पोंस डी लियोन की गोली ढूँढना: एंटी-एजिंग अणुओं के लिए स्क्रीनिंग में चुनौतियाँ Ⅱ

अन्य संभावित उम्मीदवार एंटी-एजिंग ड्रग्स

हाल के दशकों में, कई यौगिकों के साथpro-healthspan और -दीर्घायु प्रभावपहचान की गई है। स्थान की सीमाओं के कारण, हम अपनी चर्चा को कुछ प्रमुख छोटे अणुओं तक सीमित रखते हैंअकशेरूकीय मॉडल से लेकर चूहों तक लाभकारी प्रभाव दिखाए हैं(चित्र 2). स्पर्मिडाइन पॉलीमाइन परिवार का एक सदस्य है, इसमें शामिल हैडीएनए स्थिरता सहित कई महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाएं,प्रतिलेखन, अनुवाद, एपोप्टोसिस, सेल प्रसार और सेलविकास179. कई अंगों में पॉलीमाइन का स्तर रहा है180,181 की उम्र के साथ गिरावट दर्ज की गई. दरअसल, Pucciarelli द्वारा एक अध्ययनऔर अन्य. सुझाव दिया कि के दौरान शुक्राणु के उच्च स्तर को बनाए रखनाबुढ़ापा दीर्घायु को बढ़ावा दे सकता है182. बहिर्जात का प्रशासनस्पर्मिडाइन ने खमीर, मक्खियों, कृमियों और के जीवनकाल को बढ़ायासुसंस्कृत मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर सेल183. 

सिस्टेंच रिसर्च फॉरप्रो-हेल्थस्पैन और दीर्घायु प्रभाव

सिस्टंचउम्र से संबंधित गिरावट को भी कम करता हैकालोकोमोटर प्रदर्शनमेंमक्खियों184. इसके अलावा, यह बताया गया है कि एपॉलीमाइन युक्त आहार कम उम्र से संबंधित विकृतिऔरजीवनकाल में वृद्धिजेसीएल में: आईसीआरनर चूहे185. इसके विपरीत, द्वारा अंतर्जात शुक्राणु की कमीपॉलीमाइन मार्ग के अनुवांशिक हेरफेर से जीवनकाल छोटा हो जाता हैखमीर में183और चूहे186. स्पर्मिडीन अनुपूरण स्तरों को कम करता हैचूहों में उम्र से संबंधित ऑक्सीडेटिव क्षति183और बढ़ता भी हैखमीर में तनाव प्रतिरोध183और उड़ जाता है187. के लाभकारी प्रभावस्पर्मिडाइन की मध्यस्थता मुख्य रूप से ऑटोफैगी के प्रेरण के माध्यम से की जाती है183,187, डिसफंक्शनल के विनियमित गिरावट और पुनर्चक्रण की अनुमति देता हैसेलुलर घटक188. दोषपूर्ण स्वरभंग की शुरुआत को रोकाशुक्राणुपूरकता से जुड़े लाभ183,187.

चित्र 2।उम्र बढ़ने से संबंधित लक्षित औषधीय हस्तक्षेपरास्ते और प्रक्रियाएं।प्रतिनिधि यौगिक (पीलाबॉक्स) विभिन्न प्रक्रियाओं या रास्तों को लक्षित करते हैं जो इसमें योगदान करते हैंउम्र बढ़नेऔर या तो उनकी गतिविधियों/प्रगति को बढ़ावा देते हैं या दबा देते हैं,जिसके परिणामस्वरूप स्वास्थ्य में सुधार और आयु में वृद्धि होती है.

एस्पिरिन, सैलिसिलिक एसिड का व्युत्पन्न, प्रोटोटाइपिकल साइक्लोक्स हैygenase अवरोधक और गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ एजेंट189. एस्पिरिन एक बहुमुखी दवा है, जिसमें एंटीथ्रॉम्बोटिक और एंटीऑक्सीडेंट होते हैंगुण190,191. दरअसल, मनुष्यों में पुरानी एस्पिरिन का उपयोग कम करता हैविभिन्न प्रकार की उम्र से जुड़ी बीमारियों से मृत्यु का जोखिम, सहितएथेरोस्क्लेरोसिस, मधुमेह और विभिन्न प्रकार के कैंसर192–196. एस्पिरिनउपयोग में वृद्धि के साथ जुड़े होने की सूचना दी गई हैमनुष्यों में अत्यधिक बुढ़ापा197. अय्यादेवरा के एक हालिया अध्ययन मेंऔर अन्य।, एस्पिरिन को एंटीऑक्सीडेंट जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था(सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़, कैटालेज़, और ग्लूटाथियोन-एस-ट्रांसफ़रेस),अंतर्जात आरओएस स्तरों के क्षीणन और विस्तार के परिणामस्वरूपसी एलिगेंसजीवनकाल198. एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एस्पिरिन उपचारक्रिकेट में जीवनकाल विस्तार की ओर जाता हैए डोमेस्टिकस96. पढ़ाई मेंआईटीपी द्वारा, एस्पिरिन उपचार (21 मिलीग्राम/किग्रा आहार) में वृद्धि हुईनर चूहों का औसत जीवनकाल, लेकिन मादाओं में कोई प्रभाव नहीं पड़ा199. 

नॉर्डिहाइड्रोगुआएरेटिक एसिड (एनडीजीए), जिसे मासोप्रोकोल भी कहा जाता है, हैएंटीऑक्सिडेंट, एंटीवायरल, एंटीनोप्लास्टिक के साथ एक प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला कैटेकोल, और विरोधी भड़काऊ गतिविधियों200. इसकी सूचना दी गई हैभड़काऊ साइटोकिन TNF का एक शक्तिशाली विरोधी बनें . पथ्यएनडीजीए के साथ प्रशासन ने माउस में मोटर खराब होने में देरी कीएमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का मॉडल और काफी विस्तारितजीवनकाल201. लगातार, ITP ने बताया कि NDGA (2500 mg/kgआहार) ने UM-HET3 नर चूहों के जीवनकाल में वृद्धि की199,202. जीवनकालएनडीजीए द्वारा विस्तार महिला चूहों में भी नहीं देखा गया थाखुराक जो पुरुषों में रक्त के बराबर स्तर का उत्पादन करती है202. एकइस लिंग विसंगति के लिए संभावित स्पष्टीकरण वह पुरुष हो सकता हैइस अध्ययन में नियंत्रणों ने दो में से कुछ कम जीवन दिखायातीन आईटीपी परीक्षण स्थल 202. अतिरिक्त अध्ययन करने की आवश्यकता होगीइस मुद्दे को पूरी तरह से संबोधित करें।

एकरबोज का अवरोधक है -ग्लूकोसिडेस, आंतों के एंजाइम जोउनकी सुविधा के लिए जटिल कार्बोहाइड्रेट को सरल शर्करा में परिवर्तित करेंअवशोषण203. Acarbose उपचार इस प्रकार कार्बोहाइड्रेट पाचन को बाधित करता हैऔर भोजन के बाद सामान्य ग्लूकोज वृद्धि को रोकता है203. आईटीपीपाया गया कि एकरबोस प्रशासन (1000 मिलीग्राम/किग्रा आहार) ने ए को प्रेरित कियादोनों लिंगों में औसत और अधिकतम जीवनकाल में महत्वपूर्ण वृद्धि,हालांकि इसका प्रभाव पुरुषों में अधिक स्पष्ट था202. एकरबोस उपचार ने पुरुष औसत जीवनकाल में 22 प्रतिशत की वृद्धि की(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarlyपुरुषों और महिलाओं में अधिकतम जीवनकाल विस्तार 11 प्रतिशत था(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. एकरबोस-उपचारित चूहेसीरम फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी21 (FGF21) और IGF1 स्तरों में मामूली कमी202. FGF21ग्लूकोज, लिपिड और ऊर्जा के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैसमस्थिति204. संवैधानिक FGF21 स्राव के साथ ट्रांसजेनिक चूहेऔसत और अधिकतम जीवनकाल दोनों में वृद्धि प्रदर्शित की, शायदकम आईआईएस के माध्यम से हो रहा है205,206.

17- -एस्ट्राडियोल कम बाध्यकारी के साथ एक गैर-स्त्रीलिंग एस्ट्रोजेन हैएस्ट्रोजेन रिसेप्टर्स के लिए संबंध202. यह की गतिविधि को रोकता हैएंजाइम 5 -रिडक्टेस, की कमी के लिए जिम्मेदारटेस्टोस्टेरोनअधिक शक्तिशाली एण्ड्रोजन डाइहाइड्रोटेस्टोस्टेरोन के लिए207, जिसमें ए हैटेस्टोस्टेरोन की तुलना में एण्ड्रोजन रिसेप्टर के लिए उच्च संबंध208. 17- -एस्ट्राडियोल के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्टिव होने की सूचना दी गई हैसेरेब्रल इस्किमिया, पार्किंसंस रोग और सेरेब्रोवास्कुलरबीमारी209–211. हाल ही में, यह चयापचय को कम करने के लिए दिखाया गया हैऔर पुराने नर चूहों में सूजन को कम करकेकैलोरी सेवन और पोषक तत्व संवेदन और भड़काऊ रास्ते बदलनाआंत के सफेद वसा ऊतकों में, फेमिनिज़ा को प्रेरित किए बिनाtion212. ITP अध्ययनों में, 17- का प्रशासन -एस्ट्राडियोल (4.8 मिलीग्राम / किग्राआहार) 10 महीने की उम्र से पुरुष औसत जीवनकाल में वृद्धि हुई12 प्रतिशत, अधिकतम जीवनकाल या प्रभाव पर महत्वपूर्ण प्रभाव के बिनामहिला जीवनकाल202. एनडीजीए के समान, अपेक्षाकृत कम जीवन कालपुरुष नियंत्रण इस स्पष्ट सेक्स विसंगति में योगदान दे सकता है202, और आगे दीर्घायु अध्ययन इस दवा का उपयोग कर वारंट कर रहे हैं।

-एड्रेरेनर्जिक रिसेप्टर ( -AR) विरोधी बांधते हैं -एआर ( 1, 2, और 3-एआर) और अंतर्जात कैटेकोलामाइन की क्रिया को अवरुद्ध करते हैंएपिनेफ्रीन और नॉरपेनेफ्रिन। की गतिविधि में वृद्धि -एआर हो सकता हैउम्र से संबंधित विकृतियों के विकास में तेजी लाएं और वृद्धि करेंआनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों में मृत्यु दर213–218. लगातार, जीर्णप्रशासन की -एआर एगोनिस्ट से मृत्यु दर में वृद्धि होती है औररोगों की संख्या219. मनुष्यों में, के उत्पादन में वृद्धि हुई 2-एआर के कारणविशिष्ट अनुवांशिक रूपों को कम जीवनकाल से जोड़ा जाता है220. इसके विपरीत, आहार प्रशासन -एआर ब्लॉकर्स मेटोप्रोलोल(आहार में 1.1 ग्राम/किग्रा) और नेबिवोलोल (0.27 ग्राम/किग्रा आहार में) बढ़ाC3B6F1 नर चूहों का औसत जीवनकाल 10 प्रतिशत (p=0.016) और6.4 प्रतिशत (पी =0 .023), क्रमशः भोजन के सेवन को प्रभावित किए बिना याउपयोग221. हालांकि, अधिकतम पर कोई प्रभाव नहीं देखा गयाजीवनकाल। लगातार, मेटोप्रोलोल के साथ उपचार (5 मिलीग्राम/एमएल आहार)और नेबिवोलोल (100 ug/mL आहार) ने औसत जीवनकाल बढ़ायाड्रोसोफिला23 प्रतिशत (pसे कम या बराबर0.0001) और 15 प्रतिशत (पीसे कम या बराबर0.001), क्रमशः,भोजन के सेवन या गति पर प्रभाव के बिना221. के समान -एआरअवरोधक, ए 1-एआर प्रतिपक्षी, डॉक्साज़ोसिन मेसाइलेट, जो रोकता हैनोरेपीनेफ्राइन के लिए बाध्यकारी 1-संवहनी की झिल्ली पर एआरचिकनी पेशी कोशिकाएं, फैली हुईसी एलिगेंसजीवनकाल 15 प्रतिशत222. यह देखते हुए कि इनमें से कुछ एजेंटों को नियमित रूप से क्लिनी प्रशासित किया जाता हैविशेष रूप से एंटीहाइपरटेन्सिव के रूप में और उनके सुरक्षा प्रोफाइल की अच्छी तरह से विशेषता है, वे विशेष रूप से मनुष्यों में आगे के मूल्यांकन की गारंटी दे सकते हैंउनके संभावित एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए।

एंटीऑक्सिडेंटएस, यौगिक प्रदान करनाऑक्सीडेटिव तनाव का प्रतिरोध, में कुछ मामलों में सफल भी साबित हुए हैंबढ़ती उम्र, खासकर निचले जीवों में।आहार अनुपूरकसाथग्लूटाथियोन अग्रदूत एन-एसिटाइलसिस्टीन (एनएसी) ने प्रतिरोध में वृद्धि कीऑक्सीडेटिव तनाव, गर्मी तनाव और यूवी विकिरण और महत्वपूर्ण रूप सेके औसत और अधिकतम जीवनकाल दोनों को बढ़ायासी एलिगेंस223 औरडी मेलानोगास्टर224. इसके अलावा, EUK-134 औरईयूके -8, सुपरऑक्साइड के छोटे अणु सिंथेटिक कैटेलिटिक मिमेटिक्सडिसम्यूटेज (SOD) और कैटालेज, के विस्तार की सूचना दी गई थीसी एलिगेंसजीवनकाल225; हालाँकि, जैसा कि Gems and Doonan, अन्य द्वारा चर्चा की गई हैसमूहों ने इस प्रभाव को नहीं देखा है226. मिश्रित समूह का उपचारनर और मादा C57BL/6 चूहों की एक और SOD मिमिक के साथ,carboxyfullerene (C3, 10 mg/kg/दिन पर), उम्र से संबंधित कमऑक्सीडेटिव तनाव और माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड उत्पादन औरमामूली विस्तारित औसत जीवन काल227. लगातार, मौखिक प्रशासनकार्बोक्सीफुलरीन (C60; 4 मिलीग्राम/किग्रा/दिन) जैतून के तेल में घुला हुआनर विस्टार चूहों के लिए औसत जीवन काल में 90 प्रतिशत की वृद्धि होती हैजल-उपचारित नियंत्रणों की तुलना में228. इसी तरह, कुछ अन्य अध्ययनकई में जीवनकाल बढ़ाने के लिए एंटीऑक्सिडेंट की क्षमता दिखायी हैजीवों229,230

इसके विपरीत, ऐसी कई रिपोर्टें हैं जो इस विचार का समर्थन नहीं करती हैंकि एंटीऑक्सीडेंट के साथ आहार पूरकता बढ़ा सकते हैंएक सामान्य नियम के रूप में स्वस्थ पशुओं या मनुष्यों का जीवनकाल। पथ्यया तो विटामिन ई के साथ पूरकता ( -टोकोफेरोल) या विटामिन सी(एस्कॉर्बिक एसिड) ने शॉर्ट-टेल्ड के जीवनकाल को काफी छोटा कर दियाफील्ड वोल्स231. इसी तरह नर चूहों का इलाज एक न्यूट्रास्युटी से किया जाता हैएंटीऑक्सीडेंट से भरपूर कैल मिश्रण एक्सटेंड करने में बेअसर रहाजीवनकाल232. इसके अलावा, जैसा कि बजेलाकोविक द्वारा हाल ही में की गई समीक्षा में बताया गया हैऔर अन्य।बड़ी संख्या में व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषणआहार अनुपूरण के प्रभावों का मूल्यांकन करने वाले यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षणविभिन्न एंटी-ऑक्सीडेंट के साथ ( -कैरोटीन, विटामिन ए,विटामिन सी, विटामिन ई, और सेलेनियम) मनुष्यों में कोई प्रकट नहीं हुआसमग्र लाभ; वास्तव में, कुछ मामलों में इसके सबूत थेइन एजेंटों के जवाब में होने वाली मृत्यु दर में वृद्धि233. डेलएंटीऑक्सिडेंट अनुपूरण के गंभीर प्रभाव का परिणाम हो सकता हैसामान्य सिग्नलिंग कार्यों ROS का अनुचित दमनस्टेम जैसे महत्वपूर्ण सेल आबादी सहित कोशिकाओं में खेलते हैंकोशिकाओं234.

सेनोलिटिक दवाओं द्वारा जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं का चयनात्मक विलोपन

सेलुलर बुढ़ापा स्थायी सेलुलर विकास गिरफ्तारी को संदर्भित करता है,जो धारावाहिक सहित कई तनावों से प्रेरित हो सकता हैमार्ग, टेलोमेयर एट्रिशन, अनुचित माइटोटिक उत्तेजना औरजीनोटॉक्सिक अपमान235. बुढ़ापा एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए सोचा हैस्तनधारियों में ट्यूमर दमन में भूमिका236,237. हालाँकि, जीर्णकोशिकाएं एक परिवर्तित स्रावी फेनोटाइप विकसित करती हैं (जिसे SASP कहा जाता है)प्रोटीज, विकास जैसे कारकों की रिहाई की विशेषता हैकारक, इंटरल्यूकिन, केमोकाइन और बाह्य कोशिकीय रीमॉडेलिंगप्रोटीन238. बढ़ती उम्र के साथ, जीर्ण हो रही कोशिकाएं विभिन्न रूपों में जमा हो जाती हैंऊतकों239–241और संभावित रूप से पैथोलॉजिकल स्टेट्स में योगदान करते हैंकारक जो वे स्रावित करते हैं, पुरानी सूजन, कार्य की हानि को प्रेरित करते हैंपूर्वज कोशिकाओं में, और बाह्य मैट्रिक्स शिथिलता236,242.जीर्ण कोशिकाओं का कार्यात्मक प्रभावविवो मेंगरमागरम बहस हुई हैकई वर्षों के लिए एजिंग बायोलॉजी में विषय। हाल ही में, अनुवांशिक दृष्टिकोणसक्रियण के माध्यम से चूहों में सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाने के लिए वर्णित किया गया हैएक दवा-प्रेरक "आत्महत्या जीन" की243. ए में सेन्सेंट कोशिकाओं को हटानाप्रोजेरॉइड माउस मॉडल ने कई की शुरुआत में काफी देरी कीउम्र से संबंधित फेनोटाइप्स, जिसमें लॉर्डोकिफोसिस (सार का एक उपायकोपेनिया), मोतियाबिंद, वसा ऊतक की हानि और बिगड़ा हुआमांसपेशी समारोह243. हालाँकि, इन चूहों का समग्र अस्तित्व थाशायद जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं को हटाकर पर्याप्त रूप से विस्तारित नहीं किया गयाक्योंकि आत्मघाती जीन हृदय या महाधमनी में व्यक्त नहीं किया गया था;हृदय की विफलता को मृत्यु दर का एक प्रमुख कारण माना जाता हैइस तनाव में243. बेकर द्वारा हाल ही में एक ऐतिहासिक अध्ययनऔर अन्य।दिखाया हैनॉनप्रोजेरॉइड में स्वाभाविक रूप से होने वाली जीर्णता कोशिकाओं की निकासीचूहों ने कई अंगों की कार्यक्षमता को बनाए रखाउम्र, विलंबित घातक ट्यूमरजन्यजनन, और विस्तारित माध्य जीवनकालमिश्रित और शुद्ध C57BL/6 आनुवंशिक पृष्ठभूमि 27 प्रतिशत (p<0.001) और 24 प्रतिशत (पी<0.001), respectively244. यह अध्ययन बहुत मजबूत प्रदान करता हैसबूत है कि सीनेसेंट कोशिकाओं के उम्र से जुड़े संचय कोनउम्र से जुड़ी विकृतियों को सम्मान देता है और डब्ल्यूटी में जीवनकाल को छोटा करता हैजानवरों।

औषधीय, आनुवंशिक के विपरीत, समाप्त करने के लिए दृष्टिकोणजीर्ण होने वाली कोशिकाओं ने एक प्रमुख तकनीकी और वैचारिक रूप धारण कर लिया हैचुनौती। हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाएं प्रदर्शित होती हैंउत्तरजीविता कारकों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति, उनके लिए जिम्मेदारएपोप्टोसिस के लिए प्रसिद्ध प्रतिरोध245. दिलचस्प है, छोटा दखलइन कारकों में से कई का आरएनए (siRNA)-मध्यस्थता से साइलेंसिंग(एफ्रिन्स, PI3Kδ, p21, BCL-xL, और अन्य) चुनिंदा रूप से मारे गएजीर्ण होने वाली कोशिकाएं लेकिन विभाजन करने वाली और शांत कोशिकाओं को अप्रभावित छोड़ दिया।इन siRNAs को "सेनोलाइटिक" siRNAs कहा जाता था245. छोटे अणु(सेनोलिटिक ड्रग्स) उन्हीं कारकों को लक्षित करके भी चुनिंदा रूप से मारे गएजीर्ण होने वाली कोशिकाएं। परीक्षण किए गए 46 एजेंटों में से दासातिनिब और क्वेरसेटिनविशेष रूप से जीर्ण हो रही कोशिकाओं को नष्ट करने में प्रभावी थे। दासतinib, कैंसर के उपचार में प्रयोग किया जाता है, यह एकाधिक का अवरोधक हैटाइरोसिनkinases246. क्वेरसेटिन एक प्राकृतिक फ्लेवोनोल है जो PI3K को रोकता है,अन्य किनेसेस, और सर्पिन247,248. दासतिनिब को अधिमानतः सफाया कर दियासेन्सेंट ह्यूमन पेरीडिपोसाइट्स, जबकि क्वेरसेटिन अधिक प्रभावी थाजीर्ण हो रहा मानव endothelial कोशिकाओं और जीर्ण हो रहा हड्डी के खिलाफमज्जा-व्युत्पन्न murine mesenchymal स्टेम सेल (BM-MSCs)।डायसैटिनिब और क्वेरसेटिन का संयोजन चयनात्मक में प्रभावी थाजीर्ण हो जाने वाले BM-MSCs, मानव पेरीडिपोसाइट्स, और की हत्याअन्तःस्तर कोशिका245. मारने में संयोजन अधिक प्रभावी थाकिसी भी दवा की तुलना में सेन्सेंट माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्टअकेला। कालानुक्रमिक रूप से वृद्ध WT चूहों का उपचार, विकिरण-उजागरडब्ल्यूटी चूहों, और प्रोजेरॉयडErcc1हाइपोमॉर्फिक चूहों के साथदासातिनिब और क्वेरसेटिन के संयोजन ने बोझ को कम कियाजीर्ण हो रही कोशिकाओं की। दवा उपचार के बाद, पुराने WT चूहेकार्डियक फंक्शन और कैरोटिड वैस्कुलर रिएक्टिविटी में सुधार दिखायाविकिरणित चूहों ने बेहतर व्यायाम क्षमता प्रदर्शित की, औरprogeroidErcc1-/Δम्यूटेंट ने उम्र से संबंधित देरी का प्रदर्शन कियालक्षण और पैथोलॉजी245. इसी तरह, चांग द्वारा हाल ही में किया गया एक अध्ययनऔर अन्य।ABT263 (नेविटोक्लैक्स, का एक विशिष्ट अवरोधक) की पहचान कीएंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन बीसीएल -2 और बीसीएल-एक्सएल) एक और शक्तिशाली के रूप मेंसेनोलिटिक एजेंट249. ABT263, जिसका इलाज के लिए प्रयोग किया जाता हैएकाधिक कैंसर250–252, प्रेरित एपोप्टोसिस और चुनिंदा मारे गएसेल प्रकार या प्रजातियों से स्वतंत्र तरीके से सेन्सेंट कोशिकाएं249. संस्कृति में, वृद्ध मानव फेफड़े के फाइब्रोब्लास्ट (IMR90), मानववृक्क उपकला कोशिकाएं, और माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (MEFs) थेअपने गैर-सीनसेंट समकक्षों की तुलना में ABT263 उपचार के प्रति अधिक संवेदनशील 249. इसके विपरीत, एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि ABT263ब्रॉड-स्पेक्ट्रम सेनोलिटिक नहीं है; इसके बजाय, यह एक सेल प्रकार-विशिष्ट में कार्य करता हैतरीका253. इस अध्ययन में ABT263 को सेनोलिटिक पाया गयामानव गर्भनाल कोशिकाओं (HUVECs), IMR90 कोशिकाओं और MEFs में,लेकिन मानव प्राथमिक पेरीडिपोसाइट्स में नहीं253.

ABT263 के साथ या तो विकिरणित या स्वाभाविक रूप से वृद्ध चूहों का उपचारन केवल उन सहित जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं के बोझ को कम कियाअस्थि मज्जा हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल (एचएससी) और मांसपेशियों के बीचस्टेम सेल (MuSC) आबादी लेकिन अभिव्यक्ति को भी दबा दियाकई एसएएसपी कारकों का और वृद्धों के कार्य को फिर से जीवंत कर दियाएचएससी और म्यूएससी249. ये परिणाम, प्रभावशाली के साथपहले वर्णित जेनेटिक मॉडल में प्राप्त परिणाम इंगित करते हैंऊतक समारोह में सुधार करने में सेनोलाइटिक दवाओं की भूमिका हो सकती हैउम्र बढ़ने के दौरान। हालांकि, कुछ सेनोलिटिक दवाएं इससे जुड़ी हैंजहरीले दुष्प्रभाव, जैसे थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और न्यूट्रोपेनियाABT263 का मामला, जो उनके उपयोग में प्रमुख संभावित बाधाएँ हैंविरोधी उम्र बढ़ने के उपचार। इन विषाक्तता को कुछ हद तक कम किया जा सकता है अगरइन दवाओं को कालक्रम के बजाय आंतरायिक रूप से प्रशासित किया जा सकता है, उनके सेनोलिटिक प्रभाव को प्राप्त करने के लिए।इसमें चर्चा किए गए छोटे अणुओं से संबंधित प्रमुख परिणामसमीक्षा में संक्षेप हैंचित्र 2.

मॉडल जीवों से मनुष्यों तक: की चुनौतियाँबुढ़ापा रोधी दवाओं के लिए स्क्रीनिंग

कई दवाओं ने प्रयोगशाला में बहुत अच्छा प्रदर्शन किया हैसमायोजन मेंस्वास्थ्य अवधि और जीवन काल में वृद्धिएकाधिक काप्रजातियों, चूहों सहित, संभावना है कि प्रभावोत्पादक उठालोगों में फार्माकोलॉजिकल एंटी-एजिंग थेरेपी संभव हो सकती है। कैसेएवर, एंटी-एजिंग प्रभाव वाले उपन्यास छोटे अणुओं के लिए स्क्रीनिंगएक निष्पक्ष फैशन में स्तनधारी एक विशाल, संभावित रूप से प्रतिनिधित्व करते हैंदुर्गम चुनौती। वैकल्पिक रूप से, चूंकि यह स्पष्ट हैकि कई कोशिकीय मार्ग क्रमिक रूप से दीर्घायु को प्रभावित करते हैंसंरक्षित तरीके से, अकशेरुकी मॉडल काफी उपयोगी हो सकते हैंऐसे स्क्रीनिंग प्रयास। हालांकि, कुछ ज्ञात आणविक कारकस्तनधारी जीवन पर प्रमुख प्रभाव के साथ (e.g.जीएच) नहीं हैंअकशेरूकीय और स्तनधारियों के बीच अच्छी तरह से संरक्षित। फलस्वरूप,के उपयोग पर विशेष रूप से निर्भर छोटे अणु स्क्रीनिंग प्रयासअकशेरूकीय संभवतः स्तनधारी पर शक्तिशाली प्रभाव वाली दवाओं को याद करेंगेउम्र बढ़ने। इसके अलावा, की कई प्रमुख शारीरिक विशेषताएंमनुष्य और अन्य स्तनपायी अकशेरूकीय में अच्छी तरह से प्रतिरूपित नहीं हैं,क्योंकि बाद वाले में हृदय और गुर्दे जैसे विशिष्ट ऊतकों और जटिल की कमी होती हैएंडोक्राइन, नर्वस और सर्कुलेटरी सिस्टम जो महत्वपूर्ण लक्ष्य हैंस्तनधारी उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित विकृतियों की। अधिकांश अकशेरूकीयउम्र बढ़ने वाले मॉडल में सीमित पुनर्योजी क्षमता होती है औरस्टेम सेल नवीनीकरण जैसी प्रक्रियाओं को अपूर्ण रूप से दोहराना,जो ऊतक मरम्मत तंत्र के लिए आवश्यक हैं जो बनाए रखते हैंअंगों के कार्य को बनाए रखने के लिए स्तनधारियों में ऊतक होमियोस्टेसिसवर्षों और दशकों में।

नए, कम समय तक जीवित रहने वाले कशेरुकी एजिंग सिस्टम का विकासएंटी-एजिंग के साथ दवाओं की जांच में काफी फायदेमंद हो सकता हैगतिविधियाँ। इस संदर्भ में, स्वाभाविक रूप से की कई विशेषताएंअल्पकालिक कशेरुकी अफ्रीकी फ़िरोज़ा किलफ़िश (एन फ़र्ज़ेरी) निर्माणयह जीव विभिन्न पहलुओं का अध्ययन करने के लिए एक आकर्षक मॉडल प्रणाली हैकशेरुक उम्र बढ़ने और संभावित रूप से ड्रग-स्क्रीनिंग सिस्टम के रूप में254–258. हाल ही में, ए का उपयोग करनानए सिरे से-असेंबल जीनोम और CRISPR/Cas9प्रौद्योगिकी, हरेलऔर अन्य।एक जीनोटाइप-टू-फेनोटाइप प्लैट का वर्णन कियारूप मेंएन फ़र्ज़ेरी, जीन के लिए स्क्रीनिंग की संभावना को खोलनाम्यूटेशन और ड्रग्स जो इस जीव में जीवनकाल बढ़ाते हैंएकीकृत फैशन259. की एक वर्तमान प्रमुख सीमाएन फ़र्ज़ेरीहैउम्र बढ़ने के अध्ययन में व्यक्तिगत आवास की आवश्यकता बहुत बढ़ रही हैपशुपालन लागत। इसके अलावा, यह संभव है कि कुछ कारकमछली और अन्य ठंडे खून वाले कशेरुकियों में उम्र बढ़ने को नियंत्रित करना हो सकता हैस्तनधारियों से भिन्न।

हालांकि चूहे मानव उम्र बढ़ने के कई पहलुओं को ईमानदारी से दोहराते हैंऔर उम्र से जुड़ी बीमारियां, प्राथमिक जांच/परीक्षण में उनका उपयोगबड़ी संख्या में संभावित एंटी-एजिंग यौगिकों का उत्पादन संभव नहीं हैउच्च संबद्ध लागतों के कारण। प्रोजेरॉइड का उपयोगमॉडल, जैसेErcc1हाइपोमॉर्फ्स यालम्नाम्यूटेंट, एक्सीलर के साथएटेड पैथोलॉजी और लघु जीवनकाल, के मूल्यांकन की अनुमति दे सकता हैWT में यथोचित परीक्षण किए जाने की तुलना में कई अधिक यौगिकचूहे260,261; हालाँकि, ऐसे जानवर उम्र बढ़ने से पीड़ित हैं या नहींदर असलएक गरमागरम बहस का विषय है262,263. इसी प्रकार यह भी संभव हैउम्र बढ़ने के उपयुक्त सरोगेट मार्करों का कठोर चित्रण -e.g.बढ़ी हुई p16 अभिव्यक्ति264या परिवर्तित डीएनए मेथिलिकरण(डीएनएएम)265- की एक बड़ी संख्या के प्रारंभिक मूल्यांकन की अनुमति दे सकता हैसंभावित एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए चूहों में यौगिक, बिनाकई अलग-अलग पर महंगा और लंबा जीवन अध्ययन करने की जरूरत हैसमूह, प्रत्येक को अलग-अलग उम्मीदवार एंटी-एजिंग के साथ इलाज किया जाता हैयौगिक। इस संबंध में होर्वाथ समूह ने एक विकसित किया हैदृष्टिकोण जो अधिकांश ऊतकों और कोशिका की आयु का अनुमान लगाने की अनुमति देता है353 पर DNAm स्तरों में आयु-संबंधित परिवर्तनों के आधार पर प्रकारसीपीजी साइट्स266. लेखक के ज्ञान के लिए, दीर्घायु स्क्रीन का उपयोग करनाडीएनएएम जैसे सरोगेट मार्करों में प्रयास नहीं किया गया हैचूहे।

आज तक, वेंई बुढ़ापा रोधी यौगिकों की खोजअब तक रहा हैदो बुनियादी दृष्टिकोणों के माध्यम से किया गया। इनमें से एक फेनोटाइपिक है,सेलुलर या पशु मॉडल में यौगिकों की स्क्रीनिंग के रूप में परिभाषित किया गया हैवांछित जैविक प्रभाव प्रदान करने वाली दवाओं की पहचान करने के लिए,i.e.जीवनकालविस्तार267,268. हालांकि यह तरीका काफी हद तक साबित हुआ हैदवाओं की पहचान करने वाले जैव रासायनिक अनुसंधान के कई क्षेत्रों में मूल्यवानजो जीवनकाल को व्यवस्थित कर सकता है वह अधिक समय लेने वाला, जटिल,और कई अन्य फेनोटाइप्स की तुलना में महंगा है267,268. इसके अतिरिक्त,ऐसे में पहचाने गए एजेंटों की कार्रवाई के तंत्र को स्पष्ट करनाफेनोटाइपिक, "ब्लैक बॉक्स" स्क्रीन एक विकट चुनौती का प्रतिनिधित्व करते हैं,हालांकि अकशेरूकीय मॉडल में शक्तिशाली आनुवंशिक उपकरण उपलब्ध हैंऐसे प्रयासों को सुगम बना सकता है। एक के साथ वर्तमान में underutilized प्रणालीछोटे अणु-आधारित दीर्घायु स्क्रीन के संबंध में नवोदित हैख़मीर,एस सेरेविसिया।उम्र बढ़ने के दो अलग-अलग रूपों की विशेषता बताई गई हैइस जीव में, प्रतिकृति और कालानुक्रमिक (जनसंख्या-आधारित)269. सिद्धांत रूप में, या तो स्क्रीन के आधार के रूप में काम कर सकता हैबुढ़ापा-रोधी यौगिकों के लिए, हालांकि कालानुक्रमिक बुढ़ापा कहीं अधिक हैउच्च-थ्रूपुट विश्लेषण के लिए उत्तरदायी। एक पूरक दृष्टिकोणज्ञात रास्तों के न्यूनाधिकों के लिए लक्ष्य-आधारित स्क्रीनिंग शामिल हैया उम्र बढ़ने की दर को संशोधित करने का अत्यधिक संदेह है267. हालाँकि, द्वारापरिभाषा, ऐसे प्रयासों से उपन्यास कोशिकीय कारकों की पहचान करने की संभावना नहीं हैऔर दीर्घायु में शामिल रास्ते

इन जटिलताओं को दूर करने के लिए, एक समग्र दृष्टिकोण, जिसमें पूरक शामिल हैंअकशेरूकीय, स्तनधारी कोशिकाओं और चूहों में प्रयास,एंटी-एजिंग की तलाश में एक शक्तिशाली संयोजन का प्रतिनिधित्व कर सकता हैयौगिक। ऊपर उल्लेखित महत्वपूर्ण चेतावनियों के साथ, अकशेरूकीयहजारों यौगिकों की प्राथमिक जांच के लिए कुशलतापूर्वक उपयोग किया जा सकता हैसंभावित एंटी-एजिंग वाले कुछ चयनित उम्मीदवारों की पहचान करने के लिएचूहों में आगे के परीक्षण के लिए प्रभाव। इस संदर्भ में, हमारे केंद्र में, का समर्थन कियाग्लेन फाउंडेशन फॉर मेडिकल रिसर्च द्वारा, यौगिक हैंस्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल बढ़ाने की उनकी क्षमता के लिए जांच की गईड्रोसोफिलाऔरसी एलिगेंसऔर तनाव प्रतिरोध में वृद्धि के लिएस्तनधारी फाइब्रोब्लास्ट्स में, स्तनधारियों में दीर्घायु का सहसंबंध270. इन सभी जांचों में प्रभावी होने वाले यौगिक उम्मीदवार हैंअधिक गहन यंत्रवत मूल्यांकन और आगे के परीक्षण के लिएचूहे (चित्र तीन).

उम्र बढ़ने के अनुसंधान में एक संबंधित चुनौती वर्तमान में प्राइमेट की कमी हैप्रीक्लिनिकल परीक्षण के लिए यथोचित कम जीवनकाल वाले मॉडल सिस्टमउम्मीदवार विरोधी उम्र बढ़ने वाली दवाओं की। सबसे अधिक इस्तेमाल किया जाने वाला मॉडल,रीसस बंदर, तीन से चार दशकों तक जीवित रहता है20. एक और रहनुमा,आम मार्मोसेट, रीसस बंदरों पर कई फायदे हैंआकार, उपलब्धता और अन्य जैविक विशेषताओं के संदर्भ में271. 

चित्र तीन।मिशिगन विश्वविद्यालय के लिए दृष्टिकोण का पालन किया जा रहा हैसंभावित एंटी-एजिंग प्रभाव वाले यौगिकों की पहचान।

स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल बढ़ाने की उनकी क्षमता के लिए पहचानी जाने वाली दवाएंमेंड्रोसोफिलाऔरकाईऩोर्हेब्डीटीज एलिगेंसऔर तनाव बढ़ाने के लिएस्तनधारी फाइब्रोब्लास्ट में प्रतिरोध संभावित उम्मीदवार हैंआगे गहन यंत्रवत मूल्यांकन और चूहों में परीक्षण।

उनके छोटे आकार के कारण, मार्मोसैट को खिलाने में आम तौर पर कम खर्च आता हैऔर रीसस बंदर की तुलना में घर। इसके अलावा,मार्मोसेट की गर्भधारण अवधि ~ 147 दिनों की होती है और आमतौर पर देती हैप्रति प्रसव 2-3 संतानों को जन्म देना। कुछ मर्मोसेट लक्षण अधिक होते हैंरीसस की तुलना में मनुष्यों के बहुत करीब हैं, जिनमें शामिल हैंउनकी रोग संवेदनशीलता प्रोफ़ाइल। यूरोप में, मार्मोसेट का उपयोग किया जाता हैदवा सुरक्षा मूल्यांकन और विष विज्ञान के लिए एक गैर-कृंतक प्रजाति के रूप में271. इस संबंध में हाल ही में आई एक रिपोर्ट में टार्डीफऔर अन्य।खुराक का वर्णन कियाप्रक्रिया, फार्माकोकाइनेटिक्स और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग परिवर्तनमार्मोसेट्स के लिए रैपामाइसिन प्रशासन के लिए272. हालाँकि, उनकाअधिकतम जीवनकाल ~ 17 वर्ष है - रीसस बंदर से छोटा,लेकिन औषधीय हस्तक्षेपों के परीक्षण के लिए अभी भी अत्यधिक अव्यावहारिक हैदीर्घायु बढ़ाने के उद्देश्य से। नए का विकासस्तनधारी उम्र बढ़ने के मॉडल के अलावा माउस बेहद होगाअंतर्निहित जैविक प्रक्रियाओं को बेहतर ढंग से स्पष्ट करने में सहायकस्तनधारी उम्र बढ़ने और फार्माकोलॉजिकल के अनुवाद में तेजी लाने के लिएप्रयोगशाला से वास्तविक नैदानिक ​​उपयोग में हस्तक्षेपमनुष्य।

इस संबंध में विचार करने के लिए एक मॉडल कुत्ते हैं, जो अपने सामाजिक साझा करते हैंमनुष्यों के साथ पर्यावरण273. इसके अलावा, कुत्ते अपेक्षाकृत अच्छी तरह से हैंउम्र बढ़ने और बीमारी के संबंध में समझ में आता है, महान विषमता प्रदर्शित करता हैशरीर के आकार और जीवन काल में न्यता, और आनुवंशिक का एक बड़ा पूल प्रदान करते हैंविविधता। कुत्ते अपेक्षाकृत सस्ते मॉडल का प्रतिनिधित्व कर सकते हैंप्रणाली, खासकर अगर कुछ कुत्ते के मालिक उम्मीदवार का परीक्षण करने के इच्छुक थेजीवनकाल बढ़ाने वाली दवाएं जिन्हें पहले मान्य किया गया थाअकशेरूकीय और कृंतक मॉडल में। दरअसल, हस्तक्षेपों की पहचान करनाजो कुत्तों में स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल को बढ़ावा दे सकता हैमनुष्यों में समान लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए एक उत्कृष्ट प्रवेश।इस संदर्भ में, मैथ्यू कैबरेलिन और डेनियल प्रोमिस्लो नेसिएटल में वाशिंगटन विश्वविद्यालय ने एक पायलट परीक्षण शुरू किया हैमें रैपामाइसिन की प्रभावकारिता का परीक्षण करने के उद्देश्य से 30 कुत्तों को शामिल किया गयासमग्र स्वास्थ्य में सुधार और बड़े कुत्तों में जीवनकाल का विस्तार करनाआमतौर पर 8 से 10 साल तक जीवित रहते हैं274. 

मनुष्यों में परीक्षण उम्मीदवार एंटी-एजिंग यौगिकों का प्रतिनिधित्व करते हैंएक बहुत बड़ी चुनौती112. यह अत्यधिक संभावना नहीं है कि फार्मास्युटिकलकंपनियों को दशकों लंबे क्लिनिकल में शामिल होने के लिए राजी किया जा सकता हैएक के रूप में उम्र के साथ उम्मीदवार विरोधी उम्र बढ़ने वाली दवाओं का परीक्षणसमापन बिंदु। अल्पावधि सरोगेट फेनोटाइप का मूल्यांकन, जैसेआणविक मार्कर या उम्र से जुड़े दोष जैसे बिगड़ा हुआटीकाकरण के लिए प्रतिक्रियाएं75, के प्रारंभिक नैदानिक ​​​​मूल्यांकन की अनुमति दे सकता हैअधिक उचित समय सीमा में उम्मीदवार एंटी-एजिंग यौगिक।

निष्कर्ष

प्राचीन काल से, मानवता ने हस्तक्षेप करने का सपना देखा हैउम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करें और जीवनकाल को लम्बा करें। हालाँकि, केवल मेंआधुनिक युग में जैविक उम्र बढ़ने के अनुसंधान ने इस बिंदु तक प्रगति की हैजहां हस्तक्षेप जो मानव उम्र बढ़ने में देरी करते हैं, अंततः दु: खद हो सकते हैंएक वास्तविक संभावना भेजी। अकशेरूकीय मॉडल में संचित कार्यऔर कृन्तकों ने अणुओं की एक सतत बढ़ती सूची की पहचान की हैमां के जीवन काल को बढ़ाने और देर से जीवन के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने की क्षमतामाल। उम्र बढ़ने और बीमारी के बीच घनिष्ठ संबंध को देखते हुए ऐसी दवाएंमें प्रमुख चुनौतियों अगर नाटकीय रूप से मानव स्वास्थ्य में सुधार कर सकते हैंउनके परीक्षण और परिनियोजन को दूर किया जा सकता है।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है।जानकारी प्रदान करेंहमारी प्रयोगशाला में कार्य ग्लेन फाउंडेशन द्वारा समर्थित हैचिकित्सा अनुसंधान के लिए, राष्ट्रीय स्वास्थ्य अनुदान संस्थानR01GM101171 (DL), रक्षा अनुदान OC140123 (DL) विभाग,द नेशनल सेंटर फॉर एडवांसिंग ट्रांसलेशनल साइंसेस ऑफ दपुरस्कार UL1TR000433 के तहत राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान, औरविश्वविद्यालय के जॉन एस। और सुज़ैन सी। मुन्न कैंसर फंडमिशिगन व्यापक कैंसर केंद्र। में कुछ ग्राफिक्सआंकड़े सर्वियर मेडिकल आर्ट से प्राप्त और संशोधित किए गए थेसरवियर. अध्ययन डिजाइन, डेटा संग्रह और में फंडर्स की कोई भूमिका नहीं थीविश्लेषण, प्रकाशित करने का निर्णय, या पांडुलिपि तैयार करना।स्वीकृतियाँहम डॉ. रिचर्ड ए. मिलर और सहकर्मी समीक्षकों को उनकी आलोचना के लिए धन्यवाद देते हैंइस पांडुलिपि पर टिप्पणी और जांचकर्ताओं से माफी मांगते हैं जिनकेस्थान की कमी के कारण कार्य उद्धृत नहीं किया गया था।

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