पोंस डी लियोन की गोली ढूँढना: एंटी-एजिंग अणुओं के लिए स्क्रीनिंग में चुनौतियाँ Ⅱ

अन्य संभावित उम्मीदवार एंटी-एजिंग ड्रग्स

हाल के दशकों में, प्रो-हेल्थस्पैन के साथ कई यौगिकऔर -दीर्घायु प्रभावों की पहचान की गई है। स्थान की सीमाओं के कारण, हम अपनी चर्चा को कुछ प्रमुख छोटे अणुओं तक सीमित रखते हैंअकशेरूकीय मॉडल से लेकर चूहों तक लाभकारी प्रभाव दिखाए हैं(चित्र 2). स्पर्मिडाइन पॉलीमाइन परिवार का एक सदस्य है, इसमें शामिल हैडीएनए स्थिरता सहित कई महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाएं,प्रतिलेखन, अनुवाद, एपोप्टोसिस, सेल प्रसार और सेलविकास179. कई अंगों में पॉलीमाइन का स्तर रहा है180,181 की उम्र के साथ गिरावट दर्ज की गई. दरअसल, Pucciarelli द्वारा एक अध्ययनऔर अन्य. सुझाव दिया कि के दौरान शुक्राणु के उच्च स्तर को बनाए रखनाबुढ़ापा दीर्घायु को बढ़ावा दे सकता है182. बहिर्जात का प्रशासनस्पर्मिडाइन ने खमीर, मक्खियों, कृमियों और के जीवनकाल को बढ़ायासुसंस्कृत मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर सेल183. स्पर्मिडाइनलोकोमोटर प्रदर्शन में उम्र से संबंधित गिरावट को भी कम करता हैमक्खियों184. इसके अलावा, यह बताया गया है कि एक पॉलीमाइन युक्त आहारJcl: ICR में उम्र से संबंधित विकृति विज्ञान में कमी और जीवनकाल में वृद्धिनर चूहे185. इसके विपरीत, द्वारा अंतर्जात शुक्राणु की कमीपॉलीमाइन मार्ग के अनुवांशिक हेरफेर से जीवनकाल छोटा हो जाता हैखमीर में183और चूहे186. स्पर्मिडीन अनुपूरण स्तरों को कम करता हैचूहों में उम्र से संबंधित ऑक्सीडेटिव क्षति183और बढ़ता भी हैखमीर में तनाव प्रतिरोध183और उड़ जाता है187. के लाभकारी प्रभावस्पर्मिडाइन की मध्यस्थता मुख्य रूप से ऑटोफैगी के प्रेरण के माध्यम से की जाती है183,187, डिसफंक्शनल के विनियमित गिरावट और पुनर्चक्रण की अनुमति देता हैसेलुलर घटक188. दोषपूर्ण स्वरभंग की शुरुआत को रोकास्पर्मिडाइन अनुपूरण-जुड़े लाभ

एस्पिरिन, सैलिसिलिक एसिड का व्युत्पन्न, प्रोटोटाइपिकल साइक्लोक्स हैygenase अवरोधक और गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ एजेंट189. एस्पिरिन एक बहुमुखी दवा है, जिसमें एंटीथ्रॉम्बोटिक और एंटीऑक्सीडेंट होते हैंगुण190,191. दरअसल, मनुष्यों में पुरानी एस्पिरिन का उपयोग कम करता हैविभिन्न प्रकार की उम्र से जुड़ी बीमारियों से मृत्यु का जोखिम, सहितएथेरोस्क्लेरोसिस, मधुमेह और विभिन्न प्रकार के कैंसर192–196. एस्पिरिनउपयोग में वृद्धि के साथ जुड़े होने की सूचना दी गई हैमनुष्यों में अत्यधिक बुढ़ापा197. अय्यादेवरा के एक हालिया अध्ययन मेंऔर अन्य।, एस्पिरिन को एंटीऑक्सीडेंट जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था(सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़, कैटालेज़, और ग्लूटाथियोन-एस-ट्रांसफ़रेस),अंतर्जात आरओएस स्तरों के क्षीणन और विस्तार के परिणामस्वरूपसी एलिगेंसजीवनकाल198. एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एस्पिरिन उपचारक्रिकेट में जीवनकाल विस्तार की ओर जाता हैए डोमेस्टिकस96. पढ़ाई मेंआईटीपी द्वारा, एस्पिरिन उपचार (21 मिलीग्राम/किग्रा आहार) में वृद्धि हुईनर चूहों का औसत जीवनकाल, लेकिन मादाओं में कोई प्रभाव नहीं पड़ा199.

नॉर्डिहाइड्रोगुआएरेटिक एसिड (एनडीजीए), जिसे मासोप्रोकोल भी कहा जाता है, हैएंटीऑक्सिडेंट, एंटीवायरल, एंटीनोप्लास्टिक के साथ एक प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला कैटेकोल, और विरोधी भड़काऊ गतिविधियों200. इसकी सूचना दी गई हैभड़काऊ साइटोकिन TNF का एक शक्तिशाली विरोधी बनें . पथ्यएनडीजीए के साथ प्रशासन ने माउस में मोटर खराब होने में देरी कीएमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का मॉडल और काफी विस्तारितजीवनकाल201. लगातार, ITP ने बताया कि NDGA (2500 mg/kgआहार) ने UM-HET3 नर चूहों के जीवनकाल में वृद्धि की199,202. जीवनकालएनडीजीए द्वारा विस्तार महिला चूहों में भी नहीं देखा गया थाखुराक जो पुरुषों में रक्त के बराबर स्तर का उत्पादन करती है202. एकइस लिंग विसंगति के लिए संभावित स्पष्टीकरण वह पुरुष हो सकता हैइस अध्ययन में नियंत्रणों ने दो में से कुछ कम जीवन दिखायातीन आईटीपी परीक्षण स्थल 202. अतिरिक्त अध्ययन करने की आवश्यकता होगीइस मुद्दे को पूरी तरह से संबोधित करें।

इचिनाकोसाइडका अवरोधक है -ग्लूकोसिडेस, आंतों के एंजाइम जोउनकी सुविधा के लिए जटिल कार्बोहाइड्रेट को सरल शर्करा में परिवर्तित करेंअवशोषण203. इचिनाकोसाइड इलाजइस प्रकार कार्बोहाइड्रेट पाचन को बाधित करता हैऔर भोजन के बाद सामान्य ग्लूकोज वृद्धि को रोकता है203. आईटीपीपाया गया कि इचिनाकोसाइड प्रशासन (1000 मिलीग्राम/किग्रा आहार) प्रेरित एदोनों लिंगों में औसत और अधिकतम जीवनकाल में महत्वपूर्ण वृद्धि,हालांकि इसका प्रभाव पुरुषों में अधिक स्पष्ट था202. इचिनाकोसाइडउपचार ने पुरुष औसत जीवनकाल में 22 प्रतिशत की वृद्धि की(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarlyपुरुषों और महिलाओं में अधिकतम जीवनकाल विस्तार 11 प्रतिशत था(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. इचिनाकोसाइड-उपचारित चूहेसीरम फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी21 (FGF21) और IGF1 स्तरों में मामूली कमी202. FGF21में महत्वपूर्ण भूमिका अदा करता हैग्लूकोज का नियमन, लिपिड, औरऊर्जासमस्थिति204. संवैधानिक FGF21 स्राव के साथ ट्रांसजेनिक चूहेऔसत और अधिकतम जीवनकाल दोनों में वृद्धि प्रदर्शित की, शायदकम आईआईएस के माध्यम से हो रहा है.

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17- -एस्ट्राडियोल कम बाध्यकारी के साथ एक गैर-स्त्रीलिंग एस्ट्रोजेन हैएस्ट्रोजेन रिसेप्टर्स के लिए संबंध202. यह की गतिविधि को रोकता हैएंजाइम 5 -रिडक्टेस, की कमी के लिए जिम्मेदारटेस्टोस्टेरोन अधिक शक्तिशाली एण्ड्रोजन के लिएdihydrotestosterone207, जिसमें ए हैएण्ड्रोजन रिसेप्टर की तुलना में उच्च संबंधटेस्टोस्टेरोन208. 17- -एस्ट्राडियोल के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्टिव होने की सूचना दी गई हैसेरेब्रल इस्किमिया, पार्किंसंस रोग और सेरेब्रोवास्कुलरबीमारी209–211. हाल ही में, यह चयापचय को कम करने के लिए दिखाया गया हैऔर पुराने नर चूहों में सूजन को कम करकेकैलोरी सेवन और पोषक तत्व संवेदन और भड़काऊ रास्ते बदलनाआंत के सफेद वसा ऊतकों में, फेमिनिज़ा को प्रेरित किए बिनाtion212. ITP अध्ययनों में, 17- का प्रशासन -एस्ट्राडियोल (4.8 मिलीग्राम / किग्राआहार) 10 महीने की उम्र से पुरुष औसत जीवनकाल में वृद्धि हुई12 प्रतिशत, अधिकतम जीवनकाल या प्रभाव पर महत्वपूर्ण प्रभाव के बिनामहिला जीवनकाल202. एनडीजीए के समान, अपेक्षाकृत कम जीवन कालपुरुष नियंत्रण इस स्पष्ट सेक्स विसंगति में योगदान दे सकता है202, और आगे दीर्घायु अध्ययन इस दवा का उपयोग कर वारंट कर रहे हैं।

-एड्रेरेनर्जिक रिसेप्टर ( -AR) विरोधी बांधते हैं -एआर ( 1, 2, और 3-एआर) और अंतर्जात कैटेकोलामाइन की क्रिया को अवरुद्ध करते हैंएपिनेफ्रीन और नॉरपेनेफ्रिन। की गतिविधि में वृद्धि -एआर हो सकता हैउम्र से संबंधित विकृतियों के विकास में तेजी लाएं और वृद्धि करेंआनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों में मृत्यु दर213–218. लगातार, जीर्णप्रशासन की -एआर एगोनिस्ट से मृत्यु दर में वृद्धि होती है औररोगों की संख्या219. मनुष्यों में, के उत्पादन में वृद्धि हुई 2-एआर के कारणविशिष्ट अनुवांशिक रूपों को कम जीवनकाल से जोड़ा जाता है220. इसके विपरीत, आहार प्रशासन -एआर ब्लॉकर्स मेटोप्रोलोल(आहार में 1.1 ग्राम/किग्रा) और नेबिवोलोल (0.27 ग्राम/किग्रा आहार में) बढ़ाC3B6F1 नर चूहों का औसत जीवनकाल 10 प्रतिशत (p=0.016) और6.4 प्रतिशत (पी =0 .023), क्रमशः भोजन के सेवन को प्रभावित किए बिना याउपयोग221. हालांकि, अधिकतम पर कोई प्रभाव नहीं देखा गयाजीवनकाल। लगातार, मेटोप्रोलोल के साथ उपचार (5 मिलीग्राम/एमएल आहार)और नेबिवोलोल (100 ug/mL आहार) ने औसत जीवनकाल बढ़ायाड्रोसोफिला23 प्रतिशत (pसे कम या बराबर0.0001) और 15 प्रतिशत (पीसे कम या बराबर0.001), क्रमशः,भोजन के सेवन या गति पर प्रभाव के बिना221. के समान -एआरअवरोधक, ए 1-एआर प्रतिपक्षी, डॉक्साज़ोसिन मेसाइलेट, जो रोकता हैनोरेपीनेफ्राइन के लिए बाध्यकारी 1-संवहनी की झिल्ली पर एआरचिकनी पेशी कोशिकाएं, फैली हुईसी एलिगेंसजीवनकाल 15 प्रतिशत222. यह देखते हुए कि इनमें से कुछ एजेंटों को नियमित रूप से क्लिनी प्रशासित किया जाता हैविशेष रूप से एंटीहाइपरटेन्सिव के रूप में और उनके सुरक्षा प्रोफाइल की अच्छी तरह से विशेषता है, वे विशेष रूप से मनुष्यों में आगे के मूल्यांकन की गारंटी दे सकते हैंउनके संभावित एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए।

ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रतिरोध प्रदान करने वाले एंटीऑक्सिडेंट, यौगिक,कुछ मामलों में उम्र बढ़ाने में भी सफल साबित हुए हैं,खासकर निचले जीवों में। के साथ आहार अनुपूरकग्लूटाथियोन अग्रदूत एन-एसिटाइलसिस्टीन (एनएसी) ने प्रतिरोध में वृद्धि कीऑक्सीडेटिव तनाव, गर्मी तनाव और यूवी विकिरण और महत्वपूर्ण रूप सेके औसत और अधिकतम जीवनकाल दोनों को बढ़ायासी एलिगेंस223 औरडी मेलानोगास्टर224. इसके अलावा, EUK-134 औरईयूके -8, सुपरऑक्साइड के छोटे अणु सिंथेटिक कैटेलिटिक मिमेटिक्सडिसम्यूटेज (SOD) और कैटालेज, के विस्तार की सूचना दी गई थीसी एलिगेंसजीवनकाल225; हालाँकि, जैसा कि Gems and Doonan, अन्य द्वारा चर्चा की गई हैसमूहों ने इस प्रभाव को नहीं देखा है226. मिश्रित समूह का उपचारनर और मादा C57BL/6 चूहों की एक और SOD मिमिक के साथ,carboxyfullerene (C3, 10 mg/kg/दिन पर), उम्र से संबंधित कमऑक्सीडेटिव तनाव और माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड उत्पादन औरमामूली विस्तारित औसत जीवन काल227. लगातार, मौखिक प्रशासनकार्बोक्सीफुलरीन (C60; 4 मिलीग्राम/किग्रा/दिन) जैतून के तेल में घुला हुआनर विस्टार चूहों के लिए औसत जीवन काल में 90 प्रतिशत की वृद्धि होती हैजल-उपचारित नियंत्रणों की तुलना में228. इसी तरह, कुछ अन्य अध्ययनकई में जीवनकाल बढ़ाने के लिए एंटीऑक्सिडेंट की क्षमता दिखायी हैजीव।

इसके विपरीत, ऐसी कई रिपोर्टें हैं जो इस विचार का समर्थन नहीं करती हैंकि एंटीऑक्सीडेंट के साथ आहार पूरकता बढ़ा सकते हैंएक सामान्य नियम के रूप में स्वस्थ पशुओं या मनुष्यों का जीवनकाल। पथ्यया तो विटामिन ई के साथ पूरकता ( -टोकोफेरोल) या विटामिन सी(एस्कॉर्बिक एसिड) ने शॉर्ट-टेल्ड के जीवनकाल को काफी छोटा कर दियाफील्ड वोल्स231. इसी तरह नर चूहों का इलाज एक न्यूट्रास्युटी से किया जाता हैएंटीऑक्सीडेंट से भरपूर कैल मिश्रण एक्सटेंड करने में बेअसर रहाजीवनकाल232. इसके अलावा, जैसा कि बजेलाकोविक द्वारा हाल ही में की गई समीक्षा में बताया गया हैऔर अन्य।बड़ी संख्या में व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषणआहार अनुपूरण के प्रभावों का मूल्यांकन करने वाले यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षणविभिन्न एंटी-ऑक्सीडेंट के साथ ( -कैरोटीन, विटामिन ए,विटामिन सी, विटामिन ई, और सेलेनियम) मनुष्यों में कोई प्रकट नहीं हुआसमग्र लाभ; वास्तव में, कुछ मामलों में इसके सबूत थेइस एजेंटों के जवाब में होने वाली मृत्यु दर में वृद्धि 233. डेलएंटीऑक्सिडेंट अनुपूरण के गंभीर प्रभाव का परिणाम हो सकता हैसामान्य सिग्नलिंग कार्यों ROS का अनुचित दमनस्टेम जैसे महत्वपूर्ण सेल आबादी सहित कोशिकाओं में खेलते हैंकोशिकाओं234.

सेनोलिटिक दवाओं द्वारा जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं का चयनात्मक विलोपन

सेलुलर बुढ़ापा स्थायी सेलुलर विकास गिरफ्तारी को संदर्भित करता है,जो धारावाहिक सहित कई तनावों से प्रेरित हो सकता हैमार्ग, टेलोमेयर एट्रिशन, अनुचित माइटोटिक उत्तेजना औरजीनोटॉक्सिक अपमान235. बुढ़ापा एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए सोचा हैस्तनधारियों में ट्यूमर दमन में भूमिका236,237. हालाँकि, जीर्णकोशिकाएं एक परिवर्तित स्रावी फेनोटाइप विकसित करती हैं (जिसे SASP कहा जाता है)प्रोटीज, विकास जैसे कारकों की रिहाई की विशेषता हैकारक, इंटरल्यूकिन, केमोकाइन और बाह्य कोशिकीय रीमॉडेलिंगप्रोटीन238. बढ़ती उम्र के साथ, जीर्ण हो रही कोशिकाएं विभिन्न रूपों में जमा हो जाती हैंऊतकों239–241और संभावित रूप से पैथोलॉजिकल स्टेट्स में योगदान करते हैंकारक जो वे स्रावित करते हैं, पुरानी सूजन, कार्य की हानि को प्रेरित करते हैंपूर्वज कोशिकाओं में, और बाह्य मैट्रिक्स शिथिलता236,242.जीर्ण कोशिकाओं का कार्यात्मक प्रभावविवो मेंगरमागरम बहस हुई हैकई वर्षों के लिए एजिंग बायोलॉजी में विषय। हाल ही में, अनुवांशिक दृष्टिकोणसक्रियण के माध्यम से चूहों में सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाने के लिए वर्णित किया गया हैएक दवा-प्रेरक "आत्महत्या जीन" की243. ए में सेन्सेंट कोशिकाओं को हटानाप्रोजेरॉइड माउस मॉडल ने कई की शुरुआत में काफी देरी कीउम्र से संबंधित फेनोटाइप्स, जिसमें लॉर्डोकिफोसिस (सार का एक उपायकोपेनिया), मोतियाबिंद, वसा ऊतक की हानि और बिगड़ा हुआमांसपेशी समारोह243. हालाँकि, इन चूहों का समग्र अस्तित्व थाशायद जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं को हटाकर पर्याप्त रूप से विस्तारित नहीं किया गयाक्योंकि आत्मघाती जीन हृदय या महाधमनी में व्यक्त नहीं किया गया था;हृदय की विफलता को मृत्यु दर का एक प्रमुख कारण माना जाता हैइस तनाव में243. बेकर द्वारा हाल ही में एक ऐतिहासिक अध्ययनऔर अन्य।दिखाया हैप्रोजेरॉइड में स्वाभाविक रूप से होने वाली जीर्णता कोशिकाओं की निकासीचूहों ने कई अंगों की कार्यक्षमता को बनाए रखाउम्र, विलंबित घातक ट्यूमरजन्यजनन, और विस्तारित माध्य जीवनकालमिश्रित और शुद्ध C57BL/6 आनुवंशिक पृष्ठभूमि 27 प्रतिशत (p<0.001) और 24 प्रतिशत (पी<0.001), respectively244. यह अध्ययन बहुत मजबूत प्रदान करता हैसबूत है कि वृद्धावस्था कोशिकाओं के आयु-संबंधित संचय में योगदान होता हैडब्ल्यूटी में उम्र से जुड़ी विकृति और जीवन काल को छोटा करता हैजानवरों।

औषधीय, आनुवंशिक के विपरीत, समाप्त करने के लिए दृष्टिकोणजीर्ण होने वाली कोशिकाओं ने एक प्रमुख तकनीकी और वैचारिक रूप धारण कर लिया हैचुनौती। हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाएं प्रदर्शित होती हैंउत्तरजीविता कारकों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति, उनके लिए जिम्मेदारएपोप्टोसिस के लिए प्रसिद्ध प्रतिरोध245. दिलचस्प है, छोटा दखलइन कारकों में से कई का आरएनए (siRNA)-मध्यस्थता से साइलेंसिंग(एफ्रिन्स, PI3Kδ, p21, BCL-xL, और अन्य) चुनिंदा रूप से मारे गएजीर्ण होने वाली कोशिकाएं लेकिन विभाजन करने वाली और शांत कोशिकाओं को अप्रभावित छोड़ दिया।इन siRNAs को "सेनोलाइटिक" siRNAs कहा जाता था245. छोटे अणु(सेनोलिटिक ड्रग्स) उन्हीं कारकों को लक्षित करके भी चुनिंदा रूप से मारे गएजीर्ण होने वाली कोशिकाएं। परीक्षण किए गए 46 एजेंटों में से दासातिनिब और क्वेरसेटिनविशेष रूप से जीर्ण हो रही कोशिकाओं को नष्ट करने में प्रभावी थे। दासतinib, कैंसर के उपचार में प्रयोग किया जाता है, जो कई टाइरोसिन का अवरोधक हैkinases246. क्वेरसेटिन एक प्राकृतिक फ्लेवोनोल है जो PI3K को रोकता है,अन्य किनेसेस, और सर्पिन247,248. दासतिनिब को अधिमानतः सफाया कर दियासेन्सेंट ह्यूमन पेरीडिपोसाइट्स, जबकि क्वेरसेटिन अधिक प्रभावी थाजीर्ण हो रहा मानव endothelial कोशिकाओं और जीर्ण हो रहा हड्डी के खिलाफमज्जा-व्युत्पन्न murine mesenchymal स्टेम सेल (BM-MSCs)।डायसैटिनिब और क्वेरसेटिन का संयोजन चयनात्मक में प्रभावी थाजीर्ण हो जाने वाले BM-MSCs, मानव पेरीडिपोसाइट्स, और की हत्याअन्तःस्तर कोशिका245. मारने में संयोजन अधिक प्रभावी थाकिसी भी दवा की तुलना में सेन्सेंट माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्टअकेला। कालानुक्रमिक रूप से वृद्ध WT चूहों का उपचार, विकिरण-उजागरडब्ल्यूटी चूहों, और प्रोजेरॉयडErcc1हाइपोमॉर्फिक चूहों के साथदासातिनिब और क्वेरसेटिन के संयोजन ने बोझ को कम कियाजीर्ण हो रही कोशिकाओं की। दवा उपचार के बाद, पुराने WT चूहेकार्डियक फंक्शन और कैरोटिड वैस्कुलर रिएक्टिविटी में सुधार दिखायाविकिरणित चूहों ने बेहतर व्यायाम क्षमता प्रदर्शित की, औरprogeroidErcc1-/Δम्यूटेंट ने उम्र से संबंधित देरी का प्रदर्शन कियालक्षण और पैथोलॉजी245. इसी तरह, चांग द्वारा हाल ही में किया गया एक अध्ययनऔर अन्य।ABT263 (नेविटोक्लैक्स, का एक विशिष्ट अवरोधक) की पहचान कीएंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन बीसीएल -2 और बीसीएल-एक्सएल) एक और शक्तिशाली के रूप मेंसेनोलिटिक एजेंट249. ABT263, जिसका इलाज के लिए प्रयोग किया जाता हैएकाधिक कैंसर250–252, प्रेरित एपोप्टोसिस और चुनिंदा मारे गएसेल प्रकार या प्रजातियों से स्वतंत्र तरीके से सेन्सेंट कोशिकाएं249. संस्कृति में, वृद्ध मानव फेफड़े के फाइब्रोब्लास्ट (IMR90), मानववृक्क उपकला कोशिकाएं, और माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (MEFs) थेअपने गैर-सीनसेंट समकक्षों की तुलना में ABT263 उपचार के प्रति अधिक संवेदनशील 249. इसके विपरीत, एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि ABT263ब्रॉड-स्पेक्ट्रम सेनोलिटिक नहीं है; इसके बजाय, यह एक सेल प्रकार-विशिष्ट में कार्य करता हैतरीका253. इस अध्ययन में ABT263 को सेनोलिटिक पाया गयामानव गर्भनाल कोशिकाओं (HUVECs), IMR90 कोशिकाओं और MEFs में,लेकिन मानव प्राथमिक पेरीडिपोसाइट्स में नहीं253.

ABT263 के साथ या तो विकिरणित या स्वाभाविक रूप से वृद्ध चूहों के उपचार ने न केवल अस्थि मज्जा हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल (HSC) और मांसपेशी स्टेम सेल (MuSC) आबादी सहित सेन्सेंट कोशिकाओं के बोझ को कम किया, बल्कि कई SASP कारकों की अभिव्यक्ति को भी दबा दिया और कायाकल्प कर दिया। वृद्ध HSCs और MuSCs249 का कार्य। ये परिणाम, पहले वर्णित आनुवंशिक मॉडल में प्राप्त प्रभावशाली परिणामों के साथ, संकेत देते हैं कि उम्र बढ़ने के दौरान ऊतक समारोह में सुधार करने में सेनोलिटिक दवाओं की भूमिका हो सकती है। हालांकि, कुछ सेनोलाइटिक दवाएं ABT263 के मामले में थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और न्यूट्रोपेनिया जैसे जहरीले साइड इफेक्ट्स से जुड़ी हैं, जो एंटी-एजिंग थेरेपी के रूप में उनके उपयोग में प्रमुख संभावित बाधाएं हैं। इन विषाक्तता को कुछ हद तक कम किया जा सकता है यदि इन दवाओं को उनके सेनोलिटिक प्रभावों को प्राप्त करने के लिए कालानुक्रमिक रूप से बजाय रुक-रुक कर प्रशासित किया जा सकता है। इस समीक्षा में चर्चा किए गए छोटे अणुओं से संबंधित प्रमुख परिणामों को चित्र 2 में संक्षेपित किया गया है।

मॉडल जीवों से मनुष्यों तक: बुढ़ापा रोधी दवाओं के लिए स्क्रीनिंग की चुनौतियाँ

कई दवाओं ने चूहों सहित कई प्रजातियों के स्वास्थ्य अवधि और जीवन काल को बढ़ाने में प्रयोगशाला सेटिंग में महान वादे का प्रदर्शन किया है, इस संभावना को बढ़ाते हुए कि लोगों में प्रभावशाली फार्माकोलॉजिकल एंटी-एजिंग थेरेपी संभव हो सकती है। बहरहाल, एक निष्पक्ष फैशन में स्तनधारियों में एंटी-एजिंग प्रभाव वाले उपन्यास छोटे अणुओं के लिए स्क्रीनिंग एक विशाल, संभावित दुर्गम चुनौती का प्रतिनिधित्व करती है। वैकल्पिक रूप से, चूंकि यह स्पष्ट है कि कई सेलुलर रास्ते विकासवादी रूप से संरक्षित तरीके से दीर्घायु को प्रभावित करते हैं, ऐसे स्क्रीनिंग प्रयासों के लिए अकशेरूकीय मॉडल काफी उपयोगी हो सकते हैं। हालांकि, स्तनधारी जीवों (जैसे जीएच) पर प्रमुख प्रभाव वाले कुछ ज्ञात आणविक कारक अकशेरूकीय और स्तनधारियों के बीच अच्छी तरह से संरक्षित नहीं हैं। नतीजतन, अकशेरूकीय के उपयोग पर विशेष रूप से भरोसा करने वाले छोटे अणु स्क्रीनिंग प्रयासों से स्तनधारी उम्र बढ़ने पर शक्तिशाली प्रभाव वाली दवाओं की संभावना कम हो जाएगी। इसके अलावा, मनुष्यों और अन्य स्तनधारियों की कई प्रमुख शारीरिक विशेषताएं अकशेरूकीय में अच्छी तरह से प्रतिरूपित नहीं हैं, क्योंकि उत्तरार्द्ध में हृदय और गुर्दे और जटिल अंतःस्रावी, तंत्रिका और संचार प्रणाली जैसे विशिष्ट ऊतकों की कमी होती है जो स्तनधारी उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित महत्वपूर्ण लक्ष्य हैं। विकृति विज्ञान। अधिकांश अकशेरूकीय उम्र बढ़ने के मॉडल में सीमित पुनर्योजी क्षमताएं होती हैं और स्टेम सेल नवीकरण जैसी प्रक्रियाओं को अपूर्ण रूप से दोहराते हैं, जो कि ऊतक मरम्मत तंत्र के लिए आवश्यक हैं जो स्तनधारियों में ऊतक होमियोस्टैसिस को बनाए रखते हैं, ताकि वर्षों और दशकों तक अंग कार्य को बनाए रखा जा सके।

एंटी-एजिंग गतिविधियों के साथ दवाओं के लिए स्क्रीनिंग में नई, कम-जीवित कशेरुक उम्र बढ़ने वाली प्रणालियों का विकास काफी फायदेमंद हो सकता है। इस संदर्भ में, स्वाभाविक रूप से अल्पकालिक कशेरुकी अफ्रीकी फ़िरोज़ा किलिफ़िश (एन. फ़र्ज़ेरी) की कई विशेषताएं इस जीव को कशेरुक उम्र बढ़ने के विभिन्न पहलुओं और संभावित रूप से ड्रग-स्क्रीनिंग सिस्टम के रूप में अध्ययन करने के लिए एक आकर्षक मॉडल प्रणाली बनाती हैं। हाल ही में, एक डे नोवो-असेंबल्ड जीनोम और CRISPR/Cas9 तकनीक का उपयोग करते हुए, Harel et al। एन. फर्ज़ेरी में एक जीनोटाइप-टू-फेनोटाइप प्लैट फॉर्म का वर्णन किया गया है, जो जीन म्यूटेशन और दवाओं के लिए स्क्रीनिंग की संभावना को खोलता है जो इस जीव में एक एकीकृत फैशन259 में जीवनकाल बढ़ाते हैं। एन. फर्ज़ेरी की एक वर्तमान प्रमुख सीमा उम्र बढ़ने के अध्ययन में व्यक्तिगत आवास की आवश्यकता है, जिससे पशुपालन की लागत बहुत बढ़ जाती है। इसके अलावा, यह संभव है कि मछली और अन्य ठंडे खून वाले कशेरुकियों में उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने वाले कुछ कारक स्तनधारियों में उन लोगों के लिए भिन्न हो सकते हैं।

हालांकि चूहों ने मानव उम्र बढ़ने और उम्र से जुड़ी बीमारियों के कई पहलुओं को ईमानदारी से दोहराया है, लेकिन बड़ी संख्या में संभावित एंटी-एजिंग यौगिकों की प्राथमिक जांच/परीक्षण में उनका उपयोग उच्च संबद्ध लागतों के कारण संभव नहीं है। त्वरित पैथोलॉजी और कम उम्र के साथ Ercc1 हाइपोमोर्फ्स या Lmna म्यूटेंट जैसे प्रोजेरॉइड मॉडल का उपयोग, WT चूहों260,261 में यथोचित परीक्षण की तुलना में कई अधिक यौगिकों के मूल्यांकन की अनुमति दे सकता है; हालाँकि, ऐसे जानवर उम्र बढ़ने से पीड़ित हैं या नहीं, यह एक गर्मागर्म बहस का विषय262,263 है। इसी तरह, यह संभव है कि उम्र बढ़ने के उपयुक्त सरोगेट मार्करों का कठोर चित्रण - उदाहरण के लिए बढ़ी हुई p16 अभिव्यक्ति264 या परिवर्तित डीएनए मेथिलिकरण (DNAm)265 - बिना आवश्यकता के संभावित एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए चूहों में बड़ी संख्या में यौगिकों के प्रारंभिक मूल्यांकन की अनुमति दे सकता है। कई अलग-अलग समूहों पर महंगा और लंबा जीवन काल अध्ययन करने के लिए, प्रत्येक को अलग-अलग उम्मीदवार एंटी-एजिंग यौगिकों के साथ इलाज किया जाता है। इस संबंध में, होर्वाथ समूह ने एक दृष्टिकोण विकसित किया है जो 353 CpG साइटों266 पर DNAm स्तरों में आयु-संबंधित परिवर्तनों के आधार पर अधिकांश ऊतकों और कोशिका प्रकारों की आयु का अनुमान लगाने की अनुमति देता है। लेखक के ज्ञान के लिए, डीएनएएम जैसे सरोगेट मार्करों का उपयोग करके दीर्घायु स्क्रीन का चूहों में प्रयास नहीं किया गया है।

अब तक, एंटी-एजिंग यौगिकों की खोज अब तक दो बुनियादी दृष्टिकोणों के माध्यम से की गई है। इनमें से एक फेनोटाइपिक है, जिसे वांछित जैविक प्रभाव प्रदान करने वाली दवाओं की पहचान करने के लिए सेलुलर या पशु मॉडल में यौगिकों की स्क्रीनिंग के रूप में परिभाषित किया गया है, अर्थात जीवनकाल विस्तार267,268। यद्यपि यह दृष्टिकोण जैव रासायनिक अनुसंधान के कई क्षेत्रों में अत्यधिक मूल्यवान साबित हुआ है, लेकिन उन दवाओं की पहचान करना जो जीवन काल को संशोधित कर सकती हैं, अधिक समय लेने वाली, जटिल और कई अन्य फेनोटाइप्स की तुलना में महंगी हैं। इसके अलावा, इस तरह के फेनोटाइपिक, "ब्लैक बॉक्स" स्क्रीन में पहचाने गए एजेंटों की कार्रवाई के तंत्र को स्पष्ट करना एक कठिन चुनौती का प्रतिनिधित्व करता है, हालांकि अकशेरूकीय मॉडल में उपलब्ध शक्तिशाली आनुवंशिक उपकरण ऐसे प्रयासों को सुविधाजनक बना सकते हैं। छोटे अणु-आधारित दीर्घायु स्क्रीन के संबंध में वर्तमान में एक कम उपयोग की जाने वाली प्रणाली नवोदित खमीर, एस सेरेविसिया है। इस जीव में उम्र बढ़ने के दो अलग-अलग रूपों की विशेषता बताई गई है, प्रतिकृति और कालानुक्रमिक (जनसंख्या-आधारित)269। सिद्धांत रूप में, या तो एंटी-एजिंग यौगिकों के लिए स्क्रीन के आधार के रूप में काम कर सकता है, हालांकि कालानुक्रमिक उम्र बढ़ने उच्च-थ्रूपुट विश्लेषण के लिए कहीं अधिक अनुकूल है। एक पूरक दृष्टिकोण में उम्र बढ़ने की दर267 को संशोधित करने के लिए ज्ञात या दृढ़ता से संदिग्ध मार्गों के न्यूनाधिक के लिए लक्ष्य-आधारित स्क्रीनिंग शामिल है। हालांकि, परिभाषा के अनुसार, इस तरह के प्रयासों से उपन्यास सेलुलर कारकों और दीर्घायु में शामिल मार्गों की पहचान करने की संभावना नहीं है

इन जटिलताओं को दूर करने के लिए, एक समग्र दृष्टिकोण, अकशेरूकीय, स्तनधारी कोशिकाओं और चूहों में पूरक प्रयासों को शामिल करते हुए, एंटी-एजिंग यौगिकों की खोज में एक शक्तिशाली संयोजन का प्रतिनिधित्व कर सकता है। ऊपर उल्लेखित महत्वपूर्ण चेतावनियों के साथ, चूहों में आगे के परीक्षण के लिए संभावित एंटी-एजिंग प्रभाव वाले कुछ चयनित उम्मीदवारों की पहचान करने के लिए हजारों यौगिकों की प्राथमिक जांच के लिए अकशेरूकीय का कुशलतापूर्वक उपयोग किया जा सकता है। इस संदर्भ में, हमारे केंद्र में, मेडिकल रिसर्च के लिए ग्लेन फाउंडेशन द्वारा समर्थित, ड्रोसोफिला और सी एलिगेंस में स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल बढ़ाने की उनकी क्षमता और स्तनधारी फाइब्रोब्लास्ट में तनाव प्रतिरोध में वृद्धि के लिए यौगिकों की जांच की जाती है, जो स्तनधारियों में दीर्घायु का एक सहसंबंध है270 . यौगिक जो इन सभी परखों में प्रभावोत्पादक हैं, वे अधिक गहन यंत्रवत मूल्यांकन और चूहों में आगे के परीक्षण के लिए उम्मीदवार हैं (चित्र 3)।

उम्र बढ़ने के अनुसंधान में एक संबंधित चुनौती उम्मीदवार एंटी-एजिंग दवाओं के प्रीक्लिनिकल परीक्षण के लिए यथोचित कम उम्र के साथ प्राइमेट मॉडल सिस्टम की कमी है। सबसे अधिक इस्तेमाल किया जाने वाला मॉडल, रीसस बंदर, तीन से चार दशकों20 तक जीवित रहता है। आकार, उपलब्धता और अन्य जैविक विशेषताओं के संदर्भ में रीसस बंदरों की तुलना में एक अन्य प्राइमेट, सामान्य मार्मोसेट के कई फायदे हैं।

चित्र तीन।संभावित एंटी-एजिंग प्रभावों वाले यौगिकों की पहचान के लिए मिशिगन विश्वविद्यालय में दृष्टिकोण का पालन किया जा रहा है। ड्रोसोफिला और कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस में स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल बढ़ाने की क्षमता और स्तनधारी फाइब्रोब्लास्ट में तनाव प्रतिरोध को बढ़ाने के लिए पहचानी जाने वाली दवाएं चूहों में आगे के गहन यंत्रवत मूल्यांकन और परीक्षण के लिए संभावित उम्मीदवार हैं।

अपने छोटे आकार के कारण, रीसस बंदर की तुलना में मार्मोसेट्स को आम तौर पर खिलाने और घर बनाने में कम खर्च आता है। इसके अलावा, मार्मोसेट की गर्भधारण अवधि ~ 147 दिनों की होती है और आमतौर पर प्रति प्रसव 2-3 संतानों को जन्म देती है। कुछ मार्मोसैट लक्षण रीसस की तुलना में मनुष्यों के अधिक निकट होते हैं, जिसमें उनकी रोग संवेदनशीलता प्रोफ़ाइल भी शामिल है। यूरोप में, मार्मोसेट का उपयोग दवा सुरक्षा मूल्यांकन और विष विज्ञान के लिए एक गैर-कृंतक प्रजाति के रूप में किया जाता है। इस संबंध में, हाल ही में एक रिपोर्ट में, टार्डीफ एट अल। मर्मोसेट्स272 के लिए रैपामाइसिन प्रशासन के लिए खुराक प्रक्रिया, फार्माकोकाइनेटिक्स और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग परिवर्तन का वर्णन किया। हालांकि, उनका अधिकतम जीवनकाल ~ 17 वर्ष है - रीसस बंदर से छोटा है, लेकिन दीर्घायु बढ़ाने के उद्देश्य से औषधीय हस्तक्षेपों के परीक्षण के लिए अभी भी अत्यधिक अव्यावहारिक है। माउस के अलावा नए स्तनधारी उम्र बढ़ने के मॉडल का विकास स्तनधारी उम्र बढ़ने की जैविक प्रक्रियाओं को बेहतर ढंग से स्पष्ट करने और प्रयोगशाला से मनुष्यों में वास्तविक नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए औषधीय हस्तक्षेपों के अनुवाद में तेजी लाने में बेहद मददगार होगा।

इस संबंध में विचार करने के लिए एक मॉडल कुत्तों का है, जो मनुष्यों के साथ अपने सामाजिक वातावरण को साझा करते हैं273। इसके अलावा, कुत्तों को उम्र बढ़ने और बीमारी के संबंध में अपेक्षाकृत अच्छी तरह से समझा जाता है, शरीर के आकार और जीवन काल में बड़ी विविधता प्रदर्शित करता है, और आनुवंशिक विविधता का एक बड़ा पूल प्रदान करता है। कुत्ते अपेक्षाकृत सस्ती मॉडल प्रणाली का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं, खासकर अगर कुछ कुत्ते के मालिक उम्मीदवार के जीवन-विस्तार वाली दवाओं का परीक्षण करने के इच्छुक थे जिन्हें पहले अकशेरूकीय और कृंतक मॉडल में मान्य किया गया था। दरअसल, हस्तक्षेपों की पहचान करना जो कुत्तों में स्वास्थ्य अवधि और जीवनकाल को बढ़ावा दे सकते हैं, मनुष्यों में समान लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए उत्कृष्ट प्रवेश का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। इस संदर्भ में, सिएटल में वाशिंगटन विश्वविद्यालय में मैथ्यू कैबरेलिन और डैनियल प्रॉमिस्लो ने 30 कुत्तों को शामिल करते हुए एक पायलट परीक्षण शुरू किया है, जिसका उद्देश्य समग्र स्वास्थ्य में सुधार और बड़े कुत्तों में जीवनकाल बढ़ाने के लिए रैपामाइसिन की प्रभावकारिता का परीक्षण करना है, जो आमतौर पर 8 से 10 साल274 तक जीवित रहते हैं।

मनुष्यों में एंटी-एजिंग यौगिकों का परीक्षण करना एक बहुत बड़ी चुनौती है112। यह अत्यधिक संभावना नहीं है कि फार्मास्युटिकल कंपनियों को एक अंतिम बिंदु के रूप में जीवनकाल के साथ उम्मीदवार विरोधी उम्र बढ़ने वाली दवाओं के दशकों लंबे नैदानिक ​​परीक्षणों में शामिल होने के लिए राजी किया जा सकता है। अल्पावधि सरोगेट फेनोटाइप का मूल्यांकन, जैसे आणविक मार्कर या उम्र से जुड़े दोष जैसे कि टीकाकरण75 के लिए बिगड़ा हुआ जवाब, अधिक उचित समय सीमा में उम्मीदवार एंटी-एजिंग यौगिकों के प्रारंभिक नैदानिक ​​​​मूल्यांकन की अनुमति दे सकता है।

निष्कर्ष

प्राचीन काल से, मानवता ने उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करने और जीवनकाल बढ़ाने के लिए हस्तक्षेपों का सपना देखा है। हालांकि, केवल आधुनिक युग में जैविक उम्र बढ़ने के अनुसंधान ने उस बिंदु तक प्रगति की है जहां मानव उम्र बढ़ने में देरी करने वाले हस्तक्षेप अंततः एक वास्तविक संभावना का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। अकशेरूकीय मॉडल और कृन्तकों में संचित कार्य ने एक ई की पहचान की हैस्तनधारियों में जीवनकाल बढ़ाने और देर से जीवन के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने की क्षमता वाले अणुओं की बढ़ती हुई सूची. देखते हुएउम्र बढ़ने और बीमारी के बीच घनिष्ठ संबंध, ऐसायदि उनके परीक्षण और परिनियोजन में प्रमुख चुनौतियों को दूर किया जा सकता है, तो सिस्टैंच नाटकीय रूप से मानव स्वास्थ्य में सुधार कर सकता है.

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है।

अनुदान सूचना हमारी प्रयोगशाला में काम ग्लेन फाउंडेशन फॉर मेडिकल रिसर्च, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ ग्रांट R01GM101171 (DL), डिपार्टमेंट ऑफ डिफेंस ग्रांट OC140123 (DL), नेशनल सेंटर फॉर एडवांसिंग ट्रांसलेशनल साइंसेज ऑफ द नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ द्वारा समर्थित है। UL1TR000433, और मिशिगन व्यापक कैंसर केंद्र विश्वविद्यालय के जॉन एस और सुज़ैन सी. मुन्न कैंसर फंड। आंकड़ों में कुछ ग्राफिक्स सर्वियर मेडिकल आर्ट से सर्वर से प्राप्त और संशोधित किए गए थे। अध्ययन डिजाइन, डेटा संग्रह, विश्लेषण, प्रकाशित करने का निर्णय, या पांडुलिपि की तैयारी में फंडर्स की कोई भूमिका नहीं थी।

आभार हम डॉ. रिचर्ड ए. मिलर और सहकर्मी समीक्षकों को इस पांडुलिपि पर उनकी आलोचनात्मक टिप्पणियों के लिए धन्यवाद देते हैं और उन जांचकर्ताओं से क्षमा चाहते हैं जिनके काम को स्थान की सीमाओं के कारण उद्धृत नहीं किया गया था।

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