रिलैक्सिन -3 रिसेप्टर, RXFP3, उम्र बढ़ने से संबंधित रोग का एक न्यूनाधिक है

अमूर्त:दौरानउम्र बढ़ने की प्रक्रियाहमारा शरीर इससे निपटने के लिए कम सुसज्जित हो जाता हैसेलुलरतनाव, जिसके परिणामस्वरूप एकमरम्मत न किए गए नुकसान में वृद्धि. यह खराब होने की अलग-अलग डिग्री का कारण बनता हैकार्यक्षमता और एकमृत्यु दर का खतरा बढ़ गया. निम्न में से एकसबसे प्रभावी एंटी-एजिंग रणनीतियाँइसमें हस्तक्षेप शामिल हैएक साथ न्यूरोमेटाबोलिक समर्थन को मिलाएंसाथसंवर्धित डीएनएक्षति संरक्षण/मरम्मत करना। अत: विकास करना ही उचित प्रतीत होता हैचिकित्सीय रणनीतियोंवह लक्ष्ययह संयोजन दृष्टिकोण। अध्ययनों से पता चला है कि ADP-राइबोसाइलेशन फैक्टर (ARF) GTPaseसक्रिय प्रोटीन GIT2 (GIT2) एक कीस्टोन प्रोटीन के रूप में कार्य करता हैउम्र बढ़ने की प्रक्रिया. GIT2 नियंत्रित कर सकता हैदोनोंडीएनए की मरम्मतऔरग्लूकोज चयापचय. द्वाराविवो मेंसह-विनियमन विश्लेषण यह पाया गया किGIT2 रिलैक्सिन -3 रिसेप्टर (RXFP3) के साथ घनिष्ठ सह-अभिव्यक्ति-आधारित संबंध बनाता है। सेलुलरRXFP3 अभिव्यक्ति सीधे इससे प्रभावित होती हैडीएनए की क्षतिऔरऑक्सीडेटिव तनाव. अतिअभिव्यक्ति याइस रिसेप्टर की उत्तेजना, इसके अंतर्जात लिगैंड रिलैक्सिन 3 (RLN3) द्वारा, डीएनए क्षति को नियंत्रित कर सकती हैप्रतिक्रिया और मरम्मत की प्रक्रिया। दिलचस्प बात यह है कि RLN3 एक इंसुलिन जैसा पेप्टाइड है और इसे दिखाया गया हैएकाधिक रोग को नियंत्रित करेंसे जुड़ी प्रक्रियाएंउम्र बढ़ने के तंत्र, e.g., चिंता, अवसाद, यादरोग, भूख,औरएंटी-एपोप्टोटिक तंत्र. यहां हम आणविक तंत्र पर चर्चा करते हैंउम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित विकारों में RXFP3 / RLN3 सिग्नलिंग की विभिन्न भूमिकाओं को अंतर्निहित करता है।

कीवर्ड:रिलैक्सिन-फैमिली पेप्टाइड रिसेप्टर 3;उम्र बढ़ने; जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स; डीएनए; आघात;GIT2

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1 परिचय

एजिंग यकीनन सबसे जटिल आणविक जैविक प्रक्रियाओं में से एक है। प्रमुखयूकेरियोटिक जीवों की संख्या उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को सेलुलर और के प्रगतिशील स्तरों के रूप में गुजरती हैऊतक क्षति जीव के जीवनकाल में जमा होती है। आश्चर्यजनक रूप से जटिल होते हुए,की एक कोर श्रृंखला प्रकट करने के लिए एक आणविक जैविक प्रक्रिया के रूप में उम्र बढ़ने का विखंडन किया जा सकता हैकार्य जो एक सुसंगत हस्ताक्षर का प्रतिनिधित्व करते हैं जो खुद को संभावित सामान्य थेर के लिए उधार देता हैएप्यूटिक हस्तक्षेप। इसके लिए, काफी शोध ने सुझाव दिया है कि के माध्यम सेइन प्रमुख हस्ताक्षरों को लक्षित करने से उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को नियंत्रित करने की क्षमता हो सकती हैइंजीनियर होना। यहां हम चर्चा करते हैं कि हाल ही में इस तरह के एक उपन्यास लक्ष्य की पहचान कैसे की जा सकती है।

1.1। एजिंग और एजिंग-संबंधित विकार

दुनिया की बुजुर्ग आबादी में वृद्धि ने प्रसार में वृद्धि की हैउम्र बढ़ने से संबंधित पुरानी बीमारी की स्थिति, जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार (जैसे,अल्जाइमर रोग (AD), हृदय रोग, गठिया, क्रोनिक किडनी रोग औरटाइप II मधुमेह मेलेटस (T2DM) [1]। एजिंग एक डिग्रेडेटिव न्यूरोमेटाबोलिक प्रक्रिया हैहर अंग को प्रभावित करता है, और यह कई बीमारियों की प्रगति को बढ़ाता है। बुढ़ापा हैएक जटिल बहु-तथ्यात्मक प्रक्रिया और, जबकि कुछ योगदान कारक अद्वितीय हो सकते हैंप्रत्येक व्यक्ति के लिए, आबादी में कई सामान्य एटिऑलॉजिकल कारक हैं [1,2]. एजिंग को आणविक क्षति के संचय द्वारा टाइप किया जाता है, जिससे एक की प्रगतिशील हानि होती हैजीव का इष्टतम कार्य, अंततः प्रणालीगत शिथिलता और मृत्यु का कारण बनता है [1,3].

उम्र बढ़ने और उम्र बढ़ने से संबंधित कई विकारों में ऊर्जा संतुलन गड़बड़ा जाता है [3]। रेगविहित इंसुलिनोट्रोपिक प्रणाली के माध्यम से ग्लूकोज चयापचय का विनियमन दिखाया गया हैउम्र बढ़ने की दर का एक महत्वपूर्ण नियामक बनना [4]। ऊर्जा-नियंत्रित या का परिवर्तनगैनेल्स और ग्लूकोज तेज में एक महत्वपूर्ण कमी चयापचय संबंधी शिथिलता का संकेत है।तनाव के समय या ग्लूकोज की आपूर्ति की अस्थायी कमी, सेलुलर ऊर्जा चयापचयऊर्जा की गारंटी के लिए रिफ्लेक्सिव रूप से ग्लूकोज से वसा या प्रोटीन चयापचय में स्थानांतरित हो जाएगाउत्पादन। यह चयापचय परिवर्तन ऑक्सीडेटिव तनाव पैदा कर सकता है [5], इनके अपचय के रूप मेंवैकल्पिक ऊर्जा स्रोत कम ऊर्जा कुशल हैं और कम एटीपी पैदा करते हैं। हरमन मुक्तरेडिकल/ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस थ्योरी के अनुसार फिजियोलॉजिकल आयरन और अन्य धातुएंशरीर सामान्य के उप-उत्पाद के रूप में कोशिकाओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) संचय का कारण बनता हैरेडॉक्स प्रतिक्रियाएं। आरओएस अनिवार्य रूप से शामिल विभिन्न मार्गों के उप-उत्पाद हैंएरोबिक चयापचय में। ऑक्सीडेटिव तनाव का संचय सबसे अधिक में से एक हैउम्र बढ़ने और neurodegenerative विकारों की यथार्थवादी परिकल्पना [1]। यह ऑक्सीडेटिव तनाव मेंटर्न डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) के रूप में डीएनए को नुकसान पहुंचा सकता है। जबकि डीएनएडैमेज रिपेयर (DDR) प्रक्रिया इन DSBs की मरम्मत के लिए कार्य करती है, यह अच्छी तरह से स्थापित हैउम्र के साथ, डीडीआर बिगड़ा हुआ है और अब यह कार्य बेहतर ढंग से नहीं कर सकता है। ये जाता हैउत्परिवर्तन और/या क्रोमोसोमल विपथन के प्रेरण के लिए, जो बदले में पैदा कर सकता हैकोशिका मृत्यु, और चरम मामलों में, कैंसर और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार [2]। उम्र बढ़ने के साथसेलुलर तनाव से निपटने की क्षमता कम हो जाती है, जिससे शरीर अधिक हो जाता हैपैथोलॉजी की एक विस्तृत विविधता के लिए प्रवण [6]। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस), शामिल हैमाइटोटिक ऊतक के बाद, डीडीआर की कमी से गहरा प्रभावित होता है। डीडीआर की शिथिलतापरिपक्व तंत्रिका ऊतक समय से पहले बुढ़ापा और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों दोनों से जुड़ा हुआ है,जैसे एडी [7]. 

एक प्राकृतिक रोग प्रक्रिया के रूप में बुढ़ापा धीरे-धीरे विकसित हो रहा है और इसके द्वारा समन्वित हैकई दैहिक ऊतकों में कई सिग्नलिंग सिस्टम की बातचीत। यह जटिलतायह उपचारात्मक रूप से लक्षित करने के लिए एक कठिन प्रक्रिया बनाता है। चाडविक एट अल। [2] प्रदर्शित कियाकि इस तरह की जटिल प्रणालियों में कुछ प्रोटीन के साथ कुछ हद तक संगठन होता हैदूसरों की तुलना में अधिक नियामक नेटवर्क कार्य करना। ये तथाकथित हैं'कीस्टोन' (वैकल्पिक रूप से 'हब्स' कहा जाता है)। इन प्रोटीनों को लक्षित करने से नियमन में आसानी होती हैये जटिल विकार, प्रत्येक आणविक बिंदु पर प्रक्रिया को नियंत्रित करने के विपरीत। एकहाल ही में पहचाना गया ऐसा कीस्टोन GIT2 (G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेज इंटरेक्टिंग हैप्रतिलेख 2), एक ADP-राइबोसाइलेशन कारक GTPase-सक्रिय करने वाला प्रोटीन (Arf-GAP), और एक वर्गएक जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) परस्पर क्रिया करने वाला प्रोटीन [2,8,9]। GIT2 की पहचान एक के रूप में की गई थीअव्यक्त सिमेंटिक के माध्यम से उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के कई पहलुओं से जुड़ा महत्वपूर्ण प्रोटीनअनुक्रमण (एलएसआई)। चूंकि GIT2 उम्र बढ़ने में संभावित रूप से महत्वपूर्ण कीस्टोन है, यह प्रतिनिधित्व कर सकता हैएक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य। हालांकि, विहित चिकित्सीय लक्ष्य रिसेप्टर्स, आयन हैंचैनल, किनेज और फॉस्फेटेस, इसलिए GIT2, एक मचान प्रोटीन होने के नाते, नहीं करता हैएक प्रभावी ड्रगेबल लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करते हैं [10]। यह हाल ही में प्रदर्शित किया गया था कि, इसके अलावामध्यस्थ सेल चयापचय घटनाओं जैसे कि कैल्शियम जुटाना, जीपीसीआर कर सकते हैंधीमे के माध्यम से कई सिग्नलिंग प्रोटीन की अभिव्यक्ति प्रोफाइल को भी प्रभावी ढंग से नियंत्रित करता हैपारंपरिक जी-प्रोटीन-निर्भर कार्यों के बाहर सिग्नलिंग के तौर-तरीके [11]। यहसुझाव देता है कि जीपीसीआर का उपयोग विशिष्ट सिग्नलिंग प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है,उपचारात्मक गतिविधि में सुधार करने के लिए [1,9]। जीपीसीआर भी दिलचस्प दवा उम्मीदवारों के कारण हैंउनकी उच्च विविधता, लक्ष्यीकरण और लगभग हर शारीरिक प्रक्रिया में भागीदारी।हमारे चल रहे शोध ने यह भी प्रदर्शित किया है कि इन रिसेप्टर्स के सिग्नलिंग कार्यपहले की अवधारणा की तुलना में कहीं अधिक सूक्ष्म हैं [2,10]। यह सिग्नलिंग जटिलताउपन्यास, सिग्नल-चयनात्मक GPCR चिकित्सीय के निर्माण की सुविधा प्रदान करता है। पिछले अनुसंधान,संदर्भ में अभिव्यक्ति संबंधों की जांच करने के लिए GIT2 नॉक-आउट (KO) चूहों का उपयोग करनामेटाबॉलिक एजिंग के, लगातार डाउनग्रेड किए गए GPCR, रिलैक्सिन-फैमिली की पहचान कीपेप्टाइड रिसेप्टर 3 (RXFP3), सीएनएस, अग्न्याशय और यकृत में [10]। यह एसोसिएशन, इसलिए,शायद सुझाव देता है कि GIT2 एक उपन्यास एजिंग-विशिष्ट सिग्नलिंग एडेप्टर के रूप में कार्य कर सकता हैRXFP3 रिसेप्टर।

1.2। रिलैक्सिन-फैमिली पेप्टाइड रिसेप्टर 3

RXFP3, जिसे पहले GPCR135 के रूप में जाना जाता था, को पहचान के माध्यम से हटा दिया गया थाइसके अंतर्जात लिगैंड रिलैक्सिन -3 (RLN3), जिसे इंसुलिन-जैसे पेप्टाइड 7 (INSL7) के रूप में भी जाना जाता है।यह क्लास ए रोडोप्सिन जैसा रिसेप्टर है, साथ में इसके रिलैक्सिन पेप्टाइड परिवार और उनकेरिसेप्टर्स, इंसुलिन सुपरफ़ैमिली की एक शाखा है, जिसमें इंसुलिन और इंसुलिन जैसे होते हैंवृद्धि कारक 1 और 2 (IGF1 और -2) [12]। इस रिसेप्टर को मूल रूप से SALPR नाम दिया गया था(सोमैटोस्टैटिन- और एंजियोटेंसिन-जैसे पेप्टाइड रिसेप्टर [13]), मुख्य रूप से में व्यक्त किया गया हैसीएनएस [14–16]। जीपीसीआर के रिलैक्सिन परिवार में वर्तमान में चार सदस्य हैं, यानी आरएक्सएफपी1-4. RXFP1 और RXFP2 के विपरीत, RXFP3 और इसके निकट संबंधी परिवार के सदस्य RXFP4युगल से जी i, पर्टुसिस टॉक्सिन-सेंसिटिव के माध्यम से CAMP उत्पादन को बाधित करता हैतंत्र [12]। RXFP3 और RXFP4, संरचना में भी एक दूसरे से मिलते जुलते हैं, जहाँ दोनोंशार्ट अमीनो (N)-टर्मिनल डोमेन और दोनों के साथ क्लासिकल टाइप I पेप्टाइड रिसेप्टर हैंक्रमिक रूप से सोमैटोस्टैटिन और एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स से संबंधित हैं। इसके साथ मेंइन दो रिसेप्टर्स के लिए अंतर्जात लिगेंड RLN3 और इंसुलिन-जैसे पेप्टाइड 5 (INSL5) हैं,क्रमशः, जो दोनों neuroendocrine संकेतन में एक भूमिका निभाते हैं [17]. 

जबकि RXFP3 को क्लास ए रोडोप्सिन-जैसे रिसेप्टर के रूप में वर्गीकृत किया गया है, ऐसा प्रतीत होता है कि यहअपनी संपूर्णता में एक विहित रोडोप्सिन-जैसी GPCR नहीं है। वैन द्वारा विस्तृत रूप मेंगैस्टल एट अल। [10], RXFP3 में एक विशिष्ट ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन 3 (TM3) एस्पार्टेट-आर्जिनिन नहीं होता हैटाइरोसिन 'DRY' मोटिफ लेकिन इसके बजाय एक थ्रेओनाइन-आर्जिनिन-टायरोसिन 'TRY' मोटिफ है। यहइस क्लासिकल जीपीसीआर एक्टिवेशन मोटिफ की प्राकृतिक भिन्नता परिवर्तित सक्रियता प्रदर्शित कर सकती हैराज्य कैनेटीक्स, लिगैंड-स्वतंत्र संवैधानिक गतिविधि के संवर्धित स्तर के साथ।इसके अलावा, अत्यधिक संरक्षित एक्सएक्सडी मोटिफ, जो आरएलएन3 बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण है, किया गया हैबाह्य कोशिकीय पक्ष पर दूसरे ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन में पहचाना गया [18]. 

रिलैक्सिन पेप्टाइड छोटे (लगभग 60 अमीनो एसिड लंबे) होते हैं, और इसी तरहइंसुलिन, एक के साथ एक सामान्य दो-डोमेन संरचना साझा करें - और ए -श्रृंखला अपने परिपक्व मेंप्रपत्र [12]। -चेन रिसेप्टर-लिगैंड बाइंडिंग एफिनिटी के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होता है, जबकि RLN3 की श्रृंखला मुख्य रूप से RXFP3 के बंधन और सक्रियण के लिए जिम्मेदार है [19]। आरएलएन3विशेषता की उपस्थिति के साथ सबसे हाल ही में पहचाना गया रिलैक्सिन परिवार पेप्टाइड हैRxxxRxxI/V रिलैक्सिन-बाइंडिंग मोटिफ में पाया गया सभी रिलैक्सिन पेप्टाइड्स की श्रृंखला; हालांकिशेष अनुक्रम अन्य रिलैक्सिन-पारिवारिक पेप्टाइड्स के साथ निम्न होमोलॉजी प्रदर्शित करता है। आरएलएन3रिलैक्सिन परिवार का एकमात्र सदस्य है जिसका अनुक्रम प्रजातियों में संरक्षित है [20,21], और इस न्यूरोपैप्टाइड को परिवार का पैतृक पेप्टाइड माना जाता है [20,22]।RLN3/RXFP3 प्रणाली लिगैंड-रिसेप्टर सह-विकास के मजबूत संकेत प्रदर्शित करती है, जहांलगभग सभी अमीनो एसिड दोनों जीनों के शुद्धिकरण चयन के अधीन हैं और ए प्रदर्शित करते हैंस्तनधारियों और टीलियोस्ट दोनों में लगभग पूर्ण समानांतर [23], संरचना और कार्य दोनों में [20,23]. टेलीओस्ट में दो rln3 पैरालोग (rln3a और b) और कई rxfp 3- प्रकार के जीन होते हैं, जो हैंस्तनधारी RXFP3 के लिए सभी ऑर्थोलॉगस नहीं [23]। हालांकि, यह दिखाया गया है कि इंट्रासेल्युलरलूप 1 और 3 चयन के संदर्भ में महत्वपूर्ण हैं, यह दर्शाता है कि चयन का एक बड़ा हिस्साइन GPCRs के लिए डाउनस्ट्रीम रिसेप्टर सिग्नलिंग की चिंता है और न केवल लिगैंड के लिए चयन कीबाध्यकारी [23]. 

इस रिसेप्टर के कार्यों की आगे की जांच से पता चला है कि RXFP3 हो सकता हैउम्र बढ़ने से संबंधित कई विकारों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, क्योंकि कई से संबंध पाया गया हैउम्र बढ़ने के लक्षण, जैसे ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया [24], के समानउम्र बढ़ने कीस्टोन GIT2 [6,7]। इसके अलावा, अन्य समूहों द्वारा अनुसंधान संभव स्पष्ट किया हैतनाव प्रतिक्रियाओं में RXFP3 के लिए भूमिकाएँ [25], चिंता [26], अवसाद [26,27], खिलाना [15,28–30], उत्तेजना [28], और शराब की लत [31]। संभावित शारीरिक गतिविधियों की अधिकता को देखते हुएRXFP3 की, हम अगले आकलन करेंगे कि कैसे RXFP3 की कार्यक्षमता कई के साथ प्रतिच्छेद कर सकती हैउम्र बढ़ने की प्रक्रिया में शामिल शास्त्रीय हॉलमार्क प्रक्रियाएं (चित्र1)

आकृति 1।मानव RXFP3 रिसेप्टर उम्र बढ़ने के कई हॉलमार्क के साथ कार्यात्मक रूप से प्रतिच्छेद करता है।RXFP3 रिसेप्टर को आणविक संकेतन पर कई शोधकर्ताओं द्वारा संबद्ध होने के लिए दिखाया गया हैस्तर, उन गतिविधियों के लिए जो उम्र बढ़ने के कई शास्त्रीय लक्षणों का निर्माण करती हैं। ऐसा करने में RXFP3संभावित रूप से प्रतिनिधित्व करता है, GIT2 सिग्नलिंग एडेप्टर के साथ अपने सहक्रियात्मक संबंध के संयोजन के साथ,पैथोलॉजिकल के बहुआयामी निषेध के लिए एक उपन्यास सिस्टम-स्तरीय चिकित्सीय लक्ष्यउम्र बढ़ने की प्रक्रिया।

2. एजिंग के हॉलमार्क के साथ RXFP3 सिग्नलिंग का चौराहा

जबकि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया प्रत्येक के लिए अद्वितीय जैविक प्रक्रियाओं का एक जटिल नेटवर्क हैअलग-अलग, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के विभिन्न सामान्य आणविक घटक हैं। इनघटक, या तथाकथित 'उम्र बढ़ने की पहचान', सामान्य स्वस्थ उम्र बढ़ने के दौरान प्रकट होते हैं,उत्तेजित होने पर पैथोलॉजिकल एजिंग को तेज करें और राहत मिलने पर सामान्य उम्र बढ़ने को धीमा करें [32]. López-ओ.टीíएन एट अल। [32] उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में योगदान देने वाले ऐसे नौ लक्षणों का वर्णन किया है:(1) जीनोमिक अस्थिरता; (2) टेलोमेयर एट्रिशन; (3) एपिजेनेटिक परिवर्तन; (4) प्रोटियोस्टा का नुकसानबहन; (5) अविनियमित पोषक तत्व संवेदन; (6) माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन; (7) कोशिकीय बुढ़ापा;(8) स्टेम सेल थकावट; और (9) परिवर्तित अंतरकोशिकीय संचार। ओवरलैप के कारणऔर उम्र बढ़ने में इन परिवर्तनों की एक साथ घटना, यह अनुमान लगाना कठिन हैप्रत्येक हॉलमार्क का सापेक्ष योगदान। निम्नलिखित अनुभाग में, की भागीदारीRXFP3 / RLN3 सिग्नलिंग सिस्टम कई प्रक्रियाओं में कई हॉलमार्क को रेखांकित करता हैवृद्धावस्था का वर्णन किया जाएगा।

2.1। मेटाबोलिक और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

मेटाबोलिक सिंड्रोम (MetS), जो मुख्य रूप से देर से मध्यम आयु वर्ग और वृद्धों में देखा जाता हैवयस्कों, इंसुलिन प्रतिरोध द्वारा टाइप किया जाता है और वसा सहित प्रमुख हानि की ओर जाता हैलिपोजेनेसिस, दोषपूर्ण ग्लाइकोजन संश्लेषण, और कंकाल की मांसपेशी में ग्लूकोज तेज। डिसफंकमेट्स के कारण होने वाले वसा ऊतक के tion को व्यापक रूप से एक महत्वपूर्ण पहचान के रूप में पहचाना जाता हैउम्र बढ़ने की प्रक्रिया [33]। जबकि कई वृद्ध व्यक्ति स्वस्थ शरीर बनाए रखते हैंमास इंडेक्स (बीएमआई), वे अभी भी पेट के मोटापे से ग्रस्त हैं, जिससे उनकी संभावना बढ़ रही हैविकासशील मेट्स [34,35]। इसके अलावा, चयापचय मार्गों में उम्र बढ़ने से संबंधित परिवर्तन औरशरीर में वसा वितरण एक संभावित दुष्चक्र में सक्रिय भागीदार प्रतीत होता हैउम्र बढ़ने की प्रक्रिया में तेजी लाने वाला कारक, साथ ही साथ कई बीमारियों की शुरुआत के लिए [36]. सेलुलर चयापचय मार्गों के लिए, ग्लूकोज सेलुलर ऊर्जा का सबसे अधिक उपयोग किया जाने वाला स्रोत हैऔर आमतौर पर अंतर्ग्रहण आहार कार्बोहाइड्रेट से उत्पन्न होता है, लेकिन इसे बनाया भी जा सकता हैग्लूकोनोजेनेसिस द्वारा शरीर के भीतर ही। ग्लाइकोलाइसिस ऊर्जा का प्राथमिक तंत्र हैकोशिकाओं और ऊतकों की एक विस्तृत विविधता में पीढ़ी [37]। यह माइटोकॉन्ड्रियल प्रक्रिया अंततःग्लूकोज चयापचय, एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) और कम से उत्पन्न करने का लक्ष्य हैनिकोटिनामाइड एडेनाइन डायन्यूक्लियोटाइड (एनएडी)। हालांकि, इसके सकारात्मक प्रभाव के साथमाइटोकॉन्ड्रियल एनर्जेटिक्स, ये ऑर्गेनेल भी आरओएस के प्राथमिक स्रोत हैं, जिनके पास हैउम्र बढ़ने के सबसे अच्छे सिद्धांतों में से एक, यानी ऑक्सीडेटिव तनाव में फंसाया गया हैलिखित [38,39]। आरओएस कई की संरचना को अपूरणीय रूप से प्रभावित करके नुकसान पहुंचा सकता हैशरीर के अणु जो प्राकृतिक उम्र बढ़ने के शक्तिशाली नियंत्रक हैं, जैसे, टेलोमेरिक क्षेत्रडीएनए की [39]. 

यह दिखाया गया है कि चयापचय संबंधी शिथिलता का मामूली स्तर भी गहरा प्रभाव डाल सकता हैसीएनएस ऊतकों पर प्रभाव [3,40,41]। यह विभिन्न कारकों, यानी उच्च ऊर्जावान के कारण होने की संभावना हैसीएनएस की आवश्यकताएं, पोस्ट-माइटोटिक न्यूरोनल ऊतकों की उच्च संवेदनशीलता के साथ संयुक्तचयापचय तनाव के लिए [6,42]। एक प्रभावी बनाए रखने के लिए जिम्मेदार प्रमुख अंगों में से एकन्यूरोलॉजिकल गतिविधि और ऊर्जा संतुलन के बीच अंतःक्रिया हाइपोथैलेमस है। यहमस्तिष्क का छोटा लेकिन महत्वपूर्ण हिस्सा उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में शामिल होता है, क्योंकि यह दोनों का समन्वय करता हैन्यूरोएंडोक्राइन कार्यक्षमता से जुड़े परिधीय और केंद्रीय कार्य, के माध्यम सेहाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-अधिवृक्क (HPA) अक्ष [43]। RXFP3/RLN3 प्रणाली अत्यधिक हैएचपीए अक्ष में शामिल विभिन्न क्षेत्रों में व्यक्त किया गया, जैसे पैरावेंट्रिकुलर न्यूक्लियस,चयापचय नियंत्रण में भागीदारी का संकेत [15,44–46]। कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग का प्रशासनकारक (सीआरएफ) युक्त RLN 3-के सक्रियण के परिणामस्वरूप दिखाया गया हैन्यूक्लियस इनकर्टस में न्यूरॉन्स, आगे एचपीए अक्ष में अपनी कार्यात्मक भूमिका का समर्थन करते हैं [47]. डीएडर एट अल। [48] प्रदर्शित किया कि ग्लूकोज से वंचित ब्रेन स्लाइस डिस्प्ले में वृद्धि हुई हैकोशिका मृत्यु और क्षति, जबकि RLN3 के साथ उपचार ने इन स्तरों को आधार रेखा पर लौटा दिया।इसके अलावा, RXFP3 प्रतिपक्षी, B1-22R का उपयोग करके रिसेप्टर को अवरुद्ध करने से प्रभाव समाप्त हो गयाRLN3 उपचार के। इसके अलावा, एल-एनआईएल, एक एनओएसआईआई अवरोधक, आंशिक रूप से समाप्त हो गयाRLN3 उपचार प्रभाव। यह सुरक्षात्मक में NO सिंथेज़ की भागीदारी को इंगित करता हैग्लूकोज अभाव में RLN3/RXFP3 प्रणाली का कार्य [48].

हाल के वर्षों में यह स्पष्ट हो गया है कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन इनमें से एक हो सकता हैकेंद्रीय कारक जो उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को प्रभावित करने के लिए चयापचय परिवर्तनों की अनुमति देते हैं [49,50]। के लिएRXFP3 सिग्नलिंग सिस्टम, यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि पहचान की उम्र बढ़ने कीस्टोन कारकGIT2 को माइटोकॉन्ड्रियल कार्यक्षमता का एक शक्तिशाली नियामक भी दिखाया गया है [10,51,52]. इस डेटा को देखते हुए, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि प्राकृतिक सुरक्षात्मक तंत्र, उदाहरण के समय मेंइस्केमिक स्ट्रोक जैसे ऑक्सीडेटिव तनाव, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल और श्वसन शामिल हैंरिलैक्सिन (रिलैक्सिन -2 (RLN2) और RLN3) पेप्टाइड्स से समर्थन प्रभावित हो सकता है [53]। GIT2 हैकई ऊतकों में इस्कीमिक घटनाओं के प्रति संवेदनशील भी दिखाया गया है [54]। इस प्रकार, अविवाहितबड़े रोगी समूहों के न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता विश्लेषण ने GIT2 को एक मार्कर के रूप में पहचानाशुरुआती शुरुआत एमआई मायोकार्डियल इंफार्क्शन), उच्च रक्तचाप, या पुरानी के लिए संवेदनशीलता प्रदान करता हैगुर्दा रोग।

2.2। ऑक्सीडेटिव तनाव

ऑक्सीडेटिव तनाव आरओएस और एंटीऑक्सीडेंट की पीढ़ी के बीच असंतुलन को संदर्भित करता है, ROS के पक्ष में, रेडॉक्स सिग्नलिंग और नियंत्रण के विघटन के लिए अग्रणी और अंततःआणविक ऑक्सीडेटिव हमला [55]। ROS में अस्थिर ऑक्सीजन रेडिकल शामिल होते हैं (जैसे, सुपरऑक्साइडकट्टरपंथी और गैर-कट्टरपंथी अणु जैसे हाइड्रोजन पेरोक्साइड) कि, मध्यम सांद्रता पर, तंत्रिका के नियंत्रण के लिए महत्वपूर्ण इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग फ़ंक्शन हैंसंचरण और प्रतिरक्षा नियामक प्रक्रियाएं। इसके अलावा, ऑक्सीडेटिव तनाव के निम्न स्तरआरओएस द्वारा भी जीवों के लिए फायदेमंद प्रतीत होता है। दूसरों के बीच, दूनन एट अल। प्रदर्शन कियाकि यह वास्तव में खमीर में जीवनकाल बढ़ा सकता है औरसी एलिगेंस[56,57], प्रदर्शनसामान्य तनाव के जवाब में सेल प्रसार और उत्तरजीविता को ट्रिगर करने में आरओएस की भूमिकास्थितियां और शारीरिक संकेत [57]। कोशिकाओं का ऑक्सीडेटिव एक्सपोजर स्वाभाविक रूप से होता हैइलेक्ट्रॉन परिवहन के माध्यम से सामान्य एरोबिक चयापचय के दौरान आरओएस लगातार उत्पन्न होते हैंमाइटोकॉन्ड्रिया में श्रृंखला, जो न केवल एटीपी का स्रोत है, बल्कि आरओएस भी है [58]। हालाँकि,ROS का उत्पादन अनियमित तरीके से नहीं किया जाता है, आमतौर पर ROS उत्पादन की दरों के साथअत्यंत कम होना (~0.1 एनएम एच2O2 मिनट का गठन−1 एमजी−1 माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन, ~0.01 प्रतिशतचयापचय दर की) [56]। फिर भी, क्षतिग्रस्त या वृद्ध माइटोकॉन्ड्रिया में आरओएस का स्तर बढ़ सकता हैजो शारीरिक स्तरों से परे ROS के संचय का कारण बनता है [56]। जब उनकाउत्पादन एंटीऑक्सिडेंट सिस्टम की क्षमता को बढ़ा देता है, वे अपरिवर्तनीय कारण बन सकते हैंमैक्रोमोलेक्यूल्स (जैसे, लिपिड, प्रोटीन और न्यूक्लिक एसिड) को आणविक क्षति और संचितसेल व्यवधान, कई सेलुलर कार्यों को प्रभावित करता है, जो समय के साथ जुड़ा हुआ हैसेलुलर जीर्णता और उम्र बढ़ने के साथ [6,58]. 

वैन गैस्टल एट अल। [24] सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस 1 (SOD1), सिर्टुइन 1 (SIRT1) की पहचान की,कार्यात्मक रूप से प्रोटीन के बीच रास GTPase-एक्टिवेटिंग, और पेरोक्सीरोडॉक्सिन 6 (PRDX6)RXFP3 के साथ बातचीत, ऑक्सीडेटिव तनाव जवाबदेही में भूमिका का संकेत। PRDX6 का नुकसानअभिव्यक्ति पहले उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं में देखी गई है और आरओएस को बढ़ाने के लिए दिखाया गया हैउत्पादन [59]। इसके अलावा, RXFP3 के मामूली ओवरएक्प्रेशन के परिणामस्वरूप वृद्धि हुईPRDX6 की अभिव्यक्ति, उम्र बढ़ने और ऑक्सीडेटिव की प्रतिक्रिया में एक सहक्रियात्मक भूमिका का संकेत देती हैतनाव [24]। PRDX6 के समान, SOD1 को भी RXFP3 ओवरएक्प्रेशन के साथ अपग्रेड किया जाता है [24]. खमीर और माउस मॉडल में SOD1 को हटाने से ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए में वृद्धि होती हैआघात। उन्नत ऑक्सीडेटिव तनाव, जैसे हाइड्रोजन पेरोक्साइड, परमाणु को नियंत्रित करता हैSOD1 का स्थानीयकरण। यह प्रक्रिया एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया-उत्परिवर्तित से जुड़ी है(ATM)/mec1 सेरीन/थ्रेओनीन प्रोटीन किनेज (Mec1) जीन एक्सप्रेशन का नियमनऑक्सीडेटिव तनाव से संबंधित डीएनए क्षति को रोकें [60]। SOD1 के समान, SIRT1/FoxOअक्ष चयापचय और ऑक्सीडेटिव तनाव की प्रतिक्रिया के नियमन के लिए महत्वपूर्ण हैएंटीऑक्सीडेंट के अतिअभिव्यक्ति के माध्यम से [61]। हाल के साक्ष्यों ने भी प्रदर्शित किया हैवह रिलैक्सिन -3, RXFP3 के माध्यम से कार्य करता है, ऑक्सीडेटिव क्षति को क्षीण करने की क्षमता रखता हैके हेरफेर के माध्यम से सुसंस्कृत मस्तिष्क स्लाइस में ग्लूकोज की कमी से प्रेरितनाइट्रिक ऑक्साइड पीढ़ी प्रणाली [48]। RXFP3 पर रिलैक्सिन -3 के इस प्रभाव की विशिष्टताRXFP3 प्रतिपक्षी की कार्रवाई के माध्यम से चयनात्मक निषेध द्वारा प्रदर्शित किया गया था,B1-22R [48]। एक साथ लेने पर ऐसा लगता है कि RXFP3-संबद्ध सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स (अक्सरकुछ रिसेप्टर के रूप में जाना जाता है [10,24]) ऑक्सीडेटिव तनाव और विनियमन के लिए एक संवेदक के रूप में कार्य कर सकता हैइसके लिए सेलुलर प्रतिक्रिया।

2.3। डीएनए क्षति

RXFP3 का अमीनो एसिड अनुक्रम किनेसेस के लिए कई फास्फारिलीकरण साइटों को प्रदर्शित करता हैडीडीआर में शामिल (यानी, एटीएम/पीआरकेडीसी सेरीन 269 और 360 पर:https://scansite4.mit.edu/, 12 अप्रैल 2022 को एक्सेस किया गया)। यह उम्र बढ़ने और GIT2 के साथ इसके जुड़ाव की व्याख्या कर सकता हैस्नायविक अध: पतन। जैसा कि चर्चा की गई है, डीएनए क्षति उम्र बढ़ने के लक्षणों में से एक हैप्रक्रिया [32]। यह प्रदर्शित किया गया है कि कई उन्नत उम्र बढ़ने के विकार जुड़े हुए हैंडीडीआर प्रोटीन में उत्परिवर्तन, उदाहरण के लिए, एटीएम में एक उत्परिवर्तन होता है जिससे एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया होता है(पर) [62]। जीनोम स्थिरता और फॉस्फोराइलेट्स के रखरखाव में एटीएम एक केंद्रीय भूमिका निभाता हैकैनोनिकल डीडीआर प्रक्रिया में शामिल प्रोटीन। फास्फारिलीकरण अधिमानतःग्लूटामाइन (क्यू) से पहले सेरीन (एस) या थ्रेओनाइन (टी) अवशेषों पर होता है, तथाकथितSQ/TQ रूपांकनों [63]। सामान्य डीएनए क्षति की मरम्मत के लिए यह आवश्यक है [63]। दिलचस्प है,कुछ शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया है कि एटीएम प्रोटीन किनेज मानव में आरओएस के लिए एक सेंसर हैकोशिकाएं, यह निष्कर्ष निकालती हैं कि एटीएम को ऑक्सीकरण द्वारा सीधे सक्रिय किया जा सकता है [64]। RXFP3 में दो शामिल हैंSQ रूपांकनों, जो दृढ़ता से एक सेंसर के रूप में RXFP3 की संभावित भागीदारी का सुझाव देता हैऑक्सीडेटिव तनाव, उम्र बढ़ने के लिए अग्रणी। RXFP3 में PRKDC के लिए फास्फारिलीकरण साइट भी शामिल है।PRKDC SxQ रूपांकनों से जुड़ता है, जो कि RXFP3 x के मामले में एक ल्यूसीन (L) है, जो इसमें पाया जाता हैएक्स्ट्रासेलुलर लूप 2 में रिसेप्टर अनुक्रम। शास्त्रीय कक्षा ए जीपीसीआर में ये एटीएम और पीआरकेडीसीसाइटें इंट्रासेल्युलर डोमेन में स्थित होंगी, जबकि RXFP3 में वे स्थित हैंबाह्य छोरों। हालाँकि, इस बात की अत्यधिक संभावना है कि इस मामले में, साइटें अभी भी पहुँच योग्य हैंइंट्रासेल्युलर एटीएम/पीआरकेडीसी के लिए। हाल ही में यह अनुमान लगाया गया है कि जीपीसीआर हो सकता हैनाभिक, एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम जैसे इंट्रासेल्युलर झिल्लियों में अंदर-बाहर डाला जाता है,या माइटोकॉन्ड्रिया [65–67]। इसका मतलब यह होगा कि बाह्य छोरों तक पहुँचा जा सकता हैइंट्रासेल्युलर एटीएम / पीआरकेडीसी। इसके अलावा, इसे सतही पहुंच के माध्यम से भी दिखाया गया हैटोपोलॉजिकल भविष्यवाणियां कि ये तीन साइटें घुलनशील हाइड्रोफिलिक के लिए सुलभ होने की संभावना हैकारक। यह भी प्रदर्शित किया गया है कि अधिकांश जीपीसीआर इंट्रासेल्युलर में आयोजित होते हैंप्लाज्मा झिल्ली पुनर्चक्रण के लिए एक रिसेप्टर रिजर्व के रूप में पुटिका [68], और TRY मूल भाव की संभावना हैइंट्रासेल्युलर रिटेन्ड रिसेप्टर्स की मात्रा बढ़ाता है [69].

एटीएम और पीआरकेडीसी के लिए फास्फारिलीकरण साइटों के अलावा, यह सक्रियण पाया गयाRXFP3 का, इसके अंतर्जात लिगैंड RLN3 के माध्यम से, PRKDC फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि हुईजबकि हिस्टोन H2AX (H2AX) और स्तन कैंसर टाइप 1 संवेदनशीलता में कमी आई हैप्रोटीन (BRCA1) फास्फारिलीकरण [24]। H2AX फॉस्फोराइलेशन पहले में से एक हैडीएनए क्षति के आणविक संकेतक जिन्हें तब की गतिविधि के माध्यम से मरम्मत की जा सकती हैबीआरसीए1. एन-टर्मिनली के चयनात्मक आत्मीयता शुद्धि का उपयोग करते हुए सह-इम्युनोप्रेवेरेशनहेमाग्लगुटिनिन-टैग किए गए RXFP3, ने भी RXFP3 और सक्रिय PRKDC की बातचीत का संकेत दिया,पीआरकेडीसी के माध्यम से डीएनए क्षति की मरम्मत में आरएक्सएफपी3 के महत्व पर प्रकाश डाला गया [24].

2.4। एपिजेनेटिक परिवर्तन

न्यूक्लिक एसिड में एपिजेनेटिक परिवर्तन सामान्य सेलुलर सिग्नलिंग का एक घटक हैपरिदृश्य। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के दौरान एपिजेनेटिक प्रोफाइल के पैटर्न में बदलाव संभावित हैंव्यक्तिगत स्वस्थ वृद्धावस्था प्रक्षेपवक्र को नियंत्रित करने के लिए प्रमुख कारकों में से एक [70–72]। उम्र बढ़ने के रूप मेंजीन नियमन के परिवर्तित एपिजेनेटिक तंत्र से जुड़ा हुआ है, जैसे कि डीएनए मेथिलिकरण,हिस्टोन संशोधन और क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग, और गैर-कोडिंग आरएनए, संभावित चिकित्सीयइन तंत्रों का नियंत्रण हस्तक्षेप करने के लिए एक संभावित प्रभावी रणनीति हैपैथोलॉजिकल एजिंग फेनोटाइप्स की पीढ़ी। यह दिखाया गया है कि की मेथिलिकरण स्थितिRXFP3 एंडोमेट्रियल सहित कई कैंसर में उम्र बढ़ने से संबंधित परिवर्तनों से जुड़ा हो सकता हैऔर ग्रीवा कैंसर [73–75]। मेथिलिकरण स्थिति में परिवर्तन भी दिखाया गया हैइन विशिष्ट कैंसर के संबंध में कई अन्य रिसेप्टर्स के लिए, उदाहरण के लिए ऑरेक्सिन -2 रिसेप्टर [76], सीएक्ससी केमोकाइन रिसेप्टर टाइप 4 [77], और P2X प्यूरिनोसेप्टर 7 [78]। यह दिलचस्प हैहालाँकि, ध्यान दें कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में RXFP3 की भूमिका के संबंध में, हुआंग एट अल। [79] CIDEA (कोशिका मृत्यु) के साथ-साथ RXFP3 एपिजेनेटिक विनियमन में पहचाने गए समन्वित परिवर्तनएक्टिवेटर CIDEA), जिसे मेटाबॉलिक प्रो-एजिंग आणविक सिग्नलिंग में भी फंसाया गया हैगतिविधियाँ [80].

2.5। पोषक तत्व संवेदन

जटिल और जटिल उम्र बढ़ने की प्रक्रिया स्पष्ट रूप से ग्लूकोमेटाबोलिक से जुड़ी हुई हैप्रणाली। वास्तव में, उम्र बढ़ने को नियंत्रित करने वाले पहले जीनों में से कई प्रजातियों में खोजे गए जैसे किसी एलिगेंसलगभग सभी इंसुलिनोट्रोपिक सिस्टम से जुड़े थे [81,82]। इसे देखते हुए यह दिलचस्प भी हैयह ध्यान देने के लिए कि लगभग सभी बीमारियों का चयापचय आधार अब स्पष्ट है, प्रदर्शन कर रहा हैइन प्रणालियों में चिकित्सीय हस्तक्षेप का महत्व [83–92]। एक हस्तक्षेप सेदृष्टिकोण, सरल जीवन शैली संशोधनों ने बाद में प्रदर्शित किया है कि कैलोरी प्रतिबंध(CR) घटना को कम करने के लिए ग्लूकोमेटाबोलिक प्रणाली को नियंत्रित करने में प्रभावी हो सकता हैऔर उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारी की भयावहता [93–99]। इस प्रकार, यह स्पष्ट है कि कोशिकाओं की क्षमता औरऊर्जा चयापचय के लिए ईंधन स्रोतों को समझने के लिए ऊतक होमोस्टैसिस के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण हैंजीवन भर [100]। सिग्नलिंग पाथवे के मुख्य घटक परिवर्तनों के प्रति संवेदनशील हैंपोषक तत्वों की उपलब्धता में इंसुलिन, टीओआर (रैपामाइसिन का लक्ष्य), एएमपीके (50 -एएमपी-सक्रियप्रोटीन किनेज), और मीठे-स्वाद रिसेप्टर सिस्टम [86,101,102]। इन सिग्नलिंग की हानिरास्ते विभिन्न चयापचय विकारों को ट्रिगर कर सकते हैं। इस प्रकार, एएमपीके के कामकाज को बाधित कर दियाकोशिकाओं की तनाव प्रतिरोध क्षमता को कम कर सकता है और साथ ही के विकास को बढ़ा सकता हैइंसुलिन प्रतिरोध [103,104]। चयापचय संवेदकों का सक्रियण या दमन बढ़ सकता हैविभिन्न जीवों में जीवनकाल और मनुष्यों में उम्र बढ़ने से संबंधित संकेतकों में सुधार [105–107].

जबकि पोषक तत्व संवेदन की काफी मात्रा सीधे कारकों द्वारा नियंत्रित होती हैइंसुलिनोट्रोपिक प्रणाली से जुड़ा हुआ है, कई अन्य प्रणालियां हैं (जीपीसीआर सहित)जो इस दीर्घायु-विनियमन प्रतिमान की कार्यक्षमता को भी नियंत्रित करता है। इस आलोक में यह हैयह ध्यान रखना दिलचस्प है कि RLN3 एक इंसुलिन जैसा पेप्टाइड है जिसे a भी दिखाया गया हैपोषक तत्व संवेदन और अपचयी उपापचय के नियंत्रक [108–110]। आगे प्रदर्शनRXFP3 प्रणाली की स्थिति की बारीकियों, यह भी दिखाया गया है कि विनियमनभोजन का सेवन भी मनोसामाजिक परिवर्तनों से जुड़ा है, यह सुझाव देता है कि RXFP3 कर सकता हैसामान्य तनाव प्रतिक्रियाओं और सेलुलर सुरक्षा तंत्र के बीच एक सांठगांठ के रूप में कार्य करेंपोषक तत्वों की कमी के हानिकारक प्रभावों का मुकाबला करें [29]। इसकी और जांच करने के लिए, यहRXFP3 के कार्यान्वयन के माध्यम से ऐसे प्रस्ताव की जांच करना दिलचस्प होगाप्रतिपक्षी परिचय या ऊतक-चयनात्मक RXFP3 अभिव्यक्ति क्षीणन या के साथ मौनलघु हेयरपिन RNA या CRISPR/Cas9 दृष्टिकोण।

2.6। सेल जीर्णता

उम्र बढ़ने से संबंधित रोग की अखंडता के प्रगतिशील गिरावट के कारण होते हैंअंगों के भीतर और बीच संचार प्रणाली। यह प्रक्रिया कमी के साथ जुड़ी हुई हैरिसेप्टर सिग्नलिंग सिस्टम की दक्षता और तनाव से निपटने में बढ़ती अक्षमता,एपोप्टोसिस और सेलुलर जीर्णता के लिए अग्रणी [111–113]। सेलुलर जीर्णता एक प्राकृतिक प्रक्रिया हैभ्रूण के विकास के दौरान लेकिन हाल ही में इसमें भी शामिल होना दिखाया गया हैउम्र बढ़ने से संबंधित विकारों का विकास और अब इसे प्रमुख में से एक माना जाता हैउम्र बढ़ने के लक्षण। GPCR सिग्नलिंग जटिलता की आणविक समझ में प्रगतिउनकी चिकित्सीय क्षमता में जबरदस्त विस्तार हुआ है [114–118]। इस प्रकार, उभरता हुआ डेटाअब GPCRs और उनके शारीरिक रूप से संबद्ध एडेप्टर प्रोटीनों की भागीदारी का सुझाव देंसेलुलर जीर्णता का विकास [119–121]। चिकित्सीय की सिद्ध प्रभावकारिता के साथGPCR लक्ष्यीकरण, अब GPCR को नियंत्रित करने के लिए संभावित प्लेटफॉर्म के रूप में विचार करना उचित हैसेलुलर जीर्णता और उम्र बढ़ने से संबंधित विकार। RXFP3 कार्यात्मक रूप से जुड़ा हुआ हैकई अध्ययनों में जीर्णता प्रक्रिया। हाल ही में एंकर्ट्स एट अल। [122] ने प्रदर्शित कियाहस्तक्षेप जो समय से पहले मस्तिष्क की उम्र बढ़ने और जीर्णता को प्रेरित करता है (अत्यधिक कोशिका हानि के बिना)AD के संदर्भ में RXFP3 और GIT2 अभिव्यक्ति दोनों में महत्वपूर्ण कमी आईरेट्रोप्लेनियल कॉर्टेक्स में। विशेष रूप से उम्र बढ़ने के संदर्भ में जीर्ण हो रहे सेलुलर प्रोग्राम हैंअक्सर ऑक्सीडेटिव तनाव वाले कोशिकाओं के अत्यधिक बोझ से प्रेरित होते हैं। कई अध्ययन जुड़े हैंRXFP3 अभिव्यक्ति स्तरों के महत्वपूर्ण परिवर्तन के लिए यह निंदनीय प्रक्रिया [24,123] भीROS नियामक कारक PRDX6 के रूप में [24,124]। PRDX6 को बाद में एक के रूप में दिखाया गया हैउम्र बढ़ने से जुड़े सेलुलर जीर्णता कार्यक्रमों के महत्वपूर्ण संपूर्नकर्ता [59]. 

2.7। प्रोटियोस्टेसिस / फाइब्रोसिस

सेलुलर प्रोटीन होमियोस्टेसिस या प्रोटियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए अच्छी तरह से समन्वित की आवश्यकता होती हैप्रोटीन संश्लेषण, तह, गठनात्मक अखंडता और अंततः गिरावट का नियंत्रण. प्रोटियोस्टेसिस गतिविधियाँ सभी के जीवनकाल में इन विविध प्रक्रियाओं का समन्वय करती हैंजीव [125]। प्रोटियोलिटिक नियामक नेटवर्क यह सुनिश्चित करता है कि कोशिकाओं में प्रोटीन होहॉलमार्क वाली मिसफोल्डिंग या एकत्रीकरण घटनाओं को कम करते समय उन्हें इसकी आवश्यकता होती हैउम्र बढ़ने से जुड़ी प्रोटीनोपैथी, जैसे अल्जाइमर, पार्किंसंस और हंटिंगटनबीमारी [126–130]। अब यह स्पष्ट है कि प्रोटियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए कोशिकाओं की क्षमता कम हो जाती हैउम्र बढ़ने के दौरान गिरावट, इन विकृतियों के लिए अतिसंवेदनशील जीव प्रदान करना। एकपरिवर्तित प्रोटियोस्टेसिस का सबसे आम पैथोलॉजिकल सीक्वेल की शिथिलता हैबेसमेंट कॉम्प्लेक्स (ग्लाइकोप्रोटीन और प्रोटीओग्लिएकन्स का एक बाह्य मैट्रिक्स नेटवर्क)जो जीवन भर कई ऊतकों में फाइब्रोसिस पैदा कर सकता है [41]। हमारे पहले दियाRXFP3 की संभावित एंटी-एजिंग गतिविधि के बारे में प्रदर्शित साक्ष्य [24], यह हैआश्चर्य की बात नहीं है कि RXFP3/RLN3 प्रणाली के घटकों को प्रदर्शित किया गया हैएंटीफिब्रोटिक गतिविधि। उदाहरण के लिए, हुसैन एट अल। [131] ने दिखाया कि RLN3, अभिनय करते हुए भीRXFP1 रिसेप्टर के माध्यम से, murine कार्डियोमायोपैथी में कोलेजन अभिव्यक्ति को कम कर सकता हैनमूना। यह भी दिखाया गया है कि कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स के आरएलएन3 उपचार ने आरओएस को बाधित कियाऔर उच्च ग्लूकोज स्थितियों के तहत इन्फ्लामासोम-मध्यस्थ कोलेजन संश्लेषण [132]। मेंइसके अलावा, सुसंस्कृत कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स के संदर्भ में, इन कोशिकाओं के संपर्क मेंहाइपरग्लाइसेमिक स्थितियां (जो फाइब्रोसिस के लिए पूर्वनिर्धारित हैं) mRNA स्तरों में वृद्धि का कारण बनती हैंRXFP3 की [133]। इस डेटा के आधार पर, यह स्पष्ट है कि RLN3/RXFP3 सिग्नलिंग प्रतिनिधित्व कर सकता हैडायबिटिक कार्डियोमायोपैथी के लिए उपन्यास चिकित्सीय एवेन्यू [133]. 

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