SARS-CoV के खिलाफ फ्लेवोनोइड्स एक आशाजनक एंटीवायरल एजेंट के रूप में -2 संक्रमण: एक यंत्रवत समीक्षा

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सार: 2019 में एक नया निदान किया गया कोरोनावायरस (कोविड-19) ने अपनी खोज के बाद से सभी मानवीय गतिविधियों को प्रभावित किया है।flavonoidsआम तौर पर मानव आहार में पाए जाने वाले लोगों ने अपनी उल्लेखनीय जैविक गतिविधियों के कारण बहुत ध्यान आकर्षित किया है। यह पेपर COVID-19 रोग में फ्लेवोनोइड्स के लाभों की व्यापक समीक्षा प्रदान करता है। इन्फ्लूएंजा, मानव इम्यूनोडिफीसिअन्सी वायरस (एचआईवी), गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम (एसएआरएस), मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम (एमईआरएस), और इबोला सहित समान नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों और / या औषधीय उपचार वाले पांच आरएनए वायरस पर फ्लेवोनोइड्स के पूर्व-रिपोर्ट किए गए प्रभाव थे। सोच-विचार किया हुआ। Flavonoids प्रत्यक्ष के माध्यम से कार्य करते हैंएंटी वाइरलगुण, जहां वे वायरस के संक्रामक चक्र के विभिन्न चरणों और अप्रत्यक्ष प्रभावों को रोकते हैं जब वे वायरल संक्रमण और बाद की जटिलताओं के लिए मेजबान प्रतिक्रियाओं को संशोधित करते हैं। फ्लेवोनोइड्स ने वायरल प्रोटीज, आरएनए पोलीमरेज़, एमआरएनए, वायरस प्रतिकृति और संक्रामकता के निषेध के माध्यम से एंटीवायरल गतिविधि दिखाई है। यौगिक इंटरफेरॉन, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स, और परमाणु कारक-केबी और जून एन-टर्मिनल किनेसेस जैसे उप-सेलुलर सूजन मार्गों के नियमन के लिए भी प्रभावी थे। बैकलिन,क्वेरसेटिन, और इसके डेरिवेटिव, हिक्परिडिन और कैटेचिन इस संबंध में सबसे अधिक अध्ययन किए गए फ्लेवोनोइड हैं। अंत में, आहार फ्लेवोनोइड्स COVID-19 संक्रमण के खिलाफ उपचार के आशाजनक विकल्प हैं; हालांकि, इस बीमारी पर इन यौगिकों के एंटीवायरल गुणों का आकलन करने के लिए भविष्य की जांच की सिफारिश की जाती है।

कीवर्ड: सूजन; फेफड़े; ऑक्सिडेटिव क्षति; एंटी वाइरल; विशेषता रहे

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1 परिचय

2019 के अंत तक, चीन से असामान्य निमोनिया की सूचना मिली थी, जिसे आगे चलकर एक उपन्यास कोरोनावायरस (CoV) के रूप में निदान किया गया था, जो गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम (SARS) का कारण बना और इसे COVID-19[1,2] कहा गया। बाद में, वायरस (SARS-CoV-2) अन्य देशों में फैल गया और 11 मार्च 2020 [3] को WHO द्वारा इसे महामारी घोषित कर दिया गया।वाइरसज्यादातर श्वसन बूंदों द्वारा प्रेषित होता है, और गंभीरता हल्के से लेकर गंभीर घातक लक्षणों तक होती है। ऊष्मायन अवधि में स्पर्शोन्मुख मामलों को छूत का एक महत्वपूर्ण स्रोत माना जाता है [4]। ज्यादातर मामलों में, हल्के लक्षणों को ठीक होने में 1-2 सप्ताह लगते हैं, जबकि गंभीर मामलों में मृत्यु हो सकती है [5]।

SARS-CoV-2 श्वसन तंत्र को प्रभावित करता है, जिससे बुखार और सूखी खांसी होती है [4]; हालांकि, वायरस मुख्य रूप से हृदय और गुर्दे में अंग विफलता का कारण बन सकता है, साथ ही साइटोकिन तूफान पैदा कर सकता है, जो मृत्यु दर को और बढ़ा सकता है। SARS-CoV के वायरल जीवन चक्र-2 में शामिल हैं

लगाव, पैठ, जैवसंश्लेषण, परिपक्वता और विमोचन। लगाव के बाद, वायरल आरएनए प्रतिकृति के लिए कोशिका नाभिक में प्रवेश करता है, और वायरल एमआरएनए स्पाइक (एस), झिल्ली (एम), लिफाफा (ई), और न्यूक्लियोकैप्सिड (एन) प्रोटीन [6] सहित वायरल संरचनात्मक प्रोटीन उत्पन्न करना शुरू कर देता है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (एसीई 2) रिसेप्टर, जो फेफड़ों में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, को भी सार्स-सीओवी [7] के लिए सह-रिसेप्टर के रूप में कार्य करने के लिए दिखाया गया है।

SARS, MERS, और SARS-CoV-2 सभी RNA CoV हैं। SARS-CoV-2 जीनोम 88 प्रतिशत बैट-व्युत्पन्न गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम (SARS) जैसे CoVs के समान है, 79 प्रतिशत SARS-CoV के समान है, और 50 प्रतिशत MERS-CoV [8,9] के समान है। SARS-CoV-2 प्रोटीन 90 प्रतिशत -100 प्रतिशत SARS-CoV के समरूप होते हैं; हालांकि, orf10 और orf8 SARS-CoV-2 के बीच भिन्न हैं और SARS-CoV.Orf8 CoVs के लिए एक सहायक प्रोटीन है। यह एक सिक्स-स्ट्रैंड अल्फा हेलिक्स प्रोटीन बनाता है जो वायरस के फैलने की क्षमता को बढ़ाता है। SARS-CoV-2 orfla/b, स्पाइक, लिफाफा, मेम्ब्रेन और न्यूक्लियोप्रोटीन भी SARS-CoV [10] से निकटता से संबंधित हैं। .

चूंकि SARS-CoV के खिलाफ कोई विशिष्ट एंटीवायरल एजेंट नहीं है -2, वर्तमान में उपलब्ध एंटीवायरल दवाओं को COVID-19 के उपचार के लिए माना जाता है। रेमेडिसविर एक नई एंटीवायरल दवा है जिसे विशेष रूप से 2015 में इबोला वायरस के लिए पेश किया गया था। इसका वायरल आरएनए पोलीमरेज़ पर एक निरोधात्मक प्रभाव है और हाल ही में इसका उपयोग COVID-19 उपचार [11] के लिए कुछ परीक्षणों में किया गया है। Favipiravir का एक ही तंत्र के साथ इन्फ्लूएंजा और इबोला वायरस पर एक निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है और इसका मूल्यांकन SARS-CoV-2 [12-14] में भी किया जाता है। लोपिनवीर एक वायरल प्रोटीज अवरोधक है और इसे सबसे पहले एचवी उपचार के लिए विकसित किया गया था। इन विट्रो अध्ययनों ने सीओवी-संक्रमित कोशिकाओं में लोपिनवीर का एक निरोधात्मक प्रभाव दिखाया [15,16]; हालाँकि, व्यवस्थित समीक्षाएँ SARS-CoV के विरुद्ध कोई लाभकारी प्रभाव दिखाने में विफल रहीं -2 [17]।

औषधीय पौधे प्राचीन काल से एंटीवायरल एजेंटों सहित प्राकृतिक दवाओं का एक विश्वसनीय स्रोत रहे हैं। दुनिया भर के विभिन्न देशों के पारंपरिक चिकित्सा और नृवंशविज्ञान संबंधी अध्ययनों ने हमेशा दवा की खोज के नए रास्ते खोले हैं [18-22]। ओसेल्टामिविर जो एक पारंपरिक एंटीवायरल एजेंट है, शिकिमिक एसिड का व्युत्पन्न है, जो स्टार ऐनीज़ का एक द्वितीयक मेटाबोलाइट है (Illicium verum Hook.f.)। SARS-CoV-2 के मामले में, सिलिको अध्ययनों में हर्बल सामग्री [23-25] के संभावित एंटीवायरल गुणों का पता चला है। फ्लेवोनोइड्स आमतौर पर मानव आहार में कई खाद्य पदार्थों और सब्जियों में पाए जाने वाले फाइटोकेमिकल्स का एक बड़ा वर्ग है, जिसमें एंटीवायरल गुणों सहित कई मूल्यवान औषधीय गतिविधियाँ होती हैं। यह प्रदर्शित किया गया है कि ये यौगिक वायरल जीवन चक्र [26] के आवश्यक चरणों को लक्षित करके वायरल रोगजनन को रोक सकते हैं। Quercetin, catechins, kaempferol, और baicalein एंटीवायरल गुणों को प्रदर्शित करने वाले सबसे महत्वपूर्ण फ्लेवोनोइड्स के उदाहरण हैं [18,27,28]। इस अध्ययन का उद्देश्य सार्स-सीओवी के खिलाफ संभावित उपचार के रूप में फ्लेवोनोइड्स के उपलब्ध एंटीवायरल साक्ष्य पर चर्चा करना है -2, इन यौगिकों के पांच आरएनए वायरस पर समान नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों और / या औषधीय उपचारों पर इन यौगिकों के पूर्व-रिपोर्ट किए गए प्रभावों पर विचार करना, जिसमें इन्फ्लूएंजा भी शामिल है। मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (एचआईवी), गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम (एसएआरएस), मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम (एमईआरएस), और इबोला।

2. परिणाम

एंटीवायरल गतिविधिफ्लेवोनोइड्स को प्रत्यक्ष एंटीवायरल प्रभावों में वर्गीकृत किया जा सकता है जहां वायरस फ्लेवोनोइड और अप्रत्यक्ष प्रभावों से सीधे प्रभावित होता है जहां फ्लेवोनोइड वायरल संक्रमण के खिलाफ मेजबान रक्षा तंत्र में सुधार करता है। यहां, फ्लेवोनोइड्स के अंतर्निहित एंटीवायरल तंत्रों पर इन तंत्रों को प्रदर्शित करने वाले सबसे महत्वपूर्ण फ्लेवोनोइड्स के संदर्भ में चर्चा की गई है।

2.1.प्रत्यक्ष एंटीवायरल तंत्र

2.1.1. वायरल प्रोटीज का निषेध

वायरल प्रोटीज का उपयोग वायरल पॉलीप्रोटीन अग्रदूतों को कुछ स्थानों पर कार्यात्मक प्रोटीन जारी करने के लिए साफ करने के लिए किया जाता है। मेजबान प्रोटीन अनुवाद [29,30] को रोकने के लिए एचआईवी में अनुवाद दीक्षा कारकों (eF4 और elF3d) सहित मेजबान सेल प्रोटीन को साफ करने के लिए विशिष्ट वायरल प्रोटीज भी दिखाए गए हैं। कोरोनावायरस तीन प्रकार के वायरल प्रोटीज उत्पन्न करते हैं, जिनमें 3-काइमोट्रिप्सिन-जैसे सिस्टीन(3CLpro), पैपेन-जैसे प्रोटीज (PLpro), और मेन प्रोटीज (M pro)[31] शामिल हैं। 3CLpro SARS-CoV जीवन के लिए महत्वपूर्ण है। चक्र, PLpro SARS-CoV-2 प्रतिकृति में एक भूमिका निभाता है, और Mopar SARS-CoV-2 [32,33] में कार्यात्मक प्रोटीन की परिपक्वता के लिए जिम्मेदार है। नतीजतन, ये अणु एंटीवायरल अनुसंधान और दवा खोज [34] में उपयुक्त दवा लक्ष्य हैं।

कई खाद्य पदार्थों में प्रचुर मात्रा में फ्लेवोनोइड केम्पफेरोल ने एसएआरएस-सीओवी -2 के नैदानिक ​​​​आइसोलेट्स से संक्रमित वेरो ई 6 कोशिकाओं में सीपीई को कम कर दिया, जिसमें 125 माइक्रोन एकाग्रता पर लगभग 88 प्रतिशत निषेध था। सिलिको जांच में एक युग्मित, SARS-CoV-2 3CLpro एंजाइम को क्रिया का मुख्य तंत्र होने के लिए निषेध [35] का सुझाव देता है। 3CLpro और SARS-CoV के PLpro और E.coli में MERS-CoVexpressed में kaempferol के अलावा इन एंजाइमों के निषेध के माध्यम से एंटीवायरल प्रभाव पैदा हुआ [36]। पार्क और सहकर्मियों (2017) ने दिखाया कि काएम्फेरोल में हाइड्रॉक्सिल समूह की उपस्थिति 3CLpro और PLpro [37] के निषेध के माध्यम से अधिक शक्तिशाली एंटीवायरल गतिविधि का कारण बनती है। एपिगैलोकैटेचिन गैलेट (ईजीसीजी) एक फ्लेवोनोइड है जो चाय (कैमेलिया साइनेंसिस एल।) में एंटीफंगल, जीवाणुरोधी और एंटीवायरल गुणों के साथ पाया जाता है [38.39]। अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ईजीसीजी रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस (आरटी) गतिविधि, प्रोटीज गतिविधि, पी 24, वायरल प्रविष्टि और टीएचपी -1 और एचआईवी से संक्रमित एच 9 कोशिकाओं -1 में वायरल उत्पादन को रोकता है, और ईजीसीजी के लिपोसोम संशोधन ने इसके निरोधात्मक को बढ़ाया है। प्रभाव। सेल-मुक्त अध्ययनों ने भी ईजीसीजी के साथ उपचार के बाद प्रोटीज कैनेटीक्स में महत्वपूर्ण गिरावट को दिखाया। ईजीसीजी में गैलॉयल समूह को इसकी जीवाणुरोधी और एंटीवायरल गतिविधियों [40] के लिए जिम्मेदार माना जाता है। आइसोलिक्विरिटिजेनिन, एक चेल्कोन, का उपयोग बैक्टीरिया और वायरल संक्रमण [41] में एक चिकित्सीय एजेंट के रूप में किया जा सकता है। इस यौगिक ने SARS-CoV पर एक निरोधात्मक प्रभाव दिखाया है, और E.coli में व्यक्त MERS-CoV 3CLpro और PLpro। रेसोरिसिनॉल रिंग पर एक प्रीनिल कार्यात्मक समूह की उपस्थिति प्रोटीज के साथ हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन के गठन की अनुमति देती है [37]। थियाफ्लेविन विभिन्न प्रकार की चाय [42] में पाए जाने वाले पॉलीफेनोल्स हैं। SARS-CoV पुनः संयोजक प्रोटीज पर किए गए प्रयोगों ने थिएफ्लेविन -3,3'-डिगलेट के साथ उपचार के बाद 9.5 uM के IC50 मान के साथ 3CLpro गतिविधि में उल्लेखनीय कमी दिखाई। कुछ थिएफ्लेविन्स में 3' स्थिति से जुड़ा गैलेट समूह 3CL प्रोएक्टिव साइट [43] के साथ बातचीत के लिए आवश्यक हो सकता है। एरिथ्रिना सेनेगलेंसिस डीसी से निकाले गए प्रीनिलिसोफ्लेवोनोइड्स। पुनः संयोजक एचआईवी -1 प्रोटीज के खिलाफ एंटी-प्रोटीज गतिविधि का मूल्यांकन करने के लिए इस्तेमाल किया गया। परिणामों से पता चला कि यौगिक 0.5 से 30 μMIC50 मानों के साथ इन विट्रो में एचआईवी -1 पुनः संयोजक प्रोटीज को रोक सकते हैं। एचआईवी प्रोटीज [44] के निषेध के लिए हाइड्रोक्सी और प्रीनिल समूह जिम्मेदार हो सकते हैं। क्वेरसेटिन और क्वेरसेटिन - -गैलेक्टोसाइड डाउनरेगुलेटेड PLpro, 3CLpro, deubiquitination, और DelSGylation एक्टिविटी इन SARS-CoV, MERS-CoV, और HIV-1। हाइड्रॉक्सिल समूहों की स्थिति प्रोटीज विरोधी गतिविधि में प्रभावी हो सकती है। 3,5,7,3' और 4' पदों पर पांच हाइड्रॉक्सिल समूहों के साथ क्वेरसेटिन ने वायरल प्रोटीज पर एक मजबूत निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया; जबकि 3,7A की स्थिति में ग्लाइकोसिल समूह की उपस्थिति ने निरोधात्मक प्रभाव [37,45] को कम कर दिया।

2.1.2. वायरल आरएनए पोलीमरेज़ और वायरल एमआरएनए का निषेध

आरएनए पर निर्भर आरएनए पोलीमरेज़ (आरडीआरपी) एक महत्वपूर्ण एंजाइम है जो आरएनए अनुक्रम [46] से आरएनए की प्रतिकृति को उत्प्रेरित करता है। यह एंजाइम सभी आरएनए वायरस, साथ ही कुछ यूकेरियोट्स [47] में एन्कोडेड है। वायरस बाध्यकारी इंट्रासेल्युलर परजीवी हैं, यानी, वे स्वतंत्र रूप से कोशिकाओं से बाहर नहीं रह सकते हैं। उन्हें प्रोटीन उत्पादन के लिए mRNAs का अनुवाद करने के लिए सेलुलर ट्रांसलेशनल उपकरण का उपयोग करना चाहिए, जो प्रतिकृति के लिए आवश्यक है। इस प्रकार, mRNA अनुवाद के साथ कोई भी हस्तक्षेप वायरल प्रतिकृति, प्रसार और विकास को बाधित करेगा [48]।

ज़ांडी एट अल द्वारा हाल ही में एक जांच । सार्स-सीओवी के खिलाफ baicalin और baicalein के इन विट्रो एंटीवायरल प्रभाव का पता चला -2 Vero CCL में संक्रमण-81 RdRp के निषेध के माध्यम से सेल लाइन, baicalein द्वारा एक उच्च शक्ति के साथ। इसके अलावा सिलिको के मूल्यांकन में इन दो यौगिकों को पुनर्वितरण की तुलना में RdRp के लिए एक उच्च आत्मीयता के रूप में दिखाया गया है: baicalin और baicalein की अनुलग्नक साइट भी remdesivir से भिन्न प्रतीत होती है; इस प्रकार, इन फ्लेवोनोइड्स को रेमेडिसविर [49] के साथ सहायक उपचार के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। मानक एंटीवायरल एजेंट ओसेल्टामिविर की तुलना में इन्फ्लूएंजा वायरस ए और बी से संक्रमित एमडीसीके कोशिकाओं पर इन विट्रो अध्ययन में क्वेरसेटिन -7- ओ-ग्लूकोसाइड (क्यू 7 जी) के प्रभावों का मूल्यांकन किया गया था। Oseltamivir को एक नियंत्रित दवा के रूप में इस्तेमाल किया गया था और 25.4 से 42.2 ug/mL के IC50 मानों के साथ मध्यम एंटीवायरल गतिविधि दिखाई गई थी; जबकि Q7G ने इन्फ्लूएंजा A और B वायरस को IC50 मान 3.10ug/mL से 8.19 ug/mL तक रोक दिया। ओसेल्टामिविर ने इन्फ्लूएंजा बी के खिलाफ इन्फ्लूएंजा ए की तुलना में कमजोर गतिविधि भी दिखाई; जबकि Q7G ने सभी इन्फ्लूएंजा वायरस के खिलाफ मजबूत गतिविधि का प्रदर्शन किया। इसके अतिरिक्त, मात्रात्मक पीसीआर assays ने ओसेल्टामिविर की तुलना में Q7G उपचार के बाद वायरल RNA संश्लेषण में अधिक कमी की सूचना दी, जो वायरल RNA पोलीमरेज़ पर Q7G के निरोधात्मक प्रभाव को दर्शाता है। आणविक डॉकिंग विश्लेषण से पता चला कि यह बातचीत वायरल आरएनए पोलीमरेज़ [50] के PB2 सबयूनिट के लिए Q7G के जुड़ाव के कारण हुई है।

Oroxylin A(OA) एक फ्लेवोनोइड है जो Oroxylum Indicum(L.) Kurz में पाया जाता है। यह दिखाया गया है कि OA खुराक पर निर्भर तरीके से MDCK कोशिकाओं में कई इन्फ्लूएंजा A उपभेदों को रोक सकता है। OA के साथ इन्फ्लूएंजा वायरस H1N1 से संक्रमित चूहों के मौखिक उपचार से वायरस से होने वाली मृत्यु, शरीर के वजन में कमी और फेफड़ों की चोट में भी कमी आई, साथ ही 100 मिलीग्राम/किलोग्राम दैनिक खुराक पर 60.0 प्रतिशत की जीवित रहने की दर। OA के एंटीवायरल प्रभाव H1N1 मैट्रिक्स1(M1)mRNA प्रतिलेखन और प्रोटीन संश्लेषण (एट अल। 2018 में) के डाउनरेगुलेशन के कारण बताए गए थे। M1 प्रोटीन वायरल लिफाफे के भीतर एक प्रोटीन है जो वायरल आरएनए से बंधता है और झिल्ली के लिफाफे में आरएनए न्यूक्लियोप्रोटीन कोर के एनकैप्सिडेशन को मध्यस्थ कर सकता है [51]। हालांकि OA प्रोटीन संश्लेषण को बाधित कर सकता है, यह मेजबान सेल या न्यूक्लियोप्रोटीन (NP) के प्रवेश को होस्ट सेल न्यूक्लियस [52] में वायरल प्रवेश को अवरुद्ध नहीं कर सकता है। Baicalin और biochanin A क्रमशः 18.79 और 8.92 μM के IC50 मानों के साथ A549 कोशिकाओं में इन्फ्लूएंजा H5N1 संक्रमण को रोक सकते हैं। परमाणु वायरल राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन (आरएनपी) निर्यात [53] को दबाकर इस प्रभाव की मध्यस्थता की गई। अन्य अध्ययनों से यह भी पता चला है कि baicalin इन्फ्लूएंजा M1 प्रोटीन अभिव्यक्ति [54,55] को कम कर सकता है।

होस्ट cdc2-कीनेज 1 (CLK1) की तरह H1N1 इन्फ्लूएंजा वायरस M2 जीन के विभाजन में महत्वपूर्ण भूमिका है और यह एक महत्वपूर्ण एंटी-इन्फ्लुएंजा लक्ष्य है। एम 2 इन्फ्लूएंजा ए वायरस [56,57] के वायरल लिफाफे में एक प्रोटॉन चैनल है। यह प्रदर्शित किया गया था कि गैलोकैटेचिन -7-पिथेसेलोबियम क्लाइपेरिया से पृथक गैलेट मेजबान सीडीसी का अवरोधक है2-किनेसे 1 (सीएलके1) की तरह, वायरल एम 2 एमआरएनए वैकल्पिक स्प्लिसिंग में अपनी भूमिका के कारण एक एंटी-इन्फ्लूएंजा लक्ष्य है। H1N1 वायरस से संक्रमित आईसीआर चूहों पर 30 मिलीग्राम/किलोग्राम की दैनिक खुराक पर गैलोकैटेचिन -7-गैलेट के प्रभाव की जांच ने 8 दिनों तक काफी अधिक जीवित रहने को दिखाया। यह वायरस से प्रेरित तीव्र फेफड़ों की चोट और वजन घटाने को भी रोकता है। इसके अतिरिक्त, H1N1-संक्रमित A549 कोशिकाओं के आकलन ने वायरल NP और M2 mRNAs की महत्वपूर्ण गिरावट का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, स्प्लिसिंग कारकों एसएफ2/एएसएफ और एससी35 के फास्फोराइलेशन, वायरस एम2 जीन वैकल्पिक स्प्लिसिंग के प्रमुख कारक, गैलोकैटेचिन -7-गैलेट [58] के साथ उपचार के बाद काफी कम हो गए थे। सिर्सिमैरिटिन (सीएसटी), आर्टेमिसिया स्कोपरिया वाल्डस्ट से एक फ्लेवोनोइड। और किटम का मूल्यांकन एमडीसीके और टीएचपी -1 पर इन विट्रो एंटीवायरल प्रभावों के बारे में किया गया था, जो तीन इन्फ्लूएंजा वायरस उपभेदों से संक्रमित थे, जिसमें रिबाविरिन के लिए 3.4 से 8.9 ug/mL की तुलना में IC50 मान 5.8 से 11.1 ug/mL तक था। डेटा ने प्रदर्शित किया कि सीएसटी एक खुराक पर निर्भर तरीके से इन्फ्लूएंजा एम 2 और प्रोटीन अभिव्यक्ति को प्रभावी ढंग से कम कर सकता है ताकि 20 यूजी / एमएल पर सीएसटी की क्षमता मानक एंटीवायरल रिबाविरिन [59] के 10 यूएम से अधिक हो। ल्यूटोलिन एक अन्य फ्लेवोनोइड है जिसका M2mRNA अभिव्यक्ति पर निरोधात्मक प्रभाव होता है। विभिन्न इन्फ्लूएंजा उपभेदों से संक्रमित MDCK कोशिकाओं में, H1N1 और H2N3 दोनों संक्रमित कोशिकाओं में ओसेल्टामिविर के 10 μM की तुलना में ल्यूटोलिन का 15 μM अधिक प्रभावी था। ल्यूटोलिन ने संक्रमित कोशिकाओं [60] में इन्फ्लूएंजा वायरस कोट प्रोटीन I (COPI) अभिव्यक्ति, मध्यस्थता वायरस प्रवेश और एंडोसाइटिक मार्ग को भी डाउनग्रेड किया। सेंटिन आर्टेमिसिया रुपेस्ट्रिस एल से निकाला गया एक फ्लेवोनोइड है, जिसे खुराक-निर्भर तरीके से एम 2 एमआरएनए अभिव्यक्ति के दमन के माध्यम से एंटी-इन्फ्लूएंजा वायरस प्रभाव होने का भी सुझाव दिया गया था [61]।

यह संकेत दिया गया था कि संक्रमण के शुरुआती चरणों में इन्फ्लूएंजा संक्रमण के खिलाफ क्वार्सेटिन एक संभावित चिकित्सीय एजेंट हो सकता है ताकि इसका उपयोग इन्फ्लूएंजा वायरस प्रोफिलैक्सिस के लिए किया जा सके। इन्फ्लूएंजा वायरस से संक्रमित एमडीसीके और ए 549 कोशिकाओं पर क्वेरसेटिन के प्रभावों की जांच से पता चला है कि यह वायरल एनपी एमआरएनए को खुराक पर निर्भर तरीके से रोक सकता है, जिसमें 50 माइक्रोन एकाग्रता 【62】 पर उच्चतम गतिविधि होती है।

शोध से पता चला है कि ट्राइसीन(4'5,7-ट्राइहाइड्रॉक्सी-3',5'-dimethoxyflavone) इन्फ्लूएंजा ए और बी उपभेदों के खिलाफ एंटीवायरल गतिविधियों को प्रदर्शित करता है। आरटी-पीसीआर परीक्षणों ने संकेत दिया कि ट्रिसिन इन्फ्लूएंजा वायरस से संक्रमित एमडीसीके कोशिकाओं में एम प्रोटीन एमआरएनए संश्लेषण को दबा सकता है; न्यूरोमिनिडेज़ और हेमाग्लगुटिनिन बायोसिंथेसिस पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं है। ट्राइसीन की 50 प्रतिशत प्रभावी सांद्रता, जो वायरल एमआरएनए संश्लेषण को बाधित कर सकती थी, वह थी 3.4-10 uM

इन्फ्लूएंजा ए वायरस के उपभेदों के लिए और इन्फ्लूएंजा बी वायरस के लिए 4.9 माइक्रोन। इन्फ्लुएंजा वायरस से संक्रमित चूहों में, 20 कुग/किलोग्राम की खुराक के साथ ट्राइसीन शरीर के वजन घटाने और जीवित रहने के समय में सुधार करता है [63]।

2.1.3. वायरल प्रविष्टि, प्रतिकृति, और संक्रामकता

आरएनए वायरस अपने जीवन चक्र के लिए मेजबान सेलुलर मशीनरी का उपयोग करके प्रोटीन को एन्कोड करते हैं। इन मेजबान सेल आवश्यकताओं को समझना न केवल हमें वायरस द्वारा उपयोग किए जाने वाले आणविक मार्गों के बारे में सूचित करता है बल्कि दवा विकास के लिए अतिरिक्त लक्ष्य भी प्रस्तुत करता है [64]।

इन विट्रो अध्ययन ने SARS-CoV पर क्वेरसेटिन और आइसोरामनेटिन के प्रभाव का आकलन किया -2 ACE2h कोशिकाओं के लिए प्रयास करें। फेफड़ों की कोशिकाओं पर व्यक्त ACE2 वायरल स्पाइक प्रोटीन का सह-रिसेप्टर है और इस प्रकार, SARS-CoV के खिलाफ एंटीवायरल एजेंटों का मुख्य लक्ष्य है -2। यह देखा गया कि इन दो फ्लेवोनोइड्स में ACE2 के लिए एक उच्च बाध्यकारी संबंध है और बाद में इस रिसेप्टर के लिए स्पाइक प्रोटीन लगाव के निषेध के माध्यम से वायरल प्रविष्टि को कम करता है [65]। एक अन्य अध्ययन ने वेरो E6 कोशिकाओं और hACE2 ट्रांसजेनिक चूहों में SARS-CoV -2 संक्रमण पर baicalein के प्रभाव का आकलन किया। इन विट्रो और विवो वायरल प्रतिकृति में एक महत्वपूर्ण कमी देखी गई, साथ ही जानवरों में शरीर के वजन में कमी और फेफड़ों की चोट [66]। डाइहाइड्रॉक्सी-6'-मेथॉक्सी-3',5'-डाइमिथाइलचलकोन, और मायरिकेटिन-3'5'-डाइमिथाइल ईथर 3-O- -D-galactopyranoside फ्लेवोनोइड हैं क्लिस्टोकैलिक्स ऑपरेक्यूलेट (रोक्सब।) मेरी से व्युत्पन्न। और एलएम पेरी। साइटोपैथिक प्रभाव (सीपीई) कमी परख ने दिखाया कि ये फ्लेवोनोइड एमडीसीके कोशिकाओं में इन्फ्लूएंजा वायरस एच 1 एन 1 के वायरल प्रतिकृति को रोकते हैं। संरचना-गतिविधि संबंध (एसएआर) अध्ययनों से संकेत मिलता है कि सी -7 और सी -4 पर ओएच समूह, सी -2 और सी -3 के बीच एक दोहरा बंधन, और विशेष रूप से एक कार्बोनिल समूह C-4 स्थिति में, महत्वपूर्ण कार्यात्मक समूह हैं जो फ्लेवोनोइड्स के एंटीवायरल गुणों में काफी सुधार करते हैं [67]। 3- Caesalpinia sappan L से पृथक deoxysappanchalcone (3DSC) उच्च सांद्रता में इन्फ्लूएंजा वायरस प्रतिकृति को रोक सकता है। H1N1 वायरस से संक्रमित MDCK कोशिकाओं में वायरल एनपी अभिव्यक्ति का निषेध। एक समान सांद्रता (30 uM) पर, रिबाविरिन और 3DSC दोनों ने NP अभिव्यक्ति का महत्वपूर्ण निषेध दिखाया, हालांकि रिबाविरिन का अधिक प्रभाव [68] था। अध्ययनों से पता चला है कि बायोकेनिन ए और बैकलीन ने कैस्पेज़ -3 सक्रियण को रोक दिया, जो वायरल प्रतिकृति [53,69] में शामिल एक एंजाइम है। ये यौगिक वायरल आरएनपी परिसरों के परमाणु निर्यात को भी रोक सकते हैं, जो वायरल प्रतिकृति [53] में महत्वपूर्ण है। बायोकेनिन ए ने माइटोजेन-सक्रिय p38 और NF-kB के खिलाफ एक निरोधात्मक प्रभाव दिखाया, जिसे वायरल प्रतिकृति में शामिल होना दिखाया गया था। एनएफ केबी और पी38 ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण सक्रिय होते हैं और इन्फ्लूएंजा ए वायरस प्रतिकृति और विकृति को प्रभावित करने के लिए जाने जाते हैं [53,70]। MDCK कोशिकाओं और इन्फ्लूएंजा वायरस से संक्रमित A549 कोशिकाओं की सेल संस्कृतियों की जांच से पता चला है कि baicalein 20-80 ug/mL सांद्रता में वायरल प्रतिकृति को रोक सकता है। दिलचस्प बात यह है कि baicalin ने क्रमशः 40 ug/mL और 60 ug/mL की सांद्रता में रिबाविरिन और ओसेल्टामिविर के समान एंटीवायरल गतिविधि दिखाई। Baicalin ने विवो [71] में चूहों के फेफड़ों में वायरल प्रतिकृति को भी रोक दिया। सीएसटी को नाभिक में एनएफ-केबी प्रोटीन और एनएफ-केबी फास्फारिलीकरण को कम करने के लिए दिखाया गया था [59]। यह पहले से ही ज्ञात है कि एनएफ-केबी की महत्वपूर्ण भूमिका हैसूजन और जलन, ऑक्सीडेटिव तनाव, और मेजबान प्रतिरक्षा दमन [72]। एनएफ-केबी का डाउनरेगुलेशन इन्फ्लूएंजा वायरस [73] सहित विभिन्न प्रकार के वायरस में प्रतिकृति को रोकता है।

SARS-CoV-2 से संक्रमित Vero E6 कोशिकाओं में, naringenin समय-और एकाग्रता-निर्भर तरीके से CPE को बाधित कर सकता है। इस आशय की मध्यस्थता एंडो-लाइसोसोमल टू-पोर चैनल्स (टीपीसी) के निषेध के माध्यम से की गई थी, एक मार्ग जिसमें वायरल प्रवेश की सुविधा के माध्यम से SARS-CoV -2, इबोला और MERS की संक्रामकता शामिल है [74]। ईजीसीजी ने टी-कोशिकाओं में एचआईवी प्रतिकृति पर खुराक पर निर्भर निरोधात्मक प्रभाव （25,50 μM） दिखाया है; हालाँकि, वायरल प्रतिकृति का निषेध RT निषेध से सीधे प्रभावित नहीं था। Fassina et al. ने p24 एंजाइम का विश्लेषण किया, जो वायरल कणों की पैकेजिंग में शामिल है। परिणामों ने एचआईवी संक्रमित टी लिम्फोब्लास्ट में पी 24 एकाग्रता और आरटी गतिविधि में गिरावट देखी। निम्नलिखित परिणामों के आधार पर, यह नोट किया गया कि ईजीसीजी वायरल संक्रमण के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से वायरल प्रतिकृति को रोकता है। ईजीसीजीओएन वायरल संक्रमण [75] के सटीक प्रभाव के बारे में अभी तक कोई निश्चितता नहीं है। gp120 सिग्नलिंग आमतौर पर पहले से संक्रमित कोशिकाओं में बढ़े हुए एचआईवी -1 प्रतिकृति के साथ जुड़ा हुआ है [75]। अध्ययन gp120 पर जीनिस्टीन का निरोधात्मक प्रभाव दिखाते हैं और, बाद में, एचवी -1 वायरल प्रतिकृति। प्रशासन के बाद वायरल प्रतिकृति में कोई बदलाव नहीं आया-

{{0}}.5 ug/mL की सांद्रता के साथ जेनिस्टीन का उत्सर्जन, लेकिन 5-10 ug/mL की सीमा में, जेनिस्टीन वायरल प्रतिकृति [76] को दबा सकता है। हर्बासिट्रिन एक फ्लेवोनोइड है जो ड्रोसेरा पेल्टाटा थुनब से प्राप्त होता है। और पहले एक एंटीवायरल एजेंट के रूप में जाना जाता था। यह दिखाया गया था कि हर्बासिट्रिन एचआईवी -1 संक्रमित एमटी -4 और एमटी -2 सेल संस्कृतियों में आरटी और इंटीग्रेज दोनों को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप विभिन्न चरणों में वायरल प्रतिकृति नाकाबंदी होती है। 21.5 ug/m की सांद्रता पर, हर्बासिट्रिन R गतिविधि को दबा सकता है, जबकि यह 2.15 uM [77] कम सांद्रता पर इंटीग्रेज को रोक सकता है। एरीगरोन ब्रेविस्कैपस से शुद्ध किया गया स्कूटेलारिन एक फ्लेवोनोइड है जिसमें एंटी-एचआईवी -1 गतिविधि होती है। वायरल प्रतिकृति [Z8] के प्रमुख प्रतिभागियों के रूप में इस फ्लेवोनोइड ने एचआईवी -1 आरटी गतिविधि और कोशिका संलयन को रोक दिया। हेस्परिडिन और लिनारिन ए रिंग में रुटिनोज के साथ फ्लेवोनोइड हैं और बी रिंग में मेथॉक्सी (-OCH3) प्रतिस्थापन हैं। Isoquercetin को संक्रमित MDCK कोशिकाओं में इन्फ्लूएंजा ए और बी वायरस प्रतिकृति को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। अमांताडाइन के साथ आइसोक्वेरसेटिन के संयोजन ने भी इन्फ्लूएंजा ए वायरस से संक्रमित एमडीसीके कोशिकाओं में वायरल प्रतिकृति पर एक सहक्रियात्मक प्रभाव दिखाया, केवल कम खुराक में (आइसोक्वेरसेटिन के लिए 0.5 यूएम और अमैंटाडाइन के लिए 1 यूएम)। आइसोक्वेरसेटिन और अमांताडाइन के प्रशासन के बाद विषाणु अनुमापांक मान लगभग 7.5 थे; आइसोक्वेरसेटिन और अमैंटाडाइन सांद्रता में वृद्धि ने वायरस टाइटर्स पर सहक्रियात्मक प्रभाव को 5 [79] के मान तक कम कर दिया। Houttuynia Cordata से प्राप्त Q3R एंटी-इन्फ्लुएंजा वायरस प्रभाव डालता है। इन्फ्लूएंजा वायरस A से संक्रमित MDCK कोशिकाओं पर Q3R के प्रभाव की तुलना ओसेल्टामिविर से की गई। फुफ्फुसीय घावों और एडिमा को ओसेल्टामिविर से अधिक Q3R द्वारा बाधित किया गया था। ओसेल्टामिविर की तुलना में Q3R में भी उच्च प्रभावकारिता थी। इन्फ्लूएंजा वायरस प्रतिकृति पर Q3R का निरोधात्मक प्रभाव अप्रत्यक्ष और वायरल कणों के साथ बातचीत के माध्यम से था। Oseltamivir ने मध्यम एंटीवायरल गतिविधि का प्रदर्शन किया, इन्फ्लूएंजा ए वायरस के खिलाफ लगभग 58 प्रतिशत, और कमजोर एंटीवायरल गतिविधि 49 प्रतिशत से कम 10 ug/mL से कम खुराक के साथ; जबकि Q3R ने 100 ug/mL पर 86 प्रतिशत वायरल अवरोध और 10 ug/mL सांद्रता [80] में 66 प्रतिशत अवरोध दिखाया। Quercetin 3- -OD-Glucoside(Q3G) को इन विट्रो में इबोला वायरस प्रतिकृति को रोकने के लिए दिखाया गया था। संक्रमण से 30 मिनट पहले Q3G के रोगनिरोधी प्रशासन ने इबोला वायरस की महत्वपूर्ण रोकथाम को दिखाया। Q3G प्रारंभिक अवस्था में वायरल प्रविष्टि को भी रोक सकता है। तो O3G इबोला वायरस प्रोफिलैक्सिस [81] के लिए एक प्रभावी फ्लेवोनोइड हो सकता है।

2.2.अप्रत्यक्ष एंटीवायरल प्रभाव

2.2.1. इंटरफेरॉन पर प्रभाव

इंटरफेरॉन (IFN) में वायरस, परजीवी, बैक्टीरिया और ट्यूमर कोशिकाओं जैसे कई रोगजनकों के जवाब में कई प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा उत्पादित प्रोटीन का एक समूह होता है। IFNs के तीन प्रमुख वर्ग हैं, जिनमें टाइप I या एसिड-स्टेबल इंटरफेरॉन (IFN- सबटाइप, IFN-, IFN-K, IFN-e, IFN-w, और IFN-t), टाइप II (IFN-y) शामिल हैं। और III IFN टाइप करें जिन्हें IFN-λ 82-84】 के नाम से जाना जाता है। वे जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की सक्रियता, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणुओं की अभिव्यक्ति को बढ़ाने, एंजियोजेनेसिस को दबाने जैसी जैविक गतिविधियों की एक विस्तृत श्रृंखला दिखाते हैं। उनकी सबसे महत्वपूर्ण भूमिका वायरल संक्रमण [84,85] में हस्तक्षेप करना है।

वायरल संक्रमण के शुरुआती चरणों में, IFN जन्मजात को सक्रिय करते हैंप्रतिरक्षा तंत्र. हाल के अध्ययनों ने COVID-19 रोगियों [86] में टाइप I और टाइप I IFN इंडक्शन और सिग्नलिंग में कमी की सूचना दी है। इस प्रकार के IFN ने सूजन स्थल पर न्यूट्रोफिल के आव्रजन को कम करके, एंटीजन प्रस्तुति को बढ़ाकर, मोनोन्यूक्लियर मैक्रोफेज-मध्यस्थता समर्थक सूजन को दबाने और एंटीजन-विशिष्ट बी और टी सेल प्रतिक्रियाओं की प्रगति के लिए अधिग्रहित प्रतिरक्षा को सक्रिय करके एंटीवायरल प्रभावों का प्रदर्शन किया है। 86-90]। इस प्रकार, रोग के प्रारंभिक चरण में IFNs का उपयोग वायरल प्रतिकृति को कम करके COVID-19 के लक्षणों को कम कर सकता है। शोधकर्ताओं ने यह भी बताया कि एआरडीएस वाले COVID-19 रोगियों में IFN- का स्तर बढ़ सकता है। IFNs के स्तर में तेजी से वृद्धि वायुकोशीय ऊतक में प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स को आमंत्रित कर सकती है और इसके परिणामस्वरूप फुफ्फुसीय सूजन और फेफड़ों की चोट [90,91] हो सकती है। इसलिए, ऐसा लगता है कि या तो IFNs और अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स प्रतिक्रियाओं का अपचयन या अपचयन या दोनों SARS-CoV की प्रगति और रोग संबंधी विशेषताओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं -2।

चलो अल. baicalin के एंटी-इन्फ्लुएंजा प्रभावों की जांच करें, एक ग्लाइकोसिलोक्सी फ्लेवोन जो कि baicalein का 7-O-ग्लुकुरोनाइड है, इन विट्रो में और इन्फ्लूएंजा A वायरस संक्रमण के विवो मॉडल में। TNF रिसेप्टर से जुड़े कारक 6 (TRAF6) IFN उत्पादन सिग्नलिंग मार्ग में एक प्रभावी मध्यस्थ है। TRAF6 के ओवरएक्प्रेशन से टाइप I IFN [54] का उत्पादन बढ़ जाता है। माइक्रोआरएनए (miRNAs) छोटे अणु होते हैं जो ट्रांसक्रिप्शनल रूप से जीन विनियमन को नियंत्रित करते हैं [92]। miR-146a को सूजन में नियामक भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है [93]। miR-146a TRAF6 के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से H1N1 और H3N2 की प्रतिकृति को बढ़ा सकता है। Baicalin (20 ug/mL) ने miR-146एक अभिव्यक्ति, वायरल एनपी, एमएल प्रोटीन स्तर, वायरल अनुमापांक, और चूहों के जीवित रहने की दर में भी वृद्धि [54] में उल्लेखनीय कमी का संकेत दिया। एक अन्य अध्ययन में, नायक और उनके सहयोगियों ने वायरल प्रोटीन NS1 को विनियमित करने के माध्यम से baicalin की एंटी-इन्फ्लुएंजा वायरस (H1N1-pDM09) गतिविधि का प्रतिनिधित्व किया, जिसके परिणामस्वरूप इंटरफेरॉन नियामक कारक 3（IRF-3）, IFN का अप-विनियमन हुआ। -, और आईएफएन-। यह IFN अप-विनियमन वायरल प्रतिकृति को कम कर देता है जो वायरल टेप और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स अभिव्यक्ति को कम कर सकता है, जिसमें IL -8 और TNF- x [55] शामिल हैं।

डिंग एट अल। नर चूहों में इन्फ्लुएंजा ए वायरस (H1N1) से प्रेरित फेफड़ों की चोट में, एक फ्लेवनोन ग्लाइकोसाइड, hesperidin के प्रभावों की जांच के लिए एक अध्ययन तैयार किया। परिणामों से पता चला है कि एमएपीके सिग्नलिंग पाथवे को दबाकर, आईएफएन-, टीएनएफ-एक्स, और आईएल -6 सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन को कम करके हेस्परिडिन ने फेफड़ों की चोट को कम कर दिया। Hesperidin ने H1N1 संक्रमित पल्मोनरी माइक्रोवास्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं [94] में IFN- को भी कम कर दिया। किम एट अल द्वारा एक अन्य अध्ययन में। isoquercetin प्रभावी रूप से IFN-, iNOS, RANTES, वायरस टाइटर्स, वायरल ब्रोंकाइटिस और ब्रोंकियोलाइटिस [79] को कम करके चूहों में H1N1 वायरस से प्रेरित फेफड़ों की चोट को कम करता है।

Oroxylin A (OA) Oroxylum Indicum (L.) Kurz से IFN- और IFN- 52】 के अप-विनियमन के माध्यम से चूहों में इन्फ्लूएंजा A H1NI वायरस से प्रेरित फेफड़ों की चोट को रोकता है। वोगोनिन, स्कुटेलरिया बैकलेंसिस जॉर्जी से पृथक एक अन्य फ्लेवोनोइड, ने एएमपीकेपाथवे के नियमन द्वारा एक महत्वपूर्ण एंटी-इन्फ्लूएंजा गतिविधि का प्रदर्शन किया। वोगोनिन ने एमडीसीके और ए549 संक्रमित कोशिकाओं [95] में आईएफएन-, आईएफएन-λl, और आईएफएन डाउनस्ट्रीम अणुओं के विनियमन में भी वृद्धि की, जिसमें मायक्सोवायरस प्रतिरोध जीन ए (एमएक्सए) और 2-5’ ओलिगोएडेनाइलेट सिंथेटेस (ओएएस) शामिल हैं।

2.2.2. प्रो-इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स (टीएनएफ, आईएल, और एमसीपी) पर प्रभाव

CoV में कुछ खुले पठन फ़्रेम होते हैं जो कुछ सहायक प्रोटीन को एन्कोड करते हैं। इन सहायक प्रोटीनों को IFN सिग्नलिंग और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [96] जैसे भड़काऊ मार्गों को संशोधित करने के लिए दिखाया गया है। यह स्पष्ट किया गया है कि इंटरल्यूकिन्स, IFNy, और TNF- [97] सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्राव से COVID-19 का पूर्वानुमान बिगड़ सकता है। ब्लैंको-मेलो एट अल ने संकेत दिया कि अनुचित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया गंभीर प्रकार के COVID-19 [98] के कारण वायरस प्रतिकृति और जटिलताओं में मदद कर सकती है। रुआन एट अल ने भी दिखाया कि आईएल -6 जैसे भड़काऊ साइटोकिन्स में वृद्धि एआरडीएस, श्वसन विफलता और प्रतिकूल नैदानिक ​​​​परिणामों [99] से जुड़ी है। फेफड़ों की क्षति के कारण होने वाली श्वसन विफलता, फेफड़ों में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के घुसपैठ के बाद प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स के अतिउत्पादन का परिणाम है [100]। साइटोकिन स्टॉर्म एक प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रिया है जो संक्रमण और कुछ दवाओं जैसे कारकों की एक विस्तृत श्रृंखला से जुड़ी है। कई अध्ययनों ने COVID-19 रोगियों [101-103] में साइटोकाइन स्टॉर्म, गंभीर सूजन और कई अंगों की विफलता के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध दिखाया। सार्स-सीओवी -2 जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ वायरस की पहचान के परिणामस्वरूप भड़काऊ साइटोकिन्स का सक्रियण और उत्पादन हो सकता है। हाल के अध्ययनों के अनुसार, COVID-19 रोगियों में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के प्लाज्मा स्तर को बढ़ाया जाता है। ये भड़काऊ साइटोकिन्स जैसे TNF-, IL6, IL 2, IL-1, IL7, IL 10, और IL-18, साथ ही मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन-1(MCP-1 ), वायरल लोड, निमोनिया, फेफड़ों की क्षति, तंत्रिका संबंधी विकारों और मृत्यु दर में वृद्धि के माध्यम से COVID-19 की रोग प्रगति और गंभीरता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [97,101]।

इन घटनाओं से सार्स-सीओवी की मुख्य जटिलता के रूप में बहु-अंग विफलता और फेफड़ों की चोट हो सकती है-2; इसलिए, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के मॉड्यूलेशन को COVID-19 में एक उचित उपचार लक्ष्य माना जा सकता है। इसके अलावा, कई अध्ययनों में फ्लेवोनोइड्स के महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ प्रभावों का प्रदर्शन किया गया है; इस प्रकार, वे COVID-19 [97] की सूजन संबंधी जटिलताओं का मुकाबला करने में आशाजनक यौगिक हो सकते हैं।

यांग एट अल। आईएल-1 और आईएल-6 के स्तर [68] को कम करके इन विट्रो इन्फ्लूएंजा एच1एन1 वायरस-प्रेरित सूजन और एपोप्टोसिस पर 3-डीऑक्सीसैपंचलकोन （30 μM） के सुरक्षात्मक प्रभाव को साबित किया। Baicalein, एक flavone, और biochanin A, एक O-मिथाइलेटेड आइसोफ्लेवोन, A549 कोशिकाओं में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन अभिव्यक्ति को कम करता है और इन्फ्लूएंजा H5N1 वायरस उपभेदों से संक्रमित प्राथमिक मानव मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज (MDM), जो भड़काऊ मार्ग सक्रियण और ऊतक क्षति को रोक सकता है। [53]। इन्फ्लूएंजा A-संक्रमित A549 और MDCK कोशिकाओं में, baicalin, baicalein का ग्लाइकोसिलेटेड रूप (baicalein-7-glucuronide), IFN के स्तर को बढ़ा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स उत्पादन में कमी आती है। इस प्रकार, आईएल -8 और टीएनएफ- अनुपचारित नियंत्रण कोशिकाओं [55] की तुलना में बैकलिन-उपचारित कोशिकाओं में काफी कम थे।

इन विट्रो अध्ययन से पता चला है कि सीएसटी की 2.5, 5, और 10 यूजी/एमएल सांद्रता, एक डाइमेथॉक्सीफ्लेवोन, टीएचपी में एनएफ-केबी सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग के क्षीणन पर एक महत्वपूर्ण प्रभाव डालती है -1 इन्फ्लूएंजा ए से संक्रमित कोशिकाएं (H1N1) वायरस। NF-kB निषेध के बाद, I-1, IL-8, IL-10, और TNF- सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन, साथ ही सूजन-संबंधी प्रोटीन COX{{ 15}}, सीएसटी द्वारा खुराक पर निर्भर तरीके से दबा दिए गए थे [59]। योनेकावा एट अल द्वारा एक इन विट्रो अध्ययन में। हेस्परिडिन और लिनारिन के एंटीवायरल गुणों पर, इन फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड्स ने आर 5- एचआईवी -1- एनएल (एडी 8) को सीडी 4 प्लस एनकेटी कोशिकाओं में वायरल प्रतिकृति को उत्पादन में वृद्धि करके रोक दिया। आईएल -2, आईएल -5, और आईएल -13 सहित विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स। यह देखा गया कि इन दो फ्लेवोनोइड्स का उत्तेजक प्रभाव गंभीर रूप से चीनी की मात्रा पर निर्भर है क्योंकि एग्लिकोन्स (हिस्पेरेटिन और बबूल) ऐसी गतिविधि दिखाने में विफल रहे। इसके अलावा, बी रिंग में मेथॉक्सी (-OCH3) प्रतिस्थापन सीडी 4 प्लस एनकेटी कोशिकाओं पर हिक्परिडिन और लिनारिन की उत्तेजक गतिविधि के लिए आवश्यक है। वे V61 से RANTES, MIP-1, और MIP-1 स्राव को भी प्रेरित कर सकते हैं, जो T सेल रिसेप्टर्स को व्यक्त करते हैं, जो बाद में CD4 प्लस NKT कोशिकाओं में वायरल प्रतिकृति को दबा देते हैं [104]। कांग एट अल। इन्फ्लुएंजा ए वायरस संक्रमण के इन विट्रो मॉडल पर पिथेसेलोबियम क्लाइपेरिया बेंथ से शुद्ध फ्लेवोनोइड्स के एंटी-इन्फ्लूएंजा प्रभाव की सूचना दी। इन शुद्ध फ्लेवोनोइड्स ने H1N1-संक्रमित मानव A549 फेफड़ों की कोशिकाओं[105] में IL-6 और MCP-1 के उत्पादन को दबा दिया। महरबोद एट अल। इन्फ्लुएंजा H1N1 वायरस से संक्रमित MDCK कोशिकाओं पर quercetin-3-O- -L-rhamnopyranoside (Q3R), एक ग्लाइकोसिलेटेड फ्लेवोन के विरोधी भड़काऊ प्रभाव की जांच की। 150 ug/mL सांद्रता पर Q3R ने वायरस टिटर को काफी कम कर दिया और IL-27 उत्पादन में वृद्धि की, जो CD4 प्लस T कोशिकाओं द्वारा IL-10 स्राव को और बढ़ा सकता है और उनकी एंटीवायरल गतिविधि को बढ़ा सकता है। दूसरी ओर, O3R ने TNF- उत्पादन को एक महत्वपूर्ण भड़काऊ मध्यस्थ के रूप में दबा दिया, जिससे बुखार हो गया और NF-kB प्रो-इंफ्लेमेटरी मार्ग शुरू हो गया, जिससे रोगियों की स्थिति और खराब हो गई [106]। ट्राइमेथॉक्सी फ्लेवोन सेंटिन ने टीएचपी -1 और एमडीसीके कोशिकाओं में 60 माइक्रोन एकाग्रता में एंटी-इन्फ्लूएंजा गतिविधि का प्रदर्शन किया है। इन्फ्लुएंजा A（H3N2） वायरस THP -1 कोशिकाओं में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन को प्रेरित करता है जिसके परिणामस्वरूप फेफड़ों में सूजन और चोट लगती है [61]। इन्फ्लूएंजा वायरस के संक्रमण के दौरान विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स को भी बदला जा सकता है। आईएल -10 एक विरोधी भड़काऊ साइटोकिन है जो इन्फ्लूएंजा वायरस से प्रेरित हो सकता है। आईएल -10 पल्मोनरी मोनोसाइट-व्युत्पन्न डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा आईएल -12 के उत्पादन को कम करके अपरिवर्तनीय प्राकृतिक हत्यारे टी कोशिकाओं को रोकता है [107]। MAPK और NF- के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से सेंटिन-उपचारित समूह में IL-6, IL-8, IL-10, IL-1, और TNF- के स्तर में काफी कमी आई थी। kB सिग्नलिंग पाथवे [61]।

उपरोक्त के अलावा, गैलोकैटेचिन-7-गैलेट, जेनिस्टिन और थियाफ्लेविन्स अन्य फ्लेवोनोइड्स हैं जो प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन पर मॉड्यूलेटिंग प्रभाव डालते हैं [58,76,108]; इस प्रकार, इन अणुओं में एक वांछनीय विरोधी भड़काऊ प्रभाव होता है, जो वायरल संक्रमण से संबंधित सूजन को नियंत्रित करने में सहायक होता है।

2.2.3. सब-सेलुलर इंफ्लेमेटरी पाथवे (NF-kB, PI3K/Akt, और MAPK/JNK) पर प्रभाव

जब कोई वायरस मेजबान सेल में प्रवेश करता है, तो मेजबान सेल पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (PRRs) के माध्यम से इसकी प्रतिकृति को पहचानता है [109]। वायरस आरएनए संरचना पीआरआर के ओलिगोमेराइजेशन और डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन कारकों के सक्रियण में शामिल है, विशेष रूप से, इंटरफेरॉन नियामक कारक (आईआरएफ) और एनएफ-केबी। एनएफ-केबी और आईआरएफ के सक्रियण से टाइप I और I इंटरफेरॉन और केमोकाइन स्राव [110] को शामिल करके सेलुलर एंटीवायरल रक्षा की सगाई हो जाती है।

Chiou et al. ने इन्फ्लूएंजा A (H1N1) वायरस से संक्रमित A549 कोशिकाओं में 8-prenylkaempferol(8-PK) के प्रभावों की जांच की। परिणामों से पता चला कि PI3K-Akt मार्ग के साथ हस्तक्षेप करना 8-PK का मुख्य तंत्र है जो इन्फ्लूएंजा A वायरस के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है।8-PK ने NF-kB और IRF को कम किया-3 परमाणु स्थानान्तरण Akt फास्फारिलीकरण और PI3K गतिविधि के क्षीणन के माध्यम से। अंत में, विनियमित सक्रियण के कम उत्पादन के साथ, सामान्य टी कोशिकाओं को व्यक्त और स्रावित (RANTES) H1N 1- संक्रमित A549 कोशिकाओं [111] के माध्यम से। झू एट अल। ने प्रतिनिधित्व किया कि इन्फ्लूएंजा ए (H3N2) वायरस से प्रेरित ऑटोफैगी A549 और एना -1 संक्रमित कोशिकाओं में mTOR सिग्नलिंग मार्ग को दबाकर। Baicalin mTOR फॉस्फोराइलेशन को बढ़ा सकता है और खुराक पर निर्भर तरीके से H3N2 वायरस के प्रभाव से बचा सकता है [112]। एक अन्य अध्ययन में, वायरल प्रोटीन NS1 अभिव्यक्ति 55 को संशोधित करने के कारण PI3k/Akt मार्ग के डाउनरेगुलेशन द्वारा baicalin को एंटी-इन्फ्लुएंजा वायरस (H1N 1- pdm09) गतिविधि को बढ़ावा देने के लिए पाया गया था। इसके अलावा, बायोकेनिन ए, एक ओ-मिथाइलेटेड आइसोफ्लेवोन, ने एच5एन1 इन्फ्लूएंजा ए वायरस से संक्रमित कोशिकाओं पर सुरक्षात्मक प्रभाव को AKT, ERK1 / 2, JNK, और p38 फॉस्फोराइलेशन को कम करके इंगित किया। यह सेलुलर सिग्नलिंग मार्ग को भी संशोधित कर सकता है, IL-6, IL-8, CXCL10(IP-10), TNF- को कम कर सकता है, और IkB स्तरों में सुधार कर सकता है [53]।

सीएसटी ने एनएफ-केबी/पी65 सिग्नल पाथवे के निषेध के माध्यम से इन्फ्लूएंजा ए वायरस के संक्रमण के इन विट्रो मॉडल पर निरोधात्मक प्रभावों का प्रतिनिधित्व किया, जिसके परिणामस्वरूप प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का डाउनरेगुलेशन हुआ। सीएसटी ने फॉस्फो-पी 38 एमएपीके और फॉस्फो-जेएनके के स्तर [59] को भी कम कर दिया। डिंग एट अल द्वारा एक अन्य अध्ययन में, पांच दिनों के लिए 200 और 500 मिलीग्राम / किग्रा की दैनिक खुराक पर हेस्परिडिन का प्रशासन इन्फ्लूएंजा ए वायरस (एच 1 एन 1) - चूहों में फेफड़ों की चोट में फुफ्फुसीय सूजन को रोक सकता है। आईएल -6 और टीएनएफ- सहित प्रो-भड़काऊ साइटोकिन उत्पादन को कम करके इस प्रभाव की मध्यस्थता की गई थी। हेस्परिडिन ने MAPK सिग्नलिंग पाथवे [94] के निषेध के माध्यम से H1N1 संक्रमित पल्मोनरी माइक्रोवास्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं में IL -6 और TNF- अभिव्यक्ति को भी कम कर दिया। इसके अलावा, अध्ययनों ने ईआरके सिग्नलिंग मार्ग को एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग के मुख्य न्यूनाधिक के रूप में सुझाया। Isorham-netin 50 μM）, एक मोनोमेथॉक्सी फ्लेवोन, इन्फ्लूएंजा ए (H1N1) वायरस संक्रमण [113] के बाद MDCK कोशिकाओं में ERK फॉस्फोराइलेशन को कम करता है। जियोंग और उनके सहयोगियों ने सीएचएमई5 कोशिकाओं में पाइरोक्सिलिन ए और टेक्टोरिजिनिन के साइटोटोक्सिक प्रभावों की जांच की और एचआईवी से संक्रमित प्राथमिक मानव मैक्रोफेज -1-डी3। ये फ्लेवोनोइड्स PI3K, Akt, mTOR, PDK1, GSK-3 के फॉस्फोराइलेशन को कम करके अपना प्रभाव डालते हैं, और लिपोपॉलेसेकेराइड / साइक्लोहेमेसाइड उपचारित कोशिकाओं में खराब होते हैं Santin ने MDCK और THP में इन्फ्लूएंजा ए वायरस प्रतिकृति को दबा दिया -1 संक्रमित कोशिकाएं [114]। 60 uM की सांद्रता पर, Santin ने p38 MAPK, ERK, JNK/SAPK, और NF-kB [61] के फॉस्फोराइलेशन को देखा।