त्वचा की बुढ़ापा रोकथाम और उपचार में फ्लेवोनोइड्स

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सार:त्वचा की उम्र बढ़ने से सेन्सेंट कोशिकाओं के संचय के साथ जुड़ा हुआ है और कई रोग संबंधी परिवर्तनों से संबंधित है, जिसमें रोगजनकों के खिलाफ सुरक्षा में कमी, जलन के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि, घाव भरने में देरी, और कैंसर की संवेदनशीलता में वृद्धि शामिल है। सेन्सेंट कोशिकाएं प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के एक विशिष्ट सेट का स्राव करती हैं, जिसे एक सेनेसेंस से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी) के रूप में संदर्भित किया जाता है, जो ऊतक संरचना और कार्य में गहरा परिवर्तन कर सकता है। इस प्रकार, दवाएं जो चुनिंदा रूप से सेनेसेंट कोशिकाओं (सेनोलिटिक्स) को खत्म करती हैं या एसएएसपी (सेनोस्टैटिक्स) को बेअसर करती हैं, उम्र से जुड़ी त्वचा के बिगड़ने के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व करती हैं। इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि पादप-व्युत्पन्न यौगिक (फ्लेवोनोइड्स) कोशिकीय जीर्णता और एसएएसपी को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण सेलुलर मार्गों को लक्षित करके त्वचा की उपस्थिति और कार्य को धीमा कर सकते हैं (नीचे या यहां तक ​​​​कि उम्र बढ़ने से संबंधित गिरावट को रोक सकते हैं। यह समीक्षा फ्लेवोनोइड्स की इननोस्टेटिक और सेनोलिटिक क्षमता को संक्षेप में प्रस्तुत करती है। त्वचा की उम्र बढ़ने को रोकना।

कीवर्ड:सेन्सेंट कोशिकाएं; सेनेसेंस से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी); फ्लेवोनोइड्स; सेनोलिट-आईसी; सेनोस्टैटिक्स ए .; 100

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1 परिचय

आर्थिक और सामाजिक समस्या होने के साथ-साथ बुढ़ापा मुख्य रूप से एक चिकित्सीय समस्या है। इस प्रकार, इस अत्यधिक जटिल प्रक्रिया [1] के अंतर्निहित तंत्र को समझने की बढ़ती आवश्यकता है, जो अनिवार्य रूप से बिगड़ा हुआ शरीर होमियोस्टेसिस और कार्य, जटिल बीमारियों का एक बढ़ा जोखिम, और अंत में, मृत्यु की ओर जाता है।

कोशिकीय बुढ़ापा उम्र से संबंधित ऊतक और अंग की शिथिलता में योगदान देता है और तंत्र के माध्यम से रोग को कम करता है जो स्टेमसेल निचे को खराब करता है, असमान सेल भेदभाव को प्रेरित करता है, बाह्य मैट्रिक्स को बाधित करता है, ऊतक सूजन को उत्तेजित करता है, और पड़ोसी कोशिकाओं में सेनेस को प्रेरित करता है [2-4]। सेनेसेंट कोशिकाएं प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, ग्रोथ फैक्टर, लिपिड्स और प्रोटीज के एक विशिष्ट सेट का स्राव करती हैं, एक घटना जिसे सेनेसेंस-एसोसिएटेड सेक्रेटरी फेनोटाइप (एसएएसपी) [5] कहा जाता है। इटिस का मानना ​​​​था कि ऊतकों में सेन्सेंट कोशिकाओं का संचय उनके होमियोस्टेसिस की हानि में योगदान देता है और कई उम्र से संबंधित बीमारियों का खतरा बढ़ जाता है [6]। एसएएसपी, बदले में, पुरानी सूजन (जैसे, स्थानीय या सामान्यीकृत) और ऊतक संरचना और कार्य में परिवर्तन [7] का कारण बन सकता है।लाभार्थीइसलिए, सेन्सेंट कोशिकाओं को नष्ट करने या एसएएसपी घटकों को निष्क्रिय करने से न केवल प्रभावित ऊतक बल्कि पूरे जीव के लिए लाभकारी प्रभाव मिल सकता है। दवाएं जो चुनिंदा सेन्सेंट कोशिकाओं (सेनोलिटिक्स) को खत्म करती हैं या एसएएसपी (सेनोस्टैटिक्स) को बेअसर करती हैं, उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों [8] में देरी के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व करती हैं।

त्वचा की उम्र बढ़ने से सेन्सेंट कोशिकाओं की बढ़ती संख्या के साथ जुड़ा हुआ है और कई रोग संबंधी परिवर्तनों से संबंधित है, जिसमें रोगजनकों के खिलाफ सुरक्षा में कमी, जलन की संवेदनशीलता में वृद्धि, घाव भरने में देरी, और कैंसर की संवेदनशीलता में वृद्धि [9] शामिल है। इसलिए, ऐसे उपचार जो सेन्सेंट सेल संख्या को कम करते हैं या एसएएसपी को अवरुद्ध करते हैं, उम्र बढ़ने से संबंधित त्वचा की गिरावट [10] के लिए एक प्रभावी उपचार हो सकता है। कई दवाओं (जैसे, मेटफॉर्मिन और रैपामाइसिन) की सेनोलिटिक और हेमोस्टेटिक गतिविधियों को पहले ही प्रारंभिक नैदानिक ​​परीक्षणों में प्रदर्शित किया जा चुका है [11,12]। हालांकि, इन विट्रो और इन विवो डेटा से पता चलता है कि विभिन्न फ्लेवोनोइड्स में समान गुण होते हैं; इसलिए, उन्हें त्वचा की उम्र बढ़ने की रोकथाम और उपचार के लिए एक चिकित्सीय विकल्प माना जा सकता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

2. त्वचा की उम्र बढ़ना और बुढ़ापा

त्वचा में एक बाहरी एपिडर्मल परत (एपिडर्मिस) होती है, जो पर्यावरण के लिए एक अवरोध का गठन करती है, और तहखाने की झिल्ली से जुड़ी एक आंतरिक त्वचीय परत (डर्मिस) होती है। एपिडर्मिस में एक बहुस्तरीय एपिथेलियम होता है जिसमें मुख्य रूप से केराटिनोसाइट्स होते हैं जो बेसमेंट झिल्ली से जुड़ी बेसल परत में स्टेम कोशिकाओं से बढ़ते हैं, इसके बाद, वे अलग हो जाते हैं, बढ़ना बंद कर देते हैं, और एक टर्मिनल भेदभाव कार्यक्रम से गुजरते हैं जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु के एक विशेष रूप में समाप्त होता है। , कोर्निफिकेशन के रूप में जाना जाता है। एपिडर्मिस में मेलानोसाइट्स भी होते हैं जो अपने वर्णक सामग्री के कारण पराबैंगनी (यूवी) विकिरण से बचाते हैं। लैंगरहैंस कोशिकाएं एपिडर्मिस में तीसरी कोशिका प्रकार होती हैं जो एंटीजन-प्रेजेंटिंग डेंड्राइटिक कोशिकाओं से संबंधित होती हैं। एपिडर्मल होमियोस्टेसिस इन सभी सेलुलर घटकों के उचित कार्य और अंतःक्रियाओं पर निर्भर करता है [13]। डर्मिस में एपिडर्मल बेसमेंट मेम्ब्रेन के ठीक नीचे पैपिलरी परत और निचली जालीदार परत होती है। पैपिलरी परत में फाइब्रोब्लास्ट, वसा कोशिकाओं (एडिपोसाइट्स), रक्त वाहिकाओं और फागोसाइट्स की एक छोटी संख्या होती है, जबकि जालीदार परत में कम फाइब्रोब्लास्ट होते हैं लेकिन त्वचीय मैट्रिक्स में मोटे कोलेजन फाइबर होते हैं। डर्मिस में मस्तूल कोशिकाओं और मैक्रोफेज [14] सहित तंत्रिका अंत, वाहिकाओं, पेरिसाइट्स और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं भी शामिल हैं।

त्वचा की उम्र बढ़ने को आंतरिक या बाहरी के रूप में परिभाषित किया जा सकता है। आंतरिक त्वचा की उम्र बढ़ना कालानुक्रमिक है और आनुवंशिकी और चयापचय और हार्मोनल स्थिति जैसे अंतर्जात कारकों पर निर्भर करता है। बाहरी त्वचा की उम्र बढ़ना पर्यावरणीय कारकों के कारण होता है। त्वचा की आंतरिक और बाहरी दोनों उम्र बढ़ने का कारण जीन अभिव्यक्ति में व्यवधान है,सिस्टैंच एक्सट्रैक्ट एंटी रेडिएशनदोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रिया के पुनर्चक्रण में गिरावट, और सेलुलर उप-उत्पादों के संचय से सेलुलर बायोएनेर्जी में कमी आई है [15,16]। कालानुक्रमिक उम्र बढ़ने के दौरान, डर्मिस और एपिडर्मिस में सेन्सेंट कोशिकाएं जमा हो जाती हैं। इस संचय को डीएनए क्षति और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन [17] सहित विभिन्न सेलुलर गड़बड़ी से प्रेरित और तेज किया जा सकता है। कई बाहरी कारक, जैसे डीएनए को नुकसान पहुंचाने वाले एजेंट (जैसे, एक्स-रे, यूवी और सिगरेट का धुआं), एपिडर्मिस और डर्मिस में बुढ़ापा पैदा कर सकते हैं। यूवी विकिरण त्वचा की बुढ़ापा और त्वचा कैंसर के विकास में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। यूवी विकिरण फोटॉन तरंग दैर्ध्य के आधार पर तीन मुख्य घटकों से बना है: यूवीए में सबसे लंबी तरंग दैर्ध्य (315-400 एनएम), यूवीबी मध्य-श्रेणी (290-320 एनएम) है, और यूवीसी सबसे छोटी तरंग दैर्ध्य है ({{ 8}} एनएम)। सभी यूवी प्रकार पर्यावरणीय उत्परिवर्तजन के रूप में कार्य कर सकते हैं जिससे प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष (ऑक्सीडेटिव मुक्त कणों के उत्पादन में वृद्धि के माध्यम से) डीएनए क्षति होती है, और प्रत्येक के परिणामस्वरूप त्वचा कोशिकाओं में उत्परिवर्तन हो सकता है यूवीए विकिरण सौर यूवी विकिरण का सबसे प्रचलित घटक है। यह त्वचा में यूवीबी (जिसका एपिडर्मिस पर एक प्रमुख क्रिया है) से अधिक गहराई तक प्रवेश करता है और त्वचीय संयोजी ऊतक [18,19] के गहन परिवर्तन को प्रेरित करता है। इन विट्रो अध्ययनों से यह भी पता चलता है कि यूवीसी का जीनोम स्थिरता पर खराब प्रभाव पड़ता है, जो फाइब्रोब्लास्ट्स और केराटिनोसाइट्स की उम्र बढ़ने में योगदान देता है [20,21]। हालांकि, यह देखते हुए कि इस विकिरण का अधिकांश भाग ओजोन परत द्वारा अवशोषित किया जाता है, इसकी नैदानिक ​​प्रासंगिकता कम स्पष्ट है। पूरी तस्वीर देने के लिए, त्वचा की उम्र बढ़ने पर अवरक्त विकिरण (IR) के प्रभावों का उल्लेख करना भी महत्वपूर्ण है। हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि आईआर और गर्मी मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमपी) अभिव्यक्ति की उत्तेजना और इलास्टिन और फाइब्रिलिन संश्लेषण के मॉड्यूलेशन द्वारा समय से पहले त्वचा की उम्र बढ़ने को प्रेरित कर सकते हैं। इसके अलावा, मानव त्वचा में, गर्मी नए जहाजों के निर्माण, भड़काऊ कोशिकाओं की भर्ती को उत्तेजित करती है, और ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति का कारण बनती है [22]।

त्वचा में सेन्सेंट कोशिकाओं को कोशिका-चक्र अवरोधक p21 और p16 की उन्नत अभिव्यक्ति और डीएनए की मरम्मत में शामिल प्रोटीन, लाइसोसोमल एंजाइम-गैलेक्टोसिडेज़ गतिविधि में वृद्धि, परमाणु उच्च गतिशीलता समूह बॉक्स 1 (HMGB1) की हानि, कम किए गए लैमिन B1 द्वारा पहचाना जा सकता है। अभिव्यक्ति, और क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग [16,18]।

सेल के स्रावी प्रोफ़ाइल में बदलाव से भी बुढ़ापा प्रकट होता है, जैसे कि इंटरल्यूकिन (IL)-10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP का बढ़ा हुआ स्राव -1, और -3 जो त्वचीय मैट्रिक्स को नीचा दिखाते हैं, और विभिन्न विकास और प्रतिलेखन कारक [23]। एसएएसपी के मॉड्यूलेशन में भी त्वचा की विकिरण एक केंद्रीय भूमिका निभाती है। जबकि अधिकांश यूवीसी ओजोन परत द्वारा अवरुद्ध है, यूवीए और यूवीबी आईएल -1, आईएल -6, और एमएमपी [24] जैसे एसएएसपी जीन को सक्रिय करके त्वचा की बुढ़ापा और सूजन में योगदान करते हैं। बदले में, यूवीए और यूवीबी दोनों ट्यूमर वृद्धि कारक (टीजीएफ) को कम कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप कोलेजन प्रकार I संश्लेषण कम हो जाता है, जिससे त्वचीय पतलापन और शिकन गठन होता है [25]।

बुढ़ापा के ये लक्षण त्वचा में कई प्रकार की कोशिकाओं पर लागू होते हैं; हालांकि, ऊतक में लंबे समय तक रहने वाली कोशिकाएं सेलुलर रखरखाव और मरम्मत तंत्र के नुकसान से अधिक गंभीर रूप से प्रभावित होती हैं जो अत्यधिक प्रजननशील होती हैं और अक्सर प्रतिस्थापित होती हैं [26] बुढ़ापा की घटना त्वचा के सभी तत्वों को प्रभावित करती है।

2.1.केराटिनोसाइट्स

एक बार विभेदित होने के बाद, केराटिनोसाइट्स एपिडर्मिस की बेसल परत छोड़ देते हैं। उस बिंदु पर, वे सेल्युलर चयापचय और क्रोमेटिन पुनर्व्यवस्था में कुछ बदलाव प्रदर्शित नहीं कर सकते हैं जो कि सीनेसेंट कोशिकाओं के विशिष्ट हैं। हालांकि, इंटरनेशनल सेल सेनेसेंस एसोसिएशन (आईसीएसए) की वर्तमान आम सहमति में कहा गया है कि कोशिकाओं का टर्मिनल विभेदीकरण उन्हें सेन्सेंट कोशिकाओं के रूप में योग्य नहीं बनाता है क्योंकि भेदभाव की प्रक्रिया तनाव या क्षति का परिणाम नहीं है [27]। इन कोशिकाओं में सेन्सेंट कोशिकाओं की कुछ विशिष्ट विशेषताओं का अभाव होता है, जैसे कि मैक्रोमोलेक्यूलर क्षति, प्रोटीन ऑक्सीकरण, टेलोमेयर छोटा और एसएएसपी।

केराटिनोसाइट सेनेसेंस की प्रक्रिया जटिल है और अभी भी जांच के दायरे में है। इन विट्रो अध्ययनों से पता चलता है कि केराटिनोसाइट्स टर्मिनल विभेदन मार्करों [28] की कमी के साथ एक सेन्सेंट फेनोटाइप विकसित करते हैं। निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडी) की सेलुलर उपलब्धता इस प्रक्रिया को विनियमित करने में एक महत्वपूर्ण कारक प्रतीत होती है।सिस्टैंच हर्बाएनएडी के मुख्य अग्रदूत एनएएम (निकोटिनामाइड) के उच्च स्तर, ऊपरी एपिडर्मल परतों के भेदभाव को रोकते हैं और बेसल परत में प्रसार को बनाए रखते हैं। एनएएम के एनएडी में रूपांतरण को रोकने से मानव प्राथमिक केराटिनोसाइट्स और सेनेसेंस का समय से पहले भेदभाव होता है [29]।

सेनेसेंट केराटिनोसाइट्स की एक अन्य विशेषता रेडॉक्स तनाव-प्रेरित सिंगल-स्ट्रैंड डीएनए ब्रेक का एक संचय है जो पॉली-एडीपी-राइबोसिलट्रान इरेज़ (PARP1) गतिविधि में कमी और सेल चक्र गिरफ्तारी को बढ़ावा देने के कारण बिना मरम्मत के रहता है [30]। सेनेसेंट केराटिनोसाइट्स भी कम इंसुलिन वृद्धि कारक रिसेप्टर (IGF-1R) स्तरों की विशेषता है, जिसके परिणामस्वरूप बिगड़ा हुआ डीएनए क्षति प्रतिक्रियाएं होती हैं [31]। कोलेजन 17A1 (Col17al) विवो में एपिडर्मल स्टेम सेल उम्र बढ़ने में एक आवश्यक भूमिका निभाता प्रतीत होता है। इसकी कमी वृद्ध केराटिनोसाइट्स के टर्मिनल भेदभाव को उत्तेजित करती है, जिसके परिणामस्वरूप कॉर्नियोसाइट गठन [32] होता है। इसके अलावा, एपिडर्मल बेसल केराटिनोसाइट्स में Col17al की हानि एपिडर्मल-डर्मल जंक्शन [29] को परेशान करती है।

इन केराटिनोसाइट परिवर्तनों को यूवीए और यूवीबी विकिरण दोनों द्वारा त्वरित किया जा सकता है; इसलिए, यूवी एक्सपोजर केराटिनोसाइट सेनेसेंस का प्रमुख उत्तेजना प्रतीत होता है [33] क्योंकि केराटिनोसाइट प्रसार एपिडर्मिस के नवीकरण में योगदान देने वाला प्राथमिक तंत्र है, गैर-प्रोलिफायरिंग सेन्सेंट एपिडर्मल कोशिकाओं का संचय और सेन्सेंट सेल से संबंधित एसएएसपी के लंबे समय तक संपर्क में गड़बड़ी होती है। वृद्ध व्यक्तियों के एपिडर्मिस के उत्थान और नियोप्लासिया और बिगड़ा हुआ घाव भरने के विकास में योगदान करते हैं [34]।

2.2. फाइब्रोब्लास्ट्स

फाइब्रोब्लास्ट डर्मिस की सबसे प्रचुर कोशिकाएँ हैं, और उनकी शिथिलता त्वचा की उम्र बढ़ने में महत्वपूर्ण योगदान देती है। फ़ाइब्रोब्लास्ट सेनेसेंस की मुख्य विशेषताओं में डबल-स्ट्रैंड डीएनए ब्रेक का संचय, ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति, क्रोमोसोमल और एपिजेनेटिक विपथन, टेलोमेरेस का छोटा या ऑक्सीकरण और डीएनए मरम्मत तंत्र की हानि शामिल है। फ़ाइब्रोब्लास्ट सेनेसेंस की एक अन्य विशेषता सेलुलर प्रोटिओम होमियोस्टेसिस का नुकसान है जो कि असामान्य संश्लेषण के रूप में प्रकट होता है; अनुवाद के बाद के संशोधन; प्रोटीन का क्षरण; और लिपिड, न्यूक्लिक एसिड और अन्य मेटाबोलाइट्स के संश्लेषण और स्राव में परिवर्तन। मानव त्वचा की उम्र बढ़ने में, सीनेसेंट फ़ाइब्रोब्लास्ट मुख्य रूप से डर्मिस में जमा होते हैं। गैर-सीनसेंट कोशिकाओं की तुलना में, सीनेसेंट फ़ाइब्रोब्लास्ट को एक कम बाह्य मैट्रिक्स और एमएमपी उत्पादन में वृद्धि की विशेषता है। दिलचस्प बात यह है कि सेन्सेंट स्किन फ़ाइब्रोब्लास्ट्स बायोएक्टिव माइक्रोआरएनए और एसएएसपी घटकों वाले बाह्य कोशिकीय पुटिकाओं (ईवी) को स्थानिक निकटता (जैसे, केराटिनोसाइट्स) में कोशिकाओं में स्थानांतरित कर सकते हैं ताकि उनकी सेन्सेंट विशेषताओं को फैलाया जा सके [35]। केराटिनोसाइट्स के विपरीत, यूवीए विकिरण इसकी गहरी पैठ के कारण विवो [18,19] में फाइब्रोब्लास्ट सेनेसेंस को प्रेरित करने वाला मुख्य उत्तेजना है, जबकि सभी प्रकार के यूवी विकिरण और एक्स-रे इन विट्रो [36,37] में फाइब्रोब्लास्ट सेनेसेंस को उत्तेजित करने के लिए दिखाए गए हैं। ]

2.3.मेलानोसाइट्स

भले ही मेलेनोसाइट्स एपिडर्मिस की बेसल परत में 5-10 प्रतिशत कोशिकाओं का निर्माण करते हैं, लेकिन वे त्वचा की उम्र बढ़ने को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं।

मेलानोसाइट्स में विशेष लाइसोसोम-वंशीय अंग होते हैं जिन्हें मेलेनोसोम कहा जाता है जो मेलेनिन के संश्लेषण और भंडारण के लिए समर्पित होते हैं, एक फोटोप्रोटेक्टिव वर्णक जो यूवीबी, यूवीए और दृश्यमान नीली रोशनी से त्वचा की रक्षा करता है। मेलेनिन युक्त मेलेनोसोम को मेलानोसाइट्स से आसपास के केराटिनोसाइट्स में स्थानांतरित किया जा सकता है जो एक साथ एक मेलेनो-एपिडर्मल इकाई का गठन करते हैं। मेलेनिन एक रेडॉक्स यूवी-अवशोषित एजेंट के रूप में कार्य करता है और इस तरह सीधे एपिडर्मल कोशिकाओं के डीएनए को फोटोडैमेज से रोकता है। हालांकि, मेलेनिन त्वचा में यूवी-उत्प्रेरण ऑक्सीडेटिव तनाव के दौरान गठित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) को परोक्ष रूप से डीएनए संरक्षण में योगदान देता है [38]। बुढ़ापा त्वचा के पिगमेंटरी सिस्टम में कई बदलावों के साथ जुड़ा हुआ है जो यूवी विकिरण के संपर्क में आने से तेज हो सकते हैं, जिससे मेलानोसाइट्स में संरचनात्मक परिवर्तन और उनकी सक्रियता हो सकती है।लिंग वृद्धिमेलानोसाइट्स के एक्टोपिक अप-विनियमन सेनील लेंटिगिन्स / लेंटिगो और अन्य उम्र से संबंधित हाइपरपिग्मेंटेशन विकारों के निर्माण में योगदान होता है और इसके परिणामस्वरूप मेलेनोमा का विकास हो सकता है - सभी प्रकार के त्वचा कैंसर में सबसे घातक - जिसमें घटना उम्र के साथ बढ़ती है [39] .

इसके अलावा, यह दिखाया गया था कि फाइब्रोब्लास्ट सेल संस्कृति में जोड़े जाने पर सेन्सेंट मेलानोसाइट्स के माध्यम से फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रसार में कमी आई है, यह सुझाव देते हुए कि इन मेलानोसाइट्स द्वारा स्रावित एसएएसपी घटक प्रतिकूल पैरासरीन प्रभावों का मध्यस्थता करते हैं [40] इसके अलावा, सीनेसेंट मेलानोसाइट्स की उपस्थिति में केराटिनोसाइट्स है उम्र बढ़ने के मार्करों की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई और प्रसार में कमी आई। दिलचस्प बात यह है कि सेनोलिटिक दवा ABT737 के साथ वृद्ध मेलानोसाइट्स को हटाने से एपिडर्मिस की उम्र बढ़ने और मोटा होना बंद हो गया। इसी तरह के परिणाम मिटोकों एंटीऑक्सिडेंट के साथ प्राप्त किए गए थे, जो माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करते हैं, जो त्वचा के जीर्णता में ऑक्सीडेटिव तनाव की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है। सेन्सेंट मेलानोसाइट्स उम्र से संबंधित एपिडर्मल शोष में भी योगदान देता है, जिससे टेलोमेयर क्षति और आसपास के केराटिनोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्ट में उम्र बढ़ने लगती है [4]।

2.4. लैंगरहैंस सेल

उम्र बढ़ने से त्वचा की प्रतिरक्षा प्रणाली में कई बदलाव आते हैं, जिसमें लैंगरहैंस कोशिकाओं की संख्या में कमी, एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा में कमी और नियामक आबादी में वृद्धि (जैसे, नियामक टी कोशिकाएं) शामिल हैं। इन परिवर्तनों के परिणामस्वरूप बुजुर्गों में प्रतिरोधक क्षमता कम हो जाती है, जिससे कैंसर और संक्रमण की संभावना बढ़ जाती है। इसके अलावा, पुराने दाताओं से लैंगरहैंस कोशिकाओं में लिम्फ नोड्स [42] में माइग्रेट करने और कम मानव बी-डिफेंसिन -3, एक रोगाणुरोधी पेप्टाइड [43] को व्यक्त करने की क्षमता कम होती है।

3. त्वचा के कार्य पर सेन्सेंट कोशिकाओं और एसएएसपी का प्रभाव

ऊतकों के भीतर सेन्सेंट कोशिकाओं की लंबे समय तक उपस्थिति और उनके स्रावी उम्र बढ़ने से संबंधित ऊतक गिरावट और कैंसरजनन में योगदान करते हैं। हालांकि, जीर्णता और एसएएसपी क्षतिग्रस्त कोशिकाओं के ट्यूमर कोशिकाओं में परिवर्तन को रोकने के लिए एक सुरक्षात्मक तंत्र का गठन करते हैं और घाव भरने में एक आवश्यक शारीरिक भूमिका निभाते हैं। 3.1. सेलुलर बुढ़ापा और घाव भरने

सामान्य घाव भरने के दौरान और पुराने घावों में सेन्सेंट कोशिकाएं एक जटिल भूमिका निभाती हैं। डेमरिया एट अल द्वारा किए गए शोध । ने दिखाया कि घाव भरने के दौरान सेन्सेंट कोशिकाएं जमा हो जाती हैं और घाव को बंद करने के लिए आवश्यक मायोफिब्रोब्लास्ट भेदभाव और परिपक्वता को प्रेरित करने के लिए प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक एए (पीडीजीएफ-एए) का स्राव करती हैं [44]। सेन्सेंट कोशिकाओं के उन्मूलन से मायोफिब्रोब्लास्ट की संख्या कम हो जाती है, घाव भरने में देरी होती है और फाइब्रोसिस बढ़ जाता है [45]। इसके विपरीत, वृद्ध त्वचा में सेन्सेंट कोशिकाएं घाव को बंद होने से रोकती हैं, जिसके परिणामस्वरूप पुराने घाव हो जाते हैं। इसके अलावा, विकिरण के संपर्क में आने वाली त्वचा में, सीनेसेंट कोशिकाओं का संचय विकिरण अल्सर के गठन को बढ़ावा देता है, और उनका उन्मूलन (जैसे, डैसैटिनिब और क्वेरसेटिन उपचार के साथ) उपचार प्रक्रिया को तेज करता है [46]।

इस घटना को आंशिक रूप से दो प्रकार की सेन्सेंट कोशिकाओं के अस्तित्व से समझाया जा सकता है।" अल्पकालिक "कोशिकाएं घाव भरने के सकारात्मक नियामकों के रूप में कार्य करती हैं क्योंकि वे दानेदार ऊतक, और ऊतक रीमॉडेलिंग के गठन को बढ़ावा देती हैं, और संभावित प्रीमैलिग्नेंट या हाइपरप्रोलिफरेशन को रोकती हैं। घातक कोशिकाएं। इसके विपरीत, "लंबे समय तक जीवित" या पुरानी ऊतक सेन्सेंट कोशिकाएं पुरानी सूजन के साथ एक ऊतक वातावरण बनाकर उपचार प्रक्रिया में काफी देरी करती हैं जो कोलेजन गिरावट को बढ़ावा देती है [26,48]।

3.2.त्वचा बुढ़ापा और कैंसरजनन

सेल बुढ़ापा अनियंत्रित सेल प्रसार को रोकता है, ट्यूमर के गठन को रोकता है। ट्यूमर विरोधी गतिविधि के साथ प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती के लिए एसएएसपी उत्पादन महत्वपूर्ण है। हालांकि, सीनेसेंट कोशिकाएं और एसएएसपी भी कैंसर के विकास में योगदान कर सकते हैं [49]। एसएएसपी के लगातार संपर्क में रहने से ट्यूमर के अनुकूल ऊतक माइक्रोएन्वायरमेंट बन सकता है जो इन विट्रो और विवो [34] में घातक फेनोटाइप को बढ़ावा देता है। उदाहरण के लिए, जबकि फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा उत्पादित एसएएसपी के कई घटक त्वचा की रीमॉडेलिंग और मरम्मत के लिए आवश्यक हैं, कुछ (जैसे, आईएल -6, आईएल -8, और कुछ माइक्रोआरएनए) कैंसर सेल प्रवास में योगदान कर सकते हैं, और विकास, आक्रमण,सिस्टैंच साल्सा लाभएंजियोजेनेसिस, और अंततः मेटास्टेसिस[50-52]। दिलचस्प बात यह है कि गैर-सीनसेंट कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट में एसएएसपी जैसा एक स्रावी पैटर्न होता है, जो यह सुझाव देता है कि एसएएसपी को लक्षित करने से कैंसर चिकित्सा [53] की प्रभावशीलता बढ़ सकती है।

4. त्वचा की बुढ़ापा को लक्षित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियाँ

कई मुद्दों पर सेन्सेंट कोशिकाओं और एसएएसपी घटकों के हानिकारक प्रभावों के कारण, वर्तमान में सेन्सेंट कोशिका मृत्यु के चयनात्मक प्रेरण या एसएएसपी को बाधित करने के उद्देश्य से आसपास की कोशिकाओं की मृत्यु के चयनात्मक प्रेरण को प्रभावित किए बिना जांच की जा रही है [54]। उम्र बढ़ने के ऊतकों से सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाना एक आशाजनक एंटी-एजिंग थेरेपी माना जाता है। हालांकि, कुछ परिस्थितियों में, ऐसी त्वचा कोशिकाएं भी सकारात्मक भूमिका निभा सकती हैं [55]। इसलिए, एसएएसपी संशोधन और सेल सिनेसेंस की लाभकारी विशेषताओं को बनाए रखना सेन्सेंट सेल हटाने की तुलना में अधिक तर्कसंगत चिकित्सीय दृष्टिकोण प्रतीत होता है।

जटिल सिग्नलिंग मार्ग एसएएसपी उत्पादन को नियंत्रित करते हैं। सक्रिय बी कोशिकाओं (एनएफ-केबी) के परमाणु कारक के-प्रकाश-श्रृंखला बढ़ाने वाला एसएएसपी प्रेरण के लिए एक महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारक है। हालांकि, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (DDR), p38 माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (MAPK), CCAAT/एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन b (C/EBPb), रैपामाइसिन (mTOR), फ़ॉस्फ़ोइनोसाइटाइड-3-kinase(PI3K) का यंत्रवत लक्ष्य ), जानूस किनसे/सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन के उत्प्रेरक (जेएके/एसटीएटी), प्रोटीन किनेज एलडी1, और कई अन्य कारक भी सेन्सेंट कोशिकाओं द्वारा एसएएसपी उत्पादन को विनियमित करने में शामिल हैं [56]।

विभिन्न दवाएं विशेष रूप से सेन्सेंट सेल स्राव से जुड़े संकेतों को अवरुद्ध करती हैं। उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स एनएफ-केबी[2] की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को कम करने की उनकी क्षमता के कारण सेन्सेंट कोशिकाओं और एसएएसपी द्वारा प्रेरित एसएएसपी स्राव और सूजन को कम कर सकते हैं। हालांकि, ग्लुकोकोर्तिकोइद उपचार के कई प्रतिकूल दुष्प्रभाव (जैसे, त्वचा का पतला होना और घाव भरने में कमी) त्वचा के सेनोलिटिक्स के रूप में उनके आवेदन को सीमित करते हैं [57]। अन्य स्वीकृत एसएएसपी नियामक एंटीडायबिटिक दवा मेटफॉर्मिन (1,1-डाइमिथाइल बिगुआनाइड) और एंटीबायोटिक और इम्यूनोसप्रेसेन्ट, रैपामाइसिन हैं, जो दोनों एनएफ-केबी और एमटीओआर मार्गों में हस्तक्षेप करते हैं और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को धीमा करते हैं [23]। इस बात के प्रमाण बढ़ रहे हैं कि फ्लेवोनोइड्स सेल्युलर सेल्सेंस और एसएएसपी उत्पादन को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण सेलुलर मार्गों को लक्षित करके त्वचा को उम्र बढ़ने से रोक सकते हैं।

5. एक सेनोस्टैटिक और सेनोलिटिक रणनीति के रूप में फ्लेवोनोइड्स

फ्लेवोनोइड्स प्राकृतिक पदार्थ होते हैं जिनमें 15 कार्बन परमाणु होते हैं। इनमें दो बेंजीन के छल्ले होते हैं जो एक छोटी तीन-कार्बन श्रृंखला से जुड़े होते हैं। इस श्रृंखला में कार्बन में से एक बेंजीन के छल्ले में से एक में कार्बन से जुड़ा होता है, या तो ऑक्सीजन ब्रिज के माध्यम से या सीधे तीसरी मध्य रिंग [58] उत्पन्न करता है, चित्र 1। आज तक, 8000 से अधिक विभिन्न फ्लेवोनोइड्स की पहचान की गई है [59] .

फ्लेवोनोइड्स को विभिन्न उपप्रकारों में विभाजित किया जाता है: फ्लेवोन, फ्लेवोनोल्स, आइसोफ्लेवोन्स, फ्लेवोनोन्स, एंथोक्सैन्थिन, एंथोसायनिन और चेल्कोन। वे फल, सब्जियां, अनाज, फूल, चाय और शराब में मौजूद हैं, और स्वास्थ्य पर उनके लाभकारी प्रभावों के लिए जाने जाते हैं। फ्लेवोनोइड्स विभिन्न फार्मास्युटिकल, मेडिकल और कॉस्मेटिक अनुप्रयोगों का एक अनिवार्य घटक हैं, क्योंकि उनके एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटी-म्यूटाजेनिक और एंटी-कार्सिनोजेनिक गुणों के साथ-साथ महत्वपूर्ण एंजाइम कार्यों को संशोधित करने की उनकी क्षमता है। ये सभी विशेषताएं फ्लेवोनोइड्स को एंटी-एजिंग थेरेपी के लिए उत्कृष्ट उम्मीदवार बनाती हैं।

परमाणु डीएनए के लिए एनएफ-केबी का बढ़ा हुआ बंधन उम्र बढ़ने के लक्षणों में से एक है और कई ऊतकों में देखा जाता है। एनएफ-केबी एसएएसपी के उत्पादन में शामिल एक महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारक है और सूजन और चयापचय संबंधी बीमारियों [60] सहित कई उम्र से संबंधित विकारों के रोगजनन में शामिल है। कई फ्लेवोनोइड्स एनएफ-केबी और संबंधित मार्गों की सक्रियता को बाधित कर सकते हैं, जिसमें आईएल -1 रिसेप्टर (आईआरएके 1) / आईकेबी और आईकेबीएल से जुड़े किनेज 1 सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं, जो इन विट्रो [61] में एसएएसपी को अवरुद्ध करता है। सिंथेटिक फ्लेवोन का उपयोग करने वाले संरचनात्मक विश्लेषणों से पता चला है कि एसएएसपी उत्पादन [62] को बाधित करने के लिए सी -2, 3,4,5', और 7 पर हाइड्रॉक्सिल प्रतिस्थापन आवश्यक हैं। इसके अलावा, फ्लेवोनोइड्स का आईएल -1 और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ)- [63] के बढ़ते उत्पादन को रोककर उम्र से संबंधित विकारों के पशु मॉडल में सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है।

इस समीक्षा में, हमने फ्लेवोन, फ्लेवोनोल्स, आइसोफ्लेवोन्स और फ्लेवोनोन्स के चुनिंदा प्रतिनिधियों पर ध्यान केंद्रित किया, जिनकी त्वचा कोशिका सेनेस के संदर्भ में विरोधी भड़काऊ क्षमता इन विट्रो या विवो (चित्रा 1) में प्रदर्शित की गई है। हालांकि, यह उल्लेख किया जाना चाहिए कि फ्लेवोनोइड्स (जैसे, करक्यूमिन) के समूह से कई अन्य यौगिकों का त्वचा विकारों के संदर्भ में उनके सेनोलिटिक और हेमोस्टैटिक गुणों के लिए परीक्षण किया जा रहा है [64]।

5.1.फ्लेवोन्स

फ्लेवोन ग्लाइकोसाइड के रूप में विभिन्न प्रकार के फलों, सब्जियों और अनाज के दानों में पाए जाते हैं। खाद्य पदार्थों में अन्य फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड्स के साथ, फ्लेवोन को अवशोषित करने के लिए एग्लीकोन्स को हाइड्रोलाइज्ड किया जाना चाहिए। फिर उन्हें प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचने से पहले ग्लूकोरोनिडेटेड या सल्फेटेड रूपों में चयापचय किया जाता है। आहार में मुख्य फ्लेवोन एपिजेनिन और ल्यूटोलिन हैं; हालांकि, कुछ अन्य यौगिक (जैसे, बैकलिन और वोगोनिन) भी ध्यान देने योग्य हैं [65]।

5.1.1.एपिजेनिन

एपिजेनिन, चुनिंदा फलों, सब्जियों और जड़ी-बूटियों में मौजूद एक फ्लेवोन, एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है और कई कैंसर सेल लाइनों [66] में प्रसार और एंजियोजेनेसिस को रोक सकता है। एपिजेनिन की कैंसर विरोधी गतिविधियां PI3K/प्रोटीन किनसे B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK, और Wnt/-कैटेनिन पाथवे के साथ बातचीत करने की क्षमता के परिणामस्वरूप होती हैं [67]। एमटीओआर सिग्नलिंग के साथ हस्तक्षेप एक प्रमुख तंत्र है जिसके द्वारा एपिजेनिन त्वचा कैंसर के विकास और प्रगति को रोकता है [68]। इसके अलावा, एपिजेनिन में एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं और यूवीए और यूवीबी विकिरण [69-71] के संपर्क में आने से होने वाली क्षति के बाद त्वचा के उचित कार्य (जैसे, डीएनए की मरम्मत और मानव केराटिनोसाइट्स और त्वचीय फाइब्रोब्लास्ट की व्यवहार्यता) को बहाल कर सकते हैं। . इन घटनाओं में अंतर्निहित आणविक तंत्र में साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (COX-2) और एनएफ-केबी मार्ग की अभिव्यक्ति को बाधित करने के लिए एपिजेनिन की क्षमता शामिल है, जो यूवीए और यूवीबी विकिरण के कारण होने वाली सूजन को नियंत्रित करता है [66] . एपिजेनिन और एनएफ-केबी मार्ग के बीच की बातचीत भी कई एसएएसपी कारकों (जैसे, आईएल -6 और आईएल -8) के स्राव को कम करने के लिए एक महत्वपूर्ण तंत्र प्रतीत होता है, जो मानव फाइब्रोब्लास्ट में सेनेसेंस से गुजरने के लिए प्रेरित होता है। ब्लोमाइसिन [62]। इसके अलावा, यूवीबी विकिरण के संपर्क में आने वाले चूहों में एपिजेनिन के सामयिक प्रशासन ने थ्रोम्बोस्पोन्डिन 1 (टीएसपी -1) अभिव्यक्ति को प्रेरित करके और आईएल -6 और आईएल -12 के स्तर और सूजन घुसपैठ को दबाकर त्वचीय सूजन को कम कर दिया। [72] .

बुढ़ापा इंटरफेरॉन-वाई-इंड्यूसिबल प्रोटीन 10 (आईपी10) के बढ़े हुए स्तर से जुड़ा है जो बुजुर्गों में असामान्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पैदा कर सकता है [73]। दिलचस्प बात यह है कि एपिजेनिन IP10 के उत्पादन को रोकता है, जो कि एसएएसपी का एक घटक है, जो कि सीनेसेंट फाइब्रोब्लास्ट द्वारा स्रावित होता है। IP10 और अन्य केमोकाइन्स (CXCL9 और CXCL11) सेलुलर क्षति के लिए एक Th1 प्रतिक्रिया को बढ़ावा देते हैं। एपिजेनिन यूवीए और यूवीबी विकिरण-प्रेरित कोलेजन मैट्रिक्स के विनाश के खिलाफ त्वचा की रक्षा करता है, जो एमएमपी की गतिविधि को कम करके लोच और त्वचा की सूखापन के नुकसान का कारण बनता है -1। यह इन विट्रो में त्वचीय फाइब्रोब्लास्ट में कोलेजन प्रकार I और III डे नोवो संश्लेषण को भी प्रेरित करता है और चूहों में विवो में डर्मिस में त्वचीय मोटाई और कोलेजन जमाव को बढ़ाता है [74,75]। एपिगेनिन के इन एंटी-एजिंग प्रभावों की पुष्टि नैदानिक ​​परीक्षणों में की गई थी; इसका सामयिक अनुप्रयोग त्वचा की उम्र बढ़ने के मार्करों में सुधार करता है, जैसे कि दृढ़ता, लोच और महीन झुर्रियाँ, और जलयोजन बनाए रखता है [70,76]।

5.1.2.बाइकलिन

Baicalin एक फ्लेवोन है जिसे स्कुटेलरिया लेटरिफ्लोरा जॉर्जी (चीन में हुआंग किन) की जड़ों से अलग किया गया है जो यूवीबी-प्रेरित फोटोडैमेज [7] के खिलाफ त्वचा की सुरक्षा में भूमिका निभाता है। यह फ़ंक्शन NF-KB, COX-1, और इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (iNOS) गतिविधि [78] को संशोधित करके इसके विरोधी भड़काऊ और एंटीऑक्सीडेंट गुणों से संबंधित है। ROSin फ़ाइब्रोब्लास्ट की यूवी-प्रेरित पीढ़ी को रोककर, baicalin प्रतिलेखन कारकों (जैसे, उत्प्रेरक प्रोटीन 1, AP -1) ​​के सक्रियण को रोकता है जो MMP-एन्कोडिंग जीन और बाद में कोलेजन क्षरण के प्रतिलेखन के लिए जिम्मेदार है। Baicalin के विश्लेषणात्मक गुण SASP पर इसके प्रभाव तक सीमित नहीं हैं। यह फ्लेवोन यूवीबी-उपचारित फ़ाइब्रोब्लास्ट संस्कृतियों में -गैलेक्टोसिडेज़-पॉज़िटिव कोशिकाओं और p16, p21, और p53 अभिव्यक्ति के प्रतिशत को भी कम कर सकता है [79]। इसके अलावा, बैकलिन के साथ त्वचा के फ़ाइब्रोब्लास्ट का इलाज करने से यूवीबी द्वारा प्रेरित डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की संख्या कम हो जाती है [79]। केराटिनोसाइट्स में बैकलिन के एंटी-म्यूटाजेनिक गुणों का भी प्रदर्शन किया गया था, जहां इस फ्लेवोन ने यूवीसी [21] द्वारा प्रेरित ऑक्सीडेटिव व्यसनों के गठन को रोका। हालांकि, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि baicalin उन कोशिकाओं को प्रभावित नहीं करता है जो यूवी विकिरण के संपर्क में नहीं आई हैं।

5.1.3.ल्यूटोलिन

फ्लेवोन ल्यूटोलिन एक ग्लाइकोसाइड है जो फूलों, जड़ी-बूटियों, सब्जियों और मसालों में पाया जाता है। खपत के बाद, इसे सक्रिय एग्लिकोन में चयापचय किया जाता है, जिसमें अद्वितीय ल्यूटोलिन रासायनिक संरचना के कारण एंटीऑक्सीडेंट गुण होते हैं। C2-C3 डबल बॉन्ड एक हाइड्रोजन/इलेक्ट्रॉन दान करता है और रेडिकल प्रजातियों और ऑक्सो समूह को C4 पर स्थिर करता है जो ऑक्सीडेटिव क्षति को रोकने के लिए संक्रमणकालीन धातु आयनों (जैसे, लोहा और तांबा) को बांधता है। आरओएस उत्पादन कम करके, ल्यूटोलिन एमएपीके और एनएफ-केबी, और कई डाउनस्ट्रीम जीन (जैसे, सीओएक्स -2, आईएल -6, आईएल -1, टीएनएफ-ए) सहित कई सेलुलर मार्गों को नियंत्रित करता है। , एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव पैदा करना [80]। त्वचा की फोटोएजिंग के संदर्भ में इन गुणों का विशेष महत्व है। ल्यूटोलिन यूवी-प्रेरित आरओएस उत्पादन को कम करता है और बाद में केराटिनोसाइट्स से प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (जैसे, आईएल -6 और आईएल -20) और फाइब्रोब्लास्ट से एमएमपी -1 [81,82] जारी करता है। आरओएस उत्पादन को कम करके, ल्यूटोलिन हयालूरोनिक एसिड के बढ़ते क्षरण को रोकता है, जो कोलेजन के साथ मिलकर डर्मिस और एपिडर्मिस बाह्य मैट्रिक्स [83] का प्रमुख गैर-रेशेदार घटक है। इसके अलावा, अकेले ल्यूटोलिन या एपिजेनिन के साथ संयोजन में सीधे यूवीबी-प्रेरित एमएमपी -1 फाइब्रोब्लास्ट में उत्पादन को रोक सकता है, सीए 2 टी प्रवाह को रोककर जो सीए 2 टी / शांतोडुलिन-आश्रित एमएपीके के फॉस्फोराइलेशन और एपी के बंधन को रोकता है -1 एमएमपी -1 जीन [84,85] के प्रमोटर के लिए प्रतिलेखन कारक।

5.1.4.वोगोनिन

वोगोनिन कैंसर में एसएएसपी नियामक के रूप में सिद्ध प्रभावकारिता के साथ स्कुटेलरिया बैकलेंसिस से निकाला गया एक फ्लेवोन है [86]। एमएपीके/एपी-1 और एनएफ-केबी/आईकेबीए सिग्नलिंग मार्ग को निष्क्रिय करके, वोगोनिन त्वचा के फाइब्रोब्लास्ट में सीओएक्स-2 और आईएनओएस अभिव्यक्ति और यूवीबी में एमएमपी-1 और आईएल-6 को डाउनरेगुलेट करता है। -प्रेरित केराटिनोसाइट्स [87,8]। इसके अलावा, वोगोनिन के साथ उपचार प्रोकोलेजन प्रकार I के स्तर को प्रभावी ढंग से पुनर्स्थापित करता है और साइटोप्रोटेक्टिव एंटीऑक्सिडेंट (जैसे, हीम ऑक्सीजनेज -1 [एचओ -1] और एनएडी (पी) एच डिहाइड्रोजनेज [क्विनोन] 1 [एनक्यू- की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। O1]) ट्यूमर वृद्धि कारक (TGF-) / Smad पाथवे [88] को सक्रिय करके केराटिनोसाइट्स में। वोगोनिन त्वचा की सूजन के एक पशु मॉडल में डर्मिस प्रोस्टाग्लैंडीन E2 (PGE2), TNF-x, इंटरसेलुलर आसंजन अणु -1 (ICAM1), और IL -1 के स्तर को भी कम करता है जब इसे शीर्ष पर लागू किया जाता है [87,89,90 ].

5.2.फ्लेवोनोल्स

फल, सब्जियां, रेड वाइन और चाय सहित खाद्य पदार्थों में फ्लेवोनोल्स सबसे सर्वव्यापी फ्लेवोनोइड हैं, और क्वेरसेटिन, केम्पफेरोल और फिसेटिन द्वारा दर्शाए जाते हैं। अन्य फ्लेवोनोइड्स की तरह, फ्लेवोनोल्स मोनो-, डी- और ट्राई-सैकराइड से जुड़े ग्लाइकोसिलेटेड रूपों में पौधे के ऊतकों में जमा होते हैं। उनके एंटीऑक्सीडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटी-कैंसरोजेनिक और वासोडिलेटिंग गुणों के कारण, फ्लेवोनोल्स के मानव स्वास्थ्य के लिए कई लाभ हैं, जिसमें बुढ़ापा पर उनके प्रभाव शामिल हैं [91]। 5.2.1.क्वेरसेटिन

रेड वाइन, फलों और सब्जियों में क्वेरसेटिन मौजूद होता है। यह COX-2 और MMP-1 की यूवी-प्रेरित अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करने और मानव त्वचा और त्वचा फाइब्रोब्लास्ट में कोलेजन क्षरण को रोकने के लिए प्रोटीन किनसे सी (पीकेसी) एस और जानूस किनसे 2 (जेएके 2) के साथ बातचीत कर सकता है [92] .JAK2 ki-nase STAT3 का अपस्ट्रीम रेगुलेटर है। STAT3 मार्ग भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करने में शामिल है। बदले में, पीकेसीएस एमएपीके और एक्ट सिग्नलिंग मार्ग का नियामक है और त्वचा कोशिकाओं में कोलेजन जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है [93]। इसी तरह के निष्कर्ष क्वेरसेटिन सतह-कार्यात्मक FegOa नैनोकणों (MNPQ) के अध्ययन से आए। त्वचा फाइब्रोब्लास्ट में एमएनपीक्यू-उत्तेजित 5'एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) गतिविधि तनाव-प्रेरित सेन्सेंट कोशिकाओं की संख्या में कमी और भड़काऊ मध्यस्थों आईएल -8 और इंटरफेरॉन के सेनेसेंस से जुड़े स्राव के दमन के साथ है। - [9]। केराटिनोसाइट्स में, क्वेरसेटिन एनएफ-केबी के यूवी-प्रेरित सक्रियण को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप आईएल-1, आईएल-6, आईएल-8, और टीएनएफ- की दबी हुई अभिव्यक्ति होती है। यह ईआरके, जेएनके, या पी 38 के यूवी-मध्यस्थता सक्रियण को प्रभावित नहीं करता था। इसके अलावा, एपी -1 लक्ष्य जीन (जैसे, एमएमपी -1 और एमएमपी -3) को शामिल करना क्वेरसेटिन [95] द्वारा दबाया नहीं जाता है। हेमोस्टैटिक होने के अलावा, क्वेरसेटिन में सेनोलिटिक गुण भी होते हैं। डैसैटिनिब और क्वेरसेटिन का संयोजन इन विट्रो में सेन्सेंट फ़ाइब्रोब्लास्ट को प्रभावी ढंग से समाप्त करता है और विवो में कालानुक्रमिक रूप से वृद्ध या विकिरण-उजागर चूहों और प्रोजेरॉइड चूहों के मॉडल [8] में प्राथमिक माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) के जीर्णता को कम करता है।

5.2.2.केम्पफेरोल

फ्लेवोनोल काएम्फेरोल कई खाद्य या पारंपरिक चिकित्सा पौधों में पाया जाता है और इसमें आईएनओएस, सीओएक्स-2, और एनएफ-केबी पथों को बाधित करके एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं [96]। काएम्फेरोल का वृद्ध (24-सप्ताह पुराने) चूहों का प्रशासन विभिन्न अंगों में उन्नत ग्लाइकेशन एंडप्रोडक्ट्स (एजीई) के संचय को कम करता है और एजीई रिसेप्टर (रेज) और एजीई-प्रेरित प्रतिक्रियाशील प्रजातियों (आरएस) की अभिव्यक्ति को कम करता है। क्योंकि RS NF-KB के प्रबल सक्रियक हैं, दोनों kaempferol- उपचारित फाइब्रोब्लास्ट और जानवरों में MMP -9, आसंजन अणु (जैसे, ICAM -1), और कई प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन की अभिव्यक्ति कम होती है। तदनुसार, ब्लोमाइसिन-प्रेरित सीनेसेंट फ़ाइब्रोब्लास्ट और वृद्ध चूहों में, काएम्फेरोल एसएएसपी एमआरएनए के एक उपसमुच्चय को शामिल करने और एनएफ-केबी मार्ग [62] के सक्रियण को रोकता है।

5.2.3.फिसेटिन

फिसेटिन एक फ्लेवोनोल है जिसमें क्वेरसेटिन के समान रासायनिक संरचना होती है। यह कई फलों और सब्जियों (जैसे, सेब, ख़ुरमा, अंगूर, प्याज और खीरे) में अपेक्षाकृत कम सांद्रता में और स्ट्रॉबेरी में उच्च सांद्रता में मौजूद होता है। Fisetin ने इन विट्रो और विवो में शक्तिशाली सेनोलिटिक और हेमोस्टैटिक गुणों का प्रदर्शन किया है। प्रोजेरॉइड और पुराने जंगली-प्रकार के चूहों के लिए फिसेटिन का प्रशासन सेनेसेंस मार्कर (iep16 और p21) को कम करता है, कई ऊतकों में SASP संरचना को संशोधित करता है, और PI3K / AKT / mTOR और NF-KB पथ और एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि को रोककर ऊतक होमियोस्टेसिस को पुनर्स्थापित करता है [97] ].

त्वचा की उम्र बढ़ने के संदर्भ में, फिसेटिन मानव केराटिनोसाइट्स [9] में TNF- -प्रेरित सूजन और हाइड्रोजन पेरोक्साइड-प्रेरित ऑक्सीडेटिव क्षति को रोक सकता है। यह आरओएस पीढ़ी और एमएपीके/एपी-1/एमपी सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करके और मानव त्वचा फाइब्रोब्लास्ट्स [99] में कोलेजन गिरावट और भड़काऊ प्रतिक्रिया को कम करके यूवीबी-प्रेरित क्षति को भी कम कर सकता है। जब बाल रहित चूहों पर शीर्ष रूप से लगाया जाता है, तो फ़िसेटिन iNOS, MMP-1, MMP-2, और COX-2 को रोकता है और फ़्लैग्रेगिन और एक्वापोरिन की त्वचा की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जानवरों को फोटो-सूजन से बचाता है और त्वचा सुखाने [10]। उम्र बढ़ने के कई पहलुओं पर फिसेटिन उपचार के लाभों का मूल्यांकन करने के लिए वर्तमान में नैदानिक ​​परीक्षण चल रहे हैं [101]। 5.3.आइसोफ्लेवोन्स

आइसोफ्लेवोन्स गैर-सक्रिय हाइड्रोफिलिक ग्लाइकोसाइड (जैसे, सोया-बीन में डेडज़िन और जेनिस्टिन) या मिथाइलेटेड लिपोफिलिक डेरिवेटिव (जैसे, लाल तिपतिया घास में फॉर्मोनोनेटिन और बायोकेनिन ए) लेगुमिनोसे परिवार के पौधों में होते हैं जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में -ग्लूकोसिडेस द्वारा हाइड्रोलाइज्ड होते हैं। . ये बायोएक्टिव एग्लिकोन्स (उदाहरण के लिए, डेडज़िन और जेनिस्टिन से क्रमशः डेडज़िन और जेनिस्टिन बनते हैं) आंतों के उपकला में अवशोषित होते हैं और आंतों के म्यूकोसा कोशिकाओं में -ग्लुकुरोनाइड्स और सल्फेट एस्टर के लिए मेटाबोलाइज़ किए जाते हैं। इन मेटाबोलाइट्स को बाद में प्लाज्मा और पित्त में उत्सर्जित किया जाता है [102]।

आइसोफ्लेवोन्स के फुफ्फुसीय प्रभाव एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ईआर) सहित कई परमाणु रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करने की उनकी क्षमता पर निर्भर करते हैं; पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीपीएआर) ए, एस और वाई; रेटिनोइड एसिड रिसेप्टर (आरएआर); और एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (AhR)। हालांकि, आइसोफ्लेवोन्स परमाणु रिसेप्टर-स्वतंत्र तंत्र द्वारा भी कार्य करते हैं, जिसमें प्रोटीन टाइरोसिन किनेसेस का निषेध (जैसे, ईआरके 1/2, सेल प्रसार और भेदभाव को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण), आरओएस स्तर में कमी, एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों को शामिल करना और सीओएक्स का निषेध शामिल है। {4}} और NF-kB गतिविधि और थ्रोम्बोक्सेन A2 (TXA2) संश्लेषण। ये सभी कार्य आइसोफ्लेवोन्स [60] के विरोधी भड़काऊ गुणों में योगदान करते हैं। डेडज़िन और जेनिस्टिन

डेडज़िन अकेले या जेनिस्टिन के साथ संयोजन में यूवी-प्रेरित एमएमपी -1 और एमएमपी -2 अभिव्यक्ति और कोलेजन गिरावट को इन विट्रो में मानव त्वचा फाइब्रोब्लास्ट में और विवो में बाल रहित चूहों में रोकता है [103]। यूवी विकिरण टीजीएफ-मार्ग [94] को बाधित करके त्वचा के कोलेजन मैट्रिक्स को बाधित कर सकता है। डेडेज़िन टीजीएफ-अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और त्वचा के फाइब्रोब्लास्ट में इसके रिसेप्टर्स (सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 2/3-स्मैड 2/3) को सक्रिय करता है। महत्वपूर्ण रूप से, डेडेज़िन त्वचा कोशिका व्यवहार्यता को प्रभावित नहीं करता है [104]। इसके अलावा, मानव केराटिनोसाइट्स में आरएआर के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से, डेडेज़िन एमएमपी -9 की अभिव्यक्ति को रोक सकता है, मधुमेह रोगियों में पुराने अल्सर के विकास में शामिल मेटालोप्रोटीनेज [105,106]।

जेनिस्टिन इन विट्रो में मानव केराटिनोसाइट्स में यूवी-निर्भर COX-2 अभिव्यक्ति को रोकता है और प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों की रिहाई [107] करता है। इसके अलावा, सामयिक जीनिस्टीन या इसके मेटाबोलाइट इक्वोल यूवीबी-प्रेरित ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति (डीएनए पाइरीमिडीन डिमर गठन) और बालों रहित चूहों की त्वचा में आरओएस उत्पादन से बचाता है [108]। डेडेज़िन की तरह, जेनिस्टिन टीजीएफ-अभिव्यक्ति को प्रेरित करके और मेटालोप्रोटीनस (टीआईएमपी) प्रोटीन स्तर [109] के ऊतक अवरोधक को बढ़ाकर त्वचा कोलेजन फाइबर की मोटाई बढ़ाता है। जेनिस्टिन और डेडेज़िन दोनों में महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ प्रभाव होते हैं और यूवीबी विकिरण (आरईएफ) के संपर्क में आने वाले मानव त्वचा फाइब्रोब्लास्ट में जीनोमिक और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए मरम्मत को बढ़ावा देते हैं। वे एक फोटोप्रोटेक्टिव प्रभाव [110,11] उत्पन्न करने के लिए सहक्रियात्मक रूप से भी काम करते हैं। इसके अलावा, डेडेज़िन और जेनिस्टीन रूपांतरित मानव केराटिनोसाइट संस्कृति और बालों रहित माउस त्वचा [112] में हयालूरोनिक एसिड के उत्पादन को प्रोत्साहित करते हैं।

ऐसे अध्ययन हैं जो बताते हैं कि आइसोफ्लेवोन्स का प्रशासन मनुष्यों में त्वचा की उम्र बढ़ने के लक्षणों को उलट सकता है। उदाहरण के लिए, 12-सप्ताह में 40 मिलीग्राम सोया आइसोफ्लेवोन एग्लिकोन के साथ प्रणालीगत उपचार से ठीक झुर्रियों और बीच में त्वचा की लोच में सुधार हुआ। वृद्ध जापानी महिलाएं [113]। हालांकि, 24-सप्ताह के सामयिक जीनिस्टीन प्रशासन में एस्ट्राडियोल पर कोई श्रेष्ठता नहीं थी और यह एपिडर्मल मोटाई, त्वचीय पैपिला, फाइब्रोब्लास्ट और रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में वाहिकाओं की संख्या में सुधार करने में इस हार्मोन से कम प्रभावी था [114]।

5.4.फ़्लेवनोन्स

फ्लेवनोन मुख्य रूप से खट्टे फलों में पाए जाते हैं; सबसे प्रचुर मात्रा में फ्लेवनोन अंगूर, नींबू, कीनू और संतरे में मौजूद नारिंगिनिन है। नरिंगिनिन में कई औषधीय गुण होते हैं, जिनमें एंटी-एथेरोजेनिक, एंटी-कैंसर, एंटीऑक्सिडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी शामिल हैं। त्वचा की उम्र बढ़ने के संदर्भ में, नारिंगिन मानव केराटिनोसाइट्स को यूवीबी-प्रेरित कार्सिनोजेनेसिस और इन विट्रो में उम्र बढ़ने और विवो में यूवीबी-जनित ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन से बचा सकता है [115,116]। टोपिकल नारिंगेनिन एसएएसपी घटकों (टीएनएफ-ए, आईएल-1, आईएल-6, और आईएल-10) और लिपिड हाइड्रोपरॉक्साइड के उत्पादन को रोककर यूवीबी-प्रेरित त्वचा क्षति से बाल रहित चूहों की रक्षा करता है, जबकि ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 1, ग्लूटाथियोन रिडक्टेस, और परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (Nrf2) प्रतिलेखन कारक [117] सहित एंटीऑक्सीडेंट जीन की अभिव्यक्ति को बनाए रखना। ये प्रभाव आंशिक रूप से NF-kB, MMP-1, और MMP-3 के स्तर [118] को कम करने के लिए naringenin की क्षमता के कारण हैं।

त्वचा की उम्र बढ़ने के संदर्भ में विभिन्न फ्लेवोनोइड उपप्रकारों के हेमोस्टैटिक और सेनोलिटिक क्रियाओं के तंत्र को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

6. सारांश और निष्कर्ष

विभिन्न उम्र से संबंधित स्थितियों और बीमारियों के इलाज के लिए सेन्सेंट कोशिकाओं को लक्षित करना एक वैकल्पिक चिकित्सा बन गया है। यह लक्ष्य दो स्तरों पर प्राप्त किया जा सकता है: सेन्सेंट कोशिकाओं का विशिष्ट उन्मूलन और उनके स्रावी फेनोटाइप का निषेध। चूंकि सेन्सेंट कोशिकाएं त्वचा शरीर क्रिया विज्ञान और पैथोफिज़ियोलॉजी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं, इसलिए उनके उन्मूलन का अप्रत्याशित प्रतिकूल प्रभाव हो सकता है। इसलिए, त्वचा कोशिकाओं के जीर्णता का प्रतिकार करने के लिए एसएएसपी का मॉड्यूलेशन एक सुरक्षित रणनीति हो सकती है। इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों से पता चलता है कि फ्लेवोनोइड्स को शीर्ष और व्यवस्थित रूप से लेने से इस संबंध में कई लाभ होते हैं। हालांकि, अध्ययन प्रोटोकॉल की विविधता के कारण, इन पूर्व-नैदानिक ​​​​निष्कर्षों का सीधे नैदानिक ​​अभ्यास में अनुवाद नहीं किया जा सकता है। इसलिए, उम्र से संबंधित त्वचा परिवर्तन और घावों के उपचार में फ्लेवोनोइड्स की प्रभावशीलता और सुरक्षा की पुष्टि करने के लिए हमारे पास अभी भी ठोस नैदानिक ​​​​अध्ययनों की कमी है। उचित उपचार को अनुकूलित करने और फ्लेवोनोइड अनुप्रयोगों के संभावित प्रतिकूल प्रभावों का आकलन करने के लिए अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। नैदानिक ​​परीक्षणों को उपयुक्त सेलुलर और पशु मॉडल में प्राप्त ठोस पूर्व-नैदानिक ​​​​परिणामों द्वारा समर्थित होना चाहिए। उपचार की प्रभावशीलता का आकलन करने के लिए एक उपचार योजना और उपयुक्त सेल मार्कर विकसित करना भी आवश्यक है। इसके अलावा, अनुसंधान प्रोटोकॉल को एकीकृत किया जाना चाहिए ताकि विभिन्न शोध मॉडल के साथ प्राप्त परिणाम नैदानिक ​​​​अभ्यास के लिए तुलनीय और अनुवाद योग्य हों।

त्वचा की उम्र बढ़ने पर फ्लेवोनोइड्स के संभावित लाभकारी प्रभाव को ध्यान में रखते हुए, सब्जियों, फलों और अनाज से भरपूर आहार, जो इन यौगिकों का एक प्राकृतिक स्रोत हैं, को सामान्य एंटी-एजिंग प्रबंधन में अनुशंसित किया जाना चाहिए। महत्वपूर्ण रूप से, प्राकृतिक उत्पाद विभिन्न फ्लेवोनोइड्स का मिश्रण बनाते हैं जो व्यापक और सहक्रियात्मक रूप से कार्य कर सकते हैं और इसलिए, प्रयोगात्मक सेटिंग्स में मूल्यांकन किए गए यौगिकों की तुलना में अधिक प्रभावी होते हैं। इसके अलावा, चूंकि प्राकृतिक उत्पादों में फ्लेवोनोइड हल्के / मध्यम सांद्रता में मौजूद होते हैं, इसलिए उन्हें अधिक मात्रा में जोखिम के बिना सुरक्षित रूप से प्रशासित किया जा सकता है। इसके अलावा, पूर्व-नैदानिक ​​​​परीक्षणों ने फ्लेवोनोइड्स की एक विस्तृत सुरक्षित चिकित्सीय श्रेणी का प्रदर्शन किया। इसलिए, प्राकृतिक फ्लेवोनोइड्स के साथ-साथ अर्ध-सिंथेटिक और सिंथेटिक यौगिकों के साथ-साथ विभिन्न प्रकार के प्रतिस्थापन और सिद्ध गतिविधि वाले न्यूट्रास्यूटिकल्स और आहार की खुराक को त्वचा की उम्र बढ़ने को रोकने का एक तर्कसंगत तरीका माना जा सकता है।

यह लेख Int से निकाला गया है। जे. मोल. विज्ञान 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms