अल्जाइमर, एथेरोस्क्लेरोसिस और कैंसर पर ध्यान देने के साथ मानव रोगों में फ्लेवोनोइड्स-मैक्रोमोलेक्यूल्स इंटरैक्शन

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सार: फ्लेवोनोइड्स, पॉलीफेनोल्स का एक वर्ग, जिसका हमारे आहार में प्रतिदिन सेवन किया जाता है, ऑक्सीडेटिव तनाव (ओएस) से संबंधित पुरानी बीमारियों, जैसे हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, कैंसर, और के लिए कम जोखिम से जुड़े हैं।सूजन और जलन. ओएस से संबंधित पुरानी बीमारियों के साथ फ्लेवोनोइड की भागीदारी को पारंपरिक रूप से उनकी एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। हालांकि, हाल के अध्ययनों के साक्ष्य इंगित करते हैं कि फ्लेवोनोइड्स के लाभकारी प्रभाव को प्रत्यक्ष एंटीऑक्सिडेंट प्रभाव डालने के बजाय सेलुलर मैक्रोमोलेक्यूल्स के साथ उनकी बातचीत को सौंपा जा सकता है। यह समीक्षा फ्लेवोनोइड्स और लिपोप्रोटीन, प्रोटीन, क्रोमैटिन, डीएनए और सेल-सिग्नलिंग अणुओं के बीच बातचीत पर हाल ही में विकसित हो रहे शोध का एक सिंहावलोकन प्रदान करती है जो ओएस से संबंधित पुरानी बीमारियों में शामिल हैं; यह उन तंत्रों पर ध्यान केंद्रित करता है जिनके द्वारा फ्लेवोनोइड जीन अभिव्यक्ति और सेलुलर कार्यों पर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभावों के माध्यम से पूर्वोक्त पुरानी बीमारियों के विकास को कम करते हैं। वर्तमान समीक्षा साहित्य और हमारे हाल के शोध से डेटा को सारांशित करती है और फिर विशिष्ट फ्लेवोनोइड्स की बातचीत की तुलना उनके लक्ष्यों के साथ करती है, पर ध्यान केंद्रित करते हुएflavonoidसंरचना-गतिविधि संबंध। इसके अलावा, फ्लेवोनोइड-प्रोटीन और फ्लेवोनोइड-डीएनए इंटरैक्शन के मूल्यांकन के विभिन्न तरीके प्रस्तुत किए गए हैं। हमारा उद्देश्य शरीर में फ्लेवोनोइड्स की क्रिया पर प्रकाश डालना है, उनकी अच्छी तरह से स्थापित, प्रत्यक्ष एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि से परे, और उन तंत्रों में अंतर्दृष्टि प्रदान करना है जिनके द्वारा ये छोटे अणु, दैनिक उपभोग करते हैं, सेलुलर कार्यों को प्रभावित करते हैं।

कीवर्ड:फ्लेवोनोइड; एंटीऑक्सीडेंट; ऑक्सीडेटिव तनाव; सूजन और जलन; अल्जाइमर; एथेरोस्क्लेरोसिस; कैंसर

1 परिचय

flavonoidsपौधों में पॉलीफेनोल्स का एक वर्ग है जो हमारे आहार में व्यापक रूप से सेवन किया जाता है। उनके पास एक सामान्य C6-C3-C6 संरचनात्मक रीढ़ है, जिसमें दो C6 इकाइयाँ (रिंग A और रिंग B) एक फेनोलिक प्रकृति की हैं। फ्लेवोनोइड्स को विभिन्न उपसमूहों में विभाजित किया जा सकता है, जैसे कि फ्लेवोन, फ्लेवोनोल्स, फ्लेवोनोन, फ्लेवननोल्स, फ्लेवन-3-ऑल्स, और एंथोसायनिन (चित्र 1)। जबकि अधिकांश फ्लेवोनोइड्स में, रिंग B, रिंग C की C2 स्थिति से जुड़ा होता है, कुछ में, जैसे कि आइसोफ्लेवोन्स और आइसोफ्लेवन, रिंग B, C3 स्थिति [1] पर जुड़ा होता है।

पथ्यflavonoidsप्राकृतिक उत्पाद हैं जो व्यापक रूप से पादप साम्राज्य में वितरित किए जाते हैं। कई खाद्य पदार्थ और पेय पदार्थ, जैसे फल, सब्जियां, फलियां, साबुत अनाज, चॉकलेट, मसाले, चाय और शराब, फ्लेवोनोइड के समृद्ध स्रोत हैं [1]। दशकों से, शोधकर्ता और खाद्य निर्माता फ्लेवोनोइड्स में तेजी से रुचि रखते हैं, उनके एंटीऑक्सिडेंट गुणों के कारण, हमारे आहार में उनकी प्रचुरता, और ओएस से जुड़े विभिन्न रोगों की रोकथाम में उनकी सुझाई गई भूमिका, जैसे कि कैंसर, हृदय, और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [2-5]। हाल का साहित्य फ्लेवोनोइड्स के प्रभावों के बढ़ते प्रमाण प्रदान करता है, जो एक इलेक्ट्रॉन या चेलेटिंग संक्रमण धातुओं को दान करने की उनकी रासायनिक संपत्ति द्वारा संचालित शास्त्रीय एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि के अलावा अन्य तंत्रों द्वारा मध्यस्थता किए जा रहे हैं [6,7]। कार्रवाई के उनके मौलिक तरीकों की खोज उन तंत्रों में नई अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती है जिनके द्वारा फ्लेवोनोइड्स जैविक कार्यों को प्रभावित करते हैं।

2. फ्लेवोनोइड की जैविक गतिविधियाँ

2.1. एंटीऑक्सिडेंट के रूप में फ्लेवोनोइड्स

उनकी एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि के संबंध में,flavonoidsमाना जाता है कि हाइड्रोजन परमाणु के दान के माध्यम से प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के प्रत्यक्ष मैला ढोने के माध्यम से ओएस से संबंधित बीमारियों को रोकने के लिए माना जाता है, एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों की सक्रियता, धातु (जैसे लोहा और तांबा) -चेलेटिंग गतिविधि, और ऑक्सीडेटिव का उन्मूलन तनाव जो नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) [1,8–11] के कारण होता है। एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि, हालांकि, फ्लेवोनोइड्स के विवो सेलुलर प्रभावों के लिए एकमात्र स्पष्टीकरण नहीं हो सकती है, क्योंकि एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि फ्लेवोनोइड सांद्रता में व्यक्त की जाती है जो 10 माइक्रोन से ऊपर होती है, लेकिन संचलन में उनकी एकाग्रता 2 माइक्रोन [12] से अधिक नहीं होती है। आहार फ्लेवोनोइड आंत से खराब अवशोषित होते हैं, अत्यधिक चयापचय होते हैं, या तेजी से समाप्त हो जाते हैं। अवशोषण के दौरान, फ्लेवोनोइड्स छोटी आंत में और बाद में यकृत में संयुग्मित होते हैं। इस प्रक्रिया में मुख्य रूप से मिथाइलेशन, सल्फेशन और ग्लुकुरोनिडेशन शामिल हैं। यह एक चयापचय विषहरण प्रक्रिया है जो कई ज़ेनोबायोटिक्स के लिए सामान्य है जो उनके संभावित विषाक्त प्रभावों को प्रतिबंधित करती है और उनकी हाइड्रोफिलिसिटी [13] को बढ़ाकर उनके पित्त और मूत्र उन्मूलन की सुविधा प्रदान करती है। हाल के अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि फ्लेवोनोइड्स के जैविक प्रभावों की मध्यस्थता विभिन्न तंत्रों द्वारा की जा सकती है जिन्हें अभी तक पूरी तरह से खोजा नहीं गया है। वर्तमान समीक्षा मैक्रोमोलेक्यूल्स, जैसे लिपोप्रोटीन, सेल और सीरम प्रोटीन, और डीएनए और आरएनए (चित्रा 2) के साथ बातचीत के माध्यम से फ्लेवोनोइड्स की क्रिया के तरीके पर केंद्रित है।

2.2. मैक्रोमोलेक्यूल्स के साथ फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन

2.2.1. फ्लेवोनोइड-प्रोटीन इंटरैक्शन

कम आणविक भार यौगिकों के साथ प्रोटीन और न्यूक्लिक एसिड की आणविक बातचीत मौलिक रुचि का क्षेत्र है [14]। कम सांद्रता में, अणु, जैसे आयन, मेटाबोलाइट्स और ऑस्मोलाइट्स, प्रोटीन को प्रभावित कर सकते हैं, जैसे एंजाइम, रिसेप्टर्स, एंटीबॉडी और ट्रांसक्रिप्शन कारक [15]। प्रभाव संरचनात्मक, कार्यात्मक, या गठनात्मक स्तरों [7] पर हो सकता है। आहार फ्लेवोनोइड्स छोटे अणुओं का एक अच्छा उदाहरण है जो सेलुलर प्रभावों में मध्यस्थता करते हैं, जो इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड के लिए केंद्रीय हैं [16]। फ्लेवोनोइड-एंजाइम परिसरों के प्रभाव, जो फ्लेवोनोइड्स की बातचीत से बनते हैं, उदाहरण के लिए, एंजाइम की संरचना और गतिविधि पर हाइड्रोलेस, ऑक्सीडेस और किनेसेस, का व्यापक रूप से पता लगाया गया है। जांच ने सुझाव दिया है कि फ्लेवोनोइड्स प्रोटीन केनेसेस के विभिन्न घटकों के साथ चुनिंदा रूप से बातचीत करते हैं और उनके फॉस्फोराइलेशन अवस्था को बदलते हैं, इस प्रकार कई सेल-सिग्नलिंग पथों को विनियमित करते हैं [17]। इसी तरह, फ्लेवोनोइड्स को परमाणु रिसेप्टर्स के लिए लिगैंड के रूप में कार्य करने के लिए पाया गया है, जिससे उनका प्रसार या सक्रियण और ऊर्जा होमियोस्टेसिस को संशोधित करता है। एपिजेनिन और काएम्फेरोल ने एस्ट्रोजेन-संबंधित रिसेप्टर (ईआरआर) और इसके कोएक्टीवेटर पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़ेरेटर्स सक्रिय रिसेप्टर कोएक्टीवेटर -1 (पीजीसी -1) के बीच बातचीत को सीधे दबा दिया। इसके विपरीत, ल्यूटोलिन ने पीजीसी -1 के क्षरण को बढ़ावा देकर पीजीसी -1 गतिविधि को दबा दिया, जिससे हेला कोशिकाओं में ईआरआर गतिविधि को दबा दिया गया [7,18]। फ्लेवोनोइड्स, जैसे कि ग्लैब्रिडिन और ग्लैब्रेन, मानव एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स की अंतर्जात गतिविधियों के साथ बातचीत और मॉड्यूलेट भी कर सकते हैं, जिससे हृदय संबंधी बीमारियों और रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर के विकास को धीमा और यहां तक ​​कि रोका जा सकता है। [19]। इसके अलावा, फ्लेवोनोइड्स की सीरम एल्ब्यूमिन और अन्य सीरम प्रोटीन के साथ बातचीत करने की क्षमता की भी जांच की गई है [20,21]। प्रतिवर्ती या अपरिवर्तनीय प्रोटीन-फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन पीएच, तापमान और प्रोटीन और फ्लेवोनोइड सांद्रता [22] पर निर्भर करते हैं। हालांकि विवो में प्रोटीन-फ्लेवोनोइड परिसरों का जैविक भाग्य अभी भी अज्ञात है, फ्लेवोनोइड विभिन्न मानव रोगों को प्रभावित करने के लिए पाए गए जो ओएस से संबंधित थे, जैसे कि कैंसर, और हृदय और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [23-25]।

फ्लेवोनोइड-प्रोटीन इंटरैक्शन को चिह्नित करने के तरीके

आहार फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन, मुख्य रूप से सीरम और भोजन से संबंधित प्रोटीन, उदाहरण के लिए, सीरम एल्ब्यूमिन और -केसीन [26-30] के बीच बातचीत को चिह्नित करने के लिए कई अध्ययन किए गए हैं। फ्लेवोनोइड-प्रोटीन इंटरैक्शन मुख्य रूप से गैर-सहसंयोजक बंधन द्वारा होता है जो हाइड्रोफोबिक, वैन डेर वाल्स, हाइड्रोजन ब्रिज-बाइंडिंग और आयनिक इंटरैक्शन से प्राप्त होता है, जो प्रोटीन अनुरूपता और एंजाइम गतिविधियों को बदल सकता है [31]। फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन के बीच गैर-सहसंयोजक बातचीत कमजोर और प्रतिवर्ती होती है। अध्ययनों ने फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन के बीच सहसंयोजक प्रतिक्रियाओं के बारे में भी जानकारी प्रदान की है। फ्लेवोनोइड आसानी से ऑक्सीकरण कर सकते हैं और अपरिवर्तनीय बंधन [32] द्वारा प्रोटीन के अमीनो और थियोल साइड चेन के साथ सहसंयोजक प्रतिक्रिया कर सकते हैं। फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन (तालिका 1) [33-36] के बीच गैर-सहसंयोजक बातचीत को चिह्नित करने के लिए कई तरीके, ज्यादातर स्पेक्ट्रोस्कोपिक, विकसित किए गए हैं।

यूवी-दृश्यमान स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग फ्लेवोनोइड-प्रोटीन इंटरैक्शन की भविष्यवाणी करने और उन इंटरैक्शन की प्रकृति के बारे में जानकारी प्रदान करने के लिए किया जाता है। 280 एनएम पर प्रोटीन अवशोषण सुगंधित अमीनो एसिड ट्रिप्टोफैन, टायरोसिन और फेनिलएलनिन से संबंधित है, जो फ्लेवोनोइड्स [37] के साथ बातचीत पर और उत्तेजित हो सकता है। सर्कुलर डाइक्रोइज्म स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग छोटे अणुओं, जैसे फ्लेवोनोइड्स [38] के साथ गैर-सहसंयोजक बातचीत के कारण प्रोटीन में, संरचनागत परिवर्तनों, -हेलिक्स और -शीट परिवर्तनों के मात्रात्मक विश्लेषण के लिए किया जाता है। फूरियर ट्रांसफॉर्म इंफ्रारेड स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन के परिणामस्वरूप प्रोटीन की माध्यमिक संरचना में परिवर्तन को निर्धारित करने के लिए भी किया जाता है। यह विधि लगभग 1650-1660 सेमी [38] स्थित एमाइड I बैंड के आकार से माध्यमिक संरचना की व्याख्या करने की अनुमति देती है।

फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन के बीच बाध्यकारी बातचीत के थर्मोडायनामिक गुणों का अध्ययन इज़ोटेर्माल अनुमापन कैलोरीमेट्री का उपयोग करके किया जा सकता है, एक विधि जो आणविक संघ के दौरान विकसित गर्मी को मापने पर आधारित है [39]। विटाली एट अल। चार फ्लेवोनोइड्स (केम्पफेरोल, ल्यूटोलिन, क्वेरसेटिन, और रेस्वेराट्रोल) और मानव सीरम एल्ब्यूमिन और ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़ पाई आइसोफॉर्म 1 के बीच बाध्यकारी अंतःक्रियाओं का मूल्यांकन टेलर फैलाव सतह प्लास्मोन रेजोनेंस (एसपीआर) का उपयोग करके किया गया है - जो अध्ययन करने के लिए अत्यधिक संवेदनशील, लेबल-मुक्त तकनीक है। जैव-अणुओं की गैर-सहसंयोजक बातचीत, विशेष रूप से प्रोटीन के बीच, और प्रोटीन और छोटे अणुओं के बीच [40]।

ट्रिप्टोफैन (टीआरपी) -फ्लोरोसेंस शमन परख फ्लेवोनोइड्स और प्रोटीन [21,41,42] के बीच बातचीत का निर्धारण करने के लिए एक और संवेदनशील, चयनात्मक और व्यापक रूप से इस्तेमाल की जाने वाली विधि है। 280-290 एनएम पर प्रोटीन की उत्तेजना टीआरपी की उपस्थिति के कारण 340-350 एनएम की सीमा में प्रतिदीप्ति के उत्सर्जन को प्रेरित करती है। इस श्रेणी में प्रतिदीप्ति शमन को फ्लेवोनोइड बाइंडिंग के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। इस पद्धति का उपयोग करते समय, शमन तंत्र-स्थैतिक (पॉलीफेनोल और प्रोटीन के बीच जटिल गठन) या गतिशील (क्वेंचर के साथ फ्लोरोफोर का टकराव)-स्टर्न-वोल्मर समीकरण का उपयोग करके और स्टर्न-वोल्मर स्थिरांक और शमन दर स्थिरांक की गणना करके निर्धारित किया जा सकता है। . स्थैतिक शमन के लिए, प्रोटीन अणु में बाध्यकारी स्थिरांक और बाध्यकारी साइटों की संख्या की गणना की जा सकती है, और फिर थर्मोडायनामिक गुणों की विशेषता हो सकती है। अंत में, डॉकिंग गणना का उपयोग प्रोटीन के भीतर मूल्यांकन किए गए लिगैंड के फिट होने की भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है, जहां आकार बाध्यकारी साइट का पूरक है। कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग फ्लेवोनोइड-प्रोटीन बाइंडिंग पर प्रायोगिक डेटा का पूरक है और यह प्रोटीन डेटा बैंक (पीडीबी) [43] में उपलब्ध संरचनाओं से चुने गए विभिन्न प्रोटीन लक्ष्यों के लिए बड़े पैमाने पर स्क्रीनिंग की अनुमति देता है।

2.2.2. डीएनए और क्रोमैटिन के साथ फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन

जीन-अभिव्यक्ति और गुणसूत्र परिवर्तन [24,51] के माध्यम से फ्लेवोनोइड्स द्वारा जीनोम विनियमन के वैज्ञानिक साहित्य में बहुत सारे सबूत हैं, हालांकि कार्रवाई का सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है [48,52]। क्वेरसेटिन और ईजीसीजी जैसे फ्लेवोनोइड्स को कोशिका झिल्ली में घुसने और मानव आंतों और यकृत कोशिकाओं [53,54] के केंद्रक में जमा करने के लिए दिखाया गया है। क्वेरसेटिन की संरचना डीएनए हेलिक्स [55] के आंतरिक भाग में इसके सबसे हाइड्रोफोबिक खंड के हाइड्रोफोबिक प्रकृति-प्रकार के अंतर्संबंध की अनुमति देती है। क्वेरसेटिन डीएनए और आरएनए डुप्लेक्स के साथ जुड़ता है और मानव प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं (DU 145) [53] में ट्रिपल और टेट्राप्लेक्स डीएनए को प्राथमिकता देता है। यद्यपि समान संख्या में OH समूह, जो मुख्य रूप से हाइड्रोजन-स्थानांतरण तंत्र में शामिल होते हैं, kaempferol और luteolin में मौजूद होते हैं, बाद वाले डीएनए के लिए थोड़ा अधिक आत्मीयता प्रदर्शित करते हैं। ऐसा OH के 30वें स्थान पर होने के कारण हो सकता है। फ्लेवोनोइड-डीएनए इंटरैक्शन में संरचना-गतिविधि संबंध वास्तव में व्यापक रूप से पाए गए हैं। यह प्रस्तावित है कि डीएनए के लिए फ्लेवोनोइड्स की आत्मीयता उसी क्रम के साथ बढ़ती है जो उनकी जैविक गतिविधि [44] द्वारा प्रदर्शित होती है। ईजीसीजी या क्वेरसेटिन के साथ डीएनए उपचार पर, मानव परिधीय लिम्फोसाइटों में डीएनए क्षति सहित विभिन्न प्रभावों का उल्लेख किया गया था [56,57]। अध्ययनों से पता चलता है कि ईजीसीजी विभिन्न क्रोमैटिन प्रोटीन की गतिविधियों को रोकता है, जैसे कि सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन, डीएनए पोलीमरेज़, डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, और डीएनए टोपोइज़ोमेरेज़ मानव फेफड़ों और कोलोरेक्टल एडेनोमा कोशिकाओं और चूहों के यकृत, फेफड़े और गुर्दे में [6,24] ]. ये प्रतिक्रियाएं संभावित रूप से ईजीसीजी द्वारा डीएनए और आरएनए, या प्रोटीन से प्रभावित होती हैं जो विभिन्न प्रकार की बातचीत में न्यूक्लिक एसिड से जुड़ी होती हैं। जबकि फ्लेवोनोइड्स, जैसे रेस्वेराट्रोल, क्वेरसेटिन, ईजीसीजी, और जेनिस्टिन, डीएनए के साथ, ज्ञात हैं, डीएनए पर फ्लेवोनोइड-बाइंडिंग साइटों का सटीक स्थान, बातचीत का तरीका और जीनोम में इसके कार्य पूरी तरह से नहीं हैं। समझ लिया।

विशेषता के लिए तरीकेflavonoid-डीएनए इंटरैक्शन
डीएनए के लिए छोटे अणुओं का सहसंयोजक बंधन पहली बार 1980 के दशक की शुरुआत में देखा गया था [58]। [14 सी] के सहसंयोजक बंधन के बाद, डीएनए के लिए क्वेरसेटिन निर्धारित किया गया था, यह तर्क दिया गया था कि फ्लेवोनोइड्स में परस्पर विरोधी जैव रासायनिक गतिविधियाँ होती हैं (एक तरफ उत्परिवर्तजन प्रभाव, और दूसरी ओर एंटीकार्सिनोजेनिक प्रभाव) [44]। सहसंयोजक बंधन के अलावा, फ्लेवोनोइड्स इंटरकलेशन, ग्रूव-बाइंडिंग और बैकबोन-बाइंडिंग द्वारा डीएनए के साथ बातचीत कर सकते हैं। फ्लेवोनोइड्स और डीएनए के बीच गैर-सहसंयोजक बातचीत को स्पष्ट करने के लिए कई तरीकों का इस्तेमाल किया गया है, जिसमें इलेक्ट्रोकेमिकल और एसपीआर तकनीक, रैखिक द्वैतवाद, अवशोषण, प्रतिदीप्ति और परमाणु चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी शामिल हैं [44-46]। इलेक्ट्रोस्प्रे आयनीकरण मास स्पेक्ट्रोमेट्री (ईएसआई-एमएस) [47] का उपयोग करते हुए डीएनए डुप्लेक्स के साथ 10 एग्लिकोन और फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड के बंधन की जांच की गई। ईएसआई-एमएस विश्लेषण और एसपीआर ने दिखाया कि ईजीसीजी के ठीक तीन अणु ईजीसीजी में ट्राइहाइड्रॉक्सीफेनिल समूह के एक हाइड्रॉक्सिल समूह के माध्यम से पॉली (डीटी) 18 मेर सिंगल-फंसे डीएनए ओलिगोमर्स से जुड़ते हैं। बाध्यकारी होने पर, ईजीसीजी ने डबल-फंसे डीएनए ओलिगोमर्स को पिघलने से एकल-फंसे डीएनए [59] में संरक्षित किया।

आज, कम्प्यूटेशनल सिमुलेशन और स्पेक्ट्रोस्कोपी को मुख्य रूप से फ्लेवोनोइड्स और डीएनए [60] के बीच बातचीत पर बायोफिजिकल जानकारी (जैसे, इंटरैक्शन मोड) का पता लगाने के लिए अपनाया जाता है। हाल के वर्षों में किए गए प्रयोगों ने फ्लेवोनोइड्स के लिए विशिष्ट सर्वसम्मति डीएनए-बाध्यकारी साइटों का सुझाव दिया है। उदाहरण के लिए, क्वेरसेटिन डोडेकैमर डुप्लेक्स अनुक्रम CGCGAATTCGCG से जुड़ता है, जिसकी अनबाउंड संरचना कई साल पहले हल की गई थी (PDB ID: 1BNA) [61]। वर्तमान में, अगली पीढ़ी की अनुक्रमण (एनजीएस) प्रौद्योगिकियों, जैसे इलुमिना या सेंगर व्यापक समानांतर अनुक्रमण मशीनों का उपयोग करके एक जीव के पूर्ण जीनोम को प्रकट किया जा सकता है। इसके अलावा, विशेष प्रोटोकॉल का पालन करते हुए, विशिष्ट क्षेत्रों में या विशिष्ट कार्यों के साथ डीएनए निकालना संभव है और फिर डीएनए अनुक्रम प्राप्त करने के लिए एनजीएस का उपयोग करना संभव है। केम-सीक (बड़े पैमाने पर समानांतर डीएनए अनुक्रमण के साथ मिलकर रासायनिक आत्मीयता पर कब्जा) एक नया एनजीएस अनुप्रयोग है, जिसका उपयोग हाल ही में डीएनए क्षेत्रों को निकालने और अनुक्रमित करने के लिए किया गया था जो छोटे अणुओं से बंधे थे। यह विधि बिना किसी पूर्व सूचना के छोटे अणुओं से बंधे क्रोमेटिन क्षेत्रों को कैप्चर करने की अनुमति देती है, अर्थात, एक निष्पक्ष, गैर-विशिष्ट मार्कर [49] के साथ। नवीनतम अध्ययनों ने पहले ही केम-सीक [49,50] का उपयोग करके ज्ञात दवा-क्रोमैटिन इंटरैक्शन को अलग करने की क्षमता का वर्णन किया है। अत्राहिमोविच एट अल। क्वेरसेटिन और सेलुलर डीएनए के बीच बातचीत को चिह्नित करने के लिए केम-सीक्यू तकनीक का इस्तेमाल किया और डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन [48] पर इसके बाद के प्रभाव का प्रदर्शन किया। परिणाम बताते हैं कि क्वेरसेटिन मोनोसाइट्स क्रोमैटिन से बंधता है और कोशिका चक्र और कोशिका विकास में शामिल जीनों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है [48]। केम-सीक एप्लिकेशन का उपयोग करके, डीएनए और क्रोमैटिन के साथ फ्लेवोनोइड्स की बातचीत को इसके महत्व का अध्ययन करने के लिए निर्धारित किया जा सकता है। यह क्षमता चिकित्सा और मानव स्वास्थ्य के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण हो सकती है, और कैंसर के उपचार के लिए उपयुक्त आहार हस्तक्षेप और दवाओं के डिजाइन के लिए फायदेमंद हो सकती है।

3. फ्लेवोनोइड्स प्रोटीन, लिपोप्रोटीन और डीएनए के साथ सीधे संपर्क के माध्यम से मानव रोगों को कम करते हैं

3.1. सूजन में शामिल प्रमुख प्रोटीन के साथ फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन

सूजन और जलनप्रतिरक्षा प्रणाली की सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया की विशेषता है, जिसमें विभिन्न प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन शामिल है, जो इंटरफेरॉन-, प्रोटीज, एनओ और आरओएस [62] के उत्पादन को बढ़ाते हैं। साइटोकिन्स साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (COX-2) की अभिव्यक्ति को भी प्रेरित करते हैं, एक एंजाइम जो प्रोस्टाग्लैंडीन (पीजी) के उत्पादन को उत्प्रेरित करता है, जो सूजन के प्रमुख मध्यस्थ हैं [63]। Xanthine ऑक्सीडेज (XO) ROS का एक अन्य महत्वपूर्ण स्रोत है जो सूजन में योगदान देता है। भड़काऊ स्थितियां एक्सओ के स्तर में वृद्धि की ओर ले जाती हैं और इस प्रकार, आरओएस पीढ़ी और पेरोक्सीनाइट्राइट गठन में वृद्धि होती है। Peroxynitrite OS के साथ एक शक्तिशाली प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजाति (RNS) है, जो NO और सुपरऑक्साइड रेडिकल्स [64] की प्रतिक्रिया से उत्पन्न होती है।

विवो में फ्लेवोनोइड्स की विरोधी भड़काऊ गतिविधि की व्याख्या करने के लिए कार्रवाई के कई तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं, जैसे कि एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और जीन अभिव्यक्ति के उत्पादन का मॉड्यूलेशन [11]। दिलचस्प बात यह है कि फ्लेवोनोइड्स न केवल साइटोकिन्स और अन्य संबंधित भड़काऊ मार्करों की अभिव्यक्ति को कम करके, बल्कि प्रोटीन के साथ बातचीत करके भी भड़काऊ प्रक्रिया को प्रभावित करते हैं।सूजन और जलन. फ्लेवोनोइड्स को एराकिडोनिक एसिड (एए) -मेटाबोलाइजिंग एंजाइमों की गतिविधि को संशोधित करने के लिए दिखाया गया है, जैसे फॉस्फोलिपेज़ ए 2 (पीएलए 2), सीओएक्स, और लिपोक्सीजेनेस (एलओएक्स), और एनओ-उत्पादक एंजाइम नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनओएस)। फ्लेवोनोइड्स द्वारा इन एंजाइमों का निषेध एए, पीजी, ल्यूकोट्रिएन और एनओ के उत्पादन को कम करता है, जो कि महत्वपूर्ण मध्यस्थ हैंसूजन और जलन. इस प्रकार, इन एंजाइमों का फ्लेवोनोइड निषेध निश्चित रूप से सूजन-रोधी [65] के महत्वपूर्ण सेलुलर तंत्रों में से एक है।

क्वेरसेटिन मानव न्यूट्रोफिल से PLA2 का पहला खोजा गया फ्लेवोनोइड अवरोधक था। क्वेरसेटिन को समूह II के स्रावी PLA2 [66] को चुनिंदा रूप से बाधित करने के लिए दिखाया गया था। इसी तरह, रुटिन ने मानव पीएलए2-II को श्लेष द्रव से चुनिंदा रूप से बाधित किया, जबकि यह मानव पीएलए2-अग्नाशयी रस से एक कमजोर अवरोधक था। जब PLA2 को बाधित करने की उनकी क्षमता के लिए विभिन्न फ्लेवोनोइड्स की तुलना की गई, तो संरचना में छोटे बदलाव समग्र PLA2 निषेध और समूह II चयनात्मकता दोनों को प्रभावित करते दिखाई दिए। हाइड्रॉक्सिल समूहों की स्थिति को सी-रिंग-2, 3-डबल बॉन्ड का एक महत्वपूर्ण पहलू पाया गया। बी-रिंग पर 3' और 4' स्थिति में हाइड्रॉक्सिल समूह PLA2-II के चयनात्मक निषेध के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं, जबकि 5-A-रिंग पर हाइड्रॉक्सिल समूह, असंतृप्ति , और 4-सी-रिंग पर ऑक्सी फ्लेवोनोइड्स की PLA2 गतिविधि को बाधित करने की समग्र क्षमता के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होता है [67]; PLA2 का निषेध रिंग्स A, B, और C पर हाइड्रॉक्सिल समूहों की स्थिति पर बहुत अधिक निर्भर था, जबकि A-रिंग पर 5, 6, और 7 की स्थिति में हाइड्रॉक्सिल समूहों को PLA2s के लिए बाध्य करने के लिए आवश्यक माना गया था। इस प्रकार, quercetin, kaempferol, और galangin ने PLA2 पर उच्च निरोधात्मक गतिविधि दिखाई, जबकि naringin ने कम निरोधात्मक गतिविधि [68] का प्रदर्शन किया।

COX PGs और थ्रोम्बोक्सेन उत्पन्न करता है और कम से कम दो अलग-अलग isoforms, COX-1 और COX-2 में मौजूद है। COX-1 एक संवैधानिक एंजाइम है जो लगभग हर प्रकार की कोशिका में मौजूद होता है। जबकि, COX-2 एक प्रेरक एंजाइम है जो कि में अत्यधिक अभिव्यक्त होता हैसूजन और जलनमैक्रोफेज और मस्तूल कोशिकाओं सहित -संबंधित सेल प्रकार [69]। चूंकि यह पीजी पैदा करता है, इसलिए सीओएक्स-2 तीव्र और साथ ही पुराने प्रकार के सूजन संबंधी विकारों से निकटता से जुड़ा हुआ है। कुछ फ्लेवोनोइड्स, जैसे ल्यूटोलिन, 3', 4'-डायहायरोक्सीफ्लावोन, गैलांगिन और मोरिन, कैटेचिन, और एपिकेटचिन, 100-130 माइक्रोन [70] के IC50 के साथ चूहे के वृक्क मज्जा COX को बाधित करने के लिए पाए गए हैं। मानव थ्रोम्बिन-एकत्रित प्लेटलेट्स में, कुछ फ्लफ्लेवोनोइड्स, जैसे कि क्रिसिन और एपिजेनिन, 13 और 18 माइक्रोन के IC50 के साथ COX अवरोधक होने का पता चला था, जबकि 10 माइक्रोन पर माइरिकेटिन और क्वेरसेटिन LOX का एक मजबूत निषेध करते हैं। विशेष रूप से, C-2, 3-डबल बॉन्ड, और ग्लाइकोसिलेशन की कमी ने फ्लेवोनोइड्स की निरोधात्मक गतिविधियों को कम कर दिया [71]। इन-सिलिको विश्लेषण ने प्रदर्शित किया कि क्वेरसेटिन आंशिक रूप से COX -2 एंजाइम को सबयूनिट A से बांधकर बाधित कर सकता है, जिसमें पेरोक्सीडेज गतिविधि होती है और ROS स्रोत के रूप में कार्य करता है [72]।

सामान्यतया,flavonoidsमुख्य रूप से शामिल हो सकते हैंसूजन और जलनएंजाइमों के निषेध और विनियमन के माध्यम से प्रक्रिया जो प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स या आरओएस और आरएनएस जैसे छोटे अणुओं को नियंत्रित करती है।

3.2. अल्जाइमर रोग (एडी) में प्रमुख प्रोटीन के साथ फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन

AD एक व्यापक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है, जो न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स, सेनील प्लेक और सिनैप्टिक लॉस की विशेषता है, जिसके परिणामस्वरूप अंततः न्यूरोनल डेथ [78,79] होती है। AD मनोभ्रंश का एक रूप है, जो प्रगतिशील स्मृति हानि, भाषा कौशल में गिरावट और अन्य संज्ञानात्मक हानि की विशेषता है, और यह आमतौर पर बुजुर्गों को प्रभावित करता है [80]। एडी का एटियलजि अस्पष्ट है; हालांकि, रोग के पैथोफिज़ियोलॉजी में विभिन्न कारकों पर विचार किया जाता है, जैसे कि अमाइलॉइड-प्रोटीन (ए) सजीले टुकड़े का निर्माण, एसिटाइलकोलाइन का निम्न स्तर, ऑक्सीडेटिव तनाव, और ताऊ प्रोटीन के असामान्य पोस्टट्रांसलेशनल संशोधन [81,82]। अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन की अनुक्रमिक दरार 39-43 अमीनो एसिड के ए पेप्टाइड्स का समुच्चय बनाती है, जो अघुलनशील अमाइलॉइड सजीले टुकड़े के रूप में न्यूरॉन्स से चिपक जाती है। ए अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन से -साइट एमिलॉयड अग्रदूत प्रोटीन क्लीविंग एंजाइम -1 (बीएसीई -1, -सेक्रेटेज) और -सेक्रेटेस [83,84] से उत्पन्न होता है। इस प्रकार, BACE-1 के निषेध को AD [85] की रोकथाम में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए माना जाता है।

हिप्पोकैम्पस में सीखने और स्मृति की प्रक्रिया में न्यूरोट्रांसमीटर एसिटाइलकोलाइन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। दो एंजाइम, एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ (AChE) और butyrylcholinesterase (BChE) एसिटाइलकोलाइन के हाइड्रोलिसिस में शामिल हैं, AD के विकास के दौरान इसके स्तर को कम करते हैं। इसलिए, AD [86-88] के उपचार के लिए AChE और BChE का निषेध एक अत्यधिक वांछनीय रणनीति है। चिकित्सकीय रूप से स्वीकृत दवाओं टैक्रिन, डेडपेज़िल, गैलेंटामाइन और रिवास्टिग्माइन ने एसीएचई के निषेध के माध्यम से अल्पकालिक स्मृति और संज्ञानात्मक स्तर में सुधार किया। इन दवाओं के नुकसान और उनके क्रमिक दुष्प्रभाव, जैसे कि परिधीय दुष्प्रभाव, हेपेटोटॉक्सिसिटी और जठरांत्र संबंधी मार्ग के विकारों ने शोधकर्ताओं को अधिक प्रभावी AChE अवरोधक [89-91] विकसित करने के लिए प्रोत्साहित किया है।
फ्लेवोनोइड्स न्यूरोप्रोटेक्टिव क्षमता वाले प्राकृतिक उत्पादों का वादा कर रहे हैं, जो या तो शुरुआत को रोकते हैं या उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति को धीमा करते हैं। वह तंत्र जिसके द्वारा फ्लेवोनोइड्स AD की प्रगति को रोकते या धीमा करते हैं, इस रोग में शामिल प्रमुख एंजाइमों के साथ सीधे संपर्क के माध्यम से हो सकता है [81,85,92-95]। शिम्मो एट अल। बीएसीई को बाधित करने के लिए फ्लेवोनोल्स और फ्लेवोन की क्षमता की जांच की -1। उन्होंने पाया कि चार फ्लेवोनोल्स: मायरिकेटिन, क्वेरसेटिन, केम्पफेरोल, और मोरिन, और एक फ्लेवोन: एपिजेनिन, सीधे BACE -1 एंजाइम गतिविधि को एकाग्रता-निर्भर तरीके से रोकते हैं, जिसमें IC50 मान 2.8, 5.4, 14.7, 21.7, के साथ होता है। और 38.5 µ एम, क्रमशः [95]। वृद्ध TASTPM ट्रांसजेनिक चूहों (एडी का एक मॉडल) में अध्ययन से पता चला है कि (-) - एपिकटेचिन का मौखिक प्रशासन अप्रत्यक्ष, गैर-उत्प्रेरक बीएसीई -1 अवरोध के माध्यम से एक विकृति को कम करता है, न कि - या -सीक्रेटेज गतिविधि के मॉड्यूलेशन के माध्यम से [96] ]. एपिगैलोकैटेचिन -3-गैलेट (ईजीसीजी) और करक्यूमिन न्यूरोनल संस्कृतियों में ए-मध्यस्थता वाले बीएसीई-1 अपचयन को कम करने के लिए पाए गए थे, जो दिलचस्प रूप से, -सेक्रेटेज क्लीवेज को बढ़ाकर एमाइलॉयड अग्रदूत प्रोटीन के गैर-अमाइलॉइडोजेनिक प्रसंस्करण में वृद्धि करता है [95] ]. प्यूयो एट अल। AChE-निरोधात्मक गतिविधि के साथ प्राकृतिक और सिंथेटिक फ्लेवोनोइड्स पर साहित्य की समीक्षा की। उन्होंने 128 ऐसे flflavonoids पाए: 41 flflavones, 21 flflavanones, 35 flflavonols, 25 isofflavones, और छह chalcones। उनमें से, आठ सिंथेटिक फ्लेवोनोइड्स ने IC50 <100 nm="" के="" साथ="" ache="" को="" बाधित="" किया।="" तीन="" प्राकृतिक="" फ्लेवोनोइड्स,="" गुलदाउदी="" इंडिकम="" फूलों="" से="" बबूल,="" और="" सोफोरा="" फ्लेवेस्केंस="" जड़ों="" से="" डेस्मेथिलैनहाइड्रोइकरिटिन="" और="" केम्पफेरोल,="" क्रमशः="" 3.2,="" 6.7="" और="" 3.3="" एनएम="" के="" ic50="" मूल्यों="" के="" साथ,="" ache="" को="" रोकते="" हैं="" [97]।="" ओरहान="" एट="" अल।="" एसीएचई="" और="" बीसीएचई="" के="" निषेध="" के="" लिए="" विभिन्न="" फ्लेवोनोइड="" डेरिवेटिव्स="" की="" जांच="" की।="" 1="" मिलीग्राम/एमएल="" की="" एकाग्रता="" में,="" क्वेरसेटिन="" एसीएचई="" की="" ओर="" सबसे="" प्रभावी="" था,="" 76.2="" प्रतिशत="" अवरोध="" के="" साथ,="" और="" जेनिस्टिन="" ने="" बीसीएचई="" का="" उच्चतम="" अवरोध="" (65.7="" प्रतिशत)="" दिखाया,="" इसके="" बाद="" ल्यूटोलिन="" -7-="" ओ-रूटिनोसाइड="" और="" सिलिबिनिन="" (54.9)="" प्रतिशत="" और="" 51.4="" प्रतिशत,="" क्रमशः)="" [98,99]।="" एक="" अन्य="" अध्ययन="" में,="" साइट्रस="" जूनोस="" का="" इन="" विट्रो="" और="" विवो="" में="" एसीएचई="" पर="" एक="" महत्वपूर्ण="" निरोधात्मक="" प्रभाव="" था,="" और="" सक्रिय="" यौगिक="" की="" पहचान="" नारिंगिनिन="" के="" रूप="" में="" की="" गई="" थी,="" जो="" एक="" प्रमुख="" फ्लैवनोन="" व्युत्पन्न="" [100]="" था।="" ली="" एट="" अल।="" bace="" -1,="" ache,="" और="" bche="" पर="" साइट्रस="" फ्लेवनोन="" के="" निरोधात्मक="" प्रभाव="" की="" जांच="" की।="" जांचे="" गए="" सभी="" फ़्लफ़्लैवनों="" में="" से,="" हिक्परिडिन="" ने="" क्रमशः="" 10.02,="" 22.80,="" और="" 48.09="" µm="" के="" ic50="" मानों="" के="" साथ="" bace="" -1,="" ache,="" और="" bche="" के="" सर्वोत्तम="" निषेध="" का="" प्रदर्शन="" किया।="" काइनेटिक="" अध्ययनों="" से="" पता="" चला="" है="" कि="" सभी="" फ्लेवेनोन="" बीएसीई="" -1="" और="" कोलिनेस्टरेज़="" [101,102]="" के="" गैर-प्रतिस्पर्धी="" अवरोधक="">

न्यूरो फाइब्रिलरी टेंगल्स के रूप में बाद के संचय के साथ ताऊ प्रोटीन का हाइपरफॉस्फोराइलेशन संज्ञानात्मक शिथिलता के लिए एक प्रमुख योगदानकर्ता है और शुरुआती एडी मार्करों में से एक है। कई किनेसेस, जैसे कि GSK-3b और CDK5/p25, ताऊ प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन में योगदान करने के लिए जाने जाते हैं और उन्हें AD के रोगजनन में फंसाया जाता है। फ्लेवोनोइड्स जो कई किनेसेस की गतिविधियों को रोकते हैं, का उपयोग एडी रोकथाम में किया जा सकता है। फ्लेवोनोइड मोरिन के साथ थेरेपी को इन विट्रो में और विवो में ट्रांसजेनिक जानवरों के हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स (3xTg-AD चूहों) [103] में ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन को कम करने के लिए दिखाया गया है। क्वेरसेटिन ने पीआई 3-किनेज गतिविधि को बाधित किया और साइनाइडिन 3-ओ-ग्लूकोसाइड ने संज्ञानात्मक विकारों के खिलाफ भी महत्वपूर्ण सुरक्षा प्रदान की, जो कि पशु मॉडल में ए के प्रशासन द्वारा प्रेरित होते हैं, जीएसके के मॉड्यूलेशन द्वारा मध्यस्थता {{9} }बी/ताऊ. [104,105]।

कुल मिलाकर, फ्लेवोनोइड्स एडी में शामिल प्रमुख प्रोटीनों के साथ बातचीत करके अपनी संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव क्रियाओं को बढ़ा सकते हैं। AD में फ्लेवोनोइड-प्रोटीन इंटरैक्शन को बेहतर ढंग से समझना न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की रोकथाम और उपचार के लिए उपन्यास न्यूरोप्रोटेक्टिव थेरेपी विकसित करने के लिए एक आशाजनक रणनीति हो सकती है।

3.3. एथेरोस्क्लेरोसिस में प्रमुख प्रोटीन और लिपोप्रोटीन के साथ फ्लेवोनोइड इंटरैक्शन

एथेरोस्क्लेरोसिस एक और बीमारी है जिसे फ्लेवोनोइड्स को क्षीण करने के लिए दिखाया गया है। एथेरोस्क्लेरोसिस में पहला कदम धमनी की दीवार में कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल), मुख्य कोलेस्ट्रॉल वाहक का संचय है। दूसरी ओर, उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल), रक्त में एक प्रमुख एंटीथेरोजेनिक कारक है, जो पूरे शरीर में कोलेस्ट्रॉल के स्तर को स्थिर अवस्था में बनाए रखता है। एचडीएल प्रोटीम में 80 से अधिक प्रोटीन की पहचान की गई है, एपोलिपोप्रोटीन ए 1 और ए 2 क्रमशः प्रोटीन द्रव्यमान का लगभग 65 प्रतिशत और 15 प्रतिशत है। अन्य प्रोटीनों में विभिन्न प्रकार के एंजाइम शामिल होते हैं, जैसे कि पैराऑक्सोनेज़ 1 (PON1)। PON1 एचडीएल के कई एंटी-एथेरोजेनिक गुणों के लिए जिम्मेदार है। विवो और इन विट्रो दोनों में PON1, HDL और एथेरोस्क्लेरोसिस के बीच संबंध अच्छी तरह से स्थापित हो चुके हैं [106,107]। कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह के अलावा, एचडीएल में अन्य शक्तिशाली जैविक गतिविधियाँ हैं: एंटीऑक्सिडेंट [108], विरोधी भड़काऊ [109], एंटी-एपोप्टोटिक [110], और वासोडिलेटरी [111]। ये गतिविधियां अनिवार्य रूप से एचडीएल मात्रा पर निर्भर नहीं करती हैं, लेकिन वे शायद इसकी गुणवत्ता [112,113] पर निर्भर करती हैं। हृदय स्वास्थ्य के संबंध में, हमने पहले दिखाया है कि नद्यपान जड़ से निकाला गया फ्लेवोनोइड ग्लोब्रिडिन एक उत्कृष्ट एंटीऑक्सिडेंट के रूप में कार्य करता है और एडिटिव एंटीऑक्सिडेंट और एंटीथेरोजेनिक गुणों को प्रदर्शित करता है। Glabridin पुनः संयोजक PON1 (rePON1) से बंधता है और इसके Cys284 को एथेरोस्क्लोरोटिक घटक लिनोलिक एसिड हाइड्रोपरॉक्साइड (LA-OOH) द्वारा ऑक्सीकरण से बचाता है। ग्लोब्रिडिन की यह विशिष्ट क्षमता अद्वितीय है;flavonoidकैटेचिन rePON1 [21] के लिए कोई बाध्यकारी संबंध नहीं दिखाता है। फ्लेवोनोइड्स संरचना और रेपोन1 गतिविधि पर उनके प्रभावों के बीच संबंध का और पता लगाया गया। रेपोन1 के साथ विभिन्न रासायनिक उपवर्गों के 12 प्रतिनिधि फ्लेवोनोइड्स की बातचीत की विशेषता थी [42]। इसके अलावा, एथेरोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया, एलडीएल के ऑक्सीकरण को रोकने के लिए रेपोन 1-फ्लेवोनोइड परिसरों की क्षमता की जांच की गई। कैटेचिन, जो रेपोन1 से बंधता नहीं है, एलडीएल ऑक्सीकरण को तेज करता है; इसके विपरीत, ग्लोब्रिडिन ने rePON1 के लिए एक उच्च बाध्यकारी आत्मीयता का प्रदर्शन किया और एलडीएल ऑक्सीकरण के खिलाफ इसके सुरक्षात्मक प्रभाव को बढ़ाया [42]। इसके अलावा, हमने एचडीएल कण या इसके बाध्य प्रोटीन, एपोलिपोप्रोटीन ए 1 और पीओएन 1 के साथ विशिष्ट फ्लेवोनोइड्स की बातचीत को लगातार देखा है। हमने दिखाया है कि क्वेरसेटिन और प्यूनिकैगिन एचडीएल कण से बंधते हैं और इसके विरोधी भड़काऊ गुणों को बढ़ाते हैं [41], जबकि, एलडीएल कण या इसके बाध्य एपोलिपोप्रोटीन बी 100 के लिए बाध्य होने पर, प्यूनिकैगिन ने एलडीएल को मैक्रोफेज J774A.1 कोशिकाओं के लिए प्रेरित किया, जो परिसंचारी एलडीएल स्तर [114] को कम कर सकता है। कुल मिलाकर, flflavonoids, और सामान्य रूप से polyphenols, atherosclerosis के लक्षणों को बाधित करने और सेल और सीरम प्रोटीन और लिपोप्रोटीन के साथ विशिष्ट flflavonoids बातचीत के माध्यम से इसके विकास को कम करने के लिए पाए गए हैं।

3.4. डीएनए और क्रोमैटिन के साथ बातचीत के माध्यम से फ्लेवोनोइड्स एंटीकैंसर एजेंटों के रूप में

फ्लेवोनोइड्स की एंटीकैंसर गतिविधियाँ इन प्राकृतिक यौगिकों के बायोमोलेक्यूल्स (डीएनए, आरएनए और प्रोटीन) के साथ बातचीत का परिणाम हो सकती हैं। हम मानते हैं कि आहार फ्लेवोनोइड डीएनए को विशेष रूप से या स्थिर रूप से बांध सकते हैं और इसके कार्य को बदल सकते हैं [115]। व्यापक इन-विट्रो अध्ययनों से पता चलता है कि फ्लेवोनोइड्स सेल प्रसार को प्रभावी ढंग से कम करते हैं, एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हैं, और मेटास्टेसिस के जोखिम को कम करते हैं [24]। ल्यूटोलिन, एपिगैलोकैटेचिन गैलेट, क्वेरसेटिन, एपिजेनिन और क्राइसिन सहित फ्लेवोनोइड्स के कीमो-निवारक प्रभावों को विभिन्न कार्सिनोजेनिक कारकों के कारण होने वाले डीएनए क्षति से सुरक्षा पर ध्यान देने के साथ दिखाया गया था। वे फ्लेवोनोइड चुनिंदा सामान्य कोशिकाओं की रक्षा करते हैं और कीमोथेरेपी या रेडियोथेरेपी के दौरान मानव फेफड़ों और कोलोरेक्टल एडेनोमा कोशिकाओं में कैंसर कोशिकाओं में कोशिका-मृत्यु तंत्र को प्रेरित करते हैं [24]। यह पाया गया कि फ्लेवोनोइड्स, अर्थात् क्वेरसेटिन, मायरिकेटिन, केम्पफेरोल, एपिजेनिन और ल्यूटोलिन, जो लिपिड-घुलनशील और कमजोर अम्लीय हैं, कोशिका झिल्ली में स्वतंत्र रूप से फैल सकते हैं और विशेष रूप से K562 ल्यूकेमिक कोशिकाओं [116] के अंदर जमा हो सकते हैं। इसलिए,

यह निहित है कि फ्लेवोनोइड कैंसर कोशिका नाभिक में डीएनए या प्रोटीन को बांधने और विशेष रूप से कैंसर जीनोम विनियमन को बाधित करने की अधिक संभावना रखते हैं। इसके अलावा, इन-सिलिको परिणामों से पता चला है कि क्वेरसेटिन, विशेष रूप से, जी-क्वाड्रप्लेक्स डीएनए के साथ अच्छी तरह से बातचीत करता है, जो टेलोमेरेज़ से संबंधित है। क्वेरसेटिन टेलोमेरेज़ गतिविधि [117] के नियमन के माध्यम से एक चिकित्सीय कैंसर-रोधी एजेंट के रूप में कार्य करता है। कम्प्यूटेशनल और प्रायोगिक बाइंडिंग प्रोफाइल की तुलना करके, एक उपन्यास अध्ययन ने पुष्टि की कि क्वेरसेटिन का अध्ययन किए गए फ्लेवोनोइड्स में डीएनए के लिए सबसे मजबूत बंधन संबंध है। इसके अलावा, अध्ययन से पता चला है कि फ्लेवोनोइड डीएनए की संरचना को बदल सकते हैं और डीएनए प्रवर्धन को रोक सकते हैं, वे कोशिका-चक्र गिरफ्तारी का प्रभावशाली प्रेरण दिखाते हैं, और वे हेपजी 2, एमसीएफ -7, और ए 549 कैंसर कोशिकाओं [60] में एपोप्टोसिस को बढ़ावा दे सकते हैं। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में उपयोग की जाने वाली प्रभावी चिकित्सीय खुराक प्राप्त करने के लिए, बेहतर और लक्षित दवा वितरण तकनीकों को महत्व दिया जाना चाहिए, ताकि न्यूनतम प्रतिकूल दुष्प्रभावों के साथ अधिकतम दक्षता प्राप्त हो सके। नैनो-प्रौद्योगिकी-आधारित दवा वितरण प्रणाली में प्रगति घुलनशीलता बढ़ाने, जैव उपलब्धता में सुधार और फ्लेवोनोइड्स की लक्ष्यीकरण क्षमताओं को बढ़ाने के लिए बेहतर अवसर खोलती है [118]। लिपोसोम पर आधारित नैनोपार्टिकल्स, पॉली-एथिलीन ग्लाइकॉल लिपोसोम, निकल-आधारित, लेसिथिन-आधारित और नैनोरिबोन ऊतकों को लक्षित करने के लिए फ्लेवोनोइड दवाओं के वितरण के लिए उपयुक्त आणविक वाहक हैं। यह बताया गया कि नैनोकणों का सफलतापूर्वक इन विट्रो में ठोस ट्यूमर में और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, फेफड़े, बृहदान्त्र, यकृत और स्तनों के कैंसर के विवो मॉडल में क्वेरसेटिन पहुंचाने के लिए उपयोग किया गया था [119]।
इस प्रकार, कई अध्ययन कैंसर कीमोप्रिवेंशन में प्राकृतिक स्वास्थ्य उत्पादों के रूप में फ्लेवोनोइड की क्षमता का समर्थन करते हैं। हालांकि, एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं की हमारी समझ को बेहतर बनाने के लिए उनकी क्रिया के तंत्र को कॉन्फ़िगर करने के लिए और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है जो नैदानिक ​​​​सेटिंग [24] में विशिष्ट आहार यौगिकों के संयोजन के लिए अधिक तर्कसंगत आधार प्रदान कर सकता है।

दाना अतराहिमोविच 1,2, डोरित अवनि 3 और सोलिमन खतीब 1,2,*

1 प्राकृतिक यौगिकों और विश्लेषणात्मक रसायन विज्ञान की प्रयोगशाला, मिगल-गैलील अनुसंधान संस्थान, किर्यत शमोना 11016, इज़राइल; Danaa@migal.org.il
2 जैव प्रौद्योगिकी विभाग, Tel-Hai College, ऊपरी गलील 12210, इज़राइल
3 लैब ऑफ स्फिंगोलिपिड्स, बायोएक्टिव मेटाबोलाइट्स, और इम्यून मॉड्यूलेशन, मिगल-गैलील रिसर्च इंस्टीट्यूट, किर्यत शमोना 11016, इज़राइल; dorita@migal.org.il* पत्राचार: solimankh@migal.org.il; दूरभाष: प्लस 972-4-6953512; फ़ैक्स: प्लस 972-4-6944980

4। निष्कर्ष

लेखक योगदान:डीए (डाना अत्राहिमोविच), लेखन- मूल मसौदा तैयार करना और संपादन, डीए (डोरिट अवनी) 'फ्लैवोनोइड्स इंटरेक्शन्स इन की प्रोटीन इनफ्लैमेशन' और संपादन के अनुभाग को लिखना; एसके पर्यवेक्षण, लेखन-समीक्षा और संपादन। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।
अनुदान:इस शोध को कोई बाहरी वित्त पोषण नहीं मिला।
हितों का टकराव:ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

दाना अतराहिमोविच 1,2, डोरित अवनि 3 और सोलिमन खतीब 1,2,*

संदर्भ

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