गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एपिथेलियल इनेट इम्यूनिटी-क्षेत्रीयकरण और नए मॉडल के रूप में ऑर्गेनॉइड

मानव जठरांत्र संबंधी मार्ग माइक्रोबियल उत्तेजनाओं के निरंतर संपर्क में रहता है। इसकी बाधाओं को घुसपैठ करने वाले रोगजनकों की निगरानी को सक्षम करते हुए सहभोजी बैक्टीरिया के साथ सह-अस्तित्व सुनिश्चित करना होगा। अंतःक्रिया के केंद्र में उपकला परत होती है, जो शरीर की सीमाओं को चिह्नित करती है। यह रोगाणुओं के प्रति भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को माउंट करने के लिए टोल-जैसे रिसेप्टर्स जैसे विभिन्न जन्मजात प्रतिरक्षा सेंसर से लैस है। इस जटिल प्रणाली की शिथिलता के परिणामस्वरूप सूजन-संबंधी विकृति होती है, जैसे सूजन आंत्र रोग। हालाँकि, सेलुलर इंटरैक्शन की जटिलता, उनके आणविक आधार और उनके विकास को कम समझा गया है। हाल के वर्षों में, स्टेम सेल-व्युत्पन्न ऑर्गेनॉइड ने विकास और संक्रामक रोगों सहित विकृति विज्ञान की एक विस्तृत श्रृंखला दोनों के लिए आशाजनक मॉडल के रूप में ध्यान आकर्षित किया है। इसके अलावा, ऑर्गेनॉइड इन विट्रो में उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा के अध्ययन को सक्षम बनाता है। इस समीक्षा में, हम जन्मजात प्रतिरक्षा संवेदन और विकास पर चर्चा करने के लिए गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एपिथेलियल बाधा और इसके क्षेत्रीय संगठन पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

माइक्रोबियल उत्तेजनाओं के संपर्क में आने से प्रतिरक्षा में सुधार हो सकता है, क्योंकि माइक्रोबियल उत्तेजनाएं शरीर को प्रतिरक्षा कोशिकाओं और प्रतिरक्षा अणुओं का उत्पादन करने के लिए उत्तेजित कर सकती हैं, जिससे शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्तेजित हो सकती है। विशेष रूप से, माइक्रोबियल उत्तेजनाओं के संपर्क में आने से मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाएं और प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाएं सक्रिय हो सकती हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन में तेजी आ सकती है, और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की जीवन शक्ति और रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार हो सकता है। इसके अलावा, माइक्रोबियल उत्तेजनाएं सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं और प्रतिरक्षा विनियमन को भी बढ़ावा दे सकती हैं, और रोगजनकों के खिलाफ शरीर की प्रतिरक्षा रक्षा में सुधार कर सकती हैं। इसलिए, माइक्रोबियल उत्तेजनाओं का उचित संपर्क मानव प्रतिरक्षा में सुधार को बढ़ावा दे सकता है। यह देखा जा सकता है कि हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार करने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता में काफी सुधार कर सकता है। मांस की राख में विभिन्न जैविक रूप से सक्रिय तत्व होते हैं, जैसे पॉलीसेकेराइड, दो मशरूम, हुआंग ली, आदि। ये तत्व प्रतिरक्षा प्रणाली में विभिन्न प्रकार के मांस को उत्तेजित कर सकते हैं। कोशिकाएं, उनकी प्रतिरक्षा व्यवहार्यता बढ़ाती हैं।

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कीवर्ड

जठरांत्र पथ। रोग प्रतिरोधक क्षमता। क्षेत्रीयकरण और संगठन।

परिचय

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (जीआई) पथ भोजन के पाचन के लिए आवश्यक है और मौखिक गुहा से ग्रासनली, पेट, छोटी आंत और बड़ी आंत से गुदा तक फैलता है। जीआई लुमेन को विभिन्न प्रकार के कमेन्सल, सिम्बियोन्ट्स और कभी-कभी रोगजनकों द्वारा उपनिवेशित किया जाता है। माइक्रोबियल उपनिवेशण पेट में 103 रोगाणुओं/एमएल से कम के साथ छोटी आंत में 103-107 रोगाणुओं/एमएल और बृहदान्त्र में 1011-1012 रोगाणुओं/एमएल ([1-3] में समीक्षा) के साथ एक क्रमिक क्रम का अनुसरण करता है। ग्रंथि संबंधी पेट से आगे, जीआई पथ स्तंभ उपकला कोशिकाओं की एक परत द्वारा पंक्तिबद्ध होता है। इस उपकला परत में अलग-अलग विशिष्ट कोशिकाएं शामिल होती हैं, जो जंक्शन प्रोटीन कॉम्प्लेक्स द्वारा कसकर एक दूसरे से जुड़ी होती हैं, जो भौतिक बाधा को लागू करती हैं (चित्र 1)।

आंत माइक्रोबायोटा के साथ-साथ अंतर्ग्रहण रोगजनकों और उपकला कोशिकाओं के बीच बातचीत को पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, जिसमें टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर), न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर), और अन्य शामिल हैं। साइटोसोलिक रिसेप्टर्स (चित्र 2, [7,11] में समीक्षा की गई)। ये पीआरआर सूक्ष्म जीव से जुड़े आणविक पैटर्न (एमएएमपी) और क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) को पहचानने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। उपकला कोशिकाओं में पीआरआर सक्रिय होने पर, डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड पेशेवर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को निर्देशित करने के लिए एनएफ-κबी मार्ग जैसे सूजन मार्गों के माध्यम से विभिन्न साइटोकिन्स और केमोकाइन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं ([8, 12-16] में समीक्षा की गई)। शास्त्रीय पीआरआर के अलावा, बैक्टीरिया गतिविधियों के अन्य सेंसर, जैसे अल्फा-किनेस 1 (एएलपीके1) हाल ही में खोजे गए हैं [17-19]। इन्फ्लेमसोम्स, एनएलआर प्रोटीन से बने साइटोप्लाज्मिक कॉम्प्लेक्स, अतिरिक्त आणविक पैटर्न को पहचानते हैं, जैसे कि बैक्टीरियल मेटाबोलाइट्स ([7, 9] में समीक्षा की गई)।

पीआरआर सेंसिंग सहित गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विविध ल्यूमिनल माइक्रोबायोम के संपर्क को सहन करने में सक्षम होने के साथ संभावित हानिकारक रोगजनकों से सुरक्षा की आवश्यकता को संतुलित करना चाहिए। इसलिए, पीआरआर सिग्नलिंग की अभिव्यक्ति और कार्य का न केवल रोगज़नक़ सेंसिंग पर बल्कि ऊतक होमियोस्टैसिस (बॉक्स 1) और तीव्र गैस्ट्रोएंटेराइटिस, गैस्ट्रिटिस और सूजन आंत्र रोगों (आईबीडी) सहित सूजन संबंधी बीमारियों पर भी बड़ा प्रभाव पड़ने की उम्मीद है ([में समीक्षा की गई है) 12, 13, 20, 21])। हालाँकि इनमें से प्रत्येक रोग पूरी तरह से अलग रोगजनन प्रदर्शित करता है, वे एक महत्वपूर्ण विशेषता साझा करते हैं: पर्यावरण और शरीर के बीच का इंटरफ़ेस काफी परेशान है। हालाँकि, इस बात पर बहस चल रही है कि क्या आंतों की उपकला परत में परिवर्तन, विशेष रूप से इसके जन्मजात प्रतिरक्षा कार्य को प्रभावित करने वाले, उपर्युक्त बीमारियों का कारण हैं या परिणाम हैं।

पीआरआर सिग्नलिंग के बारे में अधिकांश ज्ञान हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं पर शोध से एकत्र किया गया है। उपकला कोशिकाओं में पीआरआर सिग्नलिंग के कार्यों को घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं से अलग करना एक चुनौती रही है। प्रमुख बाधाओं में शुद्ध उपकला कोशिकाओं को अलग करने और पीआरआर के खिलाफ विश्वसनीय एंटीबॉडी बढ़ाने में कठिनाइयां शामिल हैं। आंतों के उपकला स्टेम कोशिकाओं से प्राप्त ऑर्गेनोइड की प्रगति के साथ, एक न्यूनीकरणवादी प्रयोगात्मक मॉडल अब उपलब्ध है जो प्राथमिक उपकला कोशिकाओं की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की जांच को सक्षम बनाता है। ऑर्गेनॉइड को स्टेम सेल-व्युत्पन्न, 3- आयामी सेल संस्कृतियों के रूप में परिभाषित किया गया है जिनमें स्व-संगठित क्षमता होती है और मूल अंग के कुछ कार्य (जैसे स्राव, निस्पंदन, अवशोषण, संकुचन) को बनाए रखते हैं। चूंकि ऑर्गेनॉइड को ऊतक-निवासी वयस्क स्टेम कोशिकाओं (एएससी) या प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं (पीएससी) से उगाया जा सकता है, इसलिए कोशिकाएं गैर-रूपांतरित होती हैं। साथ में, दो प्रकार के ऑर्गेनॉइड अंगों के एक व्यापक प्रदर्शन को कवर करते हैं जिनकी नकल की जा सकती है ([4, 22, 23] में समीक्षा की गई है)। दोनों प्रौद्योगिकियों के अपने फायदे हैं ([4, 22, 23] में समीक्षा की गई है)। उदाहरण के लिए, एएससी-व्युत्पन्न ऑर्गेनॉइड की संस्कृतियों में जबरदस्त विस्तार क्षमता होती है और ये अपेक्षाकृत सजातीय होते हैं, और पीएससी-व्युत्पन्न ऑर्गेनॉइड इस अर्थ में अधिक जटिल होते हैं कि वे बहुत अलग विकासात्मक उत्पत्ति (जैसे उपकला और मेसेनकाइमल कोशिकाएं) की कोशिकाओं को जोड़ते हैं। पीएससी-व्युत्पन्न ऑर्गेनोइड विकासात्मक चरणों के विश्लेषण की अनुमति देते हैं लेकिन उपकला परत में भेदभाव के पूर्ण स्तर तक नहीं पहुंच सकते हैं जैसा कि विवो में पाया जाता है [24]। भ्रूण के ऊतकों से उत्पन्न एएससी-व्युत्पन्न ऑर्गेनोइड भ्रूण के उपकला की परिपक्वता के अध्ययन की अनुमति भी दे सकते हैं क्योंकि वे संस्कृति में उम्र के हैं [24, 25]।

यह समीक्षा ऑर्गेनॉइड का उपयोग करके किए गए अध्ययनों से प्राप्त अंतर्दृष्टि को उजागर करेगी और उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा के अध्ययन के लिए इस तकनीक की क्षमता पर चर्चा करेगी। हम जठरांत्र संबंधी मार्ग में क्षेत्रीय संगठन पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

जीआई पथ में क्षेत्रीय पहचान और जन्मजात प्रतिरक्षा संकेतन

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों को देखते समय यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि उनमें से कुछ गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के एक विशिष्ट खंड तक ही सीमित हैं। आईबीडी में क्रोहन रोग (सीडी) और अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी) शामिल हैं, जो सूजन का एक अलग और रोग-विशिष्ट पैटर्न दिखाते हैं: जबकि यूसी मलाशय में शुरू होता है और बृहदान्त्र में पाया जाता है, सीडी जीआई पथ के सभी हिस्सों को प्रभावित कर सकता है। मौखिक गुहा से गुदा तक। इसके अलावा, सीडी को जीआई पथ के भीतर खंडीय, असंतत सूजन की विशेषता है, जबकि यूसी को आमतौर पर बृहदान्त्र की निरंतर सूजन के रूप में वर्णित किया गया है ([26, 27] में समीक्षा की गई है)। अन्नप्रणाली, पेट और बृहदान्त्र में, कैंसर की घटनाएं अधिक होती हैं, और संक्रमण और सूजन इन कैंसर के विकास और प्रगति को बढ़ावा दे सकते हैं ([28, 29] में समीक्षा की गई है)। इसके विपरीत, छोटी आंत में घातक परिवर्तन बहुत दुर्लभ है ([30] में समीक्षा की गई है)। जीआई पथ में इन रोगों की स्पष्ट खंड-विशिष्टता रहस्यमय बनी हुई है, लेकिन यह अनुमान लगाना आकर्षक है कि उनकी क्षेत्र-विशिष्ट उत्पत्ति उपकला बाधा कार्य, जन्मजात प्रतिरक्षा और म्यूकोसल पुनर्जनन की कसकर संतुलित प्रणाली की क्षेत्र-विशिष्ट गड़बड़ी में निहित है। . इसलिए, जीआई पथ के भीतर खंडों में अंतर को उजागर करना दिलचस्प है।

जीआई पथ में बहुत अलग शारीरिक कार्यों के साथ कई शारीरिक रूप से परिभाषित खंड शामिल हैं ([31] में समीक्षा की गई है)। पेट का मुख्य कार्य भोजन को पचाना और गैस्ट्रिक एसिड द्वारा आने वाले रोगजनकों को खत्म करना है। पोषक तत्वों को पेट की उपकला परत तक पहुंचने की ज़रूरत नहीं है; इस प्रकार, शरीर एक सुरक्षात्मक बलगम अवरोध में भारी निवेश करता है, जो उपकला कोशिकाओं को न केवल इसके एसिड से बल्कि ल्यूमिनल सामग्री से भी बचाता है ([32, 33] में समीक्षा की गई है)। इसके विपरीत, छोटी आंत का मुख्य कार्य न केवल पाचन है बल्कि पोषक तत्वों को ग्रहण करना भी है। इसे ध्यान में रखते हुए, आंत के लुमेन में विली के उभरे होने के कारण छोटी आंत का सतह क्षेत्र काफी बढ़ जाता है, जहां कोशिका की सतह पोषक तत्वों के निकट संपर्क में आती है। अधिकांश पाचन समीपस्थ छोटी आंत, ग्रहणी और जेजुनम ​​​​में होता है, जहां विल्ली लंबी और पतली होती हैं। जेजुनम ​​में रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स [34] को स्रावित करने वाली पैनेथ कोशिकाओं का अनुपात सबसे अधिक है, जो ढीले बलगम को सजाते हैं, जिससे उपकला परत की रक्षा होती है और क्रिप्ट को बाँझ बनाए रखा जाता है ([35] में समीक्षा की गई)।

विली धीरे-धीरे इलियम की ओर छोटी और चौड़ी हो जाती है ([36] में समीक्षा की गई), जहां फिर से, बलगम सुरक्षा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा लेता है: गॉब्लेट कोशिकाओं के उच्चतम अनुपात के साथ, इलियम में एक मोटी बलगम परत और एक निचली परत होती है जेजुनम ​​​​की तुलना में पाचन और अवशोषण की दर [34] ([31] में समीक्षा की गई)। अंत में, बृहदान्त्र पानी को पुन: अवशोषित करता है और खरबों सहभोजी जीवाणुओं को सुरक्षित रूप से आश्रय देने में सक्षम होने के लिए एक व्यापक, मोटे और दो-परत वाले बलगम आवरण में निवेश करता है। बृहदान्त्र में कोई विली नहीं होता है और क्रिप्ट छोटी आंत की तुलना में छोटे होते हैं। कोई पैनेथ कोशिकाएं नहीं हैं, और गॉब्लेट कोशिका अनुपात उपकला परत का 25 प्रतिशत तक हो सकता है [37]। इस प्रकार, तीन आंत खंडों में उपकला कोशिकाओं और माइक्रोबायोटा के बीच एक सुरक्षित दूरी बनाए रखने के लिए अलग-अलग रणनीतियां होती हैं। एमएएमपी की पहचान और प्रतिरक्षा मार्गों की सक्रियता इस अंतःक्रिया की एक और परत है और इसलिए, यह उचित है कि वे जीआई पथ के साथ भी संरचित हैं ([38] में समीक्षा की गई है)। हालाँकि, यह एक दिलचस्प पहेली बनी हुई है कि वास्तव में पीआरआर संगठन की संरचना क्या है।

हालांकि यह सहज है कि क्षेत्रीय कार्यों के लिए महत्वपूर्ण जीन, जैसे कि पाचन और पोषक तत्व ग्रहण, सेफलोकॉडल अक्ष के साथ स्थानिक कंपार्टमेंटलाइज़ेशन का पालन करते हैं ([39] में समीक्षा की गई), उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा सिग्नलिंग के लिए ऐसे संगठन की उम्मीद नहीं की गई थी। पिछले अध्ययनों ने एमएएमपी के साथ उत्तेजना के जवाब में पीआरआर सिग्नलिंग के विनियमन की सूचना दी थी। उदाहरण के लिए, जन्म के बाद टीएलआर4 प्रतिक्रिया कम हो जाती है, संभवतः प्रसव के दौरान एलपीएस के संपर्क में आने और बाद में आंत में उपनिवेशण के कारण। इसके अलावा, इसके लिगैंड सीपीजी-डीएनए के साथ टीएलआर9 की उत्तेजना से टीएलआर4 अभिव्यक्ति में कमी आती है और टीएलआर4 सिग्नलिंग बाधित होती है [41]। इस प्रकार, यह उम्मीद की गई थी कि जीआई पथ में सूक्ष्मजीवों, उनके अणुओं और मेटाबोलाइट्स के संपर्क से आंत के लुमेन के प्रति पीआरआर अभिव्यक्ति शांत हो जाएगी ([14] में समीक्षा की गई)। हालाँकि, टीएलआर को लक्षित करने वाली अविश्वसनीय एंटीबॉडी जैसी तकनीकी कठिनाइयों के कारण विरोधाभासी परिणाम सामने आए, जिससे क्षेत्र में भ्रम पैदा हो गया और यह स्पष्ट नहीं था कि एक विशेष पीआरआर व्यक्त किया गया था या नहीं ([42] में समीक्षा की गई)। पूर्व विवो पृथक उपकला कोशिकाओं में टीएलआर2 और टीएलआर4 के एमआरएनए के लिए प्रारंभिक उत्तरी धब्बा ने संकेत दिया कि इन दो टीएलआर अणुओं की अभिव्यक्ति का स्तर खंड-विशिष्ट था: टीएलआर2 मुख्य रूप से बृहदान्त्र में व्यक्त किया गया था, जबकि टीएलआर4 मुख्य रूप से पेट और बृहदान्त्र में व्यक्त किया गया था। लेखकों ने इसे "कहा" इन टीएलआर का रणनीतिक संकलन" [43]। हाल के अध्ययनों से अब पता चला है कि खंड-विशिष्ट अभिव्यक्ति का यह सिद्धांत इन दो टीएलआर से आगे तक फैला हुआ है, और पीआरआर सिग्नलिंग के एक अत्यधिक जटिल क्षेत्रीय संगठन को उजागर किया है जो हमेशा माइक्रोबियल लोड का पालन नहीं करता है [44, 45]।

दो अध्ययनों में से पहला बार्टन समूह से आया और टीएलआर अभिव्यक्ति के संगठन के कई स्तरों का पता चला। समूह ने क्रमशः टीएलआर2, 4, 5, 7 और 9 के अभिव्यक्ति विश्लेषण को सक्षम करते हुए, रिपोर्टर चूहों के पांच उपभेद उत्पन्न किए। टीएलआर2 और 5 को छोटी आंत और समीपस्थ बृहदान्त्र में व्यक्त किया गया था, टीएलआर4 को बृहदान्त्र में व्यक्त किया गया था और टीएलआर7 और 9 को व्यक्त नहीं किया गया था। इन चूहों के ऑर्गेनॉइड में रिपोर्टर अभिव्यक्ति ने विवो अभिव्यक्ति की बारीकी से नकल की, यह दर्शाता है कि अभिव्यक्ति माइक्रोबायोटा या प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ संपर्क से स्वतंत्र है [45]।

दूसरे अध्ययन में जीआई पथ के विभिन्न खंडों को कवर करने वाले ताजा उत्पन्न मानव और म्यूरिन ऑर्गेनोइड के बायोबैंक का उपयोग किया गया: कॉर्पस, पाइलोरस, डुओडेनम, जेजुनम, इलियम और कोलन। ऑर्गेनोइड्स के ट्रांसक्रिप्शनल विश्लेषण ने बार्टन समूह द्वारा रिपोर्ट किए गए टीएलआर के लिए अभिव्यक्ति पैटर्न की पुष्टि की, लेकिन इसके अलावा टीएलआर, एनएलआर, इनफ्लेमसोम घटकों और अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा-संबंधित जीनों की अंतर अभिव्यक्ति की एक बड़ी सीमा का पता चला (चित्र 3 और [44) ]). उदाहरण के लिए, Nod2 मुख्य रूप से पेट में व्यक्त किया गया था, जबकि Nlrp1b, Nlrp6, और Aim2 जैसे कई इन्फ्लेमसोम मार्ग घटकों की अभिव्यक्ति आंत तक ही सीमित थी। विभिन्न रिसेप्टर्स समान रूप से व्यक्त किए गए थे; उदाहरण के लिए, टीएलआर3 की अभिव्यक्ति म्यूरिन जीआई पथ के प्रत्येक खंड में उच्च मात्रा में पाई गई, जबकि टीएलआर5 की अभिव्यक्ति प्रत्येक खंड में लेकिन कम मात्रा में पाई गई [44]। परिणामस्वरूप, प्रत्येक खंड में जन्मजात प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स और सिग्नलिंग घटकों का अपना स्वयं का विशिष्ट पूरक प्रतीत होता है।

मानव गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ऑर्गेनोइड के साथ मुरीन की तुलना करने से पता चला कि दोनों प्रजातियों में पीआरआर सिग्नलिंग घटकों के जटिल संगठन का सिद्धांत समान था, लेकिन व्यक्तिगत पीआरआर अभिव्यक्ति प्रोफाइल भिन्न हो सकते हैं। कुछ पीआरआर, जैसे टीएलआर4 और एनएलआरपी6, दोनों प्रजातियों के जीआई पथ के साथ समान रूप से प्रतिरूपित थे। टीएलआर4 मुख्य रूप से पेट और बृहदान्त्र में व्यक्त किया गया था और एनएलआरपी6 अभिव्यक्ति आंत के खंडों तक ही सीमित थी। दूसरी ओर, कई पीआरआर जैसे कि टीएलआर1 और टीएलआर2 ने ऐसे पैटर्न दिखाए जो दोनों प्रजातियों के बीच भिन्न थे। जबकि म्यूरिन ऑर्गेनॉइड में, दोनों की अभिव्यक्ति जीआई पथ के साथ बढ़ी और बृहदान्त्र में सबसे अधिक थी, मानव ऑर्गेनोइड में अभिव्यक्ति पेट में सबसे अधिक थी और जीआई पथ के साथ कम हो गई [44]। इसके अलावा, टीएलआर5 की अभिव्यक्ति मानव ऑर्गेनॉइड में अधिक थी, जिसका उच्चतम स्तर पेट में देखा गया [44]।

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, ऑर्गेनॉइड लिगैंड को जोड़कर और उसके बाद डाउनस्ट्रीम लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति के विश्लेषण से यह परीक्षण करने की भी अनुमति देता है कि कोई विशेष मार्ग कार्यात्मक है या नहीं। क्षेत्र-विशिष्ट अभिव्यक्ति विश्लेषण को लागू करते हुए, अध्ययन में यह भी पाया गया कि मानव और म्यूरिन ऑर्गेनॉइड क्षेत्र-विशिष्ट कार्य दिखाते हैं: म्यूरिन पेट ने एनएफ को अपग्रेड करके टीएलआर4 लिगैंड एलपीएस पर प्रतिक्रिया की, लेकिन टीएलआर2 लिगैंड पीएएम3सीएसके4 या टीएलआर5 लिगैंड फ्लैगेलिन पर नहीं। κB लक्ष्य जीन Cxcl2. मरीन जेजुनम ​​ने PAM3CSK4 और फ्लैगेलिन के जवाब में Cxcl2 को अपग्रेड किया, लेकिन LPS के जवाब में नहीं। इसके अलावा, बृहदान्त्र ने इन सभी 3 परीक्षण किए गए लिगेंड्स [44] के जवाब में Cxcl2 व्यक्त किया। इसके विपरीत, सभी क्षेत्रों के मानव ऑर्गेनोइड ने फ्लैगेलिन के जवाब में मानव Cxcl2 एनालॉग IL -8 व्यक्त किया, लेकिन LPS और PAM3CSK [44] के जवाब में नहीं। इस प्रकार, न केवल अभिव्यक्ति बल्कि आंत में पीआरआर का कार्य भी अत्यधिक व्यवस्थित और खंड-विशिष्ट है। ये प्रयोग ऑर्गेनॉइड माध्यम में उत्तेजना जोड़कर किए गए थे, इस प्रकार केवल बेसल पक्ष को उत्तेजित किया गया था, क्योंकि शीर्ष पक्ष ऑर्गेनॉइड के सील-बंद लुमेन का सामना करता है। अन्य प्रयोगों से पता चला कि संगठन का स्तर और भी अधिक है क्योंकि एक खंड के भीतर पीआरआर अभिव्यक्ति विशिष्ट सेल प्रकारों या यहां तक ​​कि उपसेलुलर स्थानों तक ही सीमित हो सकती है, जैसे कि केवल बेसल कम्पार्टमेंट। इन्हें नीचे अधिक विस्तार से रेखांकित किया गया है।

जीआई पथ का प्रत्येक क्षेत्र जन्मजात प्रतिरक्षा जीन के अपने विशिष्ट सेट को व्यक्त करता है। यद्यपि सामान्यीकरण कठिन है, लेकिन वर्तमान आंकड़ों से पता चलता है कि टीएलआर पेट और बृहदान्त्र में सबसे अधिक व्यक्त होते हैं, जबकि छोटी आंत में सूजन संबंधी घटकों की अभिव्यक्ति होती है। वर्तमान में, अंतर्निहित आणविक तंत्र और विकासवादी लाभ अस्पष्ट हैं।

हमें संदेह है कि विभिन्न आंत खंडों में उपकला परतों को कवर करने वाली भौतिक और रासायनिक बाधाओं में से प्रत्येक को विशिष्ट खतरों की निगरानी की आवश्यकता होती है। उदाहरण के लिए, पेट और बृहदान्त्र दोनों में एक द्वि-परत, मोटी बलगम परत होती है, जिसमें आंतरिक बलगम परत उपकला परत से मजबूती से जुड़ी होती है, जबकि छोटी आंत एक पतली, चिपचिपी बलगम परत से ढकी होती है [46]। बदले में बलगम की परतों के अलग-अलग गठन संबंधित आंत खंडों (पाचन बनाम पोषक तत्व ग्रहण बनाम पानी पुनर्वसन) के विभिन्न कार्यों के कारण होने की संभावना है। यह बोधगम्य है कि बलगम की मोटाई विशिष्ट स्थानों पर आवश्यक पीआरआर के प्रकार को प्रभावित करती है।

उपकला में प्रतिरक्षा कार्य वाली विशिष्ट कोशिकाएं

उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा में एक लंबे समय से चली आ रही अवधारणा कोशिका प्रकार-विशिष्ट जन्मजात प्रतिरक्षा पहचान का अस्तित्व है। रक्षा कार्य के साथ विशेष उपकला कोशिकाओं के प्रोटोटाइप माइक्रोफोल्ड (एम) कोशिकाएं और पैनेथ कोशिकाएं हैं - जिन्हें हाल ही में एक विशेष गॉब्लेट सेल, सेंटिनल गॉब्लेट सेल द्वारा पूरक किया गया है। ऐसी विशिष्ट कोशिकाओं का अस्तित्व जटिल और निरर्थक प्रणालियों को उजागर करता है जो पोषक तत्वों के संतुलन, माइक्रोबायोटा के साथ सह-अस्तित्व और संभावित आक्रमणकारियों की निगरानी सुनिश्चित करते हैं। ऑर्गेनॉइड का निर्देशित विभेदन अब सेल कल्चर में इन कोशिकाओं के अध्ययन की भी अनुमति देता है।

एम कोशिकाएँ पियर के पैच को कवर करने वाले कूप से जुड़े उपकला में स्थित हैं। उनके पास अनियमित ब्रश सीमाओं और कम माइक्रोविली संरचनाओं के साथ एक अद्वितीय आकारिकी है। उनकी भूमिका प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के नियमन के लिए आंत के लुमेन में एंटीजन को उपकला परत के पार अंतर्निहित लिम्फोइड ऊतक तक पहुंचाना है [47]। एम कोशिकाओं के साथ-साथ कूप से जुड़े उपकला को कई टीएलआर को व्यक्त करने के लिए दिखाया गया था [48] ([14] में समीक्षा की गई)। हालाँकि, एम कोशिकाओं का अध्ययन करना कठिन है क्योंकि उपकला ऊतक में इनकी संख्या बहुत अधिक नहीं है और वे केवल पीयर पैच की जटिल संरचना के पास ही पाए जाते हैं [47]। फिर भी, निर्देशित विभेदन का उपयोग करके ऑर्गेनॉइड संस्कृतियों में एम कोशिकाएं उत्पन्न की जा सकती हैं। इसके लिए, NF-κB लिगैंड (RANKL) के रिसेप्टर एक्टिवेटर को माध्यम में जोड़ा जाता है, जो प्रतिलेखन कारक SpIB को अपग्रेड करता है, जो एम सेल भेदभाव की विशेषता है [49]। NF-κB सबयूनिट RelB के लिए आनुवंशिक रूप से कमी वाले चूहों से उत्पन्न ऑर्गेनॉइड RANKL के साथ उत्तेजना के बाद M कोशिकाओं का उत्पादन करने में सक्षम नहीं हैं, यह दर्शाता है कि NF-κB सक्रियण M कोशिकाओं के विकास के लिए आवश्यक है [50]। मानव ऑर्गेनॉइड कल्चर में, RANKL के अलावा, लिम्फोटॉक्सिन और रेटिनोइक एसिड एम कोशिकाओं के प्रति भेदभाव उत्पन्न करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। ये एम कोशिकाएं विशेष रूप से रोटावायरस और रीओवायरस जैसे एंटरिक वायरस को ग्रहण करती हैं, जो ऑर्गेनॉइड संस्कृतियों में भी प्राकृतिक एम सेल फ़ंक्शन की सही फेनोकॉपी का संकेत देती हैं [51]। भविष्य के ऑर्गेनॉइड कार्य को उपकला एनएफ-κबी सिग्नलिंग, एम सेल विकास और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ संचार के अंतर्संबंध को उजागर करना जारी रखना होगा।

पैनेथ कोशिकाएं क्रिप्ट के आधार पर आंतों की स्टेम कोशिकाओं के साथ मिश्रित होती हैं और लंबे समय से स्टेम सेल डिब्बे के संरक्षक माने जाते हैं क्योंकि वे रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का स्राव करते हैं। उदाहरण के लिए, पैनेथ कोशिकाएं अल्फा-डिफेंसिन का स्राव करती हैं, एक प्रक्रिया जिसे माइक्रोबियल पैटर्न और जन्मजात प्रतिरक्षा तंत्र द्वारा नियंत्रित किया जाता है [52, 53]। इसके अलावा, एनओडी2, जो पहली बार म्यूरिन छोटी आंत के क्रिप्ट क्षेत्र में पाया गया था [54], पैनेथ कोशिकाओं द्वारा कई अल्फा-डिफेंसिन के स्राव को नियंत्रित करता है, जो बदले में अनुकूली प्रतिरक्षा के सक्रियण की ओर जाता है। पैनेथ कोशिकाएं टीएलआर5 को भी व्यक्त करती हैं और पैनेथ कोशिका-समृद्ध ऑर्गेनॉइड विशेष रूप से टीएलआर5 के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं। उत्तेजना के बाद आरएनए अनुक्रमण से पता चलता है कि जबकि सामान्य छोटी आंत के ऑर्गेनॉइड फ्लैगेलिन, जैसे एनएफ-केबी-प्रेरित साइटोकिन्स के साथ उत्तेजना के जवाब में केवल टीएलआर 5 डाउनस्ट्रीम लक्ष्य जीन के मध्यम स्तर को व्यक्त करते हैं, उच्च संख्या में पैनेथ कोशिकाओं को शामिल करने के लिए निर्देशित ऑर्गेनॉइड बहुत अधिक मजबूत होते हैं। प्रतिक्रिया, यह दर्शाती है कि पैनेथ कोशिकाएं छोटी आंत में फ्लैगेलिन के लिए मुख्य प्रतिक्रियाकर्ता हैं [44, 45]। लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति के विपरीत, पैनेथ कोशिकाओं की सबसे नाटकीय प्रतिक्रिया (डिग्रेनुलेशन, एक्सट्रूज़न और कोशिका मृत्यु) टीएलआर लिगेंड्स के साथ उत्तेजना से शुरू नहीं होती है, बल्कि पेशेवर प्रतिरक्षा सेल-व्युत्पन्न साइटोकिन इंटरफेरॉन-गामा [55] के साथ उत्तेजना की आवश्यकता होती है। ऑर्गेनोइड के ये परिणाम विवो में इंटरफेरॉन-गामा उत्तेजना के बाद पैनेथ सेल गिरावट और बाहर निकालना दिखाने वाली टिप्पणियों के अनुरूप हैं [55]। यह उपकला परत में जांच और संतुलन की प्रणाली को खूबसूरती से रेखांकित करता है।

गॉब्लेट कोशिकाएं उपकला रक्षा के लिए महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे उपकला परत पर बलगम अवरोध के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण ग्लाइकोसिलेटेड म्यूकिन्स का उत्पादन करती हैं ([56] में समीक्षा की गई है)। चूहों में, MUC2 की कमी से सहज सूजन हो जाती है और संक्रमण की संभावना बढ़ जाती है [57,58]। हाल ही में, माउस कोलन में सेंटिनल गॉब्लेट कोशिकाओं नामक गॉब्लेट कोशिकाओं के एक उपसमूह का वर्णन किया गया था। ऊतक एक्सप्लांट का उपयोग करते हुए, अध्ययन ने टीएलआर 1/2, 4, और 5 लिगैंड के संपर्क के जवाब में बलगम परत की मोटाई की पहचान की, लेकिन टीएलआर 2 की पिछली रिपोर्ट के अनुरूप, टीएलआर 9, एनओडी 1 और एनओडी 2 लिगैंड [59] के संपर्क में नहीं। ,4 और 5 को गॉब्लेट कोशिकाओं में व्यक्त किया जा रहा है [60]। लेखकों ने निर्धारित किया कि प्रतिक्रिया एनएलआरपी6 इन्फ्लेमसोम की उपस्थिति पर भी निर्भर करती है और नॉकआउट चूहों की एक श्रृंखला के ऊतकों का उपयोग करके म्यूकोसल लिम्फोसाइटों से स्वतंत्र थी [59]। इसके अलावा, एक पिछली रिपोर्ट में गॉब्लेट कोशिकाओं द्वारा बलगम स्राव के लिए एनएलआरपी6 इन्फ्लेमसोम के महत्व का प्रदर्शन किया गया था [61]। इमेजिंग से पता चला कि क्रिप्ट के शीर्ष क्षेत्रों में स्थित विशिष्ट गॉब्लेट कोशिकाओं ने एलपीएस को फ्लोरोसेंट रूप से टैग किया है [59]। टीएलआर लिगेंड्स के साथ उपचार के बाद ये नव नामित सेंटिनल गॉब्लेट कोशिकाएं न केवल तेजी से गिरावट और उपकला निष्कासन से गुजरती हैं, बल्कि गैप जंक्शनों द्वारा गठित अंतरकोशिकीय साइटोप्लाज्मिक पुलों के माध्यम से पड़ोसी कोशिकाओं को कैल्शियम संकेत भी भेजती हैं, जो संभवतः बलगम स्राव को बढ़ाने के लिए अन्य गॉब्लेट कोशिकाओं को उत्तेजित करती हैं। [59] . गॉब्लेट कोशिकाएँ और पैनेथ कोशिकाएँ दोनों स्रावी वंश से संबंधित हैं। ऑर्गेनॉइड दोनों कोशिका पहचानों के प्रति निर्देशित विभेदन की अनुमति देते हैं, जिससे गॉब्लेट कोशिकाओं या पैनेथ कोशिकाओं में भारी मात्रा में समृद्ध ऑर्गेनॉइड मिलते हैं [62]। इन तिरछे ऑर्गेनोइड के ट्रांसक्रिप्टोम की तुलना करने से विभेदन मार्ग के प्रमुख नियामकों की पहचान करने में मदद मिली [63]। ओमिक्स डेटा के आगे के विश्लेषण के साथ-साथ इन ऑर्गेनोइड के कार्यात्मक विश्लेषण से जन्मजात प्रतिरक्षा रक्षा में दोनों प्रकार की कोशिकाओं की भूमिका को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिलेगी।

अंत में, यह भी बताया गया है कि स्टेम कोशिकाएं स्वयं टीएलआर4 [64, 65] जैसे विशिष्ट पीआरआर को व्यक्त करती हैं, जो म्यूरिन छोटी आंत के विल्ली या पैनेथ कोशिकाओं [66] पर नहीं पाए जाते हैं। इसके अलावा, म्यूरिन क्रिप्ट में अधिकांश Nod2 अभिव्यक्ति स्टेम कोशिकाओं तक ही सीमित प्रतीत होती है [67]। एनओडी2 लिगैंड के साथ उत्तेजना ने स्टेम कोशिकाओं के अस्तित्व और ऑर्गेनोइड के गठन को बढ़ा दिया, यह दर्शाता है कि पीआरआर की उत्तेजना सीधे आंत उपकला पुनर्जनन को भी नियंत्रित कर सकती है।

बिना किसी संदेह के, प्रत्येक कोशिका प्रकार को और अधिक विस्तार से कवर करने वाले जीन अभिव्यक्ति के एटलस उत्पन्न करने के वर्तमान प्रयास जल्द ही आंत के साथ-साथ पूरे शरीर में जन्मजात प्रतिरक्षा सिग्नलिंग के सेलुलर संगठन की अधिक संपूर्ण तस्वीर देंगे [68-71 ].

कोशिका ध्रुवता और पक्ष-विशिष्ट जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएँ

अंत में, यह विचार करना भी प्रासंगिक है कि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल उपकला कोशिकाएं अत्यधिक ध्रुवीकृत होती हैं, जिसमें एक विशेष शीर्ष भाग अपने माइक्रोबायोटा के साथ आंत के लुमेन का सामना करता है, और एक बेसोलेटरल पक्ष ऊतक का सामना करता है। होमोस्टैसिस के तहत, एमएएमपी केवल शीर्ष पक्ष तक पहुंचते हैं। हालाँकि, जब उपकला अवरोध का उल्लंघन होता है, तो सूक्ष्मजीव बेसोलेटरल पक्ष को भी चुनौती दे सकते हैं। इस प्रकार यह अनुमान लगाया गया है कि उपकला कोशिकाएं चुनिंदा रूप से एक प्रो-भड़काऊ प्रतिक्रिया को माउंट कर सकती हैं, जब सिग्नल द्वारा उत्पन्न खतरे से मेल खाने के लिए बेसोलेटरल पक्ष से उत्तेजित किया जाता है। उदाहरण के लिए, टीएलआर9 को कैंसर सेल लाइनों में एपिकल या बेसोलेटरल पक्ष से उत्तेजित होने पर अलग सिग्नलिंग मार्ग प्रेरित करने के लिए प्रदर्शित किया गया था [72] और टीएलआर5 केवल एनएफ-κबी प्रतिक्रिया जीन आईएल को प्रेरित करता है जब बेसल पक्ष से उत्तेजित होता है [73] ].
जबकि टीएलआर के खिलाफ एंटीबॉडी लेबलिंग का उपयोग करने वाले पहले के अध्ययनों ने केवल एक तरफ विशिष्ट अभिव्यक्ति की सूचना दी है ([14, 16] में समीक्षा की गई), एचए टैग के धुंधलापन का उपयोग करते हुए टीएलआर रिपोर्टर चूहों के विश्लेषण ने इसकी पुष्टि नहीं की, बल्कि इसके बजाय टीएलआर 2, 4, और 5 का प्रदर्शन किया। समीपस्थ बृहदान्त्र के शीर्ष और बेसल दोनों पक्षों के साथ-साथ कुछ इंट्रासेल्युलर टीएलआर4 [45] पर रिसेप्टर्स। ये स्पष्ट अंतर विभिन्न तकनीकी दृष्टिकोणों के कारण होने की संभावना है।

ऑर्गेनॉइड अब साइड-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के प्रत्यक्ष कार्यात्मक परीक्षण की अनुमति देते हैं, क्योंकि ऑर्गेनॉइड में सेलुलर ध्रुवीकरण बरकरार रहता है। मानक परिस्थितियों में जब ऑर्गेनॉइड को एक बाह्य मैट्रिक्स में उगाया जाता है, तो शीर्ष पक्ष ऑर्गेनॉइड के लुमेन का सामना करता है और बेसल पक्ष बाह्य मैट्रिक्स का सामना करता है [74-76]। जब बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स के बाहर उगाया जाता है, तो ध्रुवता उलट सकती है [77, 78]। जब ऑर्गेनोइड की कोशिकाओं को मानक सेल कल्चर सतहों, जैसे कि कल्चर डिश या ट्रांसवेल्स, पर रखा जाता है, तो शीर्ष पक्ष कुएं के लुमेन का सामना करता है [44, 79-82]।

कई अध्ययनों में एपिकल और बेसल उत्तेजना के बीच विशिष्ट अंतर को संबोधित किए बिना विशेष पीआरआर के सामान्य कार्य का परीक्षण करने के लिए ऑर्गेनोइड का उपयोग किया गया। इन अध्ययनों में ऑर्गेनोइड के माध्यम में उत्तेजना शामिल थी, जो मानक परिस्थितियों में, कोशिका के बेसल पक्ष को उत्तेजित करती है। इस तकनीक का उपयोग करते हुए, पेट में टीएलआर4, छोटी आंत में टीएलआर2 और 3, और चूहों के बृहदान्त्र में टीएलआर2, 3, 4, और 5 के लिगैंड के साथ बेसल उत्तेजना के बाद एनएफ-κबी डाउनस्ट्रीम लक्ष्य जीन के अपग्रेडेशन की पहचान की गई। 45, 83] और पेट में टीएलआर2 और 5 के लिगेंड और मानव की छोटी आंत और बृहदान्त्र में टीएलआर5 [44]। इसके अलावा, टीएलआर4 एगोनिस्ट के साथ म्यूरिन कोलन ऑर्गेनोइड की बेसल उत्तेजना ने सेलुलर भेदभाव को प्रेरित किया, विशेष रूप से स्रावी वंशावली की ओर [64], जबकि एनओडी2 एगोनिस्ट ने स्टेम कोशिकाओं के अस्तित्व में वृद्धि को प्रेरित किया [67, 84], और टॉरिन ने एनएलआरपी को प्रेरित किया 6-आश्रित अपग्रेडेशन इन्फ्लेमसोम डाउनस्ट्रीम लक्ष्य जीन आईएल -18 [85] का। इन सभी अध्ययनों में शीर्षस्थ उत्तेजना का परीक्षण नहीं किया गया।

केवल कुछ अध्ययनों ने पीआरआर के साइड-विशिष्ट कार्यों को संबोधित किया है। यह उल्लेखनीय है कि ध्रुवीकृत कैंसर कोशिका रेखाओं का उपयोग करने वाले अध्ययनों के विपरीत, अब तक ऑर्गेनोइड्स का उपयोग करने वाले किसी भी अध्ययन ने एक विशिष्ट एनएफ-κबी-निर्भर प्रिनफ्लेमेटरी जीन के साइड-विशिष्ट सक्रियण की पहचान नहीं की है। मानव बृहदान्त्र ऑर्गेनोइड से प्राप्त ट्रांसवेल मोनोलेयर्स एनएफ-κबी लक्ष्य जीन आईएल -6 के समान स्तर को व्यक्त करते हैं जब टीएलआर 1/2, 3, 4, 5, 7/8, और 9 के लिगैंड के साथ एपिकल या बेसल पक्ष से उत्तेजित किया जाता है। [82]. म्यूरिन गैस्ट्रिक ऑर्गेनॉइड्स ने भी कई परीक्षणों में टीएलआर4 लिगैंड एलपीएस के साथ एपिकल उत्तेजना का जवाब दिया, जिसमें ऑर्गेनॉइड्स के लुमेन में एलपीएस के ट्रांसवेल और माइक्रोइंजेक्शन शामिल हैं [44]। म्यूरिन छोटी आंत की उपकला कोशिकाओं ने लिगेंड की एक श्रृंखला के जवाब में एनएफ-κB लक्ष्य जीन icam1 को व्यक्त नहीं किया, भले ही उन्हें बरकरार ऑर्गेनोइड में जोड़ा गया हो, इस प्रकार बेसल पक्ष को उत्तेजित किया गया, या एकल, अलग कोशिकाओं में जोड़ा गया, इस प्रकार सभी को उत्तेजित किया गया पक्ष [55]।

हालाँकि, NF-κB प्रतिक्रिया से परे देखते हुए, एक हालिया अध्ययन ने TLR3 के एक साइड-विशिष्ट कार्य और वायरल संक्रमण में इसके महत्व की पहचान की है [82]। मानव बृहदान्त्र ऑर्गेनॉइड-व्युत्पन्न मोनोलेयर्स के साथ प्रयोगों के परिणामों से पता चला है कि महत्वपूर्ण वायरस-रक्षा जीन प्रकार I और प्रकार III इंटरफेरॉन की अभिव्यक्ति को टीएलआर 3 एगोनिस्ट के साथ बेसल उत्तेजना के बाद अपग्रेड किया गया था, लेकिन अन्य टीएलआर एगोनिस्ट के साथ उत्तेजना के बाद नहीं। इसी तरह, जब वायरस से संक्रमित होता है, तो शीर्ष पक्ष से संक्रमण की तुलना में बेसल पक्ष से संक्रमित होने पर ऑर्गेनोइड की इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया बहुत मजबूत होती है। यह ऑर्गेनॉइड-व्युत्पन्न मोनोलेयर्स के साथ-साथ वायरस से माइक्रोइंजेक्ट किए गए ऑर्गेनॉइड्स में भी दिखाई दे रहा था। अध्ययन ने आगे क्लैथ्रिन-सॉर्टिंग एडॉप्टर एपी -1बी को टीएलआर3 की ध्रुवीकृत अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार अणु के रूप में पहचाना। इसके अनुरूप, जिन चूहों में Ap{11}}b की कमी थी, उनमें वायरल संक्रमण के बाद तीव्र प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया देखी गई [82]। यह पीआरआर के ध्रुवीकृत कार्य की पुष्टि करता है और रोगज़नक़ पहचान और बचाव को और अधिक संशोधित करने में विनियमन के इस स्तर के महत्व पर प्रकाश डालता है।

अब तक, ध्रुवता प्रश्न का कोई "एक आकार सभी के लिए उपयुक्त" उत्तर नहीं है, और पीआरआर सिग्नलिंग की साइट-विशिष्ट प्रकृति को हल करना भविष्य के लिए तकनीकी रूप से चुनौतीपूर्ण कार्य बना हुआ है।

उपनिवेशीकरण की प्रतिक्रिया के रूप में और एक डिफ़ॉल्ट विकासात्मक कार्यक्रम के रूप में सहिष्णुता

उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा के संगठन में योगदान देने वाले तंत्र अभी भी अस्पष्ट हैं। इस संबंध में मुख्य अवधारणा जन्म के दौरान बाँझ आंत के उपनिवेशण के बाद सहिष्णुता को शामिल करना है, जिसे अवसर की तथाकथित खिड़की कहा जाता है ([86-88] में समीक्षा की गई है)। यह अवधारणा जन्म के बाद जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की प्राइमिंग अवधि को दर्शाती है, जो प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस और उसके बाद के मेजबान-माइक्रोबियल इंटरैक्शन के लिए चरण निर्धारित करती है।

नवजात शिशु की प्रतिरक्षा प्रणाली और उपकला जन्मजात प्रतिरक्षा माइक्रोबायोटा के साथ बाँझपन से सह-अस्तित्व तक इस संक्रमण में महारत हासिल करने के लिए विशिष्ट रूप से सुसज्जित हैं। जन्म के समय, मानव नवजात शिशु की आंत आंतों के विली और पैनेथ कोशिकाओं से युक्त क्रिप्ट के साथ पूरी तरह से परिपक्व होती है। म्यूरिन नवजात आंतों की उपकला परत अधिक अपरिपक्व है और विकास के विभिन्न चरणों की तुलना में ट्रांसक्रिपटोम स्तर पर मापने योग्य एक नाटकीय परिवर्तन से गुजरती है [89] और ऊतक वास्तुकला और कोशिका विभेदन में दिखाई देती है: क्रिप्ट-विलस अक्ष अभी तक नहीं बना है और कोशिका प्रसार है कम, बिना किसी सेल माइग्रेशन या एक्सफ़ोलिएशन के। इसमें परिपक्व पैनेथ कोशिकाएं नहीं होती हैं; हालाँकि, एंटरोसाइट्स कैथेलिसिडिन-जैसे रोगाणुरोधी पेप्टाइड (CRAMP) [90] का उत्पादन करते हैं। पैनेथ कोशिकाएं तब प्रकट होती हैं जब जन्म के 2 सप्ताह बाद क्रिप्ट बनते हैं [91]। दूध छुड़ाने के समय, उपकला पूरी तरह से क्रिप्ट और विली, एंटरोसाइट्स, गॉब्लेट कोशिकाओं और एंटरोएंडोक्राइन कोशिकाओं से बनी होती है; पैनेथ कोशिकाओं ने रोगाणुरोधी पेप्टाइड उत्पादन पर कब्जा कर लिया है; और गॉब्लेट कोशिकाओं ने बलगम की परत बनाने के लिए बलगम का उत्पादन बढ़ा दिया है ([92] में समीक्षा की गई है)।

उपकला का यह आयु-निर्भर संक्रमण छोटी आंत के उपकला में टीएलआर5 अभिव्यक्ति की क्रमिक कमी के साथ-साथ चलता है। वहीं, नवजात अवधि के दौरान टीएलआर3 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। अन्य पीआरआर, जैसे टीएलआर2, 4, और 9, नवजात और वयस्क चूहों में समान स्तर पर व्यक्त किए जाते हैं [45, 93]।

जन्म के बाद पीआरआर अभिव्यक्ति और कार्य के नियमन की प्रक्रिया अस्पष्ट बनी हुई है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कई अध्ययनों ने जन्म के बाद पीआरआर अभिव्यक्ति के नियमन में पर्यावरण, विशेष रूप से माइक्रोबियल उपनिवेशण, के योगदान का प्रस्ताव दिया है [40, 41] ([14] में समीक्षा की गई है)। हालाँकि, रोगाणु-मुक्त बनाम विशिष्ट रोगज़नक़-मुक्त चूहों ने छोटी आंत या बृहदान्त्र में टीएलआर अभिव्यक्ति में अंतर नहीं दिखाया, यह दर्शाता है कि इस प्रारंभिक अवधि में न तो टीएलआर 3 का अपग्रेडेशन और न ही टीएलआर 5 का डाउनरेगुलेशन माइक्रोबायोटा पर निर्भर करता है [45, 93]। इसके अलावा, ऑर्गेनोइड्स में, कई, लेकिन सभी नहीं, पीआरआर सिग्नलिंग घटकों की अभिव्यक्ति पहले से ही उन ऊतकों से ऑर्गेनॉइड्स में परिभाषित की गई थी जो कभी माइक्रोबियल उत्पादों के संपर्क में नहीं थे [44]। यह इंगित करता है कि जन्मजात प्रतिरक्षा सिग्नलिंग मार्गों के संगठन का एक बड़ा हिस्सा माइक्रोबायोटा के संपर्क से स्वतंत्र रूप से परिभाषित किया गया है और ऐसा प्रतीत होता है कि डिफ़ॉल्ट विकासात्मक प्रक्रियाओं द्वारा निर्धारित किया जाता है, जैसे कि ऊपर उल्लिखित, जो जीआई पथ के साथ सामान्य ऊतक पहचान को आकार देते हैं। . यह वयस्कता के दौरान पर्यावरणीय कारकों द्वारा पीआरआर अभिव्यक्ति की एक और बेहतर ट्यूनिंग को बाहर नहीं करता है।

उपकला माइक्रोबियल इंटरैक्शन के समय पर नियमन का महत्व तब स्पष्ट हो जाता है जब अपरिपक्व उपकला को समय से पहले माइक्रोबियल उपनिवेशण का सामना करना पड़ता है: समय से पहले शिशुओं में नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस (एनईसी) के विकास का खतरा होता है, जो आंतों के परिगलन, प्रणालीगत सेप्सिस और कई अंग द्वारा विशेषता है। असफलता। यद्यपि रोगजनन को बहुघटकीय माना जाता है, कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि यह समयपूर्व आंत में प्रिनफ्लेमेटरी सिग्नलिंग और मरम्मत तंत्र के बीच असंतुलन के जवाब में विकसित होता है ([94] में समीक्षा की गई) और पीआरआर के योगदान का सुझाव दिया गया है [41, 65, 95 -97]। कई अध्ययनों में मानव भ्रूण ऑर्गेनोइड्स [24, 98, 99], बैक्टीरिया और हाइपोक्सिया के संपर्क में आने वाले सामान्य म्यूरिन ऑर्गेनॉइड्स का उपयोग एनईसी मॉडल [100] के लिए किया गया है, या म्यूरिन एनईसी मॉडल के साथ-साथ एनईसी रोगियों [101] से ऑर्गेनॉइड्स का उपयोग किया गया है। भविष्य के अध्ययन एनईसी में उपकला के योगदान को और अधिक परिभाषित करने के लिए इन स्थापित और नए ऑर्गेनॉइड मॉडल का उपयोग करेंगे।

ऑर्गेनॉइड के साथ आईबीडी के उपकला-निर्भर पहलुओं की मॉडलिंग

आंतों के उपकला बाधा अखंडता का नुकसान आईबीडी, यानी सीडी और यूसी की एक परिभाषित विशेषता है, और ऐसा लगता है कि यह आनुवंशिक प्रवृत्ति, पर्यावरणीय कारकों, आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन और स्थानीय और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में परिवर्तन के बहुक्रियाशील परस्पर क्रिया के कारण होता है (समीक्षा की गई) [27] में)। वर्तमान उपचार मुख्य रूप से आईबीडी में (असामान्य) प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को लक्षित करते हैं, जो गैर-उत्तरदाताओं की उच्च दर और दुष्प्रभावों से जुड़े होते हैं ([27] में समीक्षा की गई)। आईबीडी के पैथोफिज़ियोलॉजी में एपिथेलियम-विशिष्ट योगदान की बेहतर समझ के लिए उपन्यास चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करना आवश्यक है जो आंतों के उपकला बाधा बहाली और इस प्रकार म्यूकोसल उपचार को सीधे प्रभावित करने में सक्षम हो सकते हैं।

उपकला विकृति विज्ञान में अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए, कई समूहों ने यूसी या सीडी वाले व्यक्तिगत रोगियों से उत्पन्न ऑर्गेनोइड से युक्त जीवित बायोबैंक स्थापित किए हैं। यद्यपि यह दृष्टिकोण स्पष्ट है, अब तक, केवल कुछ अध्ययनों ने रोगियों के इस समूह से प्राप्त ऑर्गेनोइड के परिणामों की सूचना दी है [102-104]। इसे इस अवलोकन से समझाया जा सकता है कि आईबीडी वाले रोगियों से ऑर्गेनॉइड उत्पन्न करना अधिक कठिन होता है। हमारा अपना अनुभव यह है कि सीडी रोगियों से उत्पन्न ऑर्गेनोइड पहले मार्ग के दौरान अधिक धीरे-धीरे बढ़ते हैं और कुछ नमूने खो गए थे - जो संस्कृतियों में जीवाणु संदूषण की उच्च दर से जुड़ा था [105]।

आईबीडी के रोगियों से प्राप्त ऑर्गेनॉइड के लक्षण वर्णन से आकार और नवोदित क्षमता में कमी, कोशिका मृत्यु की बढ़ी हुई दर, ल्यूमिनल मलबे और उपकला कोशिकाओं के आंशिक रूप से उल्टे ध्रुवीकरण के साथ एक फेनोटाइप का पता चला है [106]। यूसी या सीडी रोगियों और स्वस्थ नियंत्रणों से ऑर्गेनोइड की वैश्विक तुलना से पता चला है कि आंतों के उपकला में देखे गए ट्रांसक्रिप्शनल और मिथाइलेशन अंतर इन विट्रो में बनाए रखा गया था [102, 103, 107]। इसके अलावा, सीडी वाले रोगियों से उत्पन्न ऑर्गेनोइड्स के एक पूर्व अध्ययन में आईबीडी में आंतों की स्टेम कोशिकाओं के स्थायी परिवर्तन का सुझाव दिया गया था। यह इस अवलोकन पर आधारित था कि सक्रिय सीडी घावों से उत्पन्न ऑर्गनोइड्स ने आंतों के उपकला स्टेम सेल मार्करों के उच्च अभिव्यक्ति स्तर को बनाए रखा है [108]। हाल के एक अध्ययन में इसकी कुछ हद तक पुष्टि की गई, जिसमें बाल चिकित्सा आईबीडी रोगियों से प्राप्त कोलन ऑर्गेनॉइड्स ने एंटीजन-प्रस्तुत करने वाले जीन का एक लंबे समय तक अभिव्यक्ति पैटर्न दिखाया [109]।

तंग जंक्शनों और डेसमोसोम के नुकसान सहित आंतों के उपकला बाधा कार्य में बदलावों पर ध्यान केंद्रित करते हुए, जो आमतौर पर आईबीडी [110] में पाए जाते हैं, यह दिखाया गया था कि सीडी रोगियों के ऑर्गनोइड्स संस्कृति स्थितियों के तहत जंक्शन परिवर्तन के इस फेनोटाइप को बनाए रखते हैं [105]। यह विशेष रूप से तब मामला था जब ऑर्गेनॉइड गंभीर सूजन वाली जगहों से उत्पन्न हुए थे [105]। प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन टीएनएफ- और/या आईएफएन- [106, 111] के अनुप्रयोग द्वारा स्वस्थ दाताओं से ऑर्गेनोइड में जंक्शन प्रोटीन में कमी को भी प्रेरित किया जा सकता है। हालाँकि, आईबीडी वाले रोगियों के ऑर्गेनोइड में जंक्शन प्रोटीन के परिवर्तन का निश्चित पैटर्न केवल प्रोटीन स्तर पर देखा गया था, लेकिन एमआरएनए स्तर पर नहीं [105]।

इन अवलोकनों से पता चलता है कि आईबीडी रोगियों के ऑर्गेनोइड में कई परिवर्तन निश्चित हैं। यह अवलोकन कि कुछ, लेकिन सभी नहीं, स्थायी परिवर्तन केवल प्रोटीन पर दिखाई देते हैं, लेकिन आरएनए-स्तर पर नहीं, यह सुझाव देता है कि आईबीडी रोगियों के ऑर्गेनोइड में पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल संशोधनों या प्रोटीन गिरावट में स्थायी परिवर्तन होते हैं। हालाँकि इसकी विस्तृत जांच की जानी बाकी है।

सूजन वाले उपकला के अभिव्यक्ति पैटर्न में स्थायी परिवर्तन को वास्तव में क्या प्रेरित करता है यह स्पष्ट नहीं है। माइक्रोबायोटा के प्रभाव पर लंबे समय से संदेह था; हालाँकि, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एपिथेलियम पर माइक्रोबायोटा का प्रभाव समय के साथ ख़त्म हो जाता है [112]। अध्ययन में कई माउस सुविधाओं की तुलना की गई क्योंकि माउस कॉलोनियों की विभिन्न माइक्रोबायोम रचनाओं को विवो अध्ययनों में भ्रमित करने वाले कारकों के रूप में पहचाना गया है। इस प्रभाव को स्पष्ट करने के लिए, अध्ययन ने रोगाणु-मुक्त चूहों से उपकला आइसोलेट्स और ऑर्गेनॉइड संस्कृतियों और विभिन्न माइक्रोबायोटा के साथ दो अलग-अलग विशिष्ट रोगज़नक़-मुक्त माउस कॉलोनियों की तुलना की। जबकि ताज़ा पृथक एपिथेलियम ने आरएनए और प्रोटीन के स्तर पर माइक्रोबायोटा एक्सपोज़र की छाप दिखाई, यह प्रभाव छोटी आंतों के ऑर्गेनोइड की संस्कृति के कई हफ्तों के बाद खो गया था [112]। इसके अलावा, समान आईबीडी रोगियों के सूजन वाले या गैर-सूजन वाले क्षेत्रों से उत्पन्न ऑर्गेनोइड की जीन अभिव्यक्ति की वैश्विक तुलना से पता चला है कि सूजन वाले क्षेत्रों के आईबीडी ऑर्गेनॉइड ने संस्कृति में कुछ हफ्तों के बाद ही सूजन जीन अभिव्यक्ति खो दी है। ऑर्गेनॉइड के ट्रांस्क्रिप्टोम को तब प्रति रोगी क्लस्टर किया गया था; इस प्रकार, आईबीडी और स्वस्थ नियंत्रण के बीच स्थायी अंतर बना रहा। आईबीडी ऑर्गेनोइड में सूजन संबंधी फेनोटाइप को साइटोकिन कॉकटेल [107] के अतिरिक्त द्वारा फिर से प्रेरित किया जा सकता है। कुल मिलाकर, इससे पता चलता है कि आईबीडी रोगियों के ऑर्गेनोइड में देखे गए स्थायी परिवर्तन माइक्रोबायोटा या साइटोकिन्स के संपर्क से स्वतंत्र हैं।

इस प्रकार, हालांकि यह अनुमान लगाना उचित है कि आईबीडी वाले रोगियों में आंतों के उपकला कोशिकाओं में कुछ स्थायी परिवर्तन जन्मजात प्रतिरक्षा संकेतन में परिवर्तन के कारण हो सकते हैं, इसके लिए सबूत वर्तमान में दुर्लभ है। इसके अलावा, आंत में सूजन वाले क्षेत्रों में देखे गए सभी उपकला परिवर्तन स्थायी रूप से शुद्ध उपकला में संरक्षित नहीं होते हैं, जो स्थानीय पर्यावरण से महत्वपूर्ण योगदान का संकेत देता है। भविष्य में, अधिक जटिल ऑर्गेनॉइड मॉडल के साथ नए अध्ययन, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं, सूजन संबंधी साइटोकिन उत्तेजना और सूक्ष्मजीवों के साथ सह-संस्कृतियां भी शामिल हैं, इस परिकल्पना को और अधिक विस्तार से संबोधित करने में मदद करनी चाहिए।

निष्कर्ष, भविष्य के दृष्टिकोण और आउटलुक

संक्षेप में, जबकि जीआई पथ के भीतर कई बीमारियों को अधूरा समझा जाता है, बढ़ते सबूत उनमें से कई के रोगजनन में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एपिथेलियम की महत्वपूर्ण भूमिका की ओर इशारा करते हैं - हालांकि इसकी विशिष्ट भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एपिथेलियम के जन्मजात प्रतिरक्षा कार्य के सीमित ज्ञान को उपयुक्त प्रयोगात्मक मॉडल की कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। ऑर्गेनॉइड प्रौद्योगिकी के कार्यान्वयन के साथ, इस समस्या को दूर करने के लिए एक बड़ा कदम उठाया गया है। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के प्रत्येक क्षेत्र से उत्पन्न ऑर्गेनॉइड मौजूदा ज्ञान में महत्वपूर्ण रूप से वृद्धि करेंगे। जैसा कि पिछले अध्ययनों से पता चला है, ऑर्गेनोइड की पीढ़ी परिवर्तित सेल लाइनों के विपरीत प्राथमिक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं का निरीक्षण करने में सक्षम होने का महत्वपूर्ण लाभ प्रदान करती है, जो ज्यादातर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल घातक ट्यूमर से उत्पन्न होती हैं। ऑर्गेनॉइड की सबसे आकर्षक विशेषताओं में से एक यह है कि वे वयस्कता के दौरान अपनी कोशिका पहचान के हिस्से के रूप में जठरांत्र संबंधी मार्ग के उस खंड की विशिष्ट विशेषताओं को बनाए रखते हैं, जहां से वे उत्पन्न हुए थे। वर्तमान प्रायोगिक अध्ययनों के अनुसार, क्षेत्रीय पहचान गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्टेम कोशिकाओं में तय होती है। इस संदर्भ में, एक शेष मुद्दा यह निर्धारित करना होगा कि विकास के दौरान यह आंतरिक प्रोग्रामिंग कैसे और कब होती है।

जब एपिथेलियम पर्यावरण के साथ कैसे प्रतिक्रिया या बातचीत कर सकता है, इसकी विशिष्ट अवधारणाओं को देखते हुए, ऑर्गेनॉइड तकनीक ने अब गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एपिथेलियम के भीतर पीआरआर के अंतर और खंड-विशिष्ट अभिव्यक्ति और कार्य को उजागर करने में सक्षम बनाया है। संपूर्ण जठरांत्र संबंधी मार्ग के भीतर जटिल नियामक प्रणालियों के समग्र कार्यात्मक परिणाम अभी भी अस्पष्ट हैं और भविष्य में इस पर ध्यान देना होगा। इसके लिए, प्रतिरक्षा कोशिकाओं ([113] में समीक्षा की गई), आंत्र तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं [114], और जीवाणु सह-संस्कृतियों जैसे ल्यूमिनल कारकों ([115] में समीक्षा की गई) के साथ ऑर्गेनोइड का सह-संवर्द्धन करना भी महत्वपूर्ण होगा (चित्र) .4).

एक और महत्वपूर्ण पहलू यह है कि आईबीडी जैसे जीआई रोगों से प्रभावित रोगी के ऊतकों से उत्पन्न ऑर्गेनोइड संबंधित ऊतक नमूनों में देखी गई कुछ विशेषताओं को बनाए रखते हैं जिनसे वे प्राप्त हुए थे। यह जीआई रोगों के रोगजनन में उपकला- और रोग-विशिष्ट योगदान को और अधिक उजागर करने की अनूठी संभावना प्रदान करता है - न केवल वे जिनमें सूजन-प्रेरित परिवर्तन शामिल हैं, बल्कि वे भी जिनमें घातक रोगों में परिवर्तन शामिल हैं। इन दोनों में उपकला-व्युत्पन्न जन्मजात प्रतिरक्षा का विशिष्ट योगदान शामिल हो सकता है। इसके लिए "जीवित बायोबैंक" की व्यवस्थित स्थापना एक महत्वपूर्ण कदम होगा। भविष्य के दृष्टिकोण के रूप में, ऐसे जीवित बायोबैंक को पहले से मौजूद बायोबैंक से जोड़ा जा सकता है, जो वर्तमान में केवल "मृत" बायोमटेरियल प्रदान करते हैं। यह न केवल अनुसंधान के लिए बल्कि रोगियों के लिए व्यक्तिगत निदान और चिकित्सा की सुविधा प्रदान करने में भी एक और महत्वपूर्ण कदम होगा।

बॉक्स 1. जीआई पथ में जन्मजात प्रतिरक्षा और उपकला कोशिकाएं स्पष्ट नहीं हैं कि देखा गया प्रभाव उपकला कोशिकाओं या पेशेवर प्रतिरक्षा कोशिकाओं में जन्मजात प्रतिरक्षा संकेतन के कारण है या नहीं।

पेशेवर प्रतिरक्षा कोशिकाओं और उपकला कोशिकाओं की परस्पर क्रिया को सुलझाने के लिए, कई अध्ययनों में उपकला-विशिष्ट नॉकआउट, या हाल ही में, उपकला ऑर्गेनोइड का उपयोग किया गया है। माउस मॉडल में, पीआरआर का कोई भी उपकला-विशिष्ट विलोपन सहज सूजन की ओर नहीं ले जाता है। हालाँकि, MyD88 के उपकला-विशिष्ट नॉकआउट वाले चूहे प्रयोगात्मक कोलाइटिस के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं और गंभीर बाधा व्यवधान, बिगड़ा हुआ गॉब्लेट और पैनेथ सेल प्रतिक्रियाएं [121], और म्यूसिन और रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का कम उत्पादन [121, 122] दिखाते हैं। छोटी आंत के ऑर्गेनॉइड कई शुद्ध पीआरआर लिगेंड्स [55] के लिए एक भड़काऊ प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं करते हैं, हालांकि इसे सामान्यीकृत नहीं किया जा सकता है और यह ऊतक की प्रजातियों, स्थान और उम्र पर निर्भर करता है, जिनसे ऑर्गेनॉइड उत्पन्न होते हैं [44, 45]।

उपकला कोशिका-विशिष्ट पीआरआर नॉकआउट मॉडल में एक सहज सूजन फेनोटाइप की अनुपस्थिति इस परिकल्पना का समर्थन करती है कि उपकला की सामान्य सूजन प्रतिक्रिया के अलावा अन्य कारक उपकला होमोस्टैसिस पर प्रभाव डालते हैं। उदाहरण के लिए, एनओडी2 एगोनिस्ट मुरमाइल डाइपेप्टाइड (एमडीपी) के साथ उत्तेजना ने पृथक स्टेम कोशिकाओं से बढ़ने वाले ऑर्गेनोइड की संख्या में वृद्धि की, यह दर्शाता है कि जन्मजात प्रतिरक्षा संकेतन ने स्टेम कोशिकाओं के अस्तित्व का समर्थन किया है [67, 84]। इसके अलावा, चूहों से प्राप्त डेटा टीएनएफ- [123] जैसे अन्य उत्तेजनाओं के जवाब में एनएफ-κबी सिग्नलिंग के एंटी-एपोप्टोटिक प्रभावों के महत्व पर प्रकाश डालता है। दिलचस्प बात यह है कि मनुष्यों में, एनओडी2 और टीएलआर4 सहित जन्मजात प्रतिरक्षा जीनों में बहुरूपता आईबीडी विकसित होने के बढ़ते जोखिम से जुड़ी है [124] और टीएनएफ की रुकावट - वर्तमान में कुछ रोगियों में आईबीडी के लिए सबसे प्रभावी उपचार है ([125] में समीक्षा की गई है)।

एक तस्वीर उभरती है, जिसमें बलगम स्राव, बाधा अखंडता और उपकला कोशिका अस्तित्व के लिए निम्न स्तर की जन्मजात प्रतिरक्षा उत्तेजना महत्वपूर्ण है। इसकी हानि से आंतों के बैक्टीरिया को लुमेन से उपउपकला ऊतक में स्थानांतरित होने की अनुमति मिल सकती है, जिससे सूजन हो सकती है।

स्वीकृतियाँ

हम चित्रों में मदद के लिए ओमर काया और संपादन के लिए राइक ज़िटलो को धन्यवाद देते हैं।

लेखक का योगदान

आइडिया: एसबी प्रारंभिक अवधारणा: एसबी और ओ.के.; साहित्य खोज: ओ.के., एनएस, और एसबी; प्रारंभिक मसौदा: Ö.K. संशोधित करना, पुनर्लेखन करना, अनुभाग जोड़ना: एनएस, एसबी सभी लेखकों ने अंतिम पांडुलिपि को आलोचनात्मक रूप से संशोधित किया।

अनुदान

प्रोजेक्ट डील द्वारा ओपन एक्सेस फंडिंग सक्षम और व्यवस्थित की गई। इस कार्य को डॉयचे फ़ोर्सचुंग्सगेमिंसचाफ़्ट (डीएफजी जीआरके 2157; मानव रोगजनकों द्वारा माइक्रोबियल संक्रमणों का अध्ययन करने के लिए 3डी ऊतक मॉडल, प्रोजेक्ट 10, एसबी), इंटरडिसिप्लिनरी सेंटर फॉर क्लिनिकल रिसर्च (आईजेडकेएफ; www.med.uni-wuerzburg.de/izkf) का समर्थन प्राप्त था। /startseite) वुर्जबर्ग में (एनएस और एसबी को अनुदान AD{{5%), और NS को DFG SPP1982 SCHL1962/5-2।

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