मधुमेह गुर्दे की बीमारी में ग्लूकोज- और गैर-ग्लूकोज-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

अमूर्त:माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शनके रोगजनन और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैमधुमेह गुर्दे की बीमारी(डीकेडी)। इस समीक्षा में, हम देखी गई माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन पर चर्चा करेंगेडीकेडी के प्रीक्लिनिकल मॉडलसाथ ही क्लिनिकल डीकेडी पर भी फोकस किया गया हैऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन(OXPHOS), माइटोकॉन्ड्रियलप्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों(एमटीआरओएस), जैवजनन, विखंडन और संलयन, माइटोफैगी और मूत्र माइटोकॉन्ड्रियल बायोमार्कर। ग्लूकोज- और गैर-ग्लूकोज-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन दोनों पर चर्चा की जाएगी। ग्लूकोज-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के संदर्भ में, ओएक्सपीओएसओएस से एरोबिक ग्लाइकोलिसिस में ऊर्जावान बदलाव, जिसे वारबर्ग प्रभाव कहा जाता है, होता है और ग्लूकोज चयापचय के परिणामस्वरूप विषाक्त मध्यवर्ती योगदान करते हैंडीकेडी-प्रेरित चोट. गैर-ग्लूकोज-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के संदर्भ में, हम लिपोटॉक्सिसिटी, हाइपोक्सिया और वासोएक्टिव पथों की भूमिकाओं की समीक्षा करेंगे, जिसमें एंडोटिलिन -1 (Edn1)/Edn1 रिसेप्टर प्रकार A सिग्नलिंग पथ शामिल हैं। हालाँकि DKD में इनमें से प्रत्येक मार्ग का सापेक्ष योगदान अस्पष्ट है, इस समीक्षा का लक्ष्य इसकी जटिलता को उजागर करना हैमाइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शनडीकेडी में और इस बात पर चर्चा करने के लिए कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के मार्कर हमें स्तरीकरण में कैसे मदद कर सकते हैंडीकेडी के जोखिम वाले मरीज़. 

कीवर्ड: मधुमेह गुर्दे की बीमारी; माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन;माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; वारबर्ग प्रभाव

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1 परिचय

मधुमेह के रोगियों की संख्या बढ़ रही है, औरमधुमेह गुर्दे की बीमारी(डीकेडी) का एक महत्वपूर्ण कारण हैमधुमेह सूक्ष्मवाहिकाजटिलताएँ जो मृत्यु दर और हृदय संबंधी घटनाओं के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक बनती हैं [1]।

किडनी सबसे अधिक ऊर्जा की मांग करने वाले अंगों में से एक है और हृदय के बाद, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और ऑक्सीजन की खपत में शामिल प्रोटीन की दूसरी सबसे बड़ी अभिव्यक्ति है [2,3]। अपशिष्ट निष्कासन, इलेक्ट्रोलाइट और द्रव संतुलन के रखरखाव, और एसिड-बेस होमियोस्टेसिस [4] सहित अन्य कार्यों के अलावा, गुर्दे को मुख्य रूप से विलेय के पुनर्अवशोषण के लिए ऊर्जा की आवश्यकता होती है। Na+/K+ -ATPase द्वारा प्लाज्मा झिल्ली में आयन ग्रेडिएंट का निर्माण विलेय के पुनर्अवशोषण के लिए आवश्यक है। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को डीकेडी [5-7] सहित गुर्दे की बीमारियों के रोगजनन और प्रगति में केंद्रीय भूमिका निभाने के लिए माना जाता है।

चूंकि नेफ्रॉन के प्रत्येक घटक की एक अलग भूमिका होती है और अलग-अलग ऊर्जा आवश्यकताएं होती हैं, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कारण और फेनोटाइप गुर्दे में कोशिका प्रकारों के बीच भिन्न हो सकते हैं। इस समीक्षा में, हम श्रेणियों के साथ-साथ कारणों के संदर्भ में डीकेडी में योगदान करने वाले माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के ग्लूकोज से संबंधित और असंबंधित मार्गों पर चर्चा करेंगे।

2. डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

कोशिकाओं के पावरहाउस के रूप में माइटोकॉन्ड्रिया की महत्वपूर्ण भूमिका के कारण, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को पारंपरिक रूप से ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन (ओएक्सपीओएसओएस) द्वारा एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) के उत्पादन में परिवर्तन के रूप में संदर्भित किया जाता है। हालाँकि, जैसे-जैसे माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा निभाई गई विभिन्न भूमिकाओं के बारे में हमारी समझ का विस्तार हुआ है, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में अब माइटोकॉन्ड्रिया में कोई भी असामान्य जैविक प्रक्रिया शामिल है [7]। इस खंड में, हम डीकेडी में होने वाली माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की विभिन्न श्रेणियों पर चर्चा करेंगे और उनकी संभावित प्रेरक भूमिका (चित्र 1) पर चर्चा करेंगे।

चित्र 1. डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस का स्तर बढ़ा है या घटा है यह विवादास्पद है और डीकेडी के चरण के आधार पर भिन्न हो सकता है। OXPHOS, माइटोफैगी और बायोजेनेसिस आम तौर पर कम हो जाते हैं। विखंडन में वृद्धि और संलयन में कमी के कारण माइटोकॉन्ड्रिया का विखंडन होता है। OXPHOS: ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, ROS: प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां, f: बढ़ी हुई: कम हुई।

2.1. माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन (OXPHOS)

कोशिकाओं के पावरहाउस के रूप में, माइटोकॉन्ड्रिया की केंद्रीय भूमिका एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) का उत्पादन है। ग्लूकोज, लिपिड और अमीनो एसिड से मेटाबोलाइट्स को माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में ले जाया जाता है, जो ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड (आईसीए) चक्र के सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है, एनएडीएच और एफएडीएच 2 प्रतिक्रिया फ़ीड इलेक्ट्रॉनों के साथ इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ईटीसी) के कॉम्प्लेक्सआई और आईएल में उत्पन्न होते हैं। . जैसे ही इलेक्ट्रॉनों को इसके माध्यम से ले जाया जाता है, H+ आयनों को इंटरमेम्ब्रेन स्पेस में पंप किया जाता है। कॉम्प्लेक्स वी या एटीपी सिंथेज़ एटीपी उत्पन्न करने के लिए इस प्रोटॉन ग्रेडिएंट का उपयोग करता है (चित्र 2)। OXPHOS गतिविधि और फिटनेस के सूचकांकों में ऑक्सीजन खपत दर (OCR), एटीपी उत्पादन, झिल्ली क्षमता और प्रत्येक परिसर (गतिविधि, गठन) का मूल्यांकन शामिल है। आम तौर पर, यह देखा गया है कि किडनी कॉर्टेक्स में ओसीआर शुरुआती डीकेडी में बढ़ जाता है, इसके बाद डीकेडी के बढ़ने पर कमी आती है, जबकि ग्लोमेरुली और पोडोसाइट्स में, रोग के शुरुआती और बाद के चरणों में ओसीआर कम हो जाता है [5]। यद्यपि अध्ययन के उत्पादन और जटिल गतिविधि के बीच कुछ विसंगति मौजूद है, लेकिन कम से कम DKD (8,9) के अंतिम चरण में कमी देखी गई है। OXPHOS toDKD की सक्रियता में कमी के योगदान का अनुमान इस अवलोकन से लगाया जा सकता है कि OXPHOS में कुछ आनुवंशिक उत्परिवर्तन हैं , जैसे कि कोएंजाइम 05 (CO05) और साइटोक्रोम ऑक्सीडेज (COX6A1) में एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी), मनुष्यों में DKD से जुड़े हुए हैं (101. CO05 माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में स्थित मिथाइलट्रांसफेरेज़ को एनकोड करता है और COX6A1 साइटोक्रोम सी के एक सबयूनिट को एनकोड करता है, जो है ईटीसी का हिस्सा.

चित्र 2. माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ईटीसी)। TCA चक्र से NADH और FADH2 कॉम्प्लेक्स I और II को इलेक्ट्रॉन दान करते हैं। जैसे ही इलेक्ट्रॉनों को ईटीसी के माध्यम से ले जाया जाता है, एक प्रोटॉन ग्रेडिएंट उत्पन्न होता है, जो कॉम्प्लेक्स वी या एटीपी सिंथेज़ को एटीपी संश्लेषण से जोड़ता है। ईटीसी से इलेक्ट्रॉन रिसाव के कारण आरओएस का उत्पादन होता है। एडीपी, एडेनोसिन डिफॉस्फेट; एटीपी, एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट; साइट सी, साइटोक्रोम कॉम्प्लेक्स; आरओएस, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; यूक्यू, यूबिकिनोन; टीसीए चक्र, ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र।

2.2. माइटोकॉन्ड्रियल रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजाति (mtROS)

जब से ब्राउनली और सहकर्मियों ने प्रस्तावित किया कि 2000 में हाइपरग्लेसेमिया-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (एमटीआरओएस) मधुमेह संबंधी माइक्रोवैस्कुलर जटिलताओं का एकीकृत तंत्र था, यह प्रतिमान प्रचलित रहा है [11,12]। हाल ही में, डीकेडी में आरओएस का स्रोत और आरओएस की रोगजनक भूमिका विवादास्पद हो गई है [13,14]। यद्यपि इस बात पर आम सहमति हो सकती है कि डीकेडी में आरओएस-प्रेरित क्षति बढ़ गई है, एमटीआरओएस उत्पादन में बदलाव के संबंध में परस्पर विरोधी अध्ययन मौजूद हैं, जिसका श्रेय एमटीआरओएस या डीकेडी के अलग-अलग मॉडल या समय बिंदुओं का पता लगाने के लिए उपयोग की जाने वाली विभिन्न विधियों को दिया जा सकता है। जीवित और स्थिर डीबी/डीबी माउस किडनी दोनों में, माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स-स्थानीयकृत कमी-ऑक्सीकरण-संवेदनशील हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन जांच [15] का उपयोग करके माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस में वृद्धि देखी गई। इसके विपरीत, स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन (STZ)-इंजेक्टेड C57BL/6J चूहों और Ins2- अकिता चूहों (DBA/B6 F1 चूहों) में, जीवित और स्थिर किडनी दोनों में डायहाइड्रोएथिडियम (DHE) के प्रणालीगत प्रशासन पर माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड में कमी देखी गई। [16]. बाद का अध्ययन एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) या निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट ऑक्सीडेज (एनओएक्स) जैसे एंजाइम सिस्टम सहित अन्य सेल डिब्बों में आरओएस उत्पादन को नहीं रोकता है। विशेष रूप से, एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) सक्रियण द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और ओएक्स पीएचओएस गतिविधि की बहाली ने एमटीआरओएस में वृद्धि की और डीकेडी फेनोटाइप में सुधार किया, डीकेडी को उकसाने में एमटीआरओएस की भूमिका के खिलाफ तर्क दिया।

आरओएस कोशिका जीव विज्ञान में विशेष रूप से हानिकारक भूमिका नहीं निभाता है। माइटोकॉन्ड्रियल हॉर्मिसिस यह अवधारणा है कि बेसलाइन पर थोड़ा बढ़ाया गया माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड अधिक गंभीर सेल तनाव की संवेदनशीलता को कम कर सकता है [13]। आरओएस कुछ सेल सिग्नलिंग मार्गों में भी एक आवश्यक भूमिका निभाता है, जिसके लिए आरओएस की जटिल विशेषताओं को और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता होती है।

2.3. जीवजनन

कोशिकाएं माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ाकर ऊर्जा की बढ़ती मांग का सामना करती हैं, जिसमें कार्यात्मक माइटोकॉन्ड्रिया माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) के दोहराव और बाद में बाइनरी विखंडन द्वारा उत्पन्न होता है। पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर कोएक्टीवेटर 1 (पीजीसी1) माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है [17]। PGC1 माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय मार्गों जैसे ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन (OXPHOS), TCA चक्र और फैटी एसिड चयापचय का एक ट्रांसक्रिप्शनल नियामक है। पीजीसी1 पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीपीएआर) और एस्ट्रोजन-संबंधित रिसेप्टर्स (ईआरआर) पीजीसी1 के संयोजक के रूप में भी काम कर सकते हैं। पीजीसी1 डाउनस्ट्रीम जीन ट्रांसक्रिप्शन को विनियमित करने के लिए ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर्स के साथ डिमराइज़ करता है, और इन भागीदारों में चक्रीय एएमपी-उत्तरदायी तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन (सीआरईबी) परमाणु श्वसन कारक 1 और 2 (एनआरएफ1 और एनआरएफ2) और सक्रिय पीपीएआर और ईआरआर [4] शामिल हैं। रैपामाइसिन (एमटीओआर), एएमपीके, सिर्टुइन, चक्रीय एएमपी (सीएएमपी), और चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (सीजीएमपी) के यंत्रवत लक्ष्य जैसे पोषक तत्व-संवेदन मार्ग प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से पीजीसी1 को नियंत्रित करते हैं।

डीकेडी में, हालांकि विभिन्न रोग चरणों में विश्लेषण के कारण संभवतः अध्ययनों के बीच कुछ विसंगति है, पीजीसी1 गतिविधि को मधुमेह के प्रारंभिक चरण में बढ़ा हुआ माना जाता है, जैसा कि 8-सप्ताह पुराने डीबी/डीबी चूहों में दिखाया गया है। बाद के चरणों में गतिविधि में कमी आई, जैसा कि एसटीजेड इंजेक्शन के साथ मधुमेह के 24 सप्ताह बाद प्रीट्रांसप्लांट रोगियों और चूहों में दिखाया गया था [8,16,18,19]। टॉरिन अपग्रेडेड जीन 1 (टग1), एक लंबा नॉनकोडिंग जीन, को डीकेडी [20] में पोडोसाइट्स में पीजीसी1 के नियामक के रूप में वर्णित किया गया था। यह प्रदर्शित किया गया कि Tug1 Ppargc1a के अपस्ट्रीम के एक तत्व से जुड़ता है और PGC1 के साथ अपने स्वयं के प्रमोटर से जुड़कर इंटरैक्ट करता है, जिससे बाद में Ppargc1a प्रमोटर गतिविधि में वृद्धि होती है।

2.4. माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन

माइटोकॉन्ड्रिया गतिशील अंग हैं जो विखंडन और संलयन की कसकर नियंत्रित प्रक्रियाओं से गुजरते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन की मध्यस्थता डायनामिन जैसे प्रोटीन (DRP1) और इसके रिसेप्टर्स जैसे विखंडन कारक 1 (FIS1), माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन कारक (MFF), और 49 और 51 kDa (MID49 और MID51) के माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक्स प्रोटीन द्वारा की जाती है। माइटोकॉन्ड्रियल संलयन को ऑप्टिक एट्रोफी प्रोटीन 1 (ओपीए1) के लंबे आइसोफॉर्म द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, जो आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली संलयन में भूमिका निभाता है, और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली संलयन में भूमिका निभाने वाले माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली संलयन [5,6]।

यद्यपि प्रारंभिक डीकेडी में ओपीए1, एमएफएन1, एमएफएन2 और एमएफएफ के लंबे आइसोफोर्म जैसे माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन कारकों में वृद्धि देखी गई थी, एसटीजेड-इंजेक्टेड चूहों में माइटोकॉन्ड्रिया प्रारंभिक और देर के चरणों में लगातार खंडित थे [8]। डीकेडी वाले रोगियों की मानव किडनी बायोप्सी ने पोडोसाइट्स और समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं [21,22] में खंडित माइटोकॉन्ड्रिया का भी प्रदर्शन किया। बढ़े हुए विखंडन और घटे हुए संलयन के अनुरूप, Drp1 और FIS1 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी, जबकि बाद के अध्ययन में नलिकाओं में MFN2 अभिव्यक्ति में कमी देखी गई थी।

2.5. मिटोफैगी

ऑटोफैगी एक ऐसा मार्ग है जो क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल और मैक्रोमोलेक्यूल्स को क्षत-विक्षत और पुनर्चक्रित करता है, और माइटोकॉन्ड्रिया की चयनात्मक ऑटोफैगी को माइटोफैगी कहा जाता है। क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाकर माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता के रखरखाव में माइटोफैगी की महत्वपूर्ण भूमिका होती है। माइटोफैगी की मध्यस्थता फॉस्फेटस और टेंसिन होमोलोग-प्रेरित पुटेटिव काइनेज 1 (PINK1)/पार्किन-मध्यस्थता मार्ग और अन्य बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली प्रोटीन जैसे BCL2/एडेनोवायरस E1B 19 kDa प्रोटीन-इंटरैक्टिंग प्रोटीन 3 (BNIP3) और NIP द्वारा की जा सकती है। }}जैसे प्रोटीन X (NIX), या माइटोफैगी रिसेप्टर FUN14 डोमेन-युक्त प्रोटीन 1 (FUNDC1)।

PINK1 और पार्किन-मध्यस्थता मार्गों की अन्य की तुलना में अधिक व्यापक जांच की गई है [23]। PINK1 में एक सेर/थ्र काइनेज डोमेन है और यह आंतरिक और बाहरी दोनों माइटोकॉन्ड्रियल झिल्लियों में डाला हुआ पाया जाता है। स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया में, PINK1 को माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीज द्वारा दो बिंदुओं पर विभाजित किया जाता है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली से इसका पृथक्करण होता है और यूबिकिटिन-प्रोटियासोम प्रणाली द्वारा इसका क्षरण होता है। विध्रुवित माइटोकॉन्ड्रिया में, PINK1 दरार से बच जाता है और बाहरी झिल्ली में स्थिर रूप से रहता है। इसके बाद, PINK1 E3 यूबिकिटिन लिगेज पार्किन और यूबिकिटिन को भर्ती करने के लिए होमोडाइमराइज और ऑटोफॉस्फोराइलेट करता है, जो माइटोकॉन्ड्रिया को माइटोफैगी मार्ग की ओर निर्देशित करता है। यूबिकिटिन-स्वतंत्र मार्ग में, बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली प्रोटीन जैसे बीएनआईपी3, एनआईएक्स या एफयूएनडीसी1 सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन 1ए/1बी प्रकाश श्रृंखला 3 (एलसी3) की भर्ती करते हैं और हाइपोक्सिया सहित कुछ उत्तेजनाओं के तहत माइटोफैगी को प्रेरित करते हैं [24,25]। कार्डियोलिपिन, जो सामान्य परिस्थितियों में आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में स्थित होता है, कुछ उत्तेजनाओं द्वारा बाह्यीकृत होता है और एलसी 3 द्वारा पता लगाया जाता है, जिससे ऑटोफैगोसोम द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया को घेरने की सुविधा मिलती है [26]। पी62 ऑटोफैगी कार्गो का एक मार्कर है, और इसका संचय ऑटोफैजिक फ्लक्स के माध्यम से गिरावट में ठहराव का संकेत दे सकता है। सामान्य तौर पर, पोडोसाइट्स का बेसल माइटोफैगी स्तर उच्च होता है, जिसका श्रेय उनकी अंतिम रूप से विभेदित विशेषताओं को दिया जा सकता है। इसके विपरीत, ट्यूबलर कोशिकाओं में माइटोफैगी का स्तर बेसलाइन पर कम होता है लेकिन इसे तनाव के परिणामस्वरूप प्रेरित किया जा सकता है।

माइटोफैगी को डीकेडी में दबा दिया जाता है, जिसे एसटीजेड-प्रेरित मधुमेह चूहों के पोडोसाइट्स में कम पिंक1/पार्किन अभिव्यक्ति स्तर और डीकेडी [27-29] के रोगियों से प्राप्त बायोप्सी की ट्यूबलर कोशिकाओं में बढ़े हुए पी62 अभिव्यक्ति स्तर द्वारा प्रदर्शित किया गया था। थिओरेडॉक्सिन इंटरेक्टिंग प्रोटीन (TXNIP) को उच्च ग्लूकोज से प्रेरित ट्यूबलर ऑटोफैगी और माइटोफैगी के दमन में फंसाया गया था [27]। उच्च ग्लूकोज को एक्ट (प्रोटीन काइनेज बी) द्वारा इसके फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से फोर्कहेड-बॉक्स क्लास O1 (FoxO1) की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया है, जिससे PINK1 का डाउनरेगुलेशन हो गया है [29]। डीकेडी पर माइटोक्विनोन के सुरक्षात्मक प्रभाव को आंशिक रूप से एनआरएफ2 सक्रियण [30] के माध्यम से ट्यूबलर कोशिकाओं में पिंक1 और पार्किन प्रोटीन अभिव्यक्ति की बहाली के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था।

2.6. मूत्र संबंधी माइटोकॉन्ड्रियल बायोमार्कर

प्रारंभिक रोग चरण में विश्वसनीय तरीके से डीकेडी का पता लगाना महत्वपूर्ण है, अधिमानतः माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया से पहले या अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) में कमी स्पष्ट हो जाती है, ताकि अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी को आगे बढ़ने से रोका जा सके। चूंकि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को डीकेडी में प्रत्यक्ष हिस्टोलॉजिकल परिवर्तनों से पहले माना जाता है, इसलिए हाल ही में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के बायोमार्कर की सख्ती से जांच की गई है। भले ही उन अध्ययनों ने स्थापित डीकेडी वाले रोगियों की जांच की, वे डीकेडी से प्रभावित रोगियों में बायोमार्कर की पहचान करने में उपयोगी हो सकते हैं। मूत्र में मेटाबोलाइट्स के एक अध्ययन में डीकेडी के बिना नियंत्रण की तुलना में डीकेडी वाले रोगियों में माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में वैश्विक दमन पाया गया [19]। इस धारणा के अनुरूप कि एमटीडीएनए क्षतिग्रस्त ट्यूबलर कोशिकाओं से जारी होता है, उसी अध्ययन में मूत्र में एमटीडीएनए में वृद्धि देखी गई। हालांकि मूत्र संबंधी एमटीडीएनए का बेसलाइन पर इंट्रा-रीनल एमटीडीएनए और ईजीएफआर के साथ मामूली लेकिन महत्वपूर्ण उलटा सहसंबंध था, लेकिन अंतरालीय फाइब्रोसिस के साथ एक सकारात्मक सहसंबंध पाया गया। बायोप्सी नमूनों के मूत्र संबंधी एमटीडीएनए या एमटीडीएनए का फॉलो-अप के 24 महीनों में ईजीएफआर में गिरावट के साथ महत्वपूर्ण संबंध नहीं था [31]। यह निर्धारित करने के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है कि क्या माइटोकॉन्ड्रियल बायोमार्कर का उपयोग चिकित्सकीय रूप से किया जा सकता है

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