उम्र बढ़ने वाले मस्तिष्क और अल्जाइमर रोग में एंडोसाइटोसिस और ऑटोफैगी की जीटीपी ऊर्जा निर्भरता

अमूर्त

उम्र बढ़ने में रुचि बढ़ी औरअल्जाइमर रोग(एडी)-मस्तिष्क में ऑटोफैगी से संबंधित हानियाँ विनियमन और उपचार के बारे में महत्वपूर्ण प्रश्न उठाती हैं। चूँकि एंडोसाइटोसिस और ऑटोफैगी में कई चरण GTPases पर निर्भर करते हैं, इसलिए सेलुलर GTP स्तरों के नए उपायों की आवश्यकता होती हैउम्र बढ़ने और एडी में ऊर्जा विनियमन का मूल्यांकन करें. रतिमितिक जीटीपी सेंसर (जीईवीएएलएस) के हालिया विकास और निष्कर्षों से पता चलता है कि जीटीपी का स्तर कोशिकाओं के अंदर समरूप नहीं है।GTPases के विनियमन के नए मुद्देजीटीपी की स्थानीय उपलब्धता द्वारा। इस समीक्षा में, हम इस पर प्रकाश डालते हैंजीटीपी का चयापचयक्षतिग्रस्त कार्गो के ऑटोफैजिक गिरावट को निष्पादित करने के लिए प्रारंभिक एंडोसोम, देर से एंडोसोम और लाइसोसोमल परिवहन के निर्माण में शामिल रब जीटीपेज़ के संबंध में। विशिष्ट GTPases मैक्रोऑटोफैगी (माइटोफैगी), माइक्रोऑटोफैगी और चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी (सीएमए) को नियंत्रित करते हैं। अनुमान के अनुसार, स्थानीय जीटीपी स्तर ऑटोफैगी को नियंत्रित करेगा, यदि अधिक मात्रा में नहीं। नियंत्रण के अतिरिक्त स्तर कोशिका की रेडॉक्स अवस्था द्वारा लगाए जाते हैं, जिसमें थिओरेडॉक्सिन की भागीदारी भी शामिल है। इस समीक्षा के दौरान, हम इस बात पर जोर देते हैंउम्र से संबंधित परिवर्तनवो हो सकता हैजीटीपी और एडी में घाटे में योगदान. हम ऑटोफैगी को बहाल करने के लिए जीटीपी स्तर को बढ़ाने और उम्र से संबंधित ऑक्सीडेटिव रेडॉक्स बदलावों को उलटने की संभावनाओं के साथ निष्कर्ष निकालते हैं। इसलिए, GTP स्तर एंडोसाइटोसिस, ऑटोफैगी और वेसिकुलर ट्रैफिकिंग में शामिल कई GTPases को नियंत्रित कर सकता है। उम्र बढ़ने पर, गतिहीन जीवन शैली के लिए चयापचय अनुकूलन माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को ख़राब कर सकता है जिससे एमिलॉइड के स्वस्थ प्रबंधन के लिए कम जीटीपी और रेडॉक्स ऊर्जा पैदा होती है।ताऊ प्रोटियोस्टैसिस, सिनैप्टिक फ़ंक्शन, औरसूजन.

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जीटीपी, अन्य ऊर्जा मुद्रा, उम्र बढ़ने और एडी में

उच्च-ऊर्जा अणुओं एटीपी और जीटीपी दोनों का संश्लेषण एनएडी प्लस / एनएडीएच की रेडॉक्स स्थिति और उनकी पर्याप्त सांद्रता पर निर्भर करता है। ग्लाइकोलाइसिस से एटीपी संश्लेषण मुख्य रूप से एनएडी की ऑक्सीडेटिव शक्ति के साथ-साथ शर्करा को कम करने पर कार्य करके संचालित होता है। माइटोकॉन्ड्रिया में ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण द्वारा एटीपी संश्लेषण, इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में टर्मिनल इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता के रूप में ऑक्सीजन के साथ पाइरूवेट, ग्लिसरॉल या फैटी एसिड की कमी के लिए टीसीए चक्र में एनएडीएच पीढ़ी द्वारा संचालित होता है। जीवित चूहे या चूहे के हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में हमारे लेबल-मुक्त अध्ययन से एनएडी और एनएडीएच की उम्र से संबंधित कमी का संकेत मिलता है, जो एटीपी और जीटीपी के संश्लेषण को ख़राब कर सकता है [1-4]। मानव बीटा-एमिलॉइड और ताऊ के लिए ट्रांसजीन ले जाने वाले चूहों के न्यूरॉन्स में यह कमी और भी बढ़ गई थी। इसके अलावा, टीसीए चक्र एंजाइमों के पोस्टमॉर्टम विश्लेषण ने आयु-मिलान नियंत्रणों की तुलना में एडी मस्तिष्क से टीसीए चक्र एंजाइमों में 40 प्रतिशत तक हानि का संकेत दिया है [5]। इस प्रकार, टीसीए एंजाइमों की गतिविधि में एडी-संबंधित माइटोकॉन्ड्रियल हानि के शीर्ष पर एनएडी प्लस और एनएडीएच की उम्र से संबंधित ऊर्जावान कमी स्थानीय रूप से एटीपी और जीटीपी स्तर को प्रभावित कर सकती है, भले ही उनकी थोक सांद्रता न्यूनतम रूप से प्रभावित हो।

जीटीपी हाइड्रोलिसिस से उपलब्ध ऊर्जा एटीपी हाइड्रोलिसिस के समान है, लेकिन विशिष्ट एंजाइमों की चयनात्मकता के कारण जीटीपी का उपयोग एटीपी से भिन्न उद्देश्यों के लिए किया जाता है। कोशिकाओं में जीटीपी सांद्रता मिलिमोलर एटीपी से औसतन दस गुना कम है। जीटीपी प्रोटीन संश्लेषण और एंडोसाइटोसिस और ऑटोफैगी से जुड़े वेसिकुलर ट्रैफिकिंग की कई ऊर्जा-निर्भर सेलुलर प्रक्रियाओं का एक प्रमुख नियामक है। स्तनधारी कोशिकाओं में अनुमानित कुल सेलुलर GTP सांद्रता 250-700 μM [6] की सीमा में है, लेकिन कैंसर कोशिका उभार में मुक्त GTP 30 μM [7] के करीब है। जीटीपी द्वारा संचालित प्रमुख प्रोटीन में झिल्ली विखंडन और संलयन के लिए डायनामिन, छोटे नियामक जीटीपेज़ और सूक्ष्मनलिकाएं शामिल हैं जिनका विवरण नीचे दिया गया है। आईडीएमपीएच2 द्वारा इनोसिन और जीएमपीएस द्वारा ज़ैंथोसिन से डे नोवो संश्लेषण के अलावा, जीटीपी के सेलुलर स्रोत मुख्य रूप से गैर-मेटास्टैटिक जीन (एनएमई; कभी-कभी एनएम23 कहा जाता है) से स्थानीयकृत न्यूक्लियोसाइड डिफॉस्फेट किनेसेस (एनडीपीके) होते हैं जो एटीपी को जीटीपी में परिवर्तित करते हैं [8]। एनएमई जीन परिवार के कम से कम दस सदस्य हैं लेकिन केवल पहले चार में न्यूक्लियोसाइड डिफॉस्फेट किनेज गतिविधि है। एलन ब्रेन एटलस के अनुसार, NME1 से 4 तक को माउस और मानव हिप्पोकैम्पस में दृढ़ता से और चयनात्मक रूप से व्यक्त किया जाता है जहां AD में स्मृति क्षीण होती है। NME1–3 साइटोप्लाज्मिक हैं, जबकि NME4 माइटोकॉन्ड्रियल हैं। चूंकि एन्डोसाइटोसिस और ऑटोफैगी की दोनों अलग-अलग प्रक्रियाएं उम्र बढ़ने और एडी में प्रभावित होती हैं, हम मानते हैं कि अपस्ट्रीम परिवर्तन दोनों को प्रभावित करते हैं, संभवतः उम्र और इन अमाइलॉइड-महत्वपूर्ण कार्यों पर जीटीपी स्तर को सीमित करने के एडी-संबंधी परिणाम।

जीटीपी स्तरों का मापन

यद्यपि जीटीपी सेलुलर अस्तित्व के लिए कई महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, लेकिन उच्च टर्नओवर और प्रोटीन-बाउंड और मुक्त अवस्था दोनों के अस्तित्व के कारण शारीरिक और रोग संबंधी स्थितियों के तहत जीवित कोशिका में जीटीपी स्तर को मापना मुश्किल है। बियांची-स्मिरा ग्लिया एट अल। [9] पीले फ्लोरोसेंट प्रोटीन पर आधारित एक उपन्यास आनुवंशिक रूप से एन्कोडेड जीटीपी सेंसर (जीईवीएएल) का वर्णन किया गया है जो इन विट्रो और विवो में जीटीपी मुक्त और जीटीपी-बाउंड एकाग्रता में रतिमितीय परिवर्तनों का पता लगाता है। हाल ही में, इसी समूह ने स्थानीय जीटीपी उत्पादन [7] द्वारा संचालित मानव मेलेनोमा सेल लाइन द्वारा सेल आक्रमण में जीटीपेस आरएसी1 के विनियमन के लिए एक तंत्र की सूचना दी और उनकी कार्यप्रणाली की समीक्षा की [10]। जैसा कि हम इस समीक्षा में देखेंगे, जीटीपी एंडोसाइटोसिस और अमाइलॉइड प्रसंस्करण से संबंधित ऑटोफैगी के दौरान एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वर्तमान में, हम ट्रिपल ट्रांसजेनिक 3xTg-AD माउस से हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स की प्राथमिक संस्कृतियों में ए के प्रसंस्करण में उम्र से संबंधित जीटीपी परिवर्तनों और ऑटोफैगी में परिवर्तनों पर इसके प्रभाव का अध्ययन कर रहे हैं। चित्र 1 गैर-ट्रांसजेनिक माउस न्यूरॉन्स की तुलना में इस AD माउस मॉडल से प्राथमिक वयस्क न्यूरॉन्स में GEVAL530 ट्रांसफ़ेक्शन के प्रारंभिक परिणाम दिखाता है। जैसा कि बियांची-स्मिरग्लिया एट अल द्वारा देखा गया। [7], मुक्त जीटीपी मापते समय हम सोमा की प्रक्रियाओं और किनारों में जीटीपी का एक गैर-समान वितरण देखते हैं (चित्र 1एए), 3xटीजी-एडी न्यूरॉन्स (चित्र 1एसी) में कम मुक्त जीटीपी स्तर के साथ। जैसा कि धारा 10 में बताया गया है, एनएडी प्लस-प्रीकर्सर, निकोटिनमाइड के साथ इन न्यूरॉन्स के पूर्व-उपचार ने मुक्त जीटीपी स्तर को बढ़ा दिया (चित्र 1एबी, डी)। इन प्रयोगों में प्रयुक्त GEVAL530 के लिए 530-µM Kd से पता चलता है कि स्थानीय मुक्त GTP सांद्रता 530 µM के कुछ गुना के भीतर है। चित्र 1बी में, हमने बाध्य जीटीपी की जांच की जो पुटिकाओं में स्थानीयकृत और निकोटिनमाइड द्वारा बढ़ी हुई प्रतीत होती है (चित्र 1बीएफ, एच), विशेष रूप से 3xटीजी एडी न्यूरॉन्स में। प्रारंभिक साक्ष्य इंगित करते हैं कि NME1 siRNA से उपचारित न्यूरॉन्स अपने मुक्त GTP स्तर को कम कर देते हैं (सैंटाना मार्टिनेज, अप्रकाशित)। सभी उम्र के वयस्क न्यूरॉन्स के साथ आगे के अध्ययन से जीटीपी घाटे की उम्र-निर्भरता और एनएडी प्लस-पूर्ववर्तियों के साथ उन्हें ठीक करने की क्षमता निर्धारित की जाएगी। एंडोसाइटोसिस और ऑटोफैगी की वेसिकुलर ट्रैफिकिंग प्रक्रियाओं में जीटीपी की आवश्यक भूमिका और एडी-जैसे आनुवंशिकी के साथ जीटीपी में बदलाव के लिए इस प्रारंभिक साक्ष्य को देखते हुए, निम्नलिखित अनुभाग इन प्रक्रियाओं और उन पर उम्र बढ़ने और अल्जाइमर रोग के प्रभावों का विवरण प्रदान करते हैं। इस समीक्षा का नतीजा बाध्य और मुक्त जीटीपी और कुल जीटीपी सांद्रता में परिवर्तनों को सीधे मापने के लिए GEVAL जांच जैसे नए तरीकों की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है।

चित्र 1 GEVAL530 सेंसर के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किए गए मध्यम आयु के चूहों से प्राथमिक माउस हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में अनुपातमितीय जीटीपी माप, न्यूरॉन्स की गलत रंग वाली पिक्सेल-दर-पिक्सेल अनुपातमितीय छवियां जीटीपी के गैर-समान वितरण दिखाती हैं। (ए) मध्यम आयु (14 महीने) के किनारों और एपिकल डेंड्राइट पर अतिरिक्त मुक्त-जीटीपी/बाउंड-जीटीपी (सी) मध्यम आयु (10 महीने) 3xटीजी-एडी न्यूरॉन की तुलना में। (बी, डी) 2 एमएम निकोटिनमाइड से उपचारित न्यूरॉन्स में मुक्त जीटीपी में 24 घंटे की वृद्धि। (ई, जी) अनुपचारित न्यूरॉन्स वेसिकुलर बाउंड जीटीपी प्रदर्शित करते हैं जो 2 एमएम निकोटिनमाइड से इलाज किए गए (एफ, एच) न्यूरॉन्स में 24 घंटे तक बढ़ जाता है

एंडोसाइटोसिस: उम्र बढ़ने और एडी में जीटीपी निर्भरता

एन्डोसाइटोसिस प्रक्रिया में, कोशिका मैक्रोमोलेक्यूल्स और लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर्स और एमिलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) [11] (चित्र 2ए) सहित सतह प्रोटीन को आंतरिक करती है। दो मुख्य एन्डोसाइटिक मार्गों में से, प्लाज्मा झिल्ली-एम्बेडेड एपीपी ग्रहण अधिकतर क्लैथ्रिन-मध्यस्थता ग्रहण (चित्र 2बी.1) के माध्यम से होता है, न कि कोलेज़ टेरोल-समृद्ध पैच (चित्र 2बी.2) से केवोला-मध्यस्थता के माध्यम से। हालाँकि, हाइड्रोफोबिक ए, प्लाज्मा झिल्ली में लिपिड राफ्ट के कोलेस्ट्रॉल-समृद्ध पैच में विभाजन होता है, जिसके बाद केवोला मार्ग द्वारा ग्रहण किया जाता है [12] (चित्र 2बी.2)। दोनों ही मामलों में, डायनामिन GTPase कॉम्प्लेक्स अंतिम संलयन के लिए GTP-निर्भर झिल्ली वक्रता को उत्प्रेरित करने और प्लाज्मा झिल्ली से परिपक्व पुटिकाओं की रिहाई के लिए इनवेगिनेशन पर इकट्ठा होते हैं [13-15]। स्थानीय जीटीपी ईंधन एनएमई1 और 2 न्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट किनेसेस द्वारा उत्प्रेरित होता है जो डायनामिन से बंधते हैं [16]। एक्सोसाइटोसिस और रिसेप्टर रीसाइक्लिंग या गिरावट के लिए देर से एंडोसोम Rab7 GTPase में परिवर्तन की दिशा में प्रारंभिक एंडोसोम Rab5 GTPase निर्णय।

Rab5 GTPase को प्रारंभिक एंडोसोम [17] के लिए एक मार्कर माना जाता है। Rab5 प्रोटीन प्लाज़्मा झिल्ली में, क्लैथ्रिन-लेपित पुटिकाओं और प्रारंभिक एंडोसोम में मौजूद होता है (चित्र 2)। हंटिंगटन रोग के कोशिका और वित्तीय मॉडल में, Rab5 ऑटोफैगी को विनियमित करने और विषाक्त उत्परिवर्ती हंटिंगटिन को खत्म करने के लिए ऑटोफैगोसोम गठन में भाग लेता है [18]। Rab5 का निषेध ऑटोफैगी-विनियमन करने वाले प्रोटीज Atg5-Atg12 संयुग्मन को कम कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑटोफैगोसोम का गठन कम हो जाता है। Atg12-Atg5 संयुग्म Atg8 के लिपिडेशन को बढ़ावा देता है, और लिपिडेटेड Atg8 ऑटोफैगी के दौरान ऑटोफैगोसोम गठन और चयनात्मक कार्गो पहचान की सुविधा प्रदान करता है [19]।

रब {{0}मध्यस्थ स्वरभंग में योगदान देने वाला एक अन्य कारक फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल {{1}किनेज (PI3K) है। PI3-kinase कॉम्प्लेक्स Akt/mTOR-सिग्नलिंग पाथवे [20] को सक्रिय करके ऑटोफैगी को रोकता है। PI3K कॉम्प्लेक्स की P110 सबयूनिट PI3P पीढ़ी को बढ़ावा देने के लिए Vps34 कॉम्प्लेक्स की उत्प्रेरक गतिविधि को नियंत्रित करती है [21]। यह चरण ऑटोफैगोसोम गठन के लिए आवश्यक है। P110 रब5- जीडीपी से रब{13}जीटीपी में संक्रमण को बढ़ावा देता है। P110 ओवरएक्प्रेशन, Rab5, Vps34 और Beclin1 से बने मैक्रोमोलेक्यूलर कॉम्प्लेक्स के सक्रियण के बाद ऑटोफैजिक कमी को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑटोफैगोसोम का निर्माण होता है [22]। इन विशिष्ट प्रोटीनों को लक्षित करने से एडी विकृति को कम करने के लिए चिकित्सीय रास्ते स्पष्ट हो सकते हैं।

चित्र: 2 अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) का एंडोसाइटोसिस। एकत्रीकरण-प्रवण ए की हरी छाया के साथ 770 अवशेष एपीपी प्रोटीन के एन-टर्मिनल हिस्से को बीएसीई और गामा पेप्टिडेस द्वारा दरार की आवश्यकता होती है। एपीपी का बी एंडोसाइटोसिस। (1) एंडोप्रोटीज़ बीएसीई और 훾-सेक्रेटेज़ के साथ क्लैथ्रिन द्वारा व्यवस्थित प्लाज़्मा झिल्ली से अंदर की ओर कली का निर्माण। डायनामिन द्वारा समर्थित एन्डोसाइटोसिस एनएमई1 द्वारा स्थानीय जीटीपी प्राप्त करता है। (2) कोलेस्ट्रॉल से समृद्ध माइक्रोडोमेन (लिपिड राफ्ट) पैरेन्काइमा से अधिशोषित ए या ए में संसाधित एपीपी को बांधते हैं। (3) प्रारंभिक एंडोसोम GTPase Rab5 को आकर्षित करता है जिसे एक अन्य GTPase, Rab11 द्वारा पहचाना जाता है, जो कि (4) रिसेप्टर्स के प्लाज्मा झिल्ली में वापस एंडोसाइटिक रीसाइक्लिंग में मध्यस्थता करता है। वैकल्पिक रूप से, (5) रब7 एपीपी की आगे की प्रक्रिया और ए के संचय की अनुमति देकर देर से एंडोसोम में अलगाव की मध्यस्थता करता है। (6) सामग्री को ख़राब करने के लिए (7) लाइसोसोम के साथ देर से एंडोसोम संलयन। कुछ एकत्रित ए पाचन के प्रति प्रतिरोधी हो सकते हैं, और एंडोसोम व्यवधान के साथ, ए साइटोसोल में जमा हो सकता है।

मेम्ब्रेन-बाउंड Rab5 सीधे तौर पर Mon{2}}Ccz{3}}आश्रित Rab7 सक्रियण और Rab{5}}आश्रित झिल्ली संलयन [23] को बढ़ावा देने में एक महत्वपूर्ण कारक है। Mon1-Ccz1 एक हेटेरोडिमेरिक ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड विनिमय कारक GEF-कॉम्प्लेक्स है जो Rab5 को सक्रिय करता है। रब5 जीईएफ के सोम1-मध्यस्थ विस्थापन के परिणामस्वरूप रब7 द्वारा रब5 का विस्थापन होता है। C-Vps कॉम्प्लेक्स Rab7 के लिए GEF के रूप में कार्य करता है और Rab7 सक्रियण के लिए GDP-बाउंड से GTP-बाउंड स्थिति में स्थानांतरित होने वाले Rab7 को बढ़ावा देता है। पराबैंगनी विकिरण प्रतिरोध-संबंधित जीन (UVRAG) Rab7 के GDP/GTP विनिमय के माध्यम से UVRAG-C-Vps इंटरैक्शन द्वारा Rab7 सक्रियण को उत्तेजित करता है [24]। ऑटोफैजिक प्रक्रिया में एक अन्य नियामक बिंदु होमोटाइपिक फ़्यूज़न और वेक्यूओल प्रोटीन-सॉर्टिंग (HOPS) कॉम्प्लेक्स है जो झिल्ली संलयन के दौरान यीस्ट वेक्यूलर Ypt-Rab GTPase को सक्रिय करता है [25]। HOPS कॉम्प्लेक्स की 6 सबयूनिटों में से एक क्लास C वैक्युलर प्रोटीन सॉर्टिंग (C-Vps) कॉम्प्लेक्स है जिसमें Vps11, Vps16, Vps18 और Vps33 शामिल हैं। Rab7 लेट एंडोसाइटिक वेसिकल्स बाद में कार्गो डिग्रेडेशन के लिए लाइसोसोम के साथ फ्यूज हो जाते हैं (चित्र 2)।

माउस मॉडल और एडी में रब 5 और रब 7 एंडोसोमल ट्रैफिकिंग में परिवर्तन

एडी के माउस मॉडल में अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) या ए-प्रोड्यूसिंग प्रीसेनिलिन में उत्परिवर्तन के साथ, एंडोसोम-ऑटोफैगोसोम-लाइसोसोम मार्ग आंशिक रूप से लाइसोसोम के खराब अम्लीकरण के कारण अनियमित दिखाई देता है जो प्रोटीज और लाइपेस को पर्याप्त रूप से सक्रिय करने में विफल रहता है [26]। एडी के माउस मॉडल में, ए युक्त बड़े पेरिन्यूक्लियर निकाय ऑटोफैगोसोम मार्कर एलसी 3 के साथ रब 7 और लेट एंडोसोमल और लाइसोसोमल घटकों के साथ लेबल एकत्र करते हैं। यह असफल सुरक्षात्मक अपग्रेडेशन या पैथोलॉजिकल हानि के कारण हो सकता है। आयु अवधि के दौरान 3xTg-AD चूहों से संवर्धित न्यूरॉन्स में, हमने पाया कि एकत्रित वेसिकुलर ए उम्र के साथ 30-50 गुना बढ़ जाता है, सबसे प्रमुख रूप से रब में, शुरुआती एंडोसोम और माइटोकॉन्ड्रिया में, लेकिन रब के भीतर भी। }लेट एंडोसोम्स और ऑटोफैगोसोम्स को लेबल किया गया [27]। ए 42 और ए 45 के बर्फ-गेंद जैसे संचय से पता चलता है कि पुराने न्यूरॉन्स ए के इन लंबे समुच्चय के ऑटोफैजिक गिरावट को पूरा करने में असमर्थ थे। हम अनुमान लगाते हैं कि पुराने न्यूरॉन्स में बिगड़ा हुआ ऊर्जा उत्पादन ऑटोफैगी के पूरा होने की ऊर्जावान क्षमता को सीमित कर देता है। युवा हिप्पोकैम्पस और कॉर्टेक्स के स्तर की तुलना में, 7-{16}} महीने पुराने एपीपी/पीएस1 माउस हिप्पोकैम्पस में, बीक्लिन1 और रूबिकॉन एक्टिवेटर्स में कमी और रूबिकॉन इनहिबिटर में वृद्धि के साथ-साथ रब7 का स्तर कम हो गया है [28]। युवा हिप्पोकैम्पस और कॉर्टेक्स में सभी उम्र के लोगों में, बेकलिन1 रब7 को सक्रिय करता है, जबकि रूबिकॉन यूवी विकिरण प्रतिरोध-संबंधित जीन प्रोटीन (यूवीआरएजी)-वैक्यूलर प्रोटीन सॉर्टिंग जीन (वीपीएस) इंटरैक्शन पर दमन के माध्यम से रब7 की सक्रियता को रोकता है। यीस्ट और फल मक्खियों में रब7 की कमी के परिणामस्वरूप ऑटोफैगोसोम का बड़े पैमाने पर संचय होता है [29]। Rab7 नॉकडाउन mTORC1/S6K1 को भी निष्क्रिय कर देता है, और देर से एंडोसोम में mTOR का स्थानीयकरण होता है [30]। दिलचस्प बात यह है कि एंडोसाइटिक ट्रैफिकिंग के अन्य चरणों के निषेध से एमटीओआरसी1 की गतिविधि में बदलाव नहीं होता है, जिससे पता चलता है कि ऑटोफैगी में एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग के लिए बरकरार लेट एंडोसोम महत्वपूर्ण हैं। यह एक महत्वपूर्ण कारण है कि एमटीओआर को लक्षित करने से उम्र बढ़ने या एडी की गति धीमी नहीं हो सकती है।

AD में Rab 5 और Rab7 प्रोटीन और mRNAs का क्षेत्रीय रूप से चयनात्मक अपग्रेडेशन, रोग विकृति या अपर्याप्त सुरक्षात्मक तंत्र में चयनात्मक योगदान का सुझाव देता है [31]। A उम्र से संबंधित तरीके से मुख्य रूप से Rab7-पॉजिटिव लेट एंडोसोम्स और न्यूरोनल कोशिकाओं के ऑटोफैजिक रिक्तिकाएं [32] में जमा होता है [27] जिससे A का आंतरिककरण होता है और बाद में Rab7 की वृद्धि न्यूरोनल अध: पतन को ट्रिगर करती है [33]। Rab7 दमन द्वारा देर से एंडोसाइटिक मार्ग को अवरुद्ध करने से कोशिका की सतह पर A-निर्भर अमाइलॉइड फाइब्रिल का निर्माण होता है, जिससे एंडोसोमल इज़ाफ़ा होता है [34] जिसके परिणामस्वरूप Rab7 का त्वरित पुनर्चक्रण होता है और गिरावट के लिए A से लाइसोसोम में एंडोसाइटिक तस्करी होती है [35]। आयसोसो मल प्रोटियोलिसिस का अवरोध ऑटोफैजिक ऑर्गेनेल के एक्सोनल प्रतिगामी परिवहन को भी प्रभावित कर सकता है, जिससे एडी-जैसे एक्सोनल डिस्ट्रोफी हो सकती है [36]। हालाँकि, रब की मध्यस्थता वाली ऑटोफैगी को बढ़ावा देने के लिए व्यावहारिक हस्तक्षेप AD की प्रगति में देरी या उलटा कर सकता है। उदाहरणों में गतिहीन अवस्था से व्यायाम की ओर बदलाव, भूमध्यसागरीय आहार, और रेडॉक्स शिफ्ट बनाने के लिए एनएडी अग्रदूतों जैसे ऊर्जा बढ़ाने वाले यौगिक शामिल हैं [4] (धारा 10)। एक और तरीका यह अजीब खोज है कि एडी मस्तिष्क में गुआनोसिन मोनोफॉस्फेट रिडक्टेस 1 (एनएडीपीएच-निर्भर जीएमपीआर 1) का स्तर बढ़ जाता है जो स्वयं जीटीपी स्तर को कम कर सकता है और एएमपी सिग्नलिंग को बढ़ा सकता है [37]। जब एडी चूहों में यह गतिविधि बाधित हुई तो ताऊ की न्यूरोफाइब्रिलरी उलझनें कम हो गईं।

हल्के संज्ञानात्मक हानि से AD तक प्रगति के साथ, एंडोसोमल Rab5 और Rab7 दोनों अभिव्यक्तियों को हिप्पोकैम्पस CA1 न्यूरॉन्स में अपग्रेड किया गया था जैसा कि ट्रांसक्रिप्शनल माइक्रोएरे [31] द्वारा मापा गया था। रब के सकारात्मक एंडोसोम का विस्तार न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स और अमाइलॉइड जमाव से जुड़ा था। तंत्रिका वृद्धि कारक (एनजीएफ) जैसे न्यूरोट्रॉफिक कारक उनके टीआरके रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग शुरू करने के लिए रब 5-सकारात्मक एंडोसोम में आंतरिक हो जाते हैं [38]। यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि, सिग्नलिंग एंडोसोम को Rab5 प्रारंभिक एंडोसोम के रूप में बनाए रखा जाता है और लंबे अक्षतंतु [39] के भीतर उनके पारगमन के दौरान, Rab7 लेट एंडोसोम की ओर प्रगति नहीं करता है। यह अंतर रिसेप्टर-मध्यस्थता सिग्नल डिलीवरी को एंडोसोम प्रसंस्करण से ऑटोफैगी [40] की ओर अलग करता है। एनजीएफ द्वारा सक्रियण के बाद, GTP‐Rab5 के स्तर को नियंत्रण में रखने के लिए GTP‐Rab5 को GDP‐Rab5 में परिवर्तित करने के लिए TrkA एक Rab5‐GAP की भर्ती करता है, जो Rab5 से Rab7 रूपांतरण को रोकता है जिसके परिणामस्वरूप NGF/TrkA सिग्नलिंग बाधित होती है और समयपूर्व गिरावट.

AD [41] के शुरुआती चरणों में Rab5 फ़ंक्शन से समझौता किया गया है। Rab5 के लगातार हाइपरएक्टिवेशन ने एंडोसाइटिक मार्ग को देर से एंडोसोम, लाइसोसोम संलयन और ऑटोफैगी की ओर प्रेरित किया, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोट्रॉफिक कारक सिग्नलिंग और न्यूरोनल शोष का समय से पहले क्षरण हुआ। Vps35 और Vps26, दो प्रमुख रेट्रोमर प्रोटीन, AD मस्तिष्क में भी कम हो गए थे [42]। Vps26 SorLA से जुड़ता है जो एक सॉर्टिंग रिसेप्टर है जो एंडोसोम से गोल्गी तक एपीपी ट्रैफिकिंग को नियंत्रित करता है। वीपीएस रेट्रोमर प्रोटीन में कमी से असामान्य वीपीएस-सोरला कॉम्प्लेक्स उत्पन्न होता है जो एपीपी ट्रैफिकिंग केसिंग एपीपी को एंडोसोम में जमा होने से रोकता है जहां यह बीटा-सेक्रेटेज के अधीन होता है। हालाँकि, एपीपी 653वाईटीएसआई656 बेसोलैटरल मोटिफ के भीतर एस655 पर एपीपी फॉस्फोराइलेशन की नकल करने से रेट्रोमर-मध्यस्थता प्रक्रिया में एपीपी पुनर्प्राप्ति बढ़ सकती है, जिससे एपीपी लाइसोसोमल लक्ष्यीकरण में कमी आती है, और एबेटा उत्पादन में कमी आती है [43]। पूर्ण लंबाई वाले एपीपी और एपीपी खंड -सीटीएफ में वृद्धि, बदले में, प्रारंभिक एंडोसोम के विस्तार को प्रेरित करने वाली रब5 जीटीपीएज़ गतिविधि को बढ़ा सकती है [44]। दिलचस्प बात यह है कि एपीपी-सीटीएफ द्वारा प्रेरित न्यूरोनल शोष को इन विट्रो [39] और विवो [45] दोनों में एक प्रमुख-नकारात्मक रब 5 उत्परिवर्ती द्वारा बचाया जा सकता है।

उम्र बढ़ने का शुद्ध परिणाम लेट एंडोसोम्स की कमी, लेट एंडोसाइटिक डिसफंक्शन और बिगड़ा हुआ लाइसोसोमल संलयन है। AD में, A का एंडोसाइटोसिस बढ़े हुए Rab5 प्रारंभिक एंडोसोम में बढ़ जाता है। AD में Rab7 की भूमिका को अभी भी स्पष्ट रूप से स्पष्ट नहीं किया गया है क्योंकि Rab7 के प्रारंभिक अपनियमन और देर से डाउनरेगुलेशन दोनों को दोनों दिशाओं में न्यूरोनल स्वास्थ्य को प्रभावित करते हुए देखा गया है। जैसा कि बियांची-स्मिरग्लिया एट अल ने जोर दिया है। [7], कुल सेलुलर जीटीपी जिसे होमोजेनेट्स में मापा जाता है, रब जीटीपीएस के लिए स्थानीय रूप से उपलब्ध मुफ्त जीटीपी के मूल्यांकन की अनुमति नहीं देता है। नि:शुल्क जीटीपी उपायों की अभी तक रिपोर्ट नहीं की गई है, इसलिए एंडोसाइटोसिस में उम्र और एडी से संबंधित हानियों में उनकी संभावित भूमिका अज्ञात है। इसलिए, जीवित कोशिकाओं में मुफ्त जीटीपी और उम्र और एडी मॉडल के आधार पर एंडोसाइटोसिस पर मुफ्त जीटीपी में बदलाव के प्रभावों को मापना महत्वपूर्ण होगा।

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