स्वास्थ्य और रोग में आंत माइक्रोबायोटा और प्रणालीगत प्रतिरक्षा

अमूर्त

स्तनधारी आंत में खरबों सूक्ष्मजीव बसे हुए हैं जो मेजबान के साथ सहजीवी संबंध में विकसित हुए हैं। यद्यपि आंतों के शरीर क्रिया विज्ञान और प्रतिरक्षा पर आंत माइक्रोबायोटा का प्रभाव सर्वविदित है, बढ़ते सबूत प्रतिरक्षा कोशिका प्रतिक्रियाओं और आंत के बाहर विकास को नियंत्रित करने में आंतों के सहजीवन की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं। यद्यपि अंतर्निहित तंत्र जिसके द्वारा आंत सहजीवन प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं, कम समझे जाते हैं, प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष दोनों प्रभावों के प्रमाण हैं। इसके अलावा, आंत माइक्रोबायोटा आंत के बाहर की बीमारियों से जुड़ी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में योगदान कर सकता है। इस प्रकार आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान के बीच जटिल बातचीत को समझना प्रतिरक्षा और मानव स्वास्थ्य दोनों को समझने के लिए मौलिक महत्व है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

कीवर्ड: सूजन संबंधी रोग, आंतों के बैक्टीरिया, मेटाबोलाइट्स, माइक्रोबायोम, प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं

परिचय

स्तनधारियों में खरबों सूक्ष्मजीवों से बने सहजीवों का एक विविध समुदाय रहता है जिसमें वायरस, बैक्टीरिया, कवक और प्रोटोजोआ शामिल हैं, जिन्हें सामूहिक रूप से माइक्रोबायोटा के रूप में जाना जाता है। जन्म के तुरंत बाद सूक्ष्मजीव स्तनधारी मेजबानों पर निवास करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप आजीवन सहजीवी संबंध बनता है। यद्यपि ये सूक्ष्मजीव त्वचा, फेफड़े और जठरांत्र संबंधी मार्ग सहित कई स्थानों पर मौजूद हैं, सहजीवी बैक्टीरिया का भारी बहुमत डिस्टल आंत (1, 2) में रहता है। स्वस्थ वयस्कों में, आंत माइक्रोबायोटा में चार प्रमुख फ़ाइला शामिल होते हैं, अर्थात् फर्मिक्यूट्स, बैक्टेरोइडेट्स, एक्टिनोबैक्टीरिया और प्रोटीओबैक्टीरिया (3)। इन फ़ाइला से संबंधित जीवाणु प्रजातियां आंत्र पथ के साथ भिन्न होती हैं, संभवतः आंत के विभिन्न हिस्सों में विशिष्ट सूक्ष्म वातावरण और पोषक तत्वों की उपलब्धता को दर्शाती हैं जो विशेष जीवाणु टैक्सा (3, 4) के विकास का पक्ष लेती हैं। विभिन्न भौगोलिक स्थानों में और आबादी के बीच स्वस्थ व्यक्तियों के बीच माइक्रोबायोटा की संरचना में भी महत्वपूर्ण विविधता है, जो स्वस्थ और रोगग्रस्त व्यक्तियों (5, 6) में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में बड़े बदलाव में योगदान कर सकती है। मेजबान शरीर क्रिया विज्ञान और रोग को विनियमित करने में आंत माइक्रोबायोटा की एक महत्वपूर्ण भूमिका एक सौ साल पहले रूसी प्राणीविज्ञानी एली मेचनिकॉफ (7) द्वारा बताई गई थी। अब हम जानते हैं कि जठरांत्र संबंधी मार्ग में रहने वाले रोगाणुओं का भोजन के पाचन और अवशोषण, सूक्ष्म पोषक तत्वों के जैवसंश्लेषण और रोगज़नक़ उपनिवेशण (2, 8) के खिलाफ सुरक्षा सहित मेजबान शरीर विज्ञान पर गहरा प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, सहजीवन आंतों के ऊतकों में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संरचना और कार्य को आकार देने के लिए स्थानीय रूप से कार्य कर सकते हैं (1, 9)। बढ़ते साक्ष्य इंगित करते हैं कि आंतों के बैक्टीरिया मेजबान रक्षा और रोग रोगजनन के लिए महत्वपूर्ण मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करने के लिए दूर से भी कार्य कर सकते हैं। इस समीक्षा में, हम उन प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष तंत्रों पर चर्चा करते हैं जिनके द्वारा आंतों के सहजीवन आंत से दूर के स्थानों, विशेष रूप से यकृत, फेफड़े और मस्तिष्क में प्रतिरक्षा और प्रतिरक्षा-संबंधी बीमारियों को नियंत्रित करते हैं।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

प्रणालीगत प्रतिरक्षा में आंत माइक्रोबायोटा-संचालित तंत्र

आंतों और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रणाली दोनों के विकास में आंत माइक्रोबायोटा की भूमिका पहली बार रोगाणु-मुक्त जानवरों के अध्ययन में सामने आई थी, जिसमें न केवल आंतों के म्यूकोसा में बल्कि प्रणालीगत साइटों पर लिम्फोइड संरचनाओं में भी कई प्रतिरक्षाविज्ञानी असामान्यताएं दिखाई गईं (10, 11) ). रोगाणु-मुक्त चूहों में इम्युनोग्लोबुलिन उत्पादन, एंटी-माइक्रोबियल अणुओं की अभिव्यक्ति, टी-सेल तस्करी और प्रणालीगत संक्रमण के बाद रोगज़नक़ निकासी में भी दोष होते हैं (12-15)। यद्यपि सटीक तंत्र जिसके द्वारा आंत माइक्रोबायोटा दूर के स्थानों पर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में योगदान देता है, अभी भी खराब समझा जाता है, आज तक के अध्ययनों से पता चलता है, सबसे पहले, आंत रोगाणुओं, उनके घटकों और / या उनके चयापचयों को परिसंचरण में स्थानांतरित करने के माध्यम से एक सीधा तंत्र और, दूसरा , एक अप्रत्यक्ष तंत्र जिसमें आंत के भीतर उपकला, स्ट्रोमल या प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उत्तेजना के परिणामस्वरूप डाउनस्ट्रीम प्रतिक्रियाएं होती हैं जो व्यवस्थित रूप से रिले होती हैं।

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प्रत्यक्ष माइक्रोबियल तंत्र

बैक्टीरिया और उनके घटकों का स्थानांतरण

आंतों के लुमेन के भीतर रहने के बावजूद, आंत सहजीवन और उनके घटक आंत से परे प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने के लिए उपकला में स्थानांतरित हो सकते हैं (चित्र 1)। बृहदान्त्र में, मोटी बलगम बाधा में दो स्पष्ट रूप से अलग-अलग परतें होती हैं जो संभावित हानिकारक सूक्ष्मजीवों की श्लेष्म सतह तक पहुंच को प्रतिबंधित करती हैं (16, 17)। हालाँकि, छोटी आंत में एक अच्छी तरह से सीमांकित बलगम परत (18) का अभाव है, जो मनुष्यों और जानवरों दोनों में होमोस्टैटिक स्थितियों के तहत प्रणालीगत ऊतकों में एंटरोबैक्टीरियासी और लैक्टोबैसिलेसी सदस्यों जैसे छोटी आंत के रोगाणुओं का पता लगाने की व्याख्या कर सकता है (19, 20). इन रोगाणुओं के संरचनात्मक रूप से संरक्षित घटक, जिन्हें सूक्ष्म जीव-संबंधित आणविक पैटर्न (एमएएमपी) कहा जाता है, जैसे कि लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) और पेप्टिडोग्लाइकन (पीजीएन), आंतों की बाधा में भी स्थानांतरित हो सकते हैं और टोल सहित पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर) को उत्तेजित कर सकते हैं। -लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) और न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन-लाइक रिसेप्टर्स (एनएलआर), दूर के ऊतकों में हेमटोपोइजिस और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करने के लिए (21) (छवि 2)। अस्थि मज्जा प्राथमिक स्थान प्रदान करता है जो हेमेटोपोएटिक स्टेम और पूर्वज कोशिकाओं (एचएसपीसी) के साथ-साथ प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य का समर्थन करता है जो संक्रमण के जवाब में सक्रिय और विस्तारित होते हैं (22, 23)। ब्रॉड-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक दवाओं के साथ चूहों के उपचार से एचएसपीसी पूल (24) में आंशिक कमी आई। इसके अलावा, विशिष्ट रोगज़नक़-मुक्त (एसपीएफ़) जानवरों (25) की तुलना में रोगाणु-मुक्त चूहों के अस्थि मज्जा में एचएसपीसी उपसमुच्चय कम हो गए थे। रोगाणु-मुक्त चूहों में एचएसपीसी को -डीग्लूटामाइल-मेसो-डायमिनोपिमेलिक एसिड (आईई-डीएपी) के प्रणालीगत प्रशासन द्वारा बहाल किया जा सकता है, बैक्टीरियल डाइपेप्टाइड जो न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन-युक्त प्रोटीन 1 (एनओडी 1) और प्रेरित अस्थि मज्जा स्ट्रोमल कोशिकाओं को उत्तेजित करता है। एचएसपीसी सेल-सपोर्टिंग साइटोकिन्स को स्रावित करने के लिए (चित्र 2) (25)। इसके अलावा, रोगाणु-मुक्त चूहों में अस्थि मज्जा में माइलॉयड कोशिका का विकास प्रभावित होता है, जिसके परिणामस्वरूप प्लीहा और यकृत में मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल की संख्या कम हो जाती है (26)। एसपीएफ़ चूहों के माइक्रोबायोटा के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों का उपनिवेशण या एमएएमपी के साथ मौखिक भोजन, लेकिन शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) नहीं, सामान्य मायलोपोइज़िस (26) को बहाल कर सकता है।

अस्थि मज्जा मायलोपोइज़िस के नियमन के अलावा, प्रणालीगत टीएलआर लिगैंड्स मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन -1 (एमसीपी -1) (27) की स्ट्रोमा अभिव्यक्ति को प्रेरित करके अस्थि मज्जा से मोनोसाइट निकास को नियंत्रित करते हैं। इसके अलावा, आंत माइक्रोबायोटा भ्रूण की जर्दी थैली (26, 28) के माइलॉयड पूर्वजों से प्राप्त स्प्लेनिक मैक्रोफेज की आबादी को बनाए रखता है। आंत माइक्रोबायोटा से उत्पन्न होने वाले परिसंचारी माइक्रोबियल घटक टीएलआर सिग्नलिंग के माध्यम से अस्थि मज्जा में स्थिर-अवस्था ग्रैनुलोपोइज़िस को बढ़ावा देते हैं (चित्र 2) (29, 30)। इसी तरह, अस्थि मज्जा में परिधीय न्यूट्रोफिल और ग्रैनुलोसाइट/मैक्रोफेज-प्रतिबंधित पूर्वजों की सामान्य आवृत्तियों के लिए मातृ माइक्रोबायोटा द्वारा नवजात उपनिवेशण की आवश्यकता होती है (31)। नवजात शिशुओं में माइक्रोबायोटा द्वारा न्यूट्रोफिल होमियोस्टैसिस के इस विनियमन को आंतों के समूह 3 जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाओं (आईएलसी 3) द्वारा एलपीएस-प्रेरित आईएल -17 उत्पादन के माध्यम से मध्यस्थ किया गया था, जो बदले में, ग्रैनुलोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जी-) के स्तर को बढ़ाता है। सीएसएफ) ग्रैनुलोपोइज़िस के लिए (31)। इन अवलोकनों के अनुरूप, क्रमशः टीएलआर4 और टीएलआर9 के साथ एलपीएस और सीपीजी जुड़ाव ने आंतों के सी-एक्स3-सी केमोकाइन रिसेप्टर 1 (सीएक्स3 सीआर1)+ मोनोन्यूक्लियर द्वारा आईएल-23 और आईएल-1 की अभिव्यक्ति को कुशलता से प्रेरित किया। ILC3 गतिविधि (32) के लिए आवश्यक फागोसाइट्स।

चित्र 1. प्रणालीगत प्रतिरक्षा में संभावित प्रत्यक्ष माइक्रोबियल तंत्र। आंत माइक्रोबायोटा प्रत्यक्ष तंत्र के माध्यम से दूर के स्थानों पर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में योगदान कर सकता है जैसे कि आंत रोगाणुओं और/या उनके घटकों या उनके मेटाबोलाइट्स को रक्त परिसंचरण और प्रणालीगत अंगों में स्थानांतरित करना। बीएम, अस्थि मज्जा; डीपी, दोहरा सकारात्मक; एमΦ, मैक्रोफेज; आरओएस, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; वीईजीएफ-बी, संवहनी एंडोथेलियल वृद्धि कारक बी।

चित्र 2. आंत माइक्रोबायोटा हेमटोपोइजिस और प्रतिरक्षा को नियंत्रित करता है। माइक्रोबायोटा कई प्रक्रियाओं के माध्यम से अस्थि मज्जा (बीएम) हेमटोपोइजिस को नियंत्रित करता है। Flt3L, FMS-जैसे टायरोसिन कीनेस 3 लिगैंड; एससीएफ, स्टेम सेल कारक; टीएचपीओ, थ्रोम्बोपोइटिन।

इसके अलावा, परिसंचरण में प्रवेश करने वाले आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न पीजीएन द्वारा एनओडी 1 उत्तेजना ने न्यूमोकोकल संक्रमण (33) से सेप्सिस को नियंत्रित करने के लिए अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न न्यूट्रोफिल की बैक्टीरिया-हत्या क्षमता को बढ़ाया। आंत माइक्रोबायोटा वृद्ध न्यूट्रोफिल के एक अलग उपसमूह को भी बनाए रख सकता है, जो बढ़ी हुई प्रो-इंफ्लेमेटरी गतिविधि (34) की विशेषता है। न्यूट्रोफिल उम्र बढ़ना, आंशिक रूप से, MAMPs और TLR-MyD88 (माइलॉइड विभेदन प्राथमिक प्रतिक्रिया 88) सिग्नलिंग मार्ग (छवि 2) द्वारा संचालित होता है। माइक्रोबायोटा की कमी से वृद्ध न्यूट्रोफिल के प्रसार की आवृत्ति कम हो गई और सिकल सेल रोग और सेप्टिक शॉक (34) के दौरान सूजन-प्रेरित ऊतक क्षति को रोका गया। सामूहिक रूप से, ये डेटा दर्शाते हैं कि अक्षुण्ण आंत माइक्रोबायोटा की जटिलता और प्रणालीगत माइक्रोबियल संकेतों की सहज समझ न्यूट्रोफिल रखरखाव और कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। आंत से स्थानांतरण के बाद, जीवाणु सहजीवन और एमएएमपी पोर्टल शिरा के माध्यम से यकृत तक पहुंच प्राप्त कर सकते हैं (चित्र 1)। मेसेन्टेरिक लिम्फ नोड्स (एमएलएन), फेफड़े, अंडाशय और स्तन (19, 35-37) सहित स्वस्थ व्यक्तियों के परिधीय ऊतकों में जीवित, चयापचय रूप से सक्रिय बैक्टीरिया का पता लगाया जा सकता है। क्योंकि एमएलएन और लीवर स्थिर अवस्था (38, 39) में परिसंचारी रोगाणुओं के एक छोटे उपसमूह के प्रणालीगत प्रसार को रोकने के लिए फ़ायरवॉल के रूप में कार्य करते हैं, परिधीय अंगों में जीवित और चयापचय रूप से सक्रिय जीवों की उपस्थिति आंतों के विघटन के लिए माध्यमिक हो सकती है। रुकावट। हालाँकि, इस मुद्दे के समाधान के लिए और काम करने की आवश्यकता है। जीवाणु सहजीवन और उनके घटकों, जैसे कि एलपीएस, का स्थानांतरण क्रोनिक लिवर विकारों, जैसे सिरोसिस, अल्कोहलिक लिवर रोग (एएलडी), और गैर-अल्कोहलिक फैटी लिवर रोग (एनएएफएलडी) के रोगियों में बढ़ाया जाता है, जो आंतों की पारगम्यता में वृद्धि से जुड़े होते हैं। (40,41). एलपीएस का पता जानवरों और यकृत रोग वाले रोगियों (42, 43) दोनों के रक्त में लगाया जा सकता है। इसके अलावा, गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच) (44, 45) के पोषण मॉडल में टीएलआर4-/- चूहों को यकृत की सूजन और यकृत लिपिड संचय से बचाया गया था।

यकृत में, एमएएमपी, जैसे कि एलपीएस, कुफ़्फ़र कोशिकाओं (46-48) में टीएलआर उत्तेजना के माध्यम से यकृत की सूजन और रोग की प्रगति को बढ़ाते प्रतीत होते हैं (चित्र 1)। टीएलआर4/टीएलआर9 सिग्नलिंग के माध्यम से कुफ़्फ़र कोशिकाओं के उत्तेजना के परिणामस्वरूप हेपेटिक ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) अभिव्यक्ति का विनियमन हो सकता है, जो बदले में, चूहों में एनएएसएच प्रगति को बढ़ावा देता है (49)। इसी तरह, लंबे समय तक शराब के सेवन या आहार संबंधी कारकों जैसे अन्य उत्तेजनाओं से प्रेरित आंतों की बाधा के कारण आंत बैक्टीरिया या एमएएमपी का स्थानांतरण क्रमशः मनुष्यों और जानवरों में एएलडी और एनएएफएलडी की प्रगति से जुड़ा हुआ है (50, 51)। हालांकि तंत्र को अभी भी कम समझा गया है, एंडोटॉक्सिमिया और बाद में टीएलआर 4- पर निर्भर कुफ़्फ़र सेल सक्रियण के साथ-साथ एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम की सक्रियता को हेपेटिक सूजन, स्टीटोसिस और फाइब्रोसिस (47, 52-54) में योगदान करने का सुझाव दिया गया है। हालाँकि, आंत माइक्रोबायोटा और यकृत रोग के बीच संबंध को कम समझा गया है। ऐसा प्रतीत होता है कि बैक्टीरियल सहजीवन आंतों की बाधा की शिथिलता को बढ़ावा देते हैं क्योंकि एंटीबायोटिक दवाओं के साथ उपचार से आंतों की पारगम्यता और बाद में यकृत की क्षति कम हो जाती है, जो टाइट-जंक्शन प्रोटीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और क्षीण हेपेटिक स्टेलेट सेल सक्रियण (55) से जुड़ा था। यद्यपि इस साक्ष्य से पता चलता है कि बिगड़ा हुआ अवरोध कार्य सीधे तौर पर रोग की प्रगति में योगदान देता है, यकृत की चोट से आंतों की बाधा अखंडता का नुकसान भी हो सकता है, भले ही तंत्र पूरी तरह से समझा नहीं गया हो (56)। इस प्रकार, आंतों की पारगम्यता और यकृत की सूजन के बीच संबंध को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

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माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स

आंत में उत्पन्न माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स परिसंचरण में प्रवेश कर सकते हैं और दूर के स्थानों पर मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकते हैं (चित्र 1)। आंतों के रोगाणु मेटाबोलाइट्स की एक विस्तृत श्रृंखला का उत्पादन करते हैं जिन्हें मोटे तौर पर तीन मुख्य समूहों में विभाजित किया जा सकता है: (i) माइक्रोबियल किण्वन/आहार घटकों के क्षरण द्वारा उत्पादित मेटाबोलाइट्स, (ii) मेजबान-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स जो माइक्रोबियल संशोधन से गुजरते हैं और (iii) डे नोवो बायोसिंथेसिस माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स (57)। पौधों से प्राप्त आहार पॉलीसेकेराइड के माइक्रोबियल किण्वन द्वारा उत्पादित एससीएफए, आंतों के उपकला कोशिकाओं के लिए एक ऊर्जा स्रोत प्रदान करते हैं, लेकिन इसमें इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गुण भी होते हैं (9)। आंत में उत्पादित एससीएफए का बड़ा हिस्सा एनारोबिक बैक्टीरिया से प्राप्त होता है, जैसे कि बैक्टेरोइडेसी, रुमिनोकोकेसी और लैचनोस्पाइरेसी परिवारों (58) के सदस्य। सबसे प्रचुर आंत एससीएफए-प्रोपियोनेट, ब्यूटायरेट और एसीटेट-जीपीआर43, जीपीआर41 और जीपीआर109ए सहित कई जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (जीपीसीआर) के माध्यम से संकेत देते हैं, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं और उपकला कोशिकाओं (9) दोनों द्वारा व्यक्त किए जाते हैं। जबकि GPR43 सभी तीन SCFA को पहचानता है, GPR41 प्रोपियोनेट और ब्यूटायरेट द्वारा सक्रिय होता है, और GPR109A केवल ब्यूटायरेट (59, 60) को पहचानता है। रोगाणु-मुक्त और Gpr43-/- चूहों में म्यूकोसल और परिधीय सूजन दोनों प्रतिक्रियाओं को अनियमित किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि SCFAs द्वारा GPR43 की उत्तेजना होमोस्टैटिक स्थितियों (61) के तहत महत्वपूर्ण इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गुणों को बढ़ाती है।

जानवरों के अध्ययन में, एससीएफए जीपीआर43 (62) के माध्यम से कोलोनिक नियामक टी (ट्रेग) कोशिकाओं के विस्तार और दमनकारी कार्य को नियंत्रित करते हैं। Treg कोशिकाओं के ये SCFA-मध्यस्थ प्रतिरक्षा नियामक गुण केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) (चित्र 1) (63) तक भी विस्तारित होते हैं। एससीएफए जीपीआर109ए और जीपीआर41 (60, 64) जैसे अन्य जीपीसीआर की उत्तेजना के माध्यम से आंत और फेफड़ों सहित विभिन्न बाधा स्थलों पर म्यूकोसल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित कर सकते हैं। एससीएफए हिस्टोन-डेसेटाइलिस (एचडीएसी) (65) को रोककर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी प्रभावित कर सकता है। पशु मॉडल और इन विट्रो में मानव कोशिकाओं में, एचडीएसी का एससीएफए-मध्यस्थता निषेध परिधीय ऊतकों (64-69) में स्थित विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एक विरोधी भड़काऊ फेनोटाइप को बढ़ावा दे सकता है। कोलोनिक FOXP के नियमन के माध्यम से आंतों के होमियोस्टैसिस को बढ़ावा देने में SCFAs की भूमिका 3+ Treg कोशिकाएं अच्छी तरह से स्थापित हैं (62, 70-73), लेकिन HDACs का SCFA-संचालित निषेध भी Treg कोशिकाओं की संख्या और कार्य को बढ़ाता है फेफड़े (74). एससीएफए आंत, एमएलएन और प्लीहा (75) में बी-सेल प्रतिक्रियाओं को भी प्रभावित कर सकता है। हालाँकि वह तंत्र जिसके द्वारा SCFAs B कोशिकाओं को नियंत्रित करते हैं, कम समझा जाता है, SCFAs B-सेल चयापचय को बढ़ा सकते हैं, कम से कम आंशिक रूप से 5' AMP-सक्रिय प्रोटीन किनेज (AMPK) और रैपामाइसिन (mTOR) के स्तनधारी लक्ष्य के विनियमन के माध्यम से (75) . आहार संबंधी पदार्थों के चयापचय से प्राप्त माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स का एक अन्य महत्वपूर्ण वर्ग एरियल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (एएचआर) -एक्टिवेटिंग ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स (चित्र 1) है। एएचआर एक लिगैंड-इंड्यूसिबल ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं और उपकला कोशिकाओं (76) सहित कई प्रकार की कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है। एएचआर सक्रियण आंतों के लिम्फोइड फॉलिकल्स के प्रसवोत्तर विकास और रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर से संबंधित अनाथ रिसेप्टर-टी (आरओआर टी)+ आईएलसी3एस (77) का उत्पादन करने वाले आईएल के विस्तार को नियंत्रित करता है। यद्यपि IL-22 मुख्य रूप से आंत में कार्य करता है, आंत होमियोस्टैसिस को बढ़ावा देता है और आंत्र रोगज़नक़ों (77) के खिलाफ प्रतिरोध प्रदान करता है, IL-22 चूहों में प्रणालीगत प्रभाव भी डाल सकता है। उदाहरण के लिए, आईएल -22 हेपेटोसाइट्स को एंटी-माइक्रोबियल अणुओं का उत्पादन करने के लिए प्रेरित कर सकता है जो प्रणालीगत जीवाणु संक्रमण (78) से बचाते हैं। इस प्रकार, माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट्स आंतों की बाधा के रखरखाव और म्यूकोसल और प्रणालीगत संक्रमण से सुरक्षा के लिए महत्वपूर्ण हैं।

ट्राइमेथिलैमाइन (टीएमए) एक अन्य आहार-व्युत्पन्न माइक्रोबियल मेटाबोलाइट है। आंत माइक्रोबायोटा आहार संबंधी लिपिड, फॉस्फेटिडिलकोलाइन को टीएमए में चयापचय करता है, जिसे ट्राइमेथिलैमाइन एन-ऑक्साइड (टीएमएओ) उत्पन्न करने के लिए यकृत एंजाइमों द्वारा आगे चयापचय किया जाता है (चित्र 1) (79)। यह मार्ग एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक है, क्योंकि कोलीन या टीएमएओ के साथ आहार अनुपूरण एथेरोस्क्लेरोसिस-प्रवण एपो-/- चूहों (80) में झागदार मैक्रोफेज और एथेरोस्क्लेरोटिक सजीले टुकड़े के निर्माण को बढ़ावा देता है। इन अवलोकनों के महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​निहितार्थ हैं क्योंकि माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न टीएमए के एक छोटे-अणु अवरोधक के प्रशासन ने एपो-/- चूहों (81) में एथेरोस्क्लेरोसिस के गठन को कम कर दिया है। सूक्ष्मजीव मेजबान-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स को भी संशोधित कर सकते हैं जो प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, प्राथमिक पित्त अम्ल (बीए) को कोलेस्ट्रॉल से यकृत में संश्लेषित किया जाता है और आगे संयुग्मन के माध्यम से ग्लाइसीन या टॉरिन (82) में संशोधित किया जाता है। भोजन के अंतर्ग्रहण के जवाब में, संयुग्मित प्राथमिक बीए को छोटी आंत में छोड़ा जाता है जहां वे पित्त नमक हाइड्रॉलेज़ (बीएसएच) द्वारा विसंयुग्मन से गुजर सकते हैं - बैक्टीरिया को व्यक्त करना जिसमें लैक्टोबैसिलस, बिफीडोबैक्टीरियम, क्लोस्ट्रीडियम और बैक्टेरॉइड्स (83) के सदस्य शामिल हैं। अधिकांश बीए इलियम में अवशोषित होते हैं और एंटरोहेपेटिक परिसंचरण के माध्यम से यकृत में ले जाए जाते हैं, जबकि विसंयुग्मित बीए, जो अवशोषित नहीं होते हैं, दूरस्थ आंत तक पहुंचते हैं जहां वे बैक्टीरिया के एक सीमित उपसमूह द्वारा 7 और / या -डिहाइड्रॉक्सिलेशन सहित कई संशोधनों से गुजरते हैं। द्वितीयक बीए उत्पन्न करने वाली प्रजातियाँ (83, 84)। यद्यपि बीए का मुख्य कार्य आहार लिपिड (82) के पायसीकरण और अवशोषण को बढ़ावा देना है, बीए फ़ार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर (एफएक्सआर) सहित कई मेजबान परमाणु और जीपीसीआर की उत्तेजना द्वारा आंत और दूर के अंगों में चयापचय और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी विनियमित कर सकता है। और टाकेडा जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर 5 (टीजीआर5) (चित्र 1) (85)। एफएक्सआर ज्यादातर आंतों के उपकला कोशिकाओं और हेपेटोसाइट्स में व्यक्त किया जाता है और मुख्य रूप से प्राथमिक बीए (86-88) द्वारा सक्रिय होता है। इसके विपरीत, टीजीआर5 को मैक्रोफेज और कुफ़्फ़र कोशिकाओं सहित विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है, और मुख्य रूप से माध्यमिक बीए (89-92) द्वारा सक्रिय किया जाता है। एफएक्सआर और टीजीआर5 के माध्यम से सिग्नलिंग यकृत रोग और इंसुलिन प्रतिरोध (93-98) के पशु मॉडल में उपकला कोशिकाओं, मैक्रोफेज और कुफ़्फ़र कोशिकाओं की उत्तेजना के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं और चयापचय मार्गों दोनों को प्रभावित कर सकता है। चयापचय और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के नियमन में बीए की भूमिका को देखते हुए, माइक्रोबायोटा-निर्भर बीए सिग्नलिंग मार्ग स्वास्थ्य में सुधार के लिए एक प्रासंगिक क्षेत्र का प्रतिनिधित्व करते हैं। हालाँकि, TGR5 और FXR सक्रियण को लक्षित करने के लाभकारी प्रभावों के लिए बड़े पैमाने पर मानव अध्ययन सहित आगे की जांच की आवश्यकता है। सूक्ष्मजीव मेटाबोलाइट्स को भी संश्लेषित कर सकते हैं, जैसे राइबोफ्लेविन, एक बी-समूह विटामिन जो सेलुलर चयापचय का एक आवश्यक घटक है (चित्र 1) (99)। म्यूकोसल से जुड़े इनवेरिएंट टी (एमएआईटी) कोशिकाओं के अपरिवर्तनीय टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर माइक्रोबियल विटामिन बी 2 मेटाबोलाइट्स जैसे कि राइबोफ्लेविन अग्रदूत 5-ए-आरयू को एंटीजन-प्रस्तुत करने वाले अणु एमएचसी वर्ग I (एमएचसीआई) से संबंधित पहचानते हैं। प्रोटीन 1 (एमआर1) (100)। जीवन के आरंभ में, आंत बैक्टीरिया-व्युत्पन्न राइबोफ्लेविन मेटाबोलाइट्स म्यूकोसल बाधा को पार करके थाइमस तक पहुंचते हैं जहां वे MAIT कोशिकाओं (101, 102) के विकास को चलाने के लिए थाइमोसाइट्स को उत्तेजित करते हैं। MAIT कोशिकाएं मानव और चूहे की त्वचा में अत्यधिक समृद्ध जन्मजात लिम्फोसाइट्स हैं जहां वे रोगजनकों (101) के प्रति तेजी से प्रतिक्रिया करते हैं। प्रोटीस मिराबिलिस और क्लेबसिएला ऑक्सीटोका जैसी विशिष्ट आंतों की जीवाणु प्रजातियों के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों का उपनिवेशण, जो राइबोफ्लेविन संश्लेषण एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीन को व्यक्त करते हैं, त्वचा में MAIT सेल संख्या को बहाल कर सकते हैं (101)। यद्यपि MAIT कोशिकाएं रोगज़नक़ निकासी में शामिल हैं, मेजबान रक्षा प्रतिक्रियाओं में माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न राइबोफ्लेविन मेटाबोलाइट्स का योगदान स्पष्ट होना बाकी है।

अप्रत्यक्ष माइक्रोबियल तंत्र

आंत माइक्रोबायोटा आंतों की कोशिकाओं पर कार्य कर सकता है, जो बदले में, कम से कम तीन तंत्रों के माध्यम से परिधीय अंगों को प्रभावित करने के लिए माइक्रोबियल संकेतों को दूरस्थ रूप से रिले करता है: (i) आंत माइक्रोबायोटा उपकला कोशिका-व्युत्पन्न, मैक्रोफेज-व्युत्पन्न या डेंड्राइटिक के उत्पादन को नियंत्रित कर सकता है सेल (डीसी)-व्युत्पन्न कारक जो टी-सेल सक्रियण और ध्रुवीकरण को बढ़ावा देते हैं; (ii) आंतों के रोगाणु आंत से दूर के ऊतकों तक प्रतिरक्षा कोशिका की तस्करी को नियंत्रित कर सकते हैं और (iii) आंत्र सहजीवन लिम्फोइड आंतों के ऊतकों में बी-सेल प्रतिक्रियाओं को संशोधित करके एंटीबॉडी उत्पादन को व्यवस्थित रूप से बढ़ावा दे सकते हैं।

टी-सेल ध्रुवीकरण

टी-सेल सक्रियण और ध्रुवीकरण को विनियमित करने के लिए आंत सहजीवन आंतों के उपकला कोशिकाओं और एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं (एपीसी) पर कैसे कार्य कर सकता है, इसका सबसे अच्छा उदाहरण खंडित फिलामेंटस जीवाणु (एसएफबी) (103, 104) द्वारा प्रदान किया गया है। होमियोस्टैटिक स्थितियों के तहत, टर्मिनल इलियम के उपकला में एसएफबी का अंतरंग आसंजन अणुओं के उत्पादन को प्रेरित करता है, जैसे कि सीरम अमाइलॉइड ए प्रोटीन (एसएए), और एंडोसाइटोसिस के माध्यम से आसन्न आंतों के उपकला कोशिकाओं (आईईसी) में माइक्रोबियल प्रोटीन का स्थानांतरण, जो टी हेल्पर 17 (टीएच17) सेल भेदभाव (105-109) को बढ़ावा देने के लिए स्थानीय डीसी और मैक्रोफेज को प्राइम करता है। एसएफबी उपनिवेशण के बाद, लैमिना प्रोप्रिया में अधिकांश टीएच17 कोशिकाएं एसएफबी एंटीजन के लिए विशिष्ट टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर्स को व्यक्त करती हैं, जिसे सीडी11सी+ डीसी के माध्यम से एसएफबी एंटीजन की एमएचसीआईआई-निर्भर प्रस्तुति के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है। यद्यपि माइक्रोबायोटा-निर्भर TH17 कोशिकाएं मुख्य रूप से आंत में कार्य करती हैं, TH17 कोशिकाओं का SFB-मध्यस्थता प्रेरण मेजबान को फुफ्फुसीय संक्रमण (103, 110, 111) से बचाता प्रतीत होता है। उदाहरण के लिए, एसएफबी+ कॉम्प्लेक्स माइक्रोबायोटा को आश्रय देने वाले चूहे एसएफबी-जानवरों की तुलना में स्टैफिलोकोकस ऑरियस निमोनिया के प्रति प्रतिरोधी होते हैं, जो ब्रोन्कोएल्वियोलर लैवेज तरल पदार्थ (110) में टीएच 17- से जुड़े साइटोकिन्स की उपस्थिति से संबंधित है। इसी तरह, एसएफबी के साथ उपनिवेशण के कारण फंगल संक्रमण (111) के दौरान फेफड़ों में टीएच17 कोशिकाएं जमा हो गईं। हालाँकि ये निष्कर्ष फेफड़ों के संक्रमण के लिए C57BL/6 चूहों की संवेदनशीलता में SFB को दर्शाते हैं, विभिन्न विक्रेताओं के चूहों की तुलना करना जिनमें कुछ आनुवंशिक परिवर्तनशीलता हो सकती है, परिणामों की व्याख्या में एक जटिल कारक का प्रतिनिधित्व करता है। इसके अलावा, हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि आंत-व्युत्पन्न TH17 कोशिकाएं इन मॉडलों में बैक्टीरिया और फंगल फेफड़ों के संक्रमण के खिलाफ सुरक्षा में मध्यस्थता करती हैं, आंतों की सी-सी केमोकाइन रिसेप्टर 6 (CCR6) + SFB उत्तेजना से उत्पन्न होने वाली TH17 कोशिकाओं को मजबूत के माध्यम से फेफड़ों में भर्ती किया जा सकता है। सी-सी केमोकाइन लिगैंड 20 (सीसीएल20, जो सीसीआर6 को बांधता है) का स्थानीय उत्पादन, जहां वे एक ऑटोइम्यून गठिया मॉडल (112) में फेफड़ों की विकृति को बढ़ावा देते हैं। कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि आंत के बाहर TH17 कोशिकाओं का कार्य संदर्भ पर निर्भर है और उनके वातावरण के अनुसार काफी भिन्न होता है।

आंत माइक्रोबायोटा के चुनिंदा सदस्य एक्स्ट्राथाइमिक FOXP के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। अन्य ऊतकों में पाई जाने वाली कोशिकाएँ (113-115)। इसके अलावा, आंतों की म्यूकस परत में क्लोस्ट्रीडियम प्रजातियों के उपनिवेशण से परिवर्तनकारी वृद्धि कारक (टीजीएफ) और इंडोलेमाइन 2, {{5}डाइऑक्सीजिनेज (आईडीओ) के उपकला स्राव में वृद्धि हुई, जिसने ट्रेग सेल संचय को बढ़ावा दिया और प्रणालीगत आईजीई प्रतिक्रियाओं को प्रतिबंधित किया (72, 116) ). इसके अलावा, क्रोनिक फॉक्सपी3 एन्हांसर संरक्षित गैर-कोडिंग अनुक्रम 1 (सीएनएस1) के विलोपन के बाद ट्रेग कोशिकाओं के चयनात्मक पृथक्करण ने आंत्र पथ और फेफड़ों (117) में सहज प्रकार 2 प्रतिरक्षा-संबंधी विकृति पैदा कर दी। यद्यपि थाइमिक Treg कोशिकाएं प्रणालीगत ऑटोइम्यूनिटी के नियंत्रण के लिए पर्याप्त हैं, परिधीय रूप से शिक्षित Treg कोशिकाओं में म्यूकोसल बाधाओं (117, 118) में कुछ गैर-अनावश्यक प्रतिरक्षादमनकारी कार्य होते हैं। FOXP3+ Treg कोशिकाओं को एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज (ALDH) गतिविधि (119) के माध्यम से आंतों के APCs द्वारा संश्लेषित रेटिनोइक एसिड (RA) द्वारा भी बनाए रखा जाता है। दिलचस्प बात यह है कि योनि संवेदी अभिवाही तत्वों की गड़बड़ी के कारण आंत में Treg कोशिका संख्या कम हो जाती है, जो APCs (120) द्वारा क्षीण ALDH अभिव्यक्ति के साथ मेल खाती है। एपीसी मस्कैरेनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर जुड़ाव के माध्यम से सीधे न्यूरोट्रांसमीटर पर प्रतिक्रिया कर सकते हैं जो एएलडीएच अभिव्यक्ति (120) को बढ़ावा देता है। कोलोनिक ट्रेग कोशिकाओं को विनियमित करने वाला तंत्रिका चाप यकृत में शुरू होता है, जहां हेपेटिक वेगल संवेदी अभिवाही आंत के वातावरण से बाएं नोडोज नाड़ीग्रन्थि के माध्यम से मस्तिष्क तंत्र तक सिग्नल रिले करते हैं, और अंत में वेगल अपवाही और एंटरिक न्यूरॉन्स तक जाते हैं जो एपीसी एएलडीएच गतिविधि (120) को बढ़ाते हैं। महत्वपूर्ण रूप से, लिवर-ब्रेन-गट रिफ्लेक्स आर्क, जो आंतों की Treg कोशिकाओं को बनाए रखता है, माइक्रोबियल संकेतों को शामिल करता प्रतीत होता है क्योंकि हेपेटिकवैगोटोमाइज्ड चूहों में कोलाइटिस की संवेदनशीलता एंटीबायोटिक-उपचारित चूहों और MyD की कमी वाले चूहों (120) में अपरिवर्तित रहती है।

प्रतिरक्षा कोशिका तस्करी

आंत माइक्रोबायोटा प्रतिरक्षा कोशिका तस्करी को विनियमित करके प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी प्रभावित कर सकता है (चित्र 3)। उदाहरण के लिए, आंत से उत्पन्न होने वाले सूजन संबंधी आईएल प्रेरित या हेल्मिंथ प्रेरित सूजन वाले आईएलसी2 का एक उपसमूह स्फिंगोसिन 1- फॉस्फेट-मध्यस्थता वाले केमोटैक्सिस (121) के माध्यम से फेफड़ों में स्थानांतरित हो सकता है। ILC2s का अंतर-अंग प्रवासन माइक्रोबायोटा-निर्भर प्रतीत होता है; एंटीबायोटिक उपचार के दौरान, निप्पोस्ट्रॉन्गिलस ब्रासिलिएन्स संक्रमण (122, 123) के जवाब में फेफड़े के अधिकांश आईएलसी2 को स्व-नवीनीकरण द्वारा स्थानीय रूप से बनाए रखा जाता है। फेफड़ों में, ILC2s कृमिरोधी रक्षा और ऊतक मरम्मत (121) में योगदान कर सकता है।

चित्र 3. प्रणालीगत प्रतिरक्षा पर आंत माइक्रोबायोटा का अप्रत्यक्ष प्रभाव। आंतों का माइक्रोबायोटा उपकला और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की स्थानीय उत्तेजना के माध्यम से कई अप्रत्यक्ष तंत्रों के माध्यम से मेजबान प्रणालीगत प्रतिरक्षा को नियंत्रित कर सकता है जिसे बाद में डिस्टल साइटों पर संचारित किया जाता है। जीएएलटी, आंत से जुड़े लिम्फोइड ऊतक; मेट, माइक्रोबियल आसंजन-ट्रिगर एंडोसाइटोसिस।

इसके अलावा, ऑटोइम्यून गठिया के एक मॉडल में, टीएच {{1}उत्प्रेरण एसएफबी के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों के उपनिवेशण के परिणामस्वरूप आंत से प्लीहा तक सक्रिय टीएच 17 कोशिकाओं की तस्करी हुई, जहां वे रोगाणु केंद्र (जीसी) के गठन और उत्पादन को उत्तेजित करते हैं। ऑटो-एंटीबॉडीज़ (124)। हालाँकि, अंतर्निहित तंत्र जिसके द्वारा आंत-मुद्रित TH17 कोशिकाओं की आबादी प्लीहा में बनी रहती है और क्या यह पारंपरिक रूप से रखे गए जानवरों में होता है, अस्पष्ट है। एसएफबी चूहों में प्रणालीगत गठिया को भी बढ़ा सकता है, पियर के पैच टी फॉलिक्युलर हेल्पर (टीएफएच) कोशिकाओं के विभेदन और निकास को प्रणालीगत साइटों पर चलाकर जहां वे ऑटो-एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं प्राप्त कर सकते हैं (125)। इन अवलोकनों के विपरीत, एसएफबी-एलिसिटेड होमोस्टैटिक टीएच 17 कोशिकाएं, आंत रोगज़नक़ सिट्रोबैक्टर रॉडेंटियम से प्रेरित कोशिकाओं के विपरीत, गैर-रोगजनक अवस्था में रहीं और सूजन प्रतिक्रियाओं (126) में भाग नहीं लिया। इस प्रकार, रोगजनक TH17 कोशिकाओं और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को शामिल करने में SFB की भूमिका विवादास्पद बनी हुई है और पूरी तरह से समझी नहीं गई है। एसएफबी आईएल-2 से सीडी4+ टी कोशिकाओं तक पहुंच को सीमित करके और बी-सेल लिंफोमा 6 (बीसीएल-6), एक टीएफएच की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर पेयर्स पैच टीएफएच सेल भेदभाव को भी बढ़ावा दे सकता है। सेल मास्टर रेगुलेटर, डीसी (125) में। इन अध्ययनों में, एसएफबी ने प्रणालीगत लिम्फोइड ऊतकों (125) में पीयर के पैच-व्युत्पन्न टीएफएच कोशिकाओं की उपस्थिति को प्रेरित किया, यह सुझाव देते हुए कि पीयर की पैच टीएफएच कोशिकाएं प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने के लिए दूर से माइक्रोबियल संकेतों को रिले कर सकती हैं।

बी-सेल प्रतिक्रियाओं का विनियमन

आंत माइक्रोबायोटा बी-वंश परिपक्वता को भी नियंत्रित करता है क्योंकि रोगाणु-मुक्त चूहे बिगड़ा हुआ लिम्फोइड संरचनाएं और कम सीरम इम्युनोग्लोबुलिन सांद्रता प्रदर्शित करते हैं (चित्र 3) (12)। आंतों के सहजीवन आंतों के उपकला कोशिकाओं और लैमिना प्रोप्रिया डीसी को टीएनएफ, इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस), बी-सेल एक्टिवेटिंग फैक्टर (बीएएफएफ) और एक प्रसार-उत्प्रेरण लिगैंड (एपीआरआईएल) जैसे कारकों को स्रावित करने के लिए उत्तेजित करते हैं, जो इम्युनोग्लोबुलिन के प्रेरण को बढ़ावा देते हैं। ए (आईजीए)+ बी कोशिकाएं और प्लाज्मा सेल विभेदन (127-130)। यद्यपि पॉलिमेरिक आईजीए का बड़ा हिस्सा आंत से जुड़े लिम्फोइड ऊतक और आंतों के लुमेन में ट्रांसकाइटोसिस में उत्पन्न होता है, आंत-व्युत्पन्न एंटीजन द्वारा निर्देशित आईजीए + कोशिकाएं डिस्टल साइटों (131) पर पाई गई हैं। विशेष रूप से, प्रोटीओबैक्टीरिया फ़ाइलम के कई सदस्य टी-सेल-निर्भर प्रणालीगत आईजीए प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा दे सकते हैं और अस्थि मज्जा में आईजीए-स्रावित प्लाज्मा कोशिकाओं को प्रेरित कर सकते हैं, जो बैक्टीरियल सेप्सिस (131) से सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं। बी-वंश परिपक्वता को संशोधित करके, आंत माइक्रोबायोटा सूक्ष्म जीव-प्रतिक्रियाशील इम्युनोग्लोबुलिन प्रदर्शनों की सूची विविधीकरण को भी नियंत्रित कर सकता है। सक्रिय वी(डी)जे पुनर्संयोजन से गुजरने वाली प्रारंभिक बी कोशिकाओं को व्यक्त करने वाले रीकॉम्बिनेज-एक्टिवेटिंग जीन (आरएजी) को दूध छुड़ाने के दौरान आंतों के लैमिना प्रोप्रिया में ट्रैक किया जा सकता है, जो आंत माइक्रोबियल समुदाय (132) के चिह्नित विस्तार के साथ मेल खाता है। दूध छुड़ाने के दौरान पारंपरिक माइक्रोबायोटा के साथ रोगाणु-मुक्त जानवरों के उपनिवेशण के परिणामस्वरूप आंतों के लैमिना प्रोप्रिया और अस्थि मज्जा (132) में प्रो-बी कोशिकाओं का संवर्धन हुआ। विशेष रूप से, बी-सेल इम्युनोग्लोबुलिन विविधीकरण को पारंपरिक रोगाणु-मुक्त चूहों के आंत लैमिना प्रोप्रिया में चुनिंदा रूप से बढ़ाया गया था, लेकिन प्रणालीगत साइटों पर नहीं, एक महत्वपूर्ण अवधि को उजागर करता है जिसमें आंत माइक्रोबायोटा स्थानीय पूर्व-प्रतिरक्षा बी-सेल प्रदर्शनों की सूची को आकार देता है (132) . इसके अलावा, प्रारंभिक जीवन में सहजीवन का संपर्क इष्टतम प्रणालीगत जीवाणु प्रतिरोध (133) के लिए आवश्यक आईजीजी प्रदर्शनों की सूची की विविधता को भी बढ़ावा देता है। इस प्रकार, आंत सहजीवन जीवाणुरोधी प्रतिक्रियाशीलता के साथ पूर्व-प्रतिरक्षा बी-सेल प्रदर्शनों की सूची में विविधता लाकर प्रणालीगत मेजबान प्रतिरक्षा को लाभ पहुंचा सकता है।

आंतों के सहजीवन आईजीजी एंटीबॉडी प्राप्त कर सकते हैं जिन्हें परिसंचरण में पाया जा सकता है। जबकि मोटे तौर पर प्रतिक्रियाशील टी-सेल-स्वतंत्र कमेंसल-विशिष्ट आईजीजी2बी और आईजीजी3 चूहों (134) में टीएलआर सिग्नलिंग के माध्यम से बी कोशिकाओं के जुड़ाव के बाद उत्पन्न होते हैं, टीएफएच सेल-निर्भर आईजीजी1 मुख्य रूप से आक्रामक बलगम में रहने वाले बैक्टीरिया (135) को लक्षित करता है। सहजीवी बैक्टीरिया के खिलाफ आईजीजी का प्रेरण अक्सर एंटरोबैक्टीरियासी परिवार के सदस्यों द्वारा शुरू किया जाता है जो होमोस्टैटिक स्थितियों (20) के तहत एमएलएन और प्लीहा में स्थानांतरित हो जाते हैं। इन प्रणालीगत आईजीजी प्रतिक्रियाओं को म्यूरिन लिपोप्रोटीन जैसे ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया द्वारा व्यक्त बाहरी झिल्ली के अत्यधिक संरक्षित घटक के खिलाफ प्राप्त किया जा सकता है, जो चूहों को रोगजनक बैक्टीरिया से बचाता है (20)। हालाँकि, यह स्पष्ट नहीं है कि कैसे सहजीवी बैक्टीरिया होमोस्टैटिक स्थितियों के तहत सुरक्षात्मक आईजीजी प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए उपकला बाधा को तोड़ते हैं।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

लीवर की रोग प्रतिरोधक क्षमता पर अन्य प्रभाव

लीवर आंत के माइक्रोबियल घटकों और मेटाबोलाइट्स के निरंतर संपर्क में रहता है जो एंटरोहेपेटिक संचार प्रणाली (136) में यातायात करते हैं। लीवर में प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं, जैसे कुफ़्फ़र कोशिकाएं, रक्त-जनित बैक्टीरिया का पता लगाने और उन्हें खत्म करने में विशेषज्ञता रखती हैं और आंतों के सहजीवन के प्रणालीगत प्रसार को सीमित करने के लिए फ़ायरवॉल के रूप में कार्य करती हैं (39, 136)। पशु अध्ययनों से पता चला है कि एलपीएस जैसे आंत माइक्रोबियल उत्पाद, पोर्टल शिरा के माध्यम से यकृत तक पहुंच प्राप्त कर सकते हैं जहां वे साइनसॉइडल एंडोथेलियम (137) में आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देकर कुफ़्फ़र कोशिकाओं के संचय को नियंत्रित करते हैं। इसके अलावा, म्यूरिन कुफ़्फ़र कोशिकाओं की जीवाणुनाशक गतिविधि को कमेंसल-व्युत्पन्न डी-लैक्टेट के माध्यम से आंत माइक्रोबायोटा द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो पोर्टल शिरा (138) के माध्यम से यकृत तक पहुंचता है। डी-लैक्टेट-उत्पादक सहजीवन के साथ उपनिवेशण या रोगाणु-मुक्त चूहों को शुद्ध डी-लैक्टेट का प्रशासन कुफ़्फ़र कोशिका-मध्यस्थता रोगज़नक़ निकासी को बहाल कर सकता है, इस प्रकार प्रणालीगत बैक्टेरिमिया (138) को रोक सकता है। आंत माइक्रोबायोटा अपरिवर्तनीय एनकेटी (आईएनकेटी) कोशिकाओं के विनियमन में भी योगदान देता है, आईएलसी की आबादी जो लगातार यकृत के साइनसोइड्स पर गश्त करती है। आईएनकेटी कोशिकाएं बैक्टीरिया कोशिका की दीवारों में मौजूद ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड एंटीजन को पहचानती हैं, जो एमएचसीआई जैसे अणु सीडी1डी द्वारा प्रस्तुत किए जाते हैं। आंतों के माइक्रोबायोटा की अनुपस्थिति में, म्यूरिन हेपेटिक आईएनकेटी कोशिकाएं एक अपरिपक्व फेनोटाइप और बिगड़ा हुआ सक्रियण प्रदर्शित करती हैं, जिसे आईएनकेटी सेल एंटीजन (139) को व्यक्त करने वाले बैक्टीरिया के साथ उपनिवेशण द्वारा बहाल किया जाता है।

पोर्टल परिसंचरण में प्रवेश करने वाले बैक्टीरिया के जवाब में, कुफ़्फ़र कोशिकाएं सी-एक्स-सी केमोकाइन रिसेप्टर 3 (सीएक्ससीआर 3) पर निर्भर आईएनकेटी कोशिकाओं के क्लस्टरिंग को प्रेरित करती हैं, और सीडी1डी के माध्यम से एंटीजन पेश करती हैं, जिससे आईएनकेटी सेल सक्रिय हो जाता है और बैक्टीरिया प्रणालीगत प्रसार सीमित हो जाता है (140) ). हेपेटिक आईएनकेटी सेल पूल को जानवरों की आनुवंशिक पृष्ठभूमि (141) के आधार पर आंत सहजीवन द्वारा सकारात्मक या नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जा सकता है। हालाँकि, हेपेटिक आईएनकेटी सेल संख्या के नियमन में इन तनाव-निर्भर और माइक्रोबायोटा-निर्भर अंतरों के अंतर्निहित तंत्र काफी हद तक अज्ञात है। चूहों के विपरीत, स्वस्थ मानव यकृत (142) में आईएनकेटी कोशिकाएं कम संख्या में पाई जाती हैं, जिससे पता चलता है कि ये कोशिकाएं मनुष्यों की तुलना में जानवरों में अधिक महत्वपूर्ण हो सकती हैं। यकृत में जन्मजात-जैसी IL -17A उत्पादक δ T ( δT {{11 }}) कोशिकाओं की आबादी भी होती है, जो न्यूट्रोफिल की भर्ती और सक्रियण के माध्यम से रोगज़नक़ निकासी में शामिल होती हैं। सीडी1डी की हेपेटोसाइट अभिव्यक्ति के माध्यम से आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न लिपिड एंटीजन की प्रस्तुति यकृत में δT-17 सेल होमियोस्टेसिस के लिए आवश्यक है (143)। आंत सहजीवन की भूमिका को इस अवलोकन से और भी समर्थन मिलता है कि रोगाणु-मुक्त चूहों या एंटीबायोटिक-उपचारित जानवरों में हेपेटिक δT -17 कोशिकाओं की संख्या कम दिखाई देती है, और एक जटिल माइक्रोबायोटा के साथ पुन: उपनिवेशण ने इस कोशिका आबादी को बहाल कर दिया (143)। हालाँकि माइक्रोबायोटा-एलिसिटेड δT-17 और iNKT कोशिकाएं रक्त-जनित संक्रमणों से सुरक्षा को बढ़ावा देती हैं, लेकिन उनकी असामान्य गतिविधि यकृत विकृति को भी बढ़ावा दे सकती है। उदाहरण के लिए, माइक्रोबायोटा चूहों में हेपेटिक δT {{23 }} या iNKT कोशिकाओं (143, 144) में वृद्धि के माध्यम से एनएएफएलडी और एनएएसएच जैसे चयापचय यकृत रोगों को तेज कर सकता है। कई अध्ययनों ने एएलडी और एनएएफएलडी के रोगियों में आंत माइक्रोबायोटा की संरचना में अचानक परिवर्तन की सूचना दी है, जो पश्चिमी देशों में सबसे आम क्रोनिक यकृत विकार हैं (145, 146)। हालाँकि, ALD और NAFLD में आंत डिस्बिओसिस की भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है क्योंकि परिणाम असंगत और विरोधाभासी हैं।

फेफड़ों की प्रतिरक्षा पर अन्य प्रभाव

आंत-फेफड़े की क्रॉस-टॉक को प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष रूप से आंतों के सहजीवन द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है (चित्र 1 और 2)। ये प्रभाव उस समय शुरू हो सकते हैं जब गर्भावस्था के दौरान उच्च फाइबर आहार या एससीएफए अनुपूरण की मातृ खपत भ्रूण के फेफड़ों में जीन विनियमन को बदल सकती है जिससे ट्रेग कोशिकाओं की प्रतिरक्षादमनकारी गतिविधि बढ़ जाती है और जीवन में बाद में एलर्जी अस्थमा से सुरक्षा मिलती है (74)। इसके अलावा, दूध छुड़ाने के दौरान आंत माइक्रोबायोटा का विस्तार एक जोरदार प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से जुड़ा होता है जो एलर्जी संबंधी फेफड़ों की सूजन (147) की संवेदनशीलता को सीमित कर सकता है। प्रारंभिक जीवन में प्रतिरक्षा प्रणाली की 'पैथोलॉजिकल इंप्रिंटिंग' के प्रतिरोध के लिए SCFAs और आंत माइक्रोबायोटा से प्राप्त RA द्वारा ROR t + Treg कोशिकाओं को शामिल करने की आवश्यकता होती है जो दूध छुड़ाने के दौरान स्थापित होती है (147)। अक्षुण्ण आंतों के माइक्रोबायोटा की अनुपस्थिति में या प्रारंभिक जीवन के दौरान माइक्रोबायोटा में एंटीबायोटिक-मध्यस्थता वाले परिवर्तनों के कारण, चूहे टाइप 2 प्रतिरक्षा विकृति के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं, जिसमें ईोसिनोफिल और सीडी में वृद्धि होती है। सीरम में सांद्रता (148, 149)। बढ़ी हुई प्रणालीगत एससीएफए अस्थि मज्जा डीसी अग्रदूतों की पीढ़ी को बढ़ावा दे सकती है जो बाद में फेफड़ों में यातायात करती है और बढ़ी हुई फागोसाइटिक गतिविधि प्रदर्शित करती है, लेकिन एलर्जी सूजन को प्रेरित करने की क्षमता कम हो जाती है (64)। प्रोपियोनेट के सुरक्षात्मक प्रभाव GPR41 द्वारा मध्यस्थ होते हैं, लेकिन इसके संबंधित रिसेप्टर GPR43 (64) द्वारा नहीं। हालाँकि, तीव्र एलर्जिक वायुमार्ग सूजन मॉडल (61) में जंगली प्रकार के कूड़ेदानों की तुलना में Gpr43-/- चूहे अधिक गंभीर फेफड़ों की सूजन प्रदर्शित करते हैं। इन प्रतीत होने वाले विरोधाभासी परिणामों का कारण स्पष्ट नहीं है, लेकिन एक संभावना यह है कि ये दो एससीएफए रिसेप्टर्स अलग-अलग सेल उपसमूहों पर व्यक्त होते हैं, और इस प्रकार, फेफड़ों की प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को अलग-अलग प्रभावित कर सकते हैं।

एंटीबायोटिक-प्रेरित आंतों की डिस्बिओसिस फेफड़ों में मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को वैकल्पिक रूप से सक्रिय एम ​​2 फेनोटाइप (150) की ओर स्थानांतरित करके एलर्जी वायुमार्ग की सूजन को और बढ़ावा दे सकती है। इसके अलावा, जीवन की शुरुआत में माइक्रोबियल स्फिंगोलिपिड्स की पहचान फेफड़ों में आईएनकेटी कोशिकाओं के सी-एक्स-सी केमोकाइन लिगैंड 16 (सीएक्ससीएल16)-निर्भर संचय को दबाकर टाइप 2 प्रतिरक्षा रोगों की संवेदनशीलता को कम कर सकती है (141)। हालाँकि, एंटीबायोटिक-उपचारित चूहों का उपयोग करके किए गए इन अध्ययनों ने फेफड़ों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के नियमन में फेफड़े के माइक्रोबायोटा की भूमिका से इंकार नहीं किया।

फेफड़ों के संक्रमण के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा के नियमन में आंत माइक्रोबायोटा की भूमिका के भी प्रमाण हैं। फेफड़ों में इष्टतम एंटी-इन्फ्लूएंजा सीडी 4+ टीएच सेल और सीडी 8+ साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइट प्रतिक्रिया के लिए एक अक्षुण्ण आंत माइक्रोबायोटा की आवश्यकता होती है (151)। आंत-व्युत्पन्न जीवाणु घटकों द्वारा प्रो-आईएल -1 और प्रो-आईएल -18 को व्यक्त करने के लिए प्राइमिंग कोशिकाएं इन्फ्लेमसोम-निर्भर साइटोकिन रिलीज के लिए एक महत्वपूर्ण शर्त है जो फुफ्फुसीय डीसी के ड्रेनिंग लिम्फ नोड्स में प्रवासन को बढ़ावा देती है। टी-सेल सक्रियण (151)। कॉमेंसल बैक्टीरियल सिग्नल भी टाइप I और टाइप II इंटरफेरॉन के लिए मैक्रोफेज प्रतिक्रिया को बढ़ाकर और वायरल प्रतिकृति (152) को प्रतिबंधित करने की उनकी क्षमता को बढ़ाकर फेफड़ों में एंटी-वायरल प्रतिरक्षा में योगदान करते हैं। उच्च फाइबर आहार और एससीएफए वायुमार्ग में सीएक्ससीएल1 को स्रावित करने की क्षीण क्षमता वाले Ly6C- मोनोसाइट्स की पीढ़ी को बढ़ावा देने के लिए अस्थि मज्जा हेमटोपोइजिस को बदलकर इन्फ्लूएंजा संक्रमित जानवरों के अस्तित्व को और बढ़ा सकते हैं, जिससे फेफड़ों में न्यूट्रोफिल संचय सीमित हो जाता है (153) . इस बीच, एससीएफए अपने चयापचय प्रतिक्रियाओं (153) को बदलकर एंटी-वायरल सीडी 8+ टी-सेल प्रभावक प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा दे सकते हैं। विशेष रूप से, क्लोस्ट्रीडियम ऑर्बिसिंडेंस द्वारा पौधों के फ्लेवोनोइड्स के क्षरण से प्राप्त मेटाबोलाइट डेसामिनोटायरोसिन (डीएटी), चूहों को माइक्रोबायोटा (154) की एंटीबायोटिक कमी के कारण इन्फ्लूएंजा-प्रेरित घातकता से बचाता है। डीएटी प्रकार I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग को बढ़ाकर और फेफड़ों में फागोसाइटिक गतिविधि को बढ़ाकर मेजबान सुरक्षा में मध्यस्थता कर सकता है (154)।

हालाँकि ये अध्ययन फेफड़ों की प्रतिरक्षा पर आंतों के रोगाणुओं के प्रभावों की जांच करने के लिए पारंपरिक माइक्रोबायोटा या ग्नोटोबायोटिक जानवरों के एंटीबायोटिक हेरफेर का उपयोग करते हैं, लेकिन बाधा आवास के बिना पाले गए जंगली या पालतू जानवरों की दुकान के चूहों के उपयोग ने 'गंदे' के शारीरिक प्रभाव की जांच करने के लिए एक नई रणनीति प्रदान की है। ' आंत माइक्रोबायोटा (155)। मुक्त-जीवित चूहे माइलॉयड और लिम्फोइड उपसमूह में नाटकीय परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं, जिसमें फेफड़े (155) सहित कई ऊतक प्रकारों में विभेदित प्रभावकारी मेमोरी सीडी 8+ टी कोशिकाओं में उल्लेखनीय वृद्धि शामिल है। जंगली माउस माइक्रोबायोम-पुनर्निर्मित (वाइल्डआर) चूहे इन्फ्लूएंजा संक्रमण के प्रति अधिक प्रतिरोधी होते हैं, जो पारंपरिक चूहों (156) की तुलना में कम वायरल टाइटर्स और क्षीण प्रतिरक्षा-मध्यस्थता फेफड़ों की विकृति का प्रदर्शन करते हैं। वाइल्डआर माउस फिटनेस में रिपोर्ट किए गए सुधार को वायरल संक्रमण (156) के शुरुआती चरणों के दौरान अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के उन्मूलन के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। हालाँकि, वाइल्डआर सहजीवन या उनके संबंधित उत्पाद जो फेफड़ों की विकृति से सुरक्षा प्रदान करते हैं और जीवित रहने का लाभ प्रदान करते हैं, अस्पष्ट बने हुए हैं।

सीएनएस प्रतिरक्षा पर अन्य प्रभाव

हालाँकि सीएनएस को पारंपरिक रूप से 'प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त अंग' माना जाता है, लेकिन गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और सीएनएस प्रणाली के बीच द्विदिश क्रॉस-टॉक होती है, जिसे 'माइक्रोबायोटा-गट-ब्रेन एक्सिस' (157, 158) कहा जाता है। आंत माइक्रोबायोम मस्तिष्क के स्वास्थ्य पर कई तरह से प्रभाव डाल सकता है: (i) माइक्रोबियल घटक और मेटाबोलाइट्स सीएनएस जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को उत्तेजित कर सकते हैं; (ii) आंत के रोगाणु हार्मोन और न्यूरोट्रांसमीटर का उत्पादन कर सकते हैं जो रक्त के माध्यम से मस्तिष्क तक पहुंचाए जाते हैं; और (iii) आंत माइक्रोबायोटा द्वारा सक्रिय परिसंचारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं में सीएनएस तक यातायात की क्षमता होती है, जहां वे साइटोकिन्स और अन्य सूजन मध्यस्थों का उत्पादन कर सकते हैं (158)। सीएनएस-निवासी कोशिकाओं को दो मुख्य समूहों में विभाजित किया गया है: न्यूरोनल कोशिकाएं, और गैर-न्यूरोनल ग्लियाल कोशिकाएं, कोशिकाओं का एक विषम समूह जिसे आगे मैक्रोग्लिया और माइक्रोग्लिया कोशिकाओं (157) में वर्गीकृत किया गया है। यद्यपि वस्तुतः सभी सीएनएस कोशिका प्रकार माइक्रोबियल संकेतों से प्रभावित हो सकते हैं, हम यहां केवल माइक्रोग्लियल कोशिकाओं और एस्ट्रोसाइट्स की परिपक्वता और कार्य में आंत माइक्रोबायोटा की भूमिका पर चर्चा करेंगे, जो मस्तिष्क प्रतिरक्षा में शामिल दो प्रमुख कोशिका आबादी हैं। माइक्रोग्लियल कोशिकाएं, सीएनएस-निवासी मैक्रोफेज, जर्दी थैली (157) के अतिरिक्त-भ्रूण एरिथ्रोमाइलॉइड पूर्वजों से उत्पन्न होती हैं। अन्य जर्दी थैली-व्युत्पन्न ऊतक मैक्रोफेज के विपरीत, जिन्हें लगातार अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न अल्पकालिक मैक्रोफेज द्वारा प्रतिस्थापित किया जा सकता है, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं लंबे समय तक जीवित रहती हैं और अपने पूरे जीवन में प्रसव के बाद स्वयं नवीनीकृत होती हैं (157)। स्थिर अवस्था की स्थितियों में, माइक्रोबायोटा माइक्रोग्लिया के विकास और परिपक्वता में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है (159, 160)। एक जटिल माइक्रोबायोटा की अनुपस्थिति में, जानवर माइक्रोग्लियल परिपक्वता, विभेदन और कार्य में दोष प्रदर्शित करते हैं (159, 160)। इन दोषों को उनकी विकासात्मक परिपक्वता में रुकावट (159, 160) द्वारा समझाया जा सकता है। रोगाणु-मुक्त चूहों के समान, एंटीबायोटिक-उपचारित एसपीएफ़ चूहों के साथ-साथ बैक्टेरॉइड्स डिस्टासोनिस, लैक्टोबैसिलस सालिवेरियस और क्लोस्ट्रीडियम क्लस्टर XIV जैसे कम संख्या में सहजीवन वाले चूहों में माइक्रोग्लियल रूपात्मक असामान्यताएं (159) प्रदर्शित होती हैं।

इन निष्कर्षों से पता चलता है कि स्थिर-अवस्था स्थितियों के तहत माइक्रोग्लिया के होमियोस्टेसिस के लिए जटिल माइक्रोबायोटा से प्राप्त संकेतों की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, रोगाणु-मुक्त चूहों में माइक्रोग्लिया वायरल और बैक्टीरियल चुनौतियों के प्रति सीमित प्रतिक्रिया प्रदर्शित करता है, जिससे पता चलता है कि आंत माइक्रोबायोटा मस्तिष्क को संक्रमण के खिलाफ तेजी से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विकसित करने के लिए प्रेरित कर सकता है। जबकि होमियोस्टैटिक परिस्थितियों में माइक्रोग्लियल रखरखाव के लिए कई टीएलआर की आवश्यकता नहीं होती है, माइक्रोबियल एससीएफए के प्रशासन ने रोगाणु-मुक्त चूहों (159) में बिगड़ा हुआ माइक्रोग्लिअल परिपक्वता और कार्य बहाल कर दिया है। हालाँकि, एससीएफए जो माइक्रोग्लियल परिपक्वता और कार्य को संचालित करता है और साथ ही इसमें शामिल सिग्नलिंग मार्ग अस्पष्ट हैं। एससीएफए के अलावा, माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न ट्रिप्टोफैन लिगैंड भी एएचआर सिग्नलिंग (छवि 1) (161) के माध्यम से माइक्रोग्लियल सक्रियण और मस्तिष्क सूजन को प्रभावित कर सकते हैं। ट्रिप्टोफैन के माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स एस्ट्रोसाइट्स में एएचआर सिग्नलिंग को भी सक्रिय कर सकते हैं, जो सबसे प्रचुर सीएनएस ग्लियाल सेल प्रकार है, जो बदले में चूहों में मस्तिष्क की सूजन को दबा देता है (162)। यंत्रवत्, एस्ट्रोसाइट्स में एएचआर सिग्नलिंग ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को नियंत्रित करता है जो सीएनएस में LY6C1hi सूजन मोनोसाइट्स की भर्ती और माइक्रोग्लिया और मोनोसाइट्स (162) की सक्रियता को नियंत्रित करता है। आंतों के बैक्टीरिया मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) (163) के प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) पशु मॉडल में मस्तिष्क ऑटोइम्यूनिटी और सूजन में भी योगदान दे सकते हैं, जो सीएनएस के परिधीय प्रतिरक्षा सेल घुसपैठ और बाद में टी-सेल-निर्भर के कारण होने वाली एक पुरानी अपक्षयी बीमारी है। डिमाइलिनेशन (164)। रोगजनक TH1 और TH17 सेल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए DCs की कम क्षमता के साथ-साथ ऑटोरिएक्टिव बी-सेल प्रतिक्रियाओं (165, 166) में कमी के कारण रोगाणु-मुक्त चूहों को EAE की शुरुआत से बचाया जाता है। पारंपरिक माइक्रोबायोटा या एसएफबी-प्रेरित ईएई के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों का TH{23}}निर्भर तरीके से पुनः उपनिवेशीकरण (165, 166)। हालाँकि, रोगाणु-मुक्त चूहों का उपयोग परिणामों की व्याख्या में एक भ्रमित करने वाला कारक है। दरअसल, विविध माइक्रोबायोटा रखने वाले चूहों में, जिनमें एसएफबी होता है या नहीं होता है, आंतों में टीएच 17 कोशिकाओं (126) की उपस्थिति के बावजूद ईएई संवेदनशीलता में कोई अंतर नहीं देखा गया। दो छोटी-आंत-व्युत्पन्न रोगाणुओं, एलोबाकुलम स्टेरकोरिकैनिस और लैक्टोबैसिलस रेउटेरी के साथ रोगाणु-मुक्त चूहों का पुन: उपनिवेशण, जो माइलिन ऑलिगोडेंड्रोसाइट ग्लाइकोप्रोटीन (एमओजी) की नकल करने वाले पेप्टाइड्स को व्यक्त करते हैं, ऑटोरिएक्टिव एमओजी-विशिष्ट टीएच 17 कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं को बढ़ाते हैं और ईएई लक्षणों को बढ़ाते हैं (167)। हालाँकि, यह निर्धारित करने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है कि क्या एमओजी-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाएं ईएई को बढ़ाने के लिए छोटी आंत से सीएनएस की ओर पलायन करती हैं।

आंत के बैक्टीरिया-प्रेरित TH17 कोशिकाओं को ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर (एएसडी) (168, 169) जैसे न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के रोगजनन से भी जोड़ा गया है। वायरल संक्रमण की नकल करने के लिए गर्भवती माताओं को पॉलीइनोसिनिक-पॉलीसिटिडिलिक एसिड (पॉली I: C) देने से संतानों में एएसडी जैसी असामान्यताएं विकसित हुईं जो मां में TH 17- उत्प्रेरण आंतों के बैक्टीरिया की उपस्थिति पर निर्भर हैं। (169) एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) के एक मॉडल में, एक न्यूरोडीजेनेरेटिव सिंड्रोम जिसमें मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में मोटर न्यूरॉन्स की प्रगतिशील हानि होती है, जिससे तेजी से पक्षाघात होता है, हेलिकोबैक्टर प्रजाति जैसे इम्युनोस्टिम्यूलेटरी रोगाणुओं की उपस्थिति, सूजन और ऑटोइम्यूनिटी से जुड़ी थी। चूहों में C9orf72 जीन की कमी है, जो ALS का सबसे आम आनुवंशिक प्रकार है (170, 171)। इसके अलावा, माइक्रोबियल सिग्नल C9orf की कमी वाले चूहों (171) के सीएनएस में माइक्रोग्लिअल सक्रियण और माइलॉयड कोशिकाओं की घुसपैठ दोनों को नियंत्रित कर सकते हैं। इसके विपरीत, माइक्रोबियल मेटाबोलाइट निकोटिनमाइड (172) के कम उत्पादन से संबंधित एंटीबायोटिक-उपचारित और रोगाणु-मुक्त एएलएस-प्रवण Sod1 ट्रांसजेनिक चूहों में सीएनएस रोग बढ़ गया था। सीएनएस रोग में व्यक्तिगत जीवाणु प्रजातियों के सापेक्ष योगदान और मनुष्यों में इन टिप्पणियों की प्रासंगिकता को और अधिक स्पष्ट करने के लिए भविष्य के अध्ययनों की आवश्यकता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

समापन टिप्पणी

यह तेजी से स्पष्ट होता जा रहा है कि जठरांत्र संबंधी मार्ग में रहने वाले सहजीवन का आंत से परे परिधीय ऊतकों में प्रतिरक्षा कोशिका प्रतिक्रियाओं पर गहरा प्रभाव पड़ता है। दूर के स्थानों पर आंत सहजीवन प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को कैसे प्रभावित करते हैं, यह आंशिक रूप से समझा जा सकता है, लेकिन प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष दोनों तंत्रों के लिए सबूत हैं। व्यक्तिगत जीवाणु प्रजातियों या न्यूनतम कंसोर्टिया की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी क्षमता के बारे में हमारी समझ का विस्तार करना प्रणालीगत सूजन संबंधी बीमारी और संक्रमण को रोकने या इलाज करने के लिए माइक्रोबायोटा-लक्षित उपचारों के तर्कसंगत डिजाइन के लिए मौलिक होगा। किसी विशेष सूक्ष्म जीव का प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रभाव मेजबान आनुवंशिकी और रोग अवस्था के अलावा एक जटिल माइक्रोबायोटा के संदर्भ में उसके व्यवहार से तय होता है। बहरहाल, माइक्रोबायोटा के सटीक चिकित्सीय हेरफेर के लिए आंत माइक्रोबायोटा की संरचना में उच्च अंतर-वैयक्तिक परिवर्तनशीलता को ध्यान में रखना होगा। चूंकि एससीएफए या बीए जैसे माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स में शक्तिशाली प्रतिरक्षा नियामक प्रभाव होते हैं, माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स के प्रणालीगत पूरकता या उनके सिग्नलिंग मार्गों के अवरोध से जुड़े हस्तक्षेप माइक्रोबायोटा संरचना या गतिविधि को स्थिर रूप से बदलने के लिए एक अधिक व्यवहार्य विकल्प हो सकते हैं। उन तंत्रों की आगे की समझ जिनके द्वारा माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स मेजबान प्रतिरक्षा को विनियमित करने के लिए कार्य करते हैं, प्रभावी चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए महत्वपूर्ण होंगे।

अंत में, चूंकि आहार संबंधी आहार आंतों के सहजीवी समुदाय की संरचना और कार्यक्षमता को आकार देने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, पोषण संबंधी हस्तक्षेप मेजबान स्वास्थ्य परिणामों को संशोधित करने के लिए एक अतिरिक्त और सुलभ अवसर प्रदान करते हैं। हालाँकि पर्याप्त चुनौतियाँ बनी हुई हैं, आंत माइक्रोबायोटा और उनके मेटाबोलाइट्स को लक्षित करने वाली रणनीतियाँ प्रणालीगत सूजन की बीमारी के इलाज के लिए जबरदस्त वादा कर सकती हैं।

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