मधुमेह गुर्दे की बीमारी में प्रगति के तहत पैथोफिजियोलॉजी का वर्णन करने के लिए मेटाबॉलिकम का उपयोग करना

थानेदार हसेगावा^1,2रीको इनागिक(R¹

सार

समीक्षा का उद्देश्य मधुमेहगुर्दाबीमारी(डीकेडी), अंतिम चरण का एक प्रमुख कारणगुर्दाबीमारी, में चयापचय नेटवर्क परिवर्तन का परिणाम हैगुर्दा. इसलिए, मेटाबोलामिक्स इसके पैथोफिज़ियोलॉजी को समझने, प्रमुख बायोमार्कर खोजने और एक नई उपचार रणनीति विकसित करने के लिए एक प्रभावी उपकरण है। इस समीक्षा में, हम डीकेडी अनुसंधान के लिए चयापचयों के अनुप्रयोग को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

हाल के निष्कर्ष ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड चक्र और ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स के संचय सहित वृक्क ऊर्जा चयापचय में परिवर्तन डीकेडी के प्रारंभिक चरण में देखे गए हैं, और वे अंततः उन्नत डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता का कारण बनते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन-संलयन असंतुलन और रोगग्रस्त ऑर्गेनेल क्रॉसस्टॉक इस प्रक्रिया में योगदान कर सकते हैं। इसके अलावा, मेटाबोलामिक्स ने फिनाइल सल्फेट और ट्रिप्टोफैन डेरिवेटिव सहित कई यूरेमिक विषाक्त पदार्थों की पहचान की है, जो कि डीकेडी प्रगति में मध्यस्थता करने वाले बायोमार्कर के रूप में हैं।

सारांश चयापचयों में हालिया प्रगति ने डीकेडी पैथोफिजियोलॉजी में विकृत ऊर्जा चयापचय और यूरीमिक विषाक्त पदार्थों की भूमिका को स्पष्ट किया है। मल्टी-ओमिक्स डेटा का एकीकरण डीकेडी के महत्वपूर्ण ड्राइवरों की पहचान करने के लिए अतिरिक्त जानकारी प्रदान करेगा।

कीवर्डमधुमेहगुर्दाबीमारी. चयापचय। माइटोकॉन्ड्रिया। ऑर्गेनेल क्रॉसस्टॉक। यूरेमिकटॉक्सिन। बायोमार्कर

संपर्क करना:joanna.jia@wecistanche.com

सिस्टांचे हर्बाडेजर्टिकोला रोकता हैगुर्दारोग, नमूना लेने के लिए यहां क्लिक करें

परिचय

मधुमेहगुर्दाबीमारी(डीकेडी) मधुमेह मेलिटस की जटिलता है और अंतिम चरण के प्रमुख कारणों में से एक हैगुर्दाबीमारी(ईएसकेडी) [1]। चूंकि डीकेडी का पैथोफिजियोलॉजी जटिल, बहुक्रियात्मक और विषम है, इसलिए प्रभावी चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करना मुश्किल है। हाल के वर्षों में, सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 (एसजीएलटी2) अवरोधकों ने कई नैदानिक ​​अध्ययनों [2-6] में डीकेडी प्रगति के खिलाफ मजबूत सुरक्षा दिखाई। SGLT2 अवरोधक फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज के पुन:अवशोषण को रोककर समीपस्थ नलिकाओं में ऊर्जा की खपत को कम करते हैं, जो शरीर में विकृत ऊर्जा चयापचय का सुझाव देते हैं।गुर्दाडीकेडी प्रगति में प्रत्यक्ष भूमिका निभा सकता है।

चयापचय एक जैविक नमूने के भीतर पाए जाने वाले छोटे अणुओं का पूरा सेट है, और यह फ़िनो- प्रकार की जैविक गतिविधियों को दर्शाता है [7]। मेटाबोलाइट्स के व्यवस्थित विश्लेषण को मेटाबॉलिकमिक्स कहा जाता है। डीकेडी चयापचय नेटवर्क में परिवर्तन के कारण होता हैगुर्दा, मेटाबोलामिक्स को इसके पैथोफिज़ियोलॉजी को समझने, प्रमुख बायोमार्कर खोजने और एक नई उपचार रणनीति विकसित करने के लिए एक प्रभावी उपकरण बनाना [8]। इस समीक्षा में, हम डीकेडी प्रगति में विकृत ऊर्जा चयापचय और यूरीमिक विषाक्त पदार्थों की भूमिका पर ध्यान देने के साथ मेटाबोलामिक्स के अनुप्रयोग को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

डीकेडी में विकृत ऊर्जा चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

माइटोकॉन्ड्रिया ऊर्जा उत्पादन के केंद्र हैं। ग्लूकोज, अमीनो एसिड और फैटी एसिड सहित ऊर्जा सब्सट्रेट ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड (टीसीए) चक्र (छवि 1) में प्रवेश करते हैं। टीसीए चक्र निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडीएच) और फ्लैविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एफएडीएच 2) के कम रूपों के साथ इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला की आपूर्ति करता है। इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला, आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्टरों (जटिल I-IV) की एक श्रृंखला, एनएडीएच और एफएडीएच 2 से आणविक ऑक्सीजन में इलेक्ट्रॉनों को बंद कर देती है। इस प्रक्रिया के दौरान उत्पन्न माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स और इंटरमेम्ब्रेन स्पेस के बीच प्रोटॉन ग्रेडिएंट ऊर्जा उत्पादन के लिए एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) सिंथेटेस द्वारा उपयोग किया जाता है। इस प्रक्रिया को माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन या ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (OXPHOS) कहा जाता है।

माइटोकॉन्ड्रिया की समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में प्रचुर मात्रा में होते हैंगुर्देग्लूकोज और सोडियम के पुनर्अवशोषण के लिए आवश्यक ऊर्जा की उच्च मात्रा के कारण। चूंकि हाइपरग्लेसेमिया और डिस्लिपिडेमिया से प्रेरित गुर्दे के ऊतकों में चयापचय परिवर्तन डीकेडी प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, इसलिए मेटाबॉलिकमिक्स माइटोकॉन्ड्रिया और ऊर्जा चयापचय की व्यापक समझ के लिए एक कुशल रणनीति है।गुर्दा[7].

शर्मा एट अल। उन्नत डीकेडी रोगियों के मूत्र चयापचय का विश्लेषण किया और पाया कि स्वस्थ नियंत्रण [9] की तुलना में डीकेडी रोगियों में 13 मेटाबोलाइट काफी कम थे। 13 मेटाबोलाइट्स में से अधिकांश को स्थानीयकृत या माइटोकॉन्ड्रिया में ले जाया गया था, यह सुझाव देते हुए कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन डीकेडी प्रगति से जुड़ा था। वास्तव में, डीकेडी रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर-गामा कोएक्टीवेटर 1 (PGC1) और साइटोक्रोम c की अभिव्यक्ति कम हो गई थी। इसके अलावा, स्वस्थ नियंत्रण [9] से प्राप्त डीकेडी रोगियों से प्राप्त मूत्र एक्सोसोम में कम माइटोकॉन्ड्रिया डीएनए थे।

माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन किसके विकास में एक सामान्य विशेषता हैदीर्घकालिकगुर्दाबीमारी(सीकेडी) (चित्र 1)। मानव का प्रतिलेखीय विश्लेषणगुर्दासीकेडी रोगियों के नमूनों से पता चला कि दोषपूर्ण फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) ने गुर्दे के फाइब्रोसिस के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई [10]। हाल ही में, माउस किडनी फाइब्रोटिक मॉडल के एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण ने स्पष्ट किया कि बिगड़ा हुआ ऊर्जा चयापचय (एफएओ और ओएक्सपीएचओएस) समीपस्थ नलिकाओं के खराब सेल भेदभाव के साथ मिलकर किडनी फाइब्रोसिस [11] का एक महत्वपूर्ण चालक है। इसके विपरीत, प्रारंभिक डीकेडी वृक्क ऊर्जा चयापचय (छवि 1) के मामले में उन्नत डीकेडी से अलग है। ली एट अल। डीबी/डीबी और नियंत्रण चूहों [12] में 6, 8, 10, 12, और 16 सप्ताह में मूत्र चयापचयों का विश्लेषण किया। TCA चक्र मध्यवर्ती जैसे साइट्रेट और सक्सेनेट के मूत्र सांद्रता db / db चूहों में सप्ताह 16 के अंत में नियंत्रण की तुलना में कम थे।

हालाँकि, इन TCA चक्र मध्यवर्ती ने सप्ताह 6 से सप्ताह 12 तक क्रमिक उन्नयन दिखाया, यह सुझाव देते हुए कि TCA चक्र DKD के प्रारंभिक चरण में सक्रिय था। इसके अलावा, आइसोटोप-लेबल वाले ग्लूकोज, पाइरूवेट और फैटी एसिड (पामिटेट) के साथ चयापचय प्रवाह विश्लेषण से पता चला है कि गुर्दे के ऊतकों में टीसीए चक्र, ग्लाइकोलाइसिस और एफएओ प्रवाह नियंत्रण चूहों [13] की तुलना में डीबी / डीबी चूहों में अधिक थे।

शेष प्रश्न यह है कि मधुमेह के प्रारंभिक चरण में गुर्दे के चयापचय प्रवाह में वृद्धि कब और कैसे होती है, अंततः उन्नत डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता देखी जाती है। कई अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि TCA चक्र और ग्लाइकोलाइसिस मध्यवर्ती का संचय विषाक्त है और सीधे गुर्दे की चोट का कारण बनता है। उदाहरण के लिए, सक्सेनेट, एक टीसीए चक्र मध्यवर्ती, जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर जीपीआर 91 का एक लिगैंड है और रक्तचाप में वृद्धि [14-16] और एनएडीपीएच ऑक्सीडेज 4 (एनओएक्स4) -प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल क्षति [17, 18] के माध्यम से योगदान देता है। रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम की सक्रियता। इसके अलावा, फ्यूमरेट, एक अन्य TCA चक्र मेटाबोलाइट, F1 अकिता चूहों के गुर्दे के ऊतकों में जमा होने के लिए दिखाया गया है, आंशिक रूप से Nox 4- के कारण फ्यूमरेट हाइड्रॉक्सिलस अभिव्यक्ति के प्रेरित डाउनरेगुलेशन, जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव, मैट्रिक्स जीन को उत्तेजित करता है। भाव, और गुर्दे में प्रोफाइब्रोटिक संकेतन [19]। इसके अलावा, ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स सोर्बिटोल, मिथाइलग्लॉक्सल और डायसाइलग्लिसरॉल का संचय गुर्दे की बीमारी की प्रगति को प्रेरित कर सकता है। मधुमेह के रोगियों के ग्लोमेरुली पर प्रोटिओमिक्स डेटा के अनुसार, लंबे समय तक मधुमेह वाले व्यक्तियों में ग्लाइकोलाइसिस से संबंधित एंजाइम अधिक थे, लेकिन डीकेडी [20] के रोगियों की तुलना में गुर्दे की कोई बीमारी नहीं थी। विशेष रूप से, पाइरूवेट किनसे एम 2 (पीकेएम 2) की अभिव्यक्ति और गतिविधि, जो ग्लाइकोलाइसिस के अंतिम चरण को उत्प्रेरित करती है, इन रोगियों में अपग्रेड की गई थी। जानवरों के अध्ययन में, पॉडोसाइट-विशिष्ट Pkm2-मधुमेह के साथ नॉकआउट चूहों ने गंभीर ग्लोमेरुलर चोटों का विकास किया। इसके अलावा, Pkm2 के औषधीय सक्रियण ने माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ग्लोमेरुलर चोटों की रोकथाम के साथ-साथ ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स में हाइपरग्लाइसेमिया-प्रेरित ऊंचाई को उलट दिया।

इस प्रकार, गुर्दे के ऊतकों में TCA चक्र और ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स का संचय DKD के प्रारंभिक चरण में एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है। इस परिकल्पना की पुष्टि हमारे समूह द्वारा बीटीबीआर ओब / ओब चूहों के चयापचय विश्लेषण द्वारा की गई जिसमें हमने पाया कि एसजीएलटी 2 अवरोधकों ने टीसीए चक्र मेटाबोलाइट्स के संचय को उलट दिया और गुर्दे के ऊतकों में ऑक्सीडेटिव तनाव कम कर दिया [21]। यह चयापचय प्रभाव मुख्य रूप से होता है क्योंकि SGLT2 अवरोधक ग्लूकोज और सोडियम के पुन: अवशोषण को कम करके समीपस्थ नलिकाओं में ऊर्जा की मांग को कम करते हैं।

जानवरों के अध्ययन में देखे गए डीकेडी के प्रारंभिक चरण के दौरान टीसीए चक्र प्रवाह को कम करने के संभावित लाभ इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल कारक प्रोलिल हाइड्रोक्साइलेज (एचआईएफ-पीएच) अवरोधकों, गुर्दे की एनीमिया के लिए उपन्यास चिकित्सीय एजेंटों द्वारा चयापचय पुन: प्रोग्रामिंग [22] क्षीण हो सकती है। प्रारंभिक डीकेडी वाले रोगियों में चयापचय बोझ के हानिकारक प्रभाव। हाइपोक्सिक वातावरण में, HIF सक्रिय होता है और प्रत्येक कोशिका की ऑक्सीजन खपत को कम करने के लिए TCA चक्र से ग्लाइकोलाइसिस के लिए चयापचय रिप्रोग्रामिंग को प्रेरित करता है। चूंकि HIFPH अवरोधक नॉर्मोक्सिक वातावरण में HIF सक्रियण को प्रेरित करते हैं, चयापचय रिप्रोग्रामिंग TCA चक्र मेटाबोलाइट्स के संचय को उलट सकता है। हमारे पशु अध्ययनों में, गुर्दे के ऊतकों के प्रतिलेख और चयापचय विश्लेषण से पता चला है

कि HIF-PH अवरोधक DKD के प्रारंभिक चरणों में होने वाले वृक्क चयापचय परिवर्तनों का प्रतिकार करते हैं। TCA चक्र और ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स के संचय को HIF-PH अवरोधकों के प्रशासन द्वारा रोका गया था। इसके अतिरिक्त, यह चयापचय परिवर्तन गुर्दे की रोग संबंधी असामान्यताओं में सुधार के साथ जुड़ा था जैसे कि ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी और तहखाने की झिल्ली का मोटा होना [23]। नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में हमारे परिणामों की पुष्टि नहीं की जा सकती है क्योंकि HIF-PH अवरोधक चिकित्सीय एजेंट हैं जिनका उपयोग गुर्दे की एनीमिया के लिए किया जाता है और केवल देर से चरण DKD वाले एनीमिक रोगियों में प्रशासित किया जाता है। हालांकि, हमारे अध्ययन से पता चलता है कि TCA चक्र और ग्लूकोज मेटाबोलाइट्स के संचय को कम करने की दिशा में मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग एक संभावित हस्तक्षेप के रूप में काम कर सकता है जो DKD के शुरुआती चरणों में रोगग्रस्त वृक्क ऊर्जा चयापचय को लक्षित करता है।

यद्यपि आगे के अध्ययन के लिए सटीक तंत्र को स्पष्ट करने की आवश्यकता है कि कैसे प्रारंभिक डीकेडी में विकृत ऊर्जा चयापचय उन्नत डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की ओर जाता है, एक संभावित तंत्र डायबिटिक अवस्था में माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और संलयन के बीच असंतुलन है (चित्र 1)। माइटोकॉन्ड्रिया लगातार अपने आकारिकी को बार-बार विखंडन और संलयन द्वारा बदलते हैं जो विभिन्न अणुओं जैसे डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1 (Drp1), माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन 1 प्रोटीन (Fis1), माइटोफ्यूसिन 1 (Mfn1), माइटोफसिन 2 (Mfn2), और OPA1 माइटोकॉन्ड्रियल द्वारा नियंत्रित होते हैं। डायनामिन की तरह GTPase (OPA1)। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन में वृद्धि डीकेडी के समीपस्थ नलिकाओं में देखी जाती है, झिल्ली क्षमता में कमी, एटीपी उत्पादन में कमी और सेलुलर एपोप्टोसिस [24] के साथ। वांग एट अल। दिखाया गया है कि माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन DKD के पोडोसाइट्स में माइटोकॉन्ड्रिया में Drp1 भर्ती से प्रेरित है, जो आंशिक रूप से Rho से जुड़े कुंडलित कॉइल युक्त प्रोटीन किनसे 1 (ROCK1) द्वारा मध्यस्थता है। पॉडोसाइट्स में ROCK1 के विलोपन ने माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और DKD की प्रगति को दबा दिया [25]। हालांकि, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन न केवल एक उत्तेजक कारक हो सकता है, बल्कि मधुमेह से प्रेरित चयापचय तनाव के लिए एक अनुकूली प्रतिक्रिया भी हो सकती है। वांग एट अल। पता चला है कि जिगर में Drp1 को हटाने से चूहों को आहार-प्रेरित मोटापे और चयापचय में गिरावट [26] से बचाता है। इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को चयापचय तनाव के खिलाफ एक प्रतिपूरक प्रतिक्रिया माना जाता है, और माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता तब होगी जब मुआवजा एक सीमा तक पहुंच जाएगा। एक संभावना है कि मधुमेह की स्थिति में TCA चक्र और ग्लूकोज चयापचय को कम करने की दिशा में चयापचय पुनर्संरचना माइटोकॉन्ड्रियल बोझ को कम कर सकती है और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन सहित अनुकूली प्रतिक्रियाओं की आवश्यकता को दूर कर सकती है।

दिलचस्प बात यह है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन प्रोटीन Mfn2 ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच ऑर्गेनेल संपर्क साइटों के निर्माण में गहराई से शामिल है [27] जिसे माइटोकॉन्ड्रिया-जुड़े झिल्ली (एमएएम) (छवि 1) कहा जाता है। हाल के अध्ययनों ने स्पष्ट किया है कि एमएएम ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया [28] के बीच लिपिड परिवहन और कैल्शियम सिग्नलिंग ट्रांसडक्शन को विनियमित करके सेलुलर होमियोस्टेसिस बनाए रखते हैं। इस प्रकार, ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच ऑर्गेनेल क्रॉसस्टॉक में विखंडन-संलयन संतुलन सहित माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है। चयापचय तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस और ऑर्गेनेल क्रॉसस्टॉक के बीच बातचीत को उजागर करने से महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि मिलेगी कि कैसे प्रारंभिक डीकेडी में विकृत ऊर्जा चयापचय उन्नत डीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता की ओर जाता है।

गुर्दे के लिए सिस्टैंच स्टेम लाभ

बायोमार्कर और पैथोलॉजिकल के रूप में यूरेमिक टॉक्सिन डीकेडी . में कारक

सीकेडी प्रगति के दौरान अपशिष्ट उत्पादों का मूत्र उत्सर्जन धीरे-धीरे कम हो जाता है। मानव शरीर पर बुरा प्रभाव डालने वाले अपशिष्ट उत्पादों को यूरेमिक टॉक्सिन्स कहा जाता है। चूंकि अधिकांश यूरीमिक टॉक्सिन्स आंत माइक्रोबायोटा [29] द्वारा आहार सामग्री से उत्पादित मेटाबोलाइट्स हैं, डीकेडी सहित किडनी रोगों के दौरान यूरेमिक टॉक्सिन के स्तर में बदलाव को समझने के लिए मेटाबोलामिक्स एक मजबूत रणनीति है। नीवजेसेटल ने टाइप 2 मधुमेह के रोगियों के प्लाज्मा मेटाबॉलिक प्रोफाइल का विश्लेषण किया और सीकेडी. p-Cresol सल्फेट (एक अमीनो-एसिड व्युत्पन्न), स्यूडोउरिडाइन (एक न्यूक्लियोटाइड व्युत्पन्न), और मायो-इनोसिटोल (एक कार्बोहाइड्रेट व्युत्पन्न) सहित कुछ प्लाज्मा मेटाबोलाइट्स को गुर्दे के कार्यों के समायोजन के बाद ESKD की प्रगति से जुड़े यूरेमिक विलेय के रूप में पहचाना गया था। और रक्त ग्लूकोज नियंत्रण [30]। इसके अतिरिक्त, उन्होंने टाइप 1 मधुमेह और सीकेडी वाले रोगियों के सीरम मेटाबॉलिक प्रोफाइल का विश्लेषण किया। ट्रिप्टोफैन और टाइरोसिन डेरिवेटिव सहित 7 मेटाबोलाइट्स के सीरम स्तर प्रासंगिक नैदानिक ​​​​सहसंयोजक [31] से स्वतंत्र, ईएसकेडी के गुर्दे के कार्य में गिरावट और समय से जुड़े थे। हालांकि यह तय करना मुश्किल है कि बढ़े हुए यूरेमिक टॉक्सिन्स कारण या परिणाम हैं, हाल के एक अध्ययन से पता चलता है कि फेनिल सल्फेट, टाइरोसिन डेरिवेटिव्स में से एक, एक भविष्य कहनेवाला मार्कर है और डीकेडी प्रगति [32] की मध्यस्थता भी करता है। फेनिल सल्फेट के स्तर ने माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया के साथ मधुमेह के रोगियों में एल्बुमिनुरिया की 2-वर्ष की प्रगति के साथ एक महत्वपूर्ण सहसंबंध दिखाया। इसके अलावा, टायरोसिन से फिनोल के उत्पादन के लिए जिम्मेदार एक जीवाणु एंजाइम, टाइरोसिन फिनोल-लायस का निषेध, जानवरों के अध्ययन में मूत्र एल्ब्यूमिन के स्तर को कम करता है, यह सुझाव देता है कि आंत माइक्रोबायोटा एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।

ट्रिप्टोफैन डेरिवेटिव को डीकेडी प्रगति के खिलाफ एक और आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य माना जाता है। ट्रिप्टोफैन से उत्पादित कियूरेनिन का सीरम स्तर डीकेडी [33] में स्पष्ट प्रोटीनूरिया से जुड़ा था। जैसा कि टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में गुर्दा का कार्य कम हो जाता है, सीरम कियूरेनिन के स्तर में वृद्धि और सीरम ट्रिप्टोफैन के स्तर में कमी देखी गई [34]। कोर्तांजे एट अल। ने दिखाया कि मधुमेह [35] के रोगियों में कियूरेनिन 3-मोनो-ऑक्सीजिनेज (केएमओ) की ग्लोमेरुलर अभिव्यक्ति कम हो गई थी। KMO वह एंजाइम है जो kynurenine के हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है। इस प्रकार, KMO के नुकसान से kynurenine और kynurenic acid में वृद्धि होती है। जैसा कि केएमओ नॉकआउट चूहों ने पैर की प्रक्रिया का क्षरण और प्रोटीनुरिया दिखाया, मधुमेह के रोगियों के गुर्दे की बीमारी की प्रगति में कियूरेनिन मार्ग की महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है।

भविष्य में, रोगियों के मल्टी-ओमिक्स डेटा का उपयोग करके नेटवर्क विश्लेषण महत्वपूर्ण होगा। सैतो एट अल। सार्वजनिक रूप से उपलब्ध मानव प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन डेटाबेस [36] के साथ अपने मूत्र चयापचय डेटा को एकीकृत करके डीकेडी पैथोफिजियोलॉजी में एक प्रमुख कारक के रूप में माउस डबल मिनट 2 होमोलॉग (एमडीएम 2) की पहचान की। वास्तव में, एमडीएम 2 जीन की अभिव्यक्ति डीकेडी रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में नियंत्रण की तुलना में काफी कम हो गई थी। इसके अलावा, पॉडोसाइट-विशिष्ट और ट्यूबल-विशिष्ट एमडीएम 2-नॉकआउट चूहों ने क्रमशः गंभीर ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर डिसफंक्शन दिखाया। इस प्रकार, गुर्दे की बीमारियों के महत्वपूर्ण चालकों की पहचान करने के लिए ओमिक्स की जानकारी को एकीकृत करना एक अच्छी रणनीति हो सकती है। आदर्श रूप से, डीकेडी पैथोफिजियोलॉजी की व्यापक समझ के लिए एक ही रोगी कोहोर्ट से मल्टी-ओमिक्स डेटा एकत्र किया जाना चाहिए।

सुधार करने के लिएगुर्दासमारोहऔर मधुमेह गुर्दे की बीमारी से छुटकारा पाएंसिस्टैंच हर्बा

निष्कर्ष

चयापचयों में हालिया प्रगति ने डीकेडी पैथोफिजियोलॉजी में विकृत ऊर्जा चयापचय और यूरीमिक विषाक्त पदार्थों की भूमिका को स्पष्ट किया है। ध्यान दें, गुर्दे की ऊर्जा चयापचय स्थिति प्रारंभिक और देर से चरण डीकेडी के बीच भिन्न होती है।

डीकेडी प्रगति के दौरान ऊर्जा चयापचय गतिकी की और समझ के लिए गुर्दे में चयापचय तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस और ऑर्गेनेल क्रॉसस्टॉक के बीच बातचीत को उजागर करना आवश्यक है। यद्यपि मेटाबोलामिक्स ने फिनाइल सल्फेट और ट्रिप्टोफैन डेरिवेटिव सहित कई यूरेमिक विषाक्त पदार्थों की पहचान की है, जो कि डीकेडी प्रगति में मध्यस्थता करने वाले बायोमार्कर के रूप में हैं, मल्टी-ओमिक्स डेटा का उपयोग करके नेटवर्क विश्लेषण गुर्दे की बीमारियों के महत्वपूर्ण ड्राइवरों को खोजने के लिए अतिरिक्त जानकारी प्रदान करेगा।

अनुदानCKD पैथोफिज़ियोलॉजी का विभाजन, टोक्यो विश्वविद्यालय, क्योवा किरिन द्वारा आर्थिक रूप से समर्थित है। इस काम को जापान सोसाइटी फॉर द प्रमोशन ऑफ साइंस (JSPS) रिसर्च फेलो (JSPS KAKENHI ग्रांट 19J11928 से SH), अर्ली-कैरियर वैज्ञानिकों के लिए ग्रांट-इन-एड (JSPS KAKENHI ग्रांट 21K16159 SH) द्वारा समर्थित किया गया था। , साइंटिफिक रिसर्च के लिए ग्रांट-इन-एड (B) (JSPS KAKENHI ग्रांट 18H02727 और 21H02824 को RI को), MSD लाइफ साइंस फाउंडेशन (SH को), द सेल साइंस रिसर्च फाउंडेशन (SH को), एस्टेलस फाउंडेशन फॉर रिसर्च ऑन मेटाबोलिक डिसऑर्डर ( आरआई), और क्योवा किरिन (आरआई को)।

खुला एक्सेसयह लेख क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन 4 के तहत लाइसेंस प्राप्त है। 0 अंतर्राष्ट्रीय लाइसेंस, जो किसी भी माध्यम या प्रारूप में उपयोग, साझाकरण, अनुकूलन, वितरण और पुनरुत्पादन की अनुमति देता है, जब तक आप मूल लेखक को उचित श्रेय देते हैं। ) और स्रोत, Creative Commons लाइसेंस के लिए एक लिंक प्रदान करें, और इंगित करें कि क्या परिवर्तन किए गए थे। इस आलेख में छवियों या अन्य तृतीय-पक्ष सामग्री को लेख के क्रिएटिव कॉमन्स लाइसेंस में शामिल किया गया है, जब तक कि सामग्री के लिए क्रेडिट लाइन में अन्यथा इंगित न किया गया हो। यदि सामग्री लेख में शामिल नहीं है

क्रिएटिव कॉमन्स लाइसेंस और आपके इच्छित उपयोग की वैधानिक विनियमन द्वारा अनुमति नहीं है या अनुमत उपयोग से अधिक है, आपको सीधे कॉपीराइट धारक से अनुमति प्राप्त करने की आवश्यकता होगी।

मैं सिस्टैन्च की छाल कहाँ से खरीद सकता हूँ:वेसीस्टैंच की दुकान के लिए

संदर्भ

हाल ही में प्रकाशित विशेष रुचि के पत्रों को इस प्रकार हाइलाइट किया गया है:

1. निकोल्स जीए, डेरुअज़-लुयेट ए, हॉस्के एसजे, ब्रोडोविक्ज़ केजी। अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, एल्बुमिनुरिया, और कार्डियोवैस्कुलर अस्पताल में भर्ती होने का जोखिम और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों के बीच सर्व-मृत्यु दर के बीच संबंध। जे मधुमेह जटिल। 2018;32(3):291-

2. वानर सी, इंजुची एसई, लाचिन जेएम, फिचेट डी, वॉन इनैटन एम, मैथ्यूस एम, एट अल। Empagliflozin और टाइप 2 मधुमेह में गुर्दे की बीमारी की प्रगति। एन इंग्लैंड जे मेड। 2016;375(4):323-34।

3. नील बी, पेर्कोविक वी, महाफ़ी केडब्ल्यू, डी ज़ीउव डी, फुल्चर जी, एरोंडु एन, एट अल। कैनाग्लिफ्लोज़िन और टाइप 2 मधुमेह में हृदय और गुर्दे की घटनाएँ। एन इंग्लैंड जे मेड। 2017;377(7):644-57।

4. पेर्कोविक वी, जार्डिन एमजे, नील बी, बोमपॉइंट एस, हीर्सपिंक एचजेएल, चैरिटन डीएम, एट अल। टाइप 2 मधुमेह और नेफ्रोपैथी में कैनाग्लिफ्लोज़िन और गुर्दे के परिणाम। एन इंग्लैंड जे मेड। 2019;380(24):2295–306।

5. विवियट एसडी, रेज़ आई, बोनाका एमपी, मोसेनज़ोन ओ, काटो ईटी, कहन ए, एट अल। टाइप 2 मधुमेह में डापाग्लिफ्लोज़िन और हृदय संबंधी परिणाम। एन इंग्लैंड जे मेड। 2019;380(4):347-57।

6. हीर्सपिंक एचजेएल, स्टीफंसन बीवी, कोरिया-रोटर आर, चेर्टो जीएम, ग्रीन टी, होउ एफएफ, एट अल। क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में डैपाग्लिफ्लोज़िन। एन इंग्लैंड जे मेड। 2020;383(15):1436-46।

7. कलीम एस, री ईपी। गुर्दे के चयापचयों का अवलोकन। किडनी इंट। 2017;91(1):61–9।

8. दर्शी एम, वैन एस्पेन बी, शर्मा के। डायबिटिक किडनी रोग में मेटाबॉलिकमिक्स: साइलेंट किलर की जैव रसायन को खोलना। एम जे नेफ्रोल। 2016; 44(2):92-103।

9. शर्मा के, कार्ल बी, मैथ्यू एवी, गंगोती जेए, वासेल सीएल, सैटो आर, एट अल। मेटाबोलॉमिक्स से डायबिटिक किडनी रोग में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के हस्ताक्षर का पता चलता है। जे एम सोक नेफ्रोल। 2013; 24 (11): 1901-12.

10. कांग एचएम, आह एसएच, चोई पी, को वाईए, हान एसएच, चीन एफ, एट अल। गुर्दे की ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में दोषपूर्ण फैटी एसिड ऑक्सीकरण की किडनी फाइब्रोसिस के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका होती है। नेट मेड। 2015;21(1):37- 46.

11. ढिल्लों पी, पार्क जे, हर्टाडो डेल पोजो सी, ली एल, डोक टी, हुआंग एस, एट अल। परमाणु रिसेप्टर ESRRA चयापचय और भेदभाव को जोड़कर गुर्दे की बीमारी से बचाता है। सेल मेटाब। 2021;33(2): 379-94 e8. माउस सीकेडी मॉडल के एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण विश्लेषण में, समीपस्थ नलिकाओं में एफएओ और ओएक्सपीएचओएस ने समीपस्थ ट्यूबलर सेल भेदभाव और बीमारी के साथ सबसे मजबूत जुड़ाव दिखाया, जो सीकेडी प्रगति में ऊर्जा चयापचय की महत्वपूर्ण भूमिका की पुष्टि करता है।

12. ली एम, वांग एक्स, एए जे, किन डब्ल्यू, झा डब्ल्यू, जीई वाई, एट अल। सीरम और मूत्र में मेटाबोलाइट्स के जीसी / टीओएफएमएस विश्लेषण से डायबिटिक नेफ्रोपैथी में शामिल डीबी / डीबी चूहों में टीसीए चक्र के चयापचय संबंधी गड़बड़ी का पता चलता है। एम जे फिजियोल रेन फिजियोल। 2013;304(11): एफ1317-24।

13. सास केएम, कायमपिली पी, ब्यून जे, नायर वी, हिंडर एलएम, हूर जे, एट अल। ऊतक-विशिष्ट चयापचय रिप्रोग्रामिंग मधुमेह संबंधी जटिलताओं में पोषक तत्वों के प्रवाह को बढ़ाता है। जेसीआई अंतर्दृष्टि। 2016;1(15):ई86976।

14. वह डब्ल्यू, मियाओ एफजे, लिन डीसी, श्वांडनर आरटी, वांग जेड, गाओ जे, एट अल। अनाथ जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए लिगेंड के रूप में साइट्रिक एसिड चक्र मध्यवर्ती। प्रकृति। 2004; 429 (6988): 188-93।

15. तोमा I, कांग जेजे, सिपोस ए, वर्गास एस, बंसल ई, हैनर एफ, एट अल। सक्सिनेट रिसेप्टर GPR91 उच्च ग्लूकोज स्तर और मरीन और खरगोश के गुर्दे में रेनिन रिलीज के बीच एक सीधा लिंक प्रदान करता है। जे क्लिन इन्वेस्ट। 2008;118(7):2526-34।

16. पेटी-पीटरडी जे। उच्च ग्लूकोज और रेनिन रिलीज: सक्सिनेट और जीपीआर91 की भूमिका। किडनी इंट। 2010;78(12):1214-7.

17. डी कैवनघ ईएम, इंसेरा एफ, फेरडर एम, फेरडर एल। माइटोकॉन्ड्रिया से रोग तक: रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की भूमिका। एम जे नेफ्रोल। 2007; 27(6):545-53।

18. ली डीवाई, वाउक्वियर एफ, ईद एए, रोमन एलजे, घोष-चौधरी जी, खज़िम के, एट अल। Nox4 NADPH ऑक्सीडेज पेरोक्सीनाइट्राइट की मध्यस्थता करता है- एंजियोटेंसिन II के जवाब में एंडोथेलियल नाइट्रिक-ऑक्साइड सिंथेज़ और फ़ाइब्रोनेक्टिन एक्सप्रेशन के निर्भर अनप्लगिंग: माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की भूमिका। जे बायोल केम। 2013;288(40): 28668-86।

19. यू वाईएच, क्वाच टी, सैटो आर, फाम जे, शर्मा के। मेटाबोलॉमिक्स डायबिटिक किडनी रोग में एनएडीपीएच ऑक्सीडेज 4 के प्रभावों की मध्यस्थता में फ्यूमरेट के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का खुलासा करता है। जे एम सोक नेफ्रोल। 2016; 27(2):466-81।

20. क्यूई डब्ल्यू, कीनन एचए, ली क्यू, इशिकाडो ए, कांत ए, सदोवस्की टी, एट अल। पाइरूवेट किनसे एम2 सक्रियण मधुमेह ग्लोमेरुलर विकृति विज्ञान और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की प्रगति से रक्षा कर सकता है। नेट मेड। 2017;23(6):753-62।