क्लॉस्ट्रिडिओइड्स डिफिसाइल की सतह एस-लेयर प्रोटीन (एसएलपी) के लिए मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं

अमूर्त:

क्लॉस्ट्रिडिओइड्स डिफिसाइल, एक नोसोकोमियल रोगज़नक़, एक उभरता हुआ आंत पैथोबियोन्ट है जो एंटीबायोटिक से जुड़े दस्त का कारण बनता है। सी. डिफिसाइल संक्रमण में आंत का उपनिवेशीकरण और आंत उपकला बाधा का विघटन शामिल होता है, जिससे सूजन/प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं उत्पन्न होती हैं। दो प्रमुख एक्सोटॉक्सिन, टीसीडीए और टीसीडीबी की अभिव्यक्ति सी. डिफिसाइल रोगजनकता का प्रमुख कारण है। मेजबान उपकला कोशिकाओं के साथ बैक्टीरियल प्रचुर कोशिका दीवार प्रोटीन या सतह एस-परत प्रोटीन (एसएलपी) जैसे एसएलपीए का जुड़ाव विषाणु के लिए महत्वपूर्ण है। विषाक्त होने के अलावा, इन सतही घटकों को अत्यधिक प्रतिरक्षाजनक दिखाया गया है। हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि सी. डिफिसाइल एसएलपी आंतों के उपकला कोशिकाओं में बैक्टीरिया के आसंजन, तंग जंक्शनों के विघटन और मेजबान कोशिकाओं की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के मॉड्यूलेशन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ये प्रोटीन टीकों और नए चिकित्सीय एजेंटों के लिए नए लक्ष्य के रूप में काम कर सकते हैं। यह समीक्षा मेजबान प्रतिरक्षा को प्रेरित करने में एसएलपी की प्रतिरक्षाविज्ञानी भूमिका और सी. डिफिसाइल संक्रमण से निपटने के लिए टीकों और नवीन चिकित्सा विज्ञान के विकास में उनके उपयोग की हमारी वर्तमान समझ का सारांश प्रस्तुत करती है।

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कीवर्ड:

एंटीबायोटिक से जुड़े दस्त; कोशिका भित्ति प्रोटीन; चिकित्सीय; एस-लेयर प्रोटीन; टीका

1 परिचय

क्लॉस्ट्रिडिओइड्स डिफिसाइल, एक विष-उत्पादक अवायवीय जीवाणु, आंत में एक महत्वपूर्ण अवसरवादी और नोसोकोमियल पैथोबियोन्ट है जो एंटीबायोटिक उपयोग, आनुवंशिक, एक्सपोज़ोम, माइक्रोबियल सहित कई कारकों के कारण स्वस्थ माइक्रोबायोम में गड़बड़ी के परिणामस्वरूप रोग के लक्षणों का कारण बनता है। और अन्य मेजबान कारक [1]। सी. डिफिसाइल का चयन और प्रसार स्यूडोमेम्ब्रानस कोलाइटिस की जीवन-घातक स्थिति को ट्रिगर करता है [2,3]। रोग नियंत्रण और रोकथाम केंद्र की 2019 रिपोर्ट के नवीनतम अनुमानों के अनुसार, सी. डिफिसाइल के कारण अकेले संयुक्त राज्य अमेरिका में 2017 में 223,900 संक्रमण और 12,800 मौतें हुईं और 1 बिलियन डॉलर का नुकसान हुआ [4]। सी. डिफिसाइल संक्रमण (सीडीआई) के पहले प्रकरण का उपचार एंटीबायोटिक दवाओं से किया जाता है। हालाँकि, बीमारी की पुनरावृत्ति का उच्च स्तर है - प्रारंभिक सीडीआई के पहले उपचार के बाद 20-30% और पहली पुनरावृत्ति के बाद 50% से अधिक [5]। इसलिए, दुनिया भर में सीडीआई से निपटने के लिए तत्काल चिकित्सीय हस्तक्षेप की आवश्यकता है। सी. डिफिसाइल रोगजनन के लिए प्रमुख आणविक कारकों में से एक दो प्रमुख विषाक्त पदार्थों, टीसीडीए और टीसीडीबी की अभिव्यक्ति और स्राव है, जो सी. डिफिसाइल में 19.6- केबी रोगजनकता लोकस (PaLoc) के भीतर स्थित जीन द्वारा एन्कोड किया गया है। जीनोम [6]। विष उत्पादन के विनियमन और विष उत्पादन में शामिल विभिन्न प्रतिलेखन कारकों की चंद्रा एट अल द्वारा बड़े पैमाने पर समीक्षा की गई है। अन्यत्र [6]।

सीडीआई रोगजनन सी. डिफिसाइल बीजाणु के अंतर्ग्रहण/वनस्पति कोशिकाओं में अंकुरण से शुरू होता है, जो आंत में अंकुरित होते हैं जहां वे बढ़ते हैं और आंतों के म्यूकोसा को उपनिवेशित करते हैं [1,6]। आंतों की म्यूकोसल बाधा (आईएमबी) पैथोबियोन्ट्स के खिलाफ जन्मजात रक्षा की पहली पंक्ति है। मेजबान आईएमबी में विभिन्न प्रकार की उपकला कोशिकाएं होती हैं जो तंग जंक्शनों द्वारा एक-दूसरे से मजबूती से जुड़ी होती हैं और गॉब्लेट कोशिकाओं द्वारा स्रावित एक मोटी सुरक्षात्मक बलगम परत से ढकी होती हैं [1]। आईएमबी का विघटन सी. डिफिसाइल को उपकला कोशिकाओं की सतह से जुड़ने की अनुमति देता है जहां इसके विषाणु कारकों के विस्तार से सी डिफिसाइल रोगजनकता की क्षति और अभिव्यक्ति होती है [1,6]। सी. डिफिसाइल सहित कई ग्राम-पॉजिटिव और नकारात्मक प्रजातियों में जीवाणु कोशिका दीवार, सतह-परत प्रोटीन (एस-लेयर प्रोटीन या एसएलपी) नामक प्रोटीन अणुओं की एक प्रचुर सतह-उजागर परत से जुड़ी होती है, जो मुख्य रूप से प्रचुर मात्रा में बनी होती है। प्रोटीन एसएलपीए में निम्न और उच्च आणविक भार डोमेन शामिल होता है, जो इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी द्वारा देखे गए पैराक्रिस्टलाइन नियमित द्वि-आयामी सरणी के रूप में व्यवस्थित होता है [7]। एसएलपी परत के अन्य कोशिका दीवार प्रोटीन (सीडब्ल्यूपी) घटक कम प्रचुर मात्रा में और खराब विशेषता वाले हैं, लेकिन सीडी रोगजनकता में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हाल के वर्षों में, एसएलपी पर शोध ने अधिक ध्यान आकर्षित किया है, क्योंकि इन प्रोटीनों को सतह के आसंजन, टोल-जैसे रिसेप्टर्स की सक्रियता, साइटोकिन उत्पादन को प्रेरित करने और मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में इन्फ्लेमसोम सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है। जीवाणु की वृद्धि और अस्तित्व में भूमिका [7-9]।

इस समीक्षा में, हम सी. डिफिसाइल एसएलपी के हालिया ज्ञान के आलोक में प्रमुख एसएलपीए घटकों और अन्य कम प्रचुर सीडब्ल्यूपीएस के प्रति मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर चर्चा करते हैं और सीडीआई रोगजनन में अत्यधिक प्रासंगिक एक उपन्यास वैक्सीन और चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में उपयोग के लिए उनकी क्षमता पर प्रकाश डालते हैं।

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2. सीडीआई के विरुद्ध जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की मेजबानी करें

यह दिखाया गया है कि पशु मॉडल में उपनिवेशण पर गैर-विषाक्त सी. डिफिसाइल (एनटीसीडी) तनाव सी. डिफिसाइल के रोगजनक उपभेदों से सुरक्षा प्रदान करता है। 1980 के दशक की शुरुआत में, विल्सन और शेग्रेन ने बताया कि एंटीबायोटिक सेफॉक्सिटिन के साथ निष्फल होने के बाद एनटीसीडी स्ट्रेन द्वारा उपनिवेशित हैम्स्टर को टॉक्सिजेनिक सी. डिफिसाइल (टीसीडी) स्ट्रेन [10] से चुनौती मिलने पर संरक्षित किया गया था। हालाँकि, अन्य प्रजातियों, जैसे कि सी. परफ्रिंजेंस, सी. बाइफरमेंटन्स, सी. बेजरिनकी, सी. स्पोरोजेन्स और गर्मी से नष्ट होने वाले गैर-विषाक्त पदार्थ सी. डिफिसाइल एनटीसीडी स्ट्रेन के साथ उपचार, सीडीआई से बचाने में विफल रहा। इसके अलावा, सुरक्षा खो गई थी जब चुनौती से पहले वैनकोमाइसिन उपचार का उपयोग करके उपनिवेशित एनटीसीडी को निष्फल कर दिया गया था [11]। इन निष्कर्षों से प्रोत्साहित होकर, एनटीसीडी-एम1 स्ट्रेन के बीजाणुओं का उपयोग सीमित संख्या में आवर्ती सीडीआई (आरसीडीआई) से पीड़ित नैदानिक ​​​​रोगियों में किया गया है, जिसमें काफी सफलता (लगभग 50%) मिली है [12]। वर्तमान में, सीडीआई उपचार के विकल्प सीमित हैं और वैनकोमाइसिन, फ़िडाक्सोमिसिन और मेट्रोनिडाज़ोल जैसे एंटीबायोटिक दवाओं के उपयोग पर बहुत अधिक निर्भर हैं [13,14]। एंटीबायोटिक दवाओं के अत्यधिक उपयोग से स्वस्थ माइक्रोबायोम की डिस्बिओसिस हो जाती है और सी. डिफिसाइल जैसे पैथोबियोन्ट्स के चयन में मदद मिलती है जो बाद में दोबारा हो सकते हैं [1,15]। इन चुनौतियों से प्रभावी ढंग से निपटने के लिए वैकल्पिक उपचार विधियों पर तत्काल ध्यान देने की आवश्यकता है। इनमें से कुछ उपचार विकल्पों में टीसीडीबी के खिलाफ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके सी. डिफिसाइल विषाक्त पदार्थों को बेअसर करना शामिल है, जैसे कि बेज़्लोटॉक्सुमैब जलसेक, जो आंत उपकला की विषाक्त-मध्यस्थ क्षति को रोकता है [16]। एक और दिलचस्प तरीका निकटतम परिवार के सदस्यों के बीच एक स्वस्थ दाता से फेकल माइक्रोबायोटा प्रत्यारोपण (एफएमटी) का उपयोग करके एक स्वस्थ माइक्रोबायोम की बहाली है। एफएमटी ने 90% तक की सफलता दर के साथ आवर्ती सीडीआई के खिलाफ आशाजनक परिणाम दिखाए हैं [17,18]। दुर्भाग्य से, इन अध्ययनों ने इन रोगियों की सुरक्षा में मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की भूमिका को संबोधित नहीं किया। इसलिए, यह तर्क दिया जा सकता है कि जीवित एनटीसीडी कुछ एंटीजन/सेल दीवार घटकों को स्रावित करता है जो विषाक्त टीसीडी के खिलाफ एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करते हैं। इसी तरह, एफएमटी सुरक्षा को खराब तरीके से परिभाषित किया गया है। इसलिए, यह समझना कि एफएमटी परिचय मेजबान प्रतिक्रियाओं को कैसे प्रेरित करता है, प्रमुख एंटीजन की पहचान में मदद कर सकता है, जो बदले में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की बेहतर समझ और सीडीआई के खिलाफ उपन्यास टीकों के विकास में मदद कर सकता है।

आंत में, मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली एक हमलावर रोगज़नक़ के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति है, जो एक मजबूत मेजबान अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को आकार देने और बढ़ाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [1]। जन्मजात प्रतिक्रिया में मुख्य रूप से तीन भाग होते हैं: (i) आंतों के उपकला और म्यूकोसल परत (भौतिक बाधा), (ii) रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स, जो उपकला कोशिकाओं, पैनेथ कोशिकाओं और आंत माइक्रोबायोटा (रासायनिक) के कुछ सदस्यों के उत्सर्जन उत्पाद हैं बाधा), और (iii) न्यूट्रोफिल, ईोसिनोफिल, मैक्रोफेज, जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी), और डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी) जैसे जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती द्वारा सेलुलर प्रतिक्रियाएं जो हमलावर रोगज़नक़ से निपटने के लिए कई जन्मजात सिग्नलिंग मार्गों द्वारा व्यवस्थित होती हैं [ 1]. मेजबान कोशिकाओं की सतह पर टीएलआर जैसे पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) होते हैं, जो रोगाणुओं पर कुछ संरक्षित जीवाणु हस्ताक्षरों को पहचानते हैं जिन्हें रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) कहा जाता है। इन पीआरआर को टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) के रूप में भी जाना जाता है। टीएलआर द्वारा इन खतरे के संकेतों (पीएएमपी) की पहचान होने पर, मेजबान कोशिका एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू कर देती है। इस संबंध में, टोल-लाइक रिसेप्टर 4 (टीएलआर4) को सी. डिफिसाइल खतरे के संकेतों को पहचानने के लिए दिखाया गया है, एक क्रिया जो मेजबान सूजन प्रतिक्रिया की शुरुआत में भाग लेती है। इस संदर्भ में, सी. डिफिसाइल के एसएलपी को मेजबान के टीएलआर -4 के साथ इंटरैक्ट करते हुए दिखाया गया है, जबकि सी. डिफिसाइल फ्लैगेला टीएलआर5 [19,20] के माध्यम से इंटरैक्ट करता है।

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3. सी. डिफिसाइल में एस-लेयर प्रोटीन (एसएलपी)।

हाल के दशक में, सी. डिफिसाइल की सतह परत (एस-लेयर) प्रोटीन पर काफी ध्यान दिया गया है। एसएलपी की पहचान सबसे पहले कवाता एट अल द्वारा की गई थी। 1984 में और कुल कोशिका द्रव्यमान का लगभग 15% [21,22]। एसएलपी कई विविध प्रोकैरियोटिक प्रजातियों में पाए जाते हैं। अधिकांश एसएलपी कोशिकाओं की सबसे बाहरी सतह पर द्वि-आयामी पैराक्रिस्टलाइन सरणी में एकल प्रोटीन के रूप में व्यवस्थित होते हैं [7]। सी. डिफिसाइल में, एस-लेयर में मुख्य रूप से हेटेरोडिमेरिक एसएलपीए प्रोटीन होते हैं। SlpA एक हेटेरोडिमर है जिसमें एक उच्च आणविक भार (HMW) प्रोटीन और एक कम आणविक भार (LMW) प्रोटीन होता है जो एकल slpA जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है; LMW SLP उजागर ऊपरी परत बनाता है जबकि HMW SLP निचली परत बनाता है। सी. डिफिसाइल में एलएमडब्ल्यू एसएलपी अद्वितीय है। सी. डिफिसाइल 630 स्ट्रेन में, slpA लोकस एक 36.6 kb क्षेत्र है जिसमें 11 slpA पैरालॉग होते हैं। इसके अलावा, अतिरिक्त 17 पैरालॉग हैं जो पूरे जीनोम में बिखरे हुए हैं [23,24]। इन पैरालॉग जीनों को अब क्लोस्ट्रीडियल सेल वॉल प्रोटीन (CwpX) नाम दिया गया है, जहां इस नई नामकरण परंपरा को अपनाने से पहले Cwp84 और CwpV का नाम रखा गया था [23]। सभी सीडब्ल्यूपीएस विशिष्ट प्रोटीन होते हैं जिनमें एक एन-टर्मिनल सिग्नल पेप्टाइड और एचएमडब्ल्यू एसएलपी [25,26] के साथ महत्वपूर्ण समानता वाले तीन पुटेटिव सेल वॉल बाइंडिंग डोमेन होते हैं। विभिन्न सी. डिफिसाइल उपभेदों ने एसएलपीए लोकस में भिन्नता दिखाई है और लगभग 12 अलग-अलग एस-लेयर कैसेट प्रकारों का दस्तावेजीकरण किया गया है। अन्य 28 सीडब्ल्यूपीएस सहायक घटकों के रूप में कार्य करते हैं, जो पॉलिमराइज्ड पैराक्रिस्टलाइन परत में लगे होते हैं, जो एस-परत का ~5-20% होता है [7]।

तालिका 1. क्लॉस्ट्रिडियम डिफिसाइल 630 जीनोम में पाए जाने वाले 29 कप जीन के अनुमानित कार्य।

तालिका 1. जारी.

4. कोशिका भित्ति प्रोटीन की अभिव्यक्ति और तनाव भिन्नता

सी. डिफिसाइल स्ट्रेन 630 में, यह बताया गया है कि लगभग नौ सीडब्ल्यूपीएस एन्कोडिंग जीन व्यक्त किए गए हैं [25]। जबकि cwp2, cwp84, cwp6, cwp12, cwpV, cwp24, और cwp25 जीन सामान्य विकास स्थितियों के तहत कोशिका की सतह पर व्यक्त होते हैं [44], cwp66 और cwp5 जीन व्यक्त किए गए थे लेकिन कोशिका की सतह के अर्क में नहीं पाए गए। एक अलग अध्ययन में, बियाज़ो एट अल। विश्लेषण किए गए कप जो सी. डिफिसाइल के जीनोम में बिखरे हुए हैं। उन्होंने देखा कि cwp13, cwpV, cwp16, cwp18, cwp19, cwp20, cwp22, cwp24, और cwp25 जीन व्यक्त होते हैं और उनमें अच्छी तरह से संरक्षित अनुक्रम होते हैं, जबकि cwp17, cwp26, cwp27, cwp28 और cwp29 जीन के बीच अभिव्यक्ति के स्तर में महत्वपूर्ण भिन्नता थी। राइबोटाइप और कम संरक्षित थे [45]। कई एसएलपीए लोकस जीन उपभेदों, विशेष रूप से सतह के संपर्क वाले क्षेत्रों के बीच महत्वपूर्ण भिन्नता दिखाते हैं। उदाहरण के लिए, slpA, cwp66, secA2, और cwp2 को slpA लोकस (जो एक 10-kb कैसेट बनाता है) के भीतर उच्च भिन्नता दिखाई गई है; विभिन्न जीनोटाइपों के बीच समजात पुनर्संयोजन के परिणामस्वरूप अब तक इस कैसेट के 12 भिन्न प्रकार पाए गए हैं [46]। करजालेनेन एट अल के अनुसार, सीडब्ल्यूपी66 उपभेदों के बीच केवल 33% पहचान दिखाता है [26]। सीडब्ल्यूपी2 वेरिएंट को एसएलपीए लोकस [46] में 23.8 केबी पूर्वानुमानित एस-लेयर ग्लाइकोसिलेशन जीन क्लस्टर द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है। एसएलपीए सी. डिफिसाइल कोशिका सतह के अर्क में पाया जाने वाला सबसे प्रचुर एसएलपी है और सी. डिफिसाइल एसएलपी का मुख्य घटक है। स्राव के बाद परिपक्व प्रोटीन को प्रोटीज़ Cwp84 की क्रिया द्वारा एचएमडब्ल्यू और एलएमडब्ल्यू प्रोटीन रूपों में विभाजित किया जाता है, जिससे हेटेरोडिमेरिक कॉम्प्लेक्स एच/एल कॉम्प्लेक्स बनता है, जो एस-लेयर बनाने के लिए पॉलीमराइज़ होता है [47] (चित्रा 1)। सी. डिफिसाइल 630∆erm में cwp84 जीन के निष्क्रिय होने के परिणामस्वरूप एक S-परत बनी जिसमें परिवर्तित कॉलोनी आकारिकी के साथ केवल एक अपरिपक्व एकल श्रृंखला SlpA शामिल थी, जो परिपक्व S-परत के निर्माण में Cwp84 की एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देती है [32]। slpA लोकस में secA2 जीन की उपस्थिति साइटोप्लाज्मिक झिल्ली में SlpA और अन्य Cwps के परिवहन के लिए महत्वपूर्ण है [48]।

चित्र 1. सी. डिफिसाइल के एसएलपी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के आसंजन और सक्रियण में मध्यस्थता करते हैं। नवजात SlpA पेप्टाइड को प्रोटीज़ Cwp84 द्वारा LMW और HMW सबयूनिट में विभाजित किया जाता है, जो कोशिका दीवार की SLP परत के परिपक्व SlpA कॉम्प्लेक्स का निर्माण करता है [31-33]। एसएलपी, टीएलआर4 के माध्यम से आसंजन में मध्यस्थता करते हैं, आंतों की उपकला कोशिकाओं के तंग जंक्शन को बाधित करते हैं और डेंड्राइटिक कोशिकाओं/मैक्रोफेज को और सक्रिय करते हैं, जो बदले में विभिन्न साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन करते हैं, जिससे Th1/Th2 और ह्यूमरल प्रतिक्रिया का प्रेरण होता है [9,27]। इंटरल्यूकिन (IL), डेंड्राइटिक कोशिकाएं (DC), कम आणविक भार (LMW), उच्च आणविक भार (HMW), टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (TLR4)।

5. एस-लेयर प्रोटीन के कार्य

एसएलपी सी. डिफिसाइल बायोलॉजी (तालिका 1 देखें) में विभिन्न कार्यों में शामिल हैं, जैसे कोशिका अखंडता, परिवहन, छिद्रों और एंकरों का निर्माण, गिरावट, मेजबान कोशिका आसंजन/आक्रमण, प्रतिरक्षा प्रणाली चोरी, और प्रतिस्पर्धी सूक्ष्मजीवों से सुरक्षा [22] . पेचिनीत अल. क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल-एसोसिएटेड डिजीज (सीडीएडी) रोगियों के सीरा में सीडब्ल्यूपी66 एंटीजन के एन-टर्मिनल और सी-टर्मिनल डोमेन के खिलाफ एंटीबॉडी का पता चला [49]। एक अन्य अध्ययन में, राइट एट अल। 2डी-पेज का उपयोग करके सीडब्ल्यूपीएस को अलग किया और कई सीडब्ल्यूपीएस (एसएलपीए, सीडब्ल्यूपी2, सीडब्ल्यूपी5, सीडब्ल्यूपी84, सीडब्ल्यूपी18, सीडब्ल्यूपी19) की पहचान की, जो सी. डिफिसाइल राइबोटाइप 017 स्ट्रेन से संक्रमित मरीजों के सीरा के साथ प्रतिक्रिया करते हैं, जो एसएलपी के खिलाफ मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने का सुझाव देते हैं। हाल ही में, किर्क एट अल। दो सी. डिफिसाइल उपभेदों की पहचान की गई जिनमें एस-परत का अभाव था और जो बैक्टीरियोसिन के प्रति संवेदनशील नहीं थे जो छिद्र बनाते हैं और प्रतिस्पर्धी जीवाणु कोशिकाओं को विध्रुवित करते हैं। हालाँकि, इन सी. डिफिसाइल उपभेदों ने लाइसोजाइम और रोगाणुरोधी पेप्टाइड एलएल -37 के प्रति संवेदनशीलता में काफी वृद्धि दिखाई और संक्रमण के हैम्स्टर मॉडल में सीडीआई के कोई रोग लक्षण उत्पन्न नहीं हुए [51]। हाल के एक अध्ययन में टाइट जंक्शन (टीजे) प्रोटीन की अभिव्यक्ति और मानव कोलन कार्सिनोमा सेल लाइन एचटी में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के प्रेरण पर तीन टॉक्सिकोजेनिक उपभेदों (आरटी126, आरटी001, आरटी084) से पृथक एसएलपीए के प्रभावों की जांच की गई। . एसएलपीए उपचार ने क्लॉडिन्स परिवार और जेएएम-ए टाइट जंक्शन प्रोटीन के अभिव्यक्ति स्तर को काफी कम कर दिया (चित्र 1) [9]। इसके अलावा, एसएलपीए प्रोटीन ने टीएलआर -4 के अभिव्यक्ति स्तर को बढ़ाया और टीएनएफ-, आईएल -1 और आईएल -8 के स्राव को प्रेरित किया। ये परिणाम दर्शाते हैं कि एसएलपीए प्रोटीन-मध्यस्थता रोगजनन और आंत में सूजन प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है [9]। इसलिए, यह तर्क देना उचित है कि एसएलपी सी. डिफिसाइल रोगजन्यता और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए आवश्यक हैं।

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6. एसएलपी के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया

हाल की जांचों ने न केवल बैक्टीरिया के अस्तित्व और विकास में बल्कि मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को आकार देने में भी एसएलपीए की महत्वपूर्ण भूमिका की ओर इशारा किया है। इम्यूनोप्रोटेओमिक-आधारित दृष्टिकोणों ने सी. डिफिसाइल राइबोटाइप 017 से संक्रमित छह रोगियों के सीरा में एंटी-एसएलपी एंटीबॉडी की उपस्थिति दिखाई है, जिससे पता चलता है कि एसएलपी प्रोटीन इम्यूनोडोमिनेंट हैं और संक्रमण के दौरान व्यक्त होते हैं [50]। ब्रुसेल्स एट अल के नेतृत्व में एक अध्ययन। स्वस्थ रोगियों की तुलना में सीडीआई रोगियों में एंटी-एसएलपीए एंटीबॉडी का ऊंचा स्तर दिखाया गया है [52]। एक अन्य अध्ययन में, नेगम एट अल। विभिन्न सी. डिफिसाइल उपभेदों से एसएलपी अर्क के खिलाफ सीडीआई वाले कुल 327 व्यक्तियों के सीरा में आईजीजी एंटीबॉडी का पता लगाया गया [53]। SlpA के अलावा, दूसरे सबसे प्रचुर प्रोटीन Cwp66 का उजागर सी-टर्मिनल डोमेन अत्यधिक परिवर्तनशील है जबकि एन-टर्मिनल डोमेन अच्छी तरह से संरक्षित है। Cwp66 और Cwp84 के परिवर्तनशील सी-टर्मिनल डोमेन को मनुष्यों में इम्युनोजेनिक दिखाया गया है [49,54]। इसके अलावा, सीडीआई रोगियों में, औसत कुल एंटी-सीडब्ल्यूपी66 और एंटी-सीडब्ल्यूपी84 स्तर स्वस्थ नियंत्रण समूह की तुलना में कम थे जो एंटीबॉडी की सुरक्षात्मक प्रकृति का सुझाव देते हैं। इसलिए, एसएलपी, विशेष रूप से एसएलपीए और अन्य घटकों की प्रतिरक्षा रक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका होती है और इम्यूनोथेराप्यूटिक और वैक्सीन विकास के लिए संभावित लक्ष्य हैं जैसा कि निम्नलिखित अनुभागों में वर्णित है।

7. एसएलपी मध्यस्थ सी. डिफिसाइल आसंजन

सी. डिफिसाइल आंतों की उपकला कोशिकाओं से चिपककर संक्रमण की शुरुआत करता है जिससे उपनिवेशीकरण होता है। इस संबंध में, एसएलपीए और सीडब्ल्यूपी66 जैसे बैक्टीरियल एसएलपी आसंजन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यह बताया गया है कि एसएलपी में भिन्नता, विशेष रूप से पृथक सी. डिफिसाइल उपभेदों में एसएलपीए में पालन में परिवर्तन देखा गया है [55]। एसएलपी को अलग-अलग सेल लाइनों को बांधते हुए दिखाया गया है, जैसे कि हेप -2 और वेरो कोशिकाओं की मानव गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सेल लाइनें, और बाह्य मैट्रिक्स के कई प्रोटीन। इसके अलावा, एंटी-एचएमडब्ल्यू-एसएलपी एंटीबॉडी के साथ उपचार ने सी. डिफिसाइल पालन को रोक दिया। इसके अलावा, शुद्ध एसएलपीए सबयूनिट्स या एंटी-एसएलपीए एंटीबॉडी के साथ मेजबान कोशिकाओं के पूर्व-उपचार ने भी सी. डिफिसाइल पालन को रोका [55]। प्रोटीन के एसएलपीए परिवार का सबसे बड़ा सदस्य होमोलॉग सीडब्ल्यूपीवी प्रोटीन है, जिसे चरण परिवर्तनीय तरीके से व्यक्त किया जाता है। एक अलग अध्ययन में, यह दिखाया गया कि सीडब्ल्यूपीवी प्रोटीन का सी-टर्मिनल दोहराव वाला डोमेन सी. डिफिसाइल एकत्रीकरण में मध्यस्थता करता है। इसके अलावा, यह डोमेन उपभेदों के बीच भिन्न होता है और पांच एंटीजेनिक रूप से अलग-अलग दोहराए जाने वाले प्रकारों की पहचान की गई है [40]।

Cwp66 नामक एक अन्य इम्युनोजेनिक प्रोटीन में आसंजन गुण पाए गए हैं। एन-टर्मिनल और सी-टर्मिनल डोमेन के खिलाफ शुद्ध किए गए सीडब्ल्यूपी66 और एंटीबॉडी ने सीडब्ल्यूपी66 के आसंजन गुणों का सुझाव देते हुए सुसंस्कृत वेरो कोशिकाओं के सी. डिफिसाइल पालन को बाधित किया [29]।

8. सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं का प्रेरण

बियांको एट अल. सूजन प्रक्रिया में एसएलपी की भूमिका का प्रदर्शन किया। उस अध्ययन में, हाइपरविरुलेंट और महामारी (एच/ई) या गैर-एच/ई सी डिफिसाइल उपभेदों से एसएलपी को शुद्ध किया गया और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी साइटोकिन्स [इंटरल्यूकिन] के प्रेरण के संदर्भ में मानव मोनोसाइट्स और मोनोसाइट-व्युत्पन्न डेंड्राइटिक कोशिकाओं (एमडीडीसी) में अध्ययन किया गया। (आईएल)-1 , आईएल-6 और आईएल- 10] [56]। अध्ययन से पता चला कि एसएलपी ने न केवल बढ़ी हुई एंटीजन-प्रेजेंटिंग गतिविधि के साथ एमडीडीसी की परिपक्वता को प्रेरित किया, बल्कि आईएल के उच्च स्तर के स्राव को भी प्रेरित किया। हालाँकि, एच/ई और गैर-एच/ई उपभेदों से एसएलपी तैयारियों द्वारा मोनोसाइट्स और एमडीडीसी के सक्रियण में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया, जिससे पता चलता है कि एसएलपी रोग की बढ़ती गंभीरता में योगदान नहीं करते हैं [56]। एक अन्य अध्ययन में, ऑसिएलो एट अल। क्लिनिकल आइसोलेट सी253 से एसएलपी निकाले और दिखाया कि एसएलपी ने आराम करने वाले मोनोसाइट्स में आईएल {{11 }} और आईएल {{12 }} प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के बढ़े हुए स्तर के स्राव को प्रेरित किया और मानव एमडीडीसी की परिपक्वता को प्रेरित किया, और टी के प्रसार को बढ़ाया। कोशिकाएँ [57]। इसके अलावा, इन उपचारित एमडीडीसी ने आईएल -10 और आईएल -12 पी 70 की उच्च मात्रा भी जारी की और मिश्रित Th1/Th2 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रेरित की। टीएलआर-4 ने डीसी की एसएलपी-मध्यस्थता सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई। यह प्रदर्शित किया गया कि एसएलपी उत्परिवर्ती सी3एच/एचईजे चूहों से पृथक डीसी को सक्रिय नहीं कर सका और बाद में टीएच प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में विफल रहा, जिससे पता चलता है कि एसएलपी टीएलआर4 रिसेप्टर द्वारा मध्यस्थता से जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा को सक्रिय करते हैं [19]। एक अन्य अध्ययन में, मैक्रोफेज में यह प्रदर्शित किया गया कि सी. डिफिसाइल से एसएलपी ने मैक्रोफेज माइग्रेशन और फागोसाइटोटिक गतिविधि में वृद्धि के साथ प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन के स्राव के संदर्भ में क्लीयरेंस प्रतिक्रिया को प्रेरित किया। पी38 अवरोधक के साथ उपचार ने एसएलपी-मध्यस्थ प्रतिक्रियाओं में सिग्नलिंग अणुओं की भूमिका का सुझाव देते हुए इन प्रतिक्रियाओं को उलट दिया [58]। हाल ही के एक अध्ययन में खुराक पर निर्भर तरीके से सी. डिफिसाइल एसएलपी द्वारा इन्फ्लेमसोम सक्रियण की सूचना दी गई है। इसके अलावा, यह प्रदर्शित किया गया कि कोशिका झिल्ली पर कोलेस्ट्रॉल युक्त माइक्रोडोमेन (लिपिड राफ्ट) ने एसएलपी को कोशिका झिल्ली से बांधने में मदद की। यह प्रतिदीप्ति माइक्रोस्कोपी पर आधारित था, जहां यह दिखाया गया था कि मिथाइल - -साइक्लोडेक्सट्रिन (एम सीडी) उपचार जो झिल्ली कोलेस्ट्रॉल को कम करता है, एसएलपी बाइंडिंग को कम करता है, यह सुझाव देता है कि एसएलपी लिपिड राफ्ट की भर्ती करता है, जो सी. डिफिसाइल उपनिवेशण और इनफ्लेमसोम सक्रियण के लिए महत्वपूर्ण है [59 ]. इन अध्ययनों का तर्क है कि सी. डिफिसाइल एसएलपी जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सक्रिय कर सकते हैं, जो आंशिक रूप से टीएलआर 4 द्वारा मध्यस्थ होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में एसएलपी की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं। इसलिए, ये परिणाम सीडीआई के खिलाफ वैक्सीन उम्मीदवार के रूप में एसएलपी की क्षमता का भी सुझाव देते हैं।

9. सीडीआई के विरुद्ध एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएँ

कई प्रतिरक्षाविज्ञानी अध्ययनों से संकेत मिलता है कि सी. डिफिसाइल संक्रमण और परिणाम मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की तीव्रता पर निर्भर करते हैं, जो सीडीआई रोगजनकता का एक प्रमुख कारक है। इस प्रकार, एक मजबूत एंटीबॉडी प्रतिक्रिया विकसित करने में असमर्थता रोग की गंभीरता और पुनरावृत्ति का पूर्वानुमान हो सकती है [60]। इस संबंध में, प्रमुख विषाक्त पदार्थों के खिलाफ एंटीबॉडी के स्तर को रोग की पुनरावृत्ति और गंभीरता के साथ सहसंबद्ध किया गया है [61,62]। पहले के अध्ययनों में भी सीडीआई रोगियों के सीरम में सी. डिफिसाइल सतह घटकों के खिलाफ एंटीबॉडी की सूचना दी गई है [63]। ड्रूडी एट अल. 146 रोगियों के एक समूह में सी. डिफिसाइल एसएलपी अर्क के प्रति हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का मूल्यांकन किया गया, जिसमें सी. डिफिसाइल-एसोसिएटेड डायरिया (सीडीएडी) वाले 55 रोगी, स्पर्शोन्मुख वाहक वाले 34 रोगी और 57 नियंत्रण विषय शामिल थे [64]। अध्ययन ने एसएलपी के उच्च और निम्न मेगावाट अंश निष्कर्षण को अलग किया, जिसमें मुख्य रूप से प्रचुर मात्रा में प्रोटीन एसएलपीए शामिल था। उन्होंने इस समूह में एंजाइम-लिंक्ड इम्युनोसॉरबेंट परख (एलिसा) का उपयोग करके सीरम एंटीबॉडी को मापा और सीरम आईजीएम, आईजीए, या आईजीजी एंटीबॉडी स्तरों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया। दिलचस्प बात यह है कि सीडीएडी के आवर्ती एपिसोड वाले मरीजों में एकल एपिसोड वाले मरीजों की तुलना में आईजीएम-एंटी-एसएलपी स्तर काफी कम था। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि सी. डिफिसाइल एसएलपी [64] का उपयोग करके विशिष्ट एंटी-एसएलपी एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं और सुरक्षा अध्ययनों को निर्धारित करने के लिए आगे के अध्ययन किए जाने चाहिए।

एचएमडब्ल्यू और एलएमडब्ल्यू एसएलपी के पृथक अर्क का उपयोग करके निष्क्रिय और सक्रिय टीकाकरण ने घातक हैम्स्टर चुनौती मॉडल में बढ़ी हुई जीवित रहने की दर के साथ उत्साहजनक परिणाम दिखाए हैं। ओ'ब्रायन एट अल. हैम्स्टर्स में सी. डिफिसाइल संक्रमण पर एंटी-एसएलपी एंटीबॉडी की सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया, जहां नियंत्रण समूहों की तुलना में एंटी-एसएलपी उपचारित समूहों में जीवित रहने की अवधि काफी लंबी थी [65]। एंटीसीरम का सुरक्षात्मक प्रभाव सी. डिफिसाइल फागोसाइटोसिस [65] की वृद्धि के माध्यम से दिखाया गया था। ईधिन एट अल ने, सक्रिय टीकाकरण का उपयोग करते हुए, गोल्डन सीरियाई हैम्स्टर और बीएएलबी/सी माउस मॉडल में विभिन्न प्रणालीगत और म्यूकोसल सहायक के साथ एक वैक्सीन के रूप में एसएलपीए के घटक एलएमडब्ल्यू और एचएमडब्ल्यू पेप्टाइड्स की समतुल्य मात्रा वाले कच्चे एसएलपी अर्क का परीक्षण किया। अध्ययन में विभिन्न आहारों के भीतर मामूली से लेकर खराब एंटीबॉडी उत्तेजना की सूचना दी गई और माउस मॉडल ने हैम्स्टर्स की तुलना में एसएलपी के प्रति मजबूत एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित कीं [66]। एक अन्य अध्ययन में, ब्रुनेट अल। दो पेप्टाइड्स की विवो सहायक गतिविधि की जांच की गई जिसमें टॉक्सिन ए (टीएक्सए (सी314)) के रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन और फाइब्रोनेक्टिन-बाइंडिंग प्रोटीन ए (एफएनबीपीए) के खिलाफ सी. डिफिसाइल स्ट्रेन सी253 से एसएलपी{7}} केडीए का एक टुकड़ा शामिल है। ), स्टैफिलोकोकस ऑरियस के खिलाफ एक सुरक्षात्मक टीका एंटीजन [67]। उन्होंने इंट्रानैसल और चमड़े के नीचे के मार्गों का उपयोग करके प्रतिक्रिया का मूल्यांकन किया और पाया कि दोनों टुकड़ों ने परिसंचारी एंटी-एफएनबीपीए आईजीजी और आईजीए के उत्पादन को बढ़ाया। उन्होंने निष्कर्ष निकाला कि जब इन टुकड़ों को सहायक के रूप में उपयोग किया जाता है तो प्रतिरक्षा प्रणाली पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है और ध्रुवीकरण होता है [67]। एक अन्य अध्ययन में, शिरवन एट अल। फेज डिस्प्ले का उपयोग करके सी. डिफिसाइल 630 प्रोटीन से सीडब्ल्यूपी66 और एसएलपीए जैसे एसएलपी के खिलाफ विशिष्ट पुनः संयोजक एंटीबॉडी उत्पन्न और व्यक्त की और दिखाया कि ये पुनः संयोजक एंटीबॉडी उच्च विशिष्टता के साथ तनाव-विशिष्ट तरीके से एसएलपी और उनके घटकों पर प्रतिक्रिया करते हैं [68]।

एंटीजन के रूप में Cwp84 प्रोटीज़ का उपयोग करने वाले हैम्स्टर मॉडल में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और सुरक्षा का मूल्यांकन कई टीकाकरण मार्गों द्वारा किया गया है [69]। अध्ययन में टीकाकरण मार्गों के आधार पर विभेदक एंटीबॉडी टाइटर्स पाए गए। टीकाकरण के मलाशय मार्ग के माध्यम से सबसे अच्छी सुरक्षा देखी गई। इसके अलावा, प्रतिरक्षित हैम्स्टर समूहों में सी. डिफिसाइल चुनौती के बाद 26% कमजोर और धीमी सी. डिफिसाइल आंतों का उपनिवेशीकरण हुआ, जिसमें गैर-प्रतिरक्षित समूहों की तुलना में काफी अधिक जीवित रहने की दर (33% अधिक) थी [69]।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

10. एसएलपी-आधारित एंटी-सी। डिफिसाइल थेरेप्यूटिक्स

सी. डिफिसाइल को बेअसर करने के लिए विशिष्ट एंटीबॉडी-आधारित उपचार एक प्रभावी रणनीति हो सकती है। कंडलाफ़्ट एट अल। एसएलपी को लक्षित करने के लिए एकल-डोमेन एंटीबॉडी का उपयोग किया गया [70]। समूह ने सी. डिफिसाइल हाइपरविरुलेंट स्ट्रेन क्यूसीडी-32जी58 (027 राइबोटाइप) से एसएलपी-विशिष्ट सिंगल-डोमेन एंटीबॉडी (वीएचएच) का एक पैनल तैयार किया। उनके परिणामों ने उच्च आत्मीयता के साथ एसएलपी के एलएमडब्ल्यू सबयूनिट पर स्थित क्यूसीडी -32जी58 एपिटोप्स से बंधे कई वीएचएच का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, उन्होंने बताया कि इन वीएचएच में 001, और 027 राइबोटाइप के लिए बाध्यकारी विशिष्टता थी, और इन वीएचएच एंटीबॉडी का एक उपसमूह मोटे तौर पर 012, 017, 023 और 078 राइबोटाइप के लिए क्रॉस-रिएक्टिव था। इन VHH को इन विट्रो में C. डिफिसाइल QCD-32g58 गतिशीलता को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया है [70]।

किर्क एट अल द्वारा एक अन्य सटीक जीवाणुरोधी एजेंट Av-CD291.2 का विकास। बताया गया है कि यह विशेष रूप से सी. डिफिसाइल को मारता है और चूहों में उपनिवेशण को रोकता है [51]। एवी-सीडी291.2 को सी. डिफिसाइल उपभेदों में एसएलपी अनुक्रमों की उपस्थिति के आधार पर विविध सी. डिफिसाइल आइसोलेट्स को मारने के लिए दिखाया गया है। लेखकों का दावा है कि उन्होंने एसएलपीए जीन में एक बिंदु उत्परिवर्तन वाले एसएलपी नल म्यूटेंट की पहचान की है, जो एवी-सीडी291.2 एजेंटों के लिए प्रतिरोधी हैं। इन म्यूटेंट में स्पोरुलेशन दोष भी थे, लेकिन हैम्स्टर मॉडल [51] में विषाणु के क्षीण होने के बावजूद वे आंत्र पथ को उपनिवेशित करने में सक्षम थे। इसके अलावा, उन्होंने एविडोसिन-सीडी का एक पैनल बनाया जो एसएलपी अनुक्रम-निर्भर तरीके से विभिन्न सी. डिफिसाइल उपभेदों को मारता है, जो सीडीआई को रोकने के लिए एसएलपी पर आधारित इन जीवाणुरोधी की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है [51]।

11. समापन टिप्पणियाँ और महत्वपूर्ण अनुत्तरित प्रश्न

मेजबान सी. डिफिसाइल विषाक्त पदार्थों और सतह घटकों के खिलाफ एक मजबूत विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विकसित करता है। एसएलपी को कोशिका आसंजन, टीएलआर4 सक्रियण के माध्यम से विभिन्न साइटोकिन्स को शामिल करने और जन्मजात और ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं दोनों को सक्रिय करने में भूमिका दिखाई गई है। हालाँकि, सीडी4 और सीडी8 कोशिकाओं की भूमिका को और अधिक विच्छेदित करने के लिए एसएलपी द्वारा टी-सेल प्रतिक्रियाओं की सक्रियता पर अध्ययन की आवश्यकता है। हास्य प्रतिक्रिया की सक्रियता के आधार पर, विषाक्त पदार्थों और सतह के घटकों के खिलाफ ये निष्क्रिय एंटीबॉडी सीडीआई के नैदानिक ​​​​संकेतों को रोक सकते हैं। एसएलपी के खिलाफ सक्रिय या निष्क्रिय टीकाकरण का उपयोग करने वाले अध्ययनों ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, यह दर्शाता है कि रणनीति को सीडीआई रोगजनकता के खिलाफ उपन्यास चिकित्सीय में विकसित किया जा सकता है। वैक्सीन उम्मीदवार के रूप में एसएलपीए पर बहुत अधिक ध्यान दिया गया है; हालाँकि, उपभेदों के बीच एसएलपीए की उच्च अनुक्रम परिवर्तनशीलता के कारण, टीका सभी राइबोटाइप के खिलाफ प्रभावी नहीं हो सकता है। इसलिए, इस समस्या से बचने के लिए एपिटोप-आधारित टीकों की आवश्यकता हो सकती है। इस संबंध में, एसएलपी के खिलाफ एकल डोमेन एंटीबॉडी (वीएचएच) व्यवहार्य विकल्प हैं, जो सी. डिफिसाइल के एलएमडब्ल्यू-एसएलपी सबयूनिट को उच्च विशिष्टता के साथ बांधते हैं और सी. डिफिसाइल उपभेदों की गतिशीलता को रोकते हुए दिखाया गया है। वर्तमान में, सीडीआई रोगजनन, आसंजन और टी-सेल प्रतिक्रिया में एसएलपी और उनके समानताओं की यंत्रवत भूमिका की समझ अभी भी अपने प्रारंभिक चरण में है और काफी हद तक अज्ञात बनी हुई है। एसएलपी के आणविक कार्यों और विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का विश्लेषण करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, ताकि सी. डिफिसाइल संक्रमण से निपटने के लिए नए टीके/दवा लक्ष्य और उपचार विज्ञान के तेजी से विकास को बढ़ावा दिया जा सके।

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