किडनी के लिए नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण कितना महत्वपूर्ण है?

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भाग : गुर्दे के नियमन और कार्डियोमेटाबोलिक स्वास्थ्य में नाइट्रिक ऑक्साइड संकेतन

मटियास कार्लस्ट्रॉमी

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NO द्वारा सोडियम परिवहन का मॉडुलन (नाइट्रिक ऑक्साइड)

सोडियम और पानी के होमियोस्टेसिस को मुख्य रूप से हार्मोन (यानी एल्डोस्टेरोन और वैसोप्रेसिन) की क्रियाओं के माध्यम से नियंत्रित किया जाता हैगुर्दासाथ ही आंग II और एंडोटिलिन सिग्नलिंग। हालांकि, अन्य अंतर्जात यौगिक जो उच्च स्तर पर प्रसारित नहीं होते हैं, जैसे कि NO (नाइट्रिक ऑक्साइड), विभिन्न तंत्रों के माध्यम से सोडियम और पानी के गुर्दे के संचालन में महत्वपूर्ण योगदान देता है। सामान्य तौर पर, नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)नेफ्रॉन के साथ ट्यूबलर सोडियम पुनर्अवशोषण को रोकता है; हालाँकि, NO . की तीव्र और पुरानी क्रियाएं (नाइट्रिक ऑक्साइड)स्वास्थ्य और रोग के दौरान विशिष्ट ट्यूबलर खंडों में आगे की जांच वारंट। विशेष रूप से, NO का प्रभाव (नाइट्रिक ऑक्साइड) समीपस्थ नलिकाओं में सोडियम और द्रव पुनर्अवशोषण पर बहस की जाती है क्योंकि आंग II के साथ बातचीत और द्विध्रुवीय प्रभाव बताए गए हैं। इन अलग-अलग प्रभावों को विभिन्न प्रयोगात्मक सेटिंग्स, मॉडल और प्रजातियों के अंतर द्वारा समझाया जा सकता है"।

NO . की अल्प आयु को देखते हुए (नाइट्रिक ऑक्साइड)विवो में, इसके कार्यों को मुख्य रूप से ऑटोक्राइन या पैरासरीन सिग्नलिंग के माध्यम से मध्यस्थ माना जाता है। हालांकि, नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)एक अंतःस्रावी हार्मोन के रूप में भी कार्य कर सकता है, संभावित रूप से हीम-एनओ . के माध्यम से (नाइट्रिक ऑक्साइड)संकेतन। जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, नहीं मेंगुर्दान केवल eNOS से उत्पन्न होता है (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)वास्कुलचर में लेकिन ट्यूबलर एपिथेलियल एनएनओएस से भी (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)और संभावित रूप से आईएनओएस (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)सूजन से जुड़ी रोग स्थितियों के दौरान। प्रारंभिक अध्ययन जो एनओएस की विशिष्ट भूमिका की जांच के लिए औषधीय दृष्टिकोण का इस्तेमाल करते थे (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)-व्युत्पन्न NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)ट्यूबलर फ़ंक्शन पर कभी-कभी व्याख्या करना मुश्किल होता है क्योंकि प्रणालीगत NO . का गैर-चयनात्मक निषेध (नाइट्रिक ऑक्साइड)पीढ़ी ने रक्तचाप में वृद्धि की, गुर्दे के छिड़काव को कम किया, और गुर्दे के ऑटोरेगुलेटरी तंत्र को प्रभावित किया। हालाँकि, अधिक चयनात्मक औषधीय अवरोधकों या आनुवंशिक नॉकआउट दृष्टिकोणों का उपयोग करते हुए बाद के अध्ययनों से पता चला है कि NOS (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)निषेध पर्याप्त रक्तसंचारप्रकरण परिवर्तनों को प्रेरित किए बिना सोडियम और द्रव उत्सर्जन को कम कर सकता है*5.

नेफ्रॉन के साथ, फ़िल्टर किए गए सोडियम भार का लगभग 67 प्रतिशत समीपस्थ घुमावदार नलिकाओं में पुन: अवशोषित हो जाता है; हेनले के लूप के टीएएल में 25 प्रतिशत, डिस्टल कनवल्यूटेड ट्यूब्यूल में 5 प्रतिशत, कनेक्टिंग ट्यूबल और इनिशियल कलेक्टिंग ट्यूब्यूल; और 3 प्रतिशत इनर मेडुलरी कलेक्टिंग डक्ट4.nNOS (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)और/या ईएनओएस (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)-व्युत्पन्न NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)समीपस्थ नलिका में बेसोलैटल सोडियम-पोटेशियम-पंप (Nat/K plus -ATPase) को बाधित करने के लिए सूचित किया गया है, समीपस्थ नलिका में शिखर सोडियम/हाइड्रोजन एक्सचेंजर 3 (NHE3; SLC9A3 के रूप में भी जाना जाता है) और हेनले के लूप के TAL , हेनले के लूप के टीएएल में एपिकल एनकेसीसी2 और कॉर्टिकल कलेक्टिंग डक्ट19 (फिग.4) में एपिकल एपिथेलियल सोडियम चैनल (ईएनएसी)। हालांकि एनएनओएस (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)डिस्टल ट्यूब्यूल में व्यक्त किया जाता है, नेफ्रॉन के इस हिस्से में ट्रांसपोर्टरों को संशोधित करने में इसकी संभावित भूमिका (उदाहरण के लिए, नेट / सीएल-कोट्रांसपोर्टर (एनसीसी; एसएलसी 12 ए 3 के रूप में भी जाना जाता है) स्पष्ट नहीं है।

प्रारंभिक अध्ययन जो एनओएस के प्रणालीगत प्रशासन का इस्तेमाल करते थे (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)अवरोधक NO . के निरोधात्मक प्रभाव का समर्थन करते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)समीपस्थ ट्यूबलर सोडियम पुनर्अवशोषण67 पर। हालांकि, पृथक मानव समीपस्थ नलिकाओं का उपयोग करते हुए 2014 के एक अध्ययन से पता चला है कि एंग II खुराक-निर्भरता से समीपस्थ ट्यूबलर सोडियम परिवहन को उत्तेजित करता है (जैसा कि एनएचई 3 की बढ़ी हुई गतिविधि और ईआरके 8 के एनओ-सीजीएमपी-मध्यस्थता वाले फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से बेसोलैटल नट'-एचसीओ, -कोट्रांसपोर्टर द्वारा प्रदर्शित किया गया है)। . इस अध्ययन से यह भी पता चला है कि NO डोनर सोडियम नाइट्रोप्रासाइड के साथ उपचार ने माउस और चूहे के समीपस्थ नलिकाओं में सोडियम ट्रांसपोर्टर गतिविधि को कम कर दिया, लेकिन मानव समीपस्थ नलिकाओं में इसका विपरीत प्रभाव पड़ा। इस विसंगति के कारण को समझने के लिए और यह स्पष्ट करने के लिए कि क्या इसी तरह की घटनाएं अन्य ट्रांस-पोर्टर्स और नेफ्रॉन के अन्य खंडों में मौजूद हैं, आगे की जांच की आवश्यकता है। ट्यूबलर पुनर्अवशोषण पर NO का प्रभाव संभावित रूप से सांद्रता पर निर्भर हो सकता है और इसमें RAAS जैसे नियामक हार्मोनल सिस्टम के साथ बातचीत शामिल हो सकती है। यद्यपि NOon समीपस्थ ट्यूबलर पुनर्वसन के प्रभावों पर बहस की जाती है, NO की स्पष्ट रूप से महत्वपूर्ण भूमिका होती हैगुर्दाशरीर क्रिया विज्ञान और समझौता NO बायोएक्टिविटी किसके साथ जुड़ा हुआ हैगुर्दाबीमारीऔर संबंधित हृदय और चयापचय संबंधी विकार7, एस,9।

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NO . की ट्यूबलर हैंडलिंग (नाइट्रिक ऑक्साइड)चयापचयों

जैसा ऊपर बताया गया है, नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)नाइट्राइट और नाइट्रेट बनाने के लिए तेजी से चयापचय किया जाता है, जो मुख्य रूप से उत्सर्जित होते हैंगुर्दे. हालांकि एनओएक्स का मूत्र उत्सर्जन अक्सर रिपोर्ट किया जाता है, यह माप मुख्य रूप से नाइट्रेट को दर्शाता है, जो प्लाज्मा में लगभग 1,000-उच्च सांद्रता में पाया जाता है और नाइट्राइट की तुलना में काफी लंबा आधा जीवन होता है(ty~6h बनाम,~30min ); इस प्रकार, यह मूत्र में बहुत अधिक स्थिर है। चूंकि शरीर में नाइट्रेट और नाइट्राइट के परिसंचारी के पूल में आहार का एक प्रमुख योगदान है, NOx के संचित उत्सर्जन का उपयोग केवल NOS का अनुमान लगाने के लिए किया जा सकता है। (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)सख्त आहार प्रतिबंधों के दौरान कार्य। इसके अतिरिक्त,गुर्दाओपन स्कूल (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)कम से कम उच्च नमक के सेवन के दौरान गतिविधि NOx के कुल उत्सर्जन को काफी हद तक प्रभावित कर सकती है। चूहों में एक उच्च नमक आहार खिलाया गया, जो एनएनओएस को हटाने वाले थे (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)संग्रह वाहिनी में नियंत्रण और विकसित उच्च रक्तचाप की तुलना में लगभग 50 प्रतिशत कम NOx उत्सर्जन था।

युवा, स्वस्थ स्वयंसेवकों में प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि मौखिक रूप से प्रशासित 15N-नाइट्रेट का केवल 60 प्रतिशत 48 घंटे के भीतर मूत्र में नाइट्रेट के रूप में उत्सर्जित किया गया था, जिसमें न्यूनतम मात्रा ({9}}.1 प्रतिशत) मल में उत्सर्जित होती है। ,101. 15N लेबल वाले नाइट्रेट की एक छोटी मात्रा भी मूत्र (2-4 प्रतिशत) और मल (0.2 प्रतिशत) में अमोनिया या यूरिया के रूप में उत्सर्जित की गई थी, लेकिन शेष खुराक को संभालने और/या हटाने (36-38 प्रतिशत) ) अभी भी स्पष्ट नहीं है। कुछ नाइट्रेट मांसपेशियों के पूल में वितरित होने की संभावना है और नाइट्रोजन गैस के साँस छोड़ने के माध्यम से शरीर से उन्मूलन भी संभव है।

एक छोटे से नैदानिक ​​अध्ययन से पता चला है कि स्वस्थ स्वयंसेवकों में सामान्यगुर्दासमारोह(eGFR>सीकेडी और ईजीएफआर वाले रोगियों की तुलना में 60 मि.ली./मिनट/1.73 मी2) में नाइट्रेट का आंशिक उत्सर्जन काफी अधिक था (औसत 16.3 प्रतिशत; 95 प्रतिशत सीआई8.7-22.8) 30 मि.ली./मिनट/1.73 मी. 10.3 प्रतिशत, 95 प्रतिशत सीआई96.9-4.4)10. सीकेडी के रोगियों में, गुर्दे नाइट्रेट निकासी सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध हैगुर्दासमारोह. कम ईजीएफआर वाले रोगियों में नाइट्रेट का कम आंशिक उत्सर्जन प्लाज्मा नाइट्रेट के स्तर में वृद्धि के साथ जुड़ा था। इन निष्कर्षों को परिवर्तित ग्लोमेरुलर निस्पंदन और नाइट्रेट के ट्यूबलर हैंडलिंग द्वारा समझाया जा सकता हैगुर्दे की बीमारी, लेकिन कम किए गए NOS से भी संबंधित हो सकता है (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)सीकेडी के रोगियों में -व्युत्पन्न बायोएक्टिविटी, जिससे ऑक्सीकृत NO . का उत्पादन कम हो जाता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)परिसंचरण में चयापचयों जिससेगुर्देअधिक पुन:अवशोषित या कम नाइट्रेट स्रावित करके अनुकूलित हो सकता है।

एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण जिसने उच्च रक्तचाप के साथ वयस्कों (एन =231) में गुर्दे नाइट्रेट हैंडलिंग में लिंग अंतर की जांच की, ने बताया कि आहार नाइट्रेट प्रतिबंध, मूत्र नाइट्रेट एकाग्रता, नाइट्रेट उत्सर्जित मात्रा, गुर्दे नाइट्रेट निकासी और नाइट्रेट के आंशिक विसर्जन के दौरान पुरुषों की तुलना में महिलाओं में काफी कम थे13. हालांकि, नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)किसी भी लिंग में प्लाज्मा नाइट्रेट सांद्रता या नाइट्रेट और GFR के आंशिक उत्सर्जन के बीच संबंध देखा गया। 5 सप्ताह के लिए उच्च आहार नाइट्रेट सेवन के बाद, नाइट्रेट के आंशिक उत्सर्जन में उल्लेखनीय रूप से वृद्धि हुई और नाइट्रेट के गुर्दे से निपटने में कोई लिंग अंतर नहीं देखा गया। इस अध्ययन से पता चलता है कि पुरुषों की तुलना में महिलाओं में ट्यूबलर नाइट्रेट पुन: अवशोषण अधिक हो सकता है, लेकिन अंतर्निहित तंत्र आगे की जांच की गारंटी देते हैं।

इंट्रारेनल पीढ़ी की अनुपस्थिति में, नाइट्रेट का आंशिक उत्सर्जन प्लाज्मा लेव-एल्स के साथ रैखिक रूप से सहसंबंधित होता है और इसकी गणना एनेस्थेटाइज्ड कुत्तों और चूहों में लगभग 3-10 प्रतिशत की जाती है, जिसमें समीपस्थ नलिकाओं में प्रमुख पुन: अवशोषण होता है। 4,105। स्वस्थ स्वयंसेवकों में, एसिटाज़ोलैमाइड का उपयोग करके कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ का निषेध नाइट्राइट और नाइट्रेट के समीपस्थ ट्यूबलर पुन: अवशोषण को कम करता है और मूत्र में उनकी सामग्री को बढ़ाता है, इस पुन: अवशोषण में कार्बोनिक एनहाइड्रेज़-निर्भर तंत्र की भूमिका का सुझाव देता है। साक्ष्य बताते हैं कि नेफ्रॉन के बाद के खंडों में नाइट्रेट का पुनर्अवशोषण भी होता है; कुत्तों में निकासी और स्टॉप-फ्लो अध्ययनों से पता चला है कि एनकेसीसी 2 के फ़्यूरोसेमाइड के निषेध ने इंट्रारेनल एनओएस के निषेध के दौरान नाइट्रेट के ट्यूबलर पुन: अवशोषण को 97 प्रतिशत से घटाकर 87 प्रतिशत कर दिया है। (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)और बिना एनओएस . के 90 प्रतिशत से 84 प्रतिशत तक (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)निषेध1.

नाइट्रेट पुनर्अवशोषण के लिए एक अन्य संभावित उम्मीदवार क्लोराइड-बाइकार्बोनेट एक्सचेंजर पेंड्रिन (जिसे SLC26A4 के रूप में भी जाना जाता है) है, जो कि डिस्टल कन्फ्यूज्ड ट्यूब्यूल, कनेक्टिंग ट्यूब्यूल और कॉर्टिकल कलेक्टिंग डक्ट में इंटरकलेटेड कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है। इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि NO की उपस्थिति में माउस कॉर्टिकल कलेक्टिंग डक्ट्स और कनेक्टिंग ट्यूबल्स में पेंड्रिन की अभिव्यक्ति कम हो जाती है। (नाइट्रिक ऑक्साइड)दाताओं, और NOs . के निषेध के दौरान अपग्रेड किया गया (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)1. सियालिन (जिसे SLC17A5 के नाम से भी जाना जाता है) प्लाज्मा से नाइट्रेट को लार ग्रंथियों में पहुंचाता है। डिस्टल ट्यूब्यूल सेल्स1 में सिग्नलिंग की उच्च एपिकल अभिव्यक्ति की सूचना दी गई है, यह सुझाव देते हुए कि यह ट्रांसपोर्टर नाइट्रेट के गुर्दे के पुन: अवशोषण में भी योगदान दे सकता है।

नाइट्रेट और नाइट्राइट के ट्यूबलर हैंडलिंग के बारे में अधिकांश वर्तमान ज्ञान नाइट्रेट के उत्सर्जन पर आधारित है। इन दोनों आयनों को ग्लोमेरुली में स्वतंत्र रूप से फ़िल्टर किया जाता है लेकिन नेफ्रॉन के साथ नाइट्रेट और नाइट्राइट के लिए समान ट्यूबलर परिवहन तंत्र मौजूद है या नहीं यह अज्ञात है। मानव में नाइट्रेट और नाइट्रेट ट्रांसपोर्टरों की पहचान करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता हैगुर्दा. इस तरह के अध्ययन न केवल नाइट्रेट-नाइट्राइट-NO . की समझ को आगे बढ़ाएंगे (नाइट्रिक ऑक्साइड)स्वास्थ्य और बीमारी में मार्ग लेकिन संभावित रूप से उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियों को जन्म दे सकता है।

गुर्दे में NO (नाइट्रिक ऑक्साइड) का चयापचय

NO . को पुनर्स्थापित करने के दृष्टिकोण (नाइट्रिक ऑक्साइड)जैव सक्रियता

कई दशकों के शोध के बावजूद NO . को समझने पर ध्यान केंद्रित किया गया (नाइट्रिक ऑक्साइड)जीव विज्ञान और विभिन्न विकारों में इस सिग्नलिंग अणु की बायोएक्टिविटी बढ़ाने के लिए उपन्यास उपकरण विकसित करना, विशेष रूप से हृदय प्रणाली में, अनुमोदित नैदानिक ​​अनुप्रयोगों की संख्या सीमित है। चार मुख्य दृष्टिकोण संभावित रूप से NO . बढ़ा सकते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)जैव सक्रियता (अंजीर.5)। सबसे पहले, अंतर्जात एनओएस को बढ़ाना या बहाल करना (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)गतिविधि, उदाहरण के लिए, एल-आर्जिनिन, एल-सिट्रूलाइन, या बीएच के साथ पूरकता द्वारा; आर्गिनेज गतिविधि को रोकना; एनओएस के अंतर्जात स्तर को कम करना (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)अवरोधक; उत्तेजक हाइड्रोजन सल्फाइड (एच, एस) गठन; या स्टैटिन, ACE2 एक्टिवेटर, टाइप -2 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर (AT,) एगोनिस्ट और मास रिसेप्टर एगोनिस्ट जैसी दवाओं का उपयोग करना जो ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं और eNOS की सुविधा प्रदान कर सकते हैं। (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)सक्रियण। दूसरा, ऐसे पदार्थ देना जो सीधे NO . को बढ़ाते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)एनओएस . से स्वतंत्र रूप से पीढ़ी (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)प्रणाली, उदाहरण के लिए, साँस में NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)गैस या अकार्बनिक नाइट्राइट, संकर दवाएं जो एक NO . संलग्न करती हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)-एक मौजूदा फार्माकोलॉजिकल एजेंट के लिए मात्रा जारी करना, एच, एस सिग्नलिंग बढ़ाना, कार्बनिक नाइट्रेट्स के साथ उपचार, या अकार्बनिक नाइट्रेट या नाइट्राइट के साथ पूरक। तीसरा, सीमित नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)चयापचय, उदाहरण के लिए, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करके और इस तरह NO . की सफाई को रोकना (नाइट्रिक ऑक्साइड), और चौथा, डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग पाथवे को सुविधाजनक बनाना, उदाहरण के लिए, फॉस्फोडिएस्टरेज़ इनहिबिटर, sGC उत्तेजक, या sGC एक्टिवेटर का उपयोग करना। NO . को बढ़ाने के लिए कुछ मौजूदा और आशाजनक भविष्य के दृष्टिकोण (नाइट्रिक ऑक्साइड)पीढ़ी और संकेतन की चर्चा नीचे की गई है।

साँस नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)गैस

साँस की NO . के FDA अनुमोदन के बाद से (नाइट्रिक ऑक्साइड)1999 में नवजात शिशुओं में लगातार फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए, इस दृष्टिकोण का उपयोग विभिन्न नैदानिक ​​सेटिंग्स में ऑफ-लेबल किया गया है। साँस के NO . के पुराने उपयोग के संबंध में चिंताएँ मौजूद हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड), विशेष रूप से बहु-अंग विफलता वाले रोगियों में, मेथेमोग्लोबिन गठन के जोखिम के कारण (NO के बंधन के कारण) (नाइट्रिक ऑक्साइड)हीमोग्लोबिन के लिए, जो इसकी ऑक्सीजन-वहन क्षमता को कम करता है) और का विकासगुर्दारोग. यादृच्छिक परीक्षणों की एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)इनहेलेशन थेरेपी ने बढ़ा जोखिमतीव्रगुर्दाचोट(AKI) एक्यूट रेस्पिरेटरी डिस्ट्रेस सिंड्रोम (ARDS) के रोगियों में लेकिन गैर-ARDS आबादी में नहीं। अंतर्निहित तंत्र में पूर्व और बाद के ग्लोमेरुलर धमनी प्रतिरोध और नमक और पानी के परिवर्तित ट्यूबलर हैंडलिंग का मॉड्यूलेशन शामिल है, जो पिछले पशु और मानव अध्ययन द्वारा समर्थित है।गुर्दासमारोहऔर एकेआई के मार्करों को उन रोगियों में बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए जिन्हें साँस लेने की आवश्यकता होती है (नाइट्रिक ऑक्साइड)चिकित्सा।

कार्बनिक नाइट्रेट्स

नाइट्रोग्लिसरीन (ग्लाइसेरिल ट्रिनिट्रेट के रूप में भी जाना जाता है) शिरापरक समाई वाहिकाओं, महाधमनी, मध्यम से बड़ी कोरोनरी धमनियों और संपार्श्विक को पतला करता है। NO की भूमिका की खोज से पहले ही इस कार्बनिक नाइट्रेट और संरचनात्मक रूप से समान यौगिकों का उपयोग एनजाइना, तीव्र रोधगलन और गंभीर उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए किया गया था। (नाइट्रिक ऑक्साइड)शरीर क्रिया विज्ञान में 4. कार्बनिक नाइट्रेट्स का पुराना उपयोग सहिष्णुता और प्रतिकूल प्रभावों के जोखिम से जुड़ा हुआ है, जिसमें हाइपोटेंशन और एंडोथेलियल डिसफंक्शन शामिल हैं, जो उनके चिकित्सीय अनुप्रयोगों को सीमित करते हैं।

आर्गिनेज निषेध

एनओएस (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)आइसोफोर्म एल-आर्जिनिन के लिए दो अन्य एंजाइमों, आर्जिनेज और आर्जिनिन मिथाइलट्रांसफेरेज के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, जो एल-आर्जिनिन को क्रमशः यूरिया और एल-ऑर्निथिन या असममित डाइमिथाइलार्जिनिन (एडीएमए) में परिवर्तित करते हैं। ADMA बदले में NOS को रोकता है (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)एनओएस के लिए बाध्य करने के लिए एल-आर्जिनिन के साथ सीधे प्रतिस्पर्धा करके गतिविधि (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण), NOS . के लिए अग्रणी (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)अयुग्मनl5. Arginase के दो आइसोजाइम मौजूद हैं; arginase 1 मुख्य रूप से हेपेटोसाइट्स और लाल रक्त कोशिकाओं के कोशिका द्रव्य में स्थित होता है, जबकि arginase 2 शरीर में कई ऊतकों के माइटोकॉन्ड्रिया में स्थित होता है, जिसमें उच्च मात्रा मेंगुर्दा(मानव प्रोटीन एटलस)। बढ़ी हुई arginase गतिविधि और ऊंचा ADMA स्तर, साथ में कम NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)संश्लेषण, एंडोथेलियल डिसफंक्शन से जुड़ा हुआ है और सीकेडी के रोगियों में हृदय संबंधी जोखिम में वृद्धि हुई है (गुर्दे की पुरानी बीमारी). इसके अलावा, कोरोनरी धमनी की बीमारी और T2DM9,1x 0 के रोगियों में माइक्रोवैस्कुलर एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार करने के लिए arginase निषेध दिखाया गया है।

प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि आहार अकार्बनिक नाइट्रेट arginase अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम कर सकता है, जो हृदय और चयापचय रोग में नाइट्रेट के लाभकारी प्रभाव में योगदान कर सकता है। बढ़ी हुई arginase 2 अभिव्यक्ति और गतिविधि के साथ जुड़ा हुआ हैगुर्दाअसफलतामधुमेहगुर्दाबीमारी(DKD), और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त अपवृक्कता, और arginase निषेध के अनुकूल प्रभावों को किडनी रोग मॉडल, 18 में प्रदर्शित किया गया है। के साथ रोगियों में arginase समारोह क्षीणन के संभावित नैदानिक ​​​​लाभों की जांच के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता हैगुर्दाबीमारी.

क्रोनिक किडनी रोग और नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण के बीच संबंध

एच, एस गठन और सिग्नलिंग

संकेतन अणु H, S में NO . के साथ कई समानताएँ हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)और कार्डियोवैस्कुलर, रीनल और मेटाबॉलिक सिस्टम के मॉड्यूलेशन सहित शारीरिक कार्यों की एक विस्तृत श्रृंखला को प्रभावित करता है23-12। एच, एस अधिकांश अंगों में अंतर्जात रूप से बनता है, जिसमें शामिल हैंगुर्दा, एंजाइमी और गैर-एंजाइमी प्रतिक्रियाओं के माध्यम से 24। एच, एस उत्पादन की उत्तेजना NO . को बढ़ा सकती है (नाइट्रिक ऑक्साइड)-sGC-cGMP-PKGpathway NO प्रोडक्शन और इसके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को बढ़ाकर। एच, एस ईएनओएस भी बढ़ा सकते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)तंत्र के माध्यम से सक्रियण जिसमें इंट्रासेल्युलर सीए 2 प्लस और फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देना शामिल है 26127। इसके अलावा, एच, एस NO बढ़ा सकता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)NOS . से स्वतंत्र उत्पादन (नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण)NO128.H के लिए नाइट्राइट की XOR-निर्भर कमी की उत्तेजना के माध्यम से, Shas को sGC को सक्रिय करने और / या सीधे फॉस्फोडिएस्टरेज़ के निषेध के माध्यम से cGMP के स्तर को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है। एनओ और एच, एस सिग्नलिंग सिस्टम के बीच होने वाली बातचीत और क्रॉसस्टॉक जटिल हैं और इसमें एस / एन-हाइब्रिड प्रजातियों का गठन शामिल है। धीमी गति से रिलीज होने वाले एच, एस दाताओं के साथ उपचार कार्डियोवैस्कुलर के पशु मॉडल में सुरक्षात्मक प्रभावों से जुड़ा हुआ है,गुर्दा, और चयापचय संबंधी रोग2-12, लेकिन ये परिणाम आगे नैदानिक ​​अनुवाद की प्रतीक्षा कर रहे हैं।

फॉस्फोडिएस्टरेज़ निषेध

cGMP को फॉस्फोडिएस्टरेज़ द्वारा ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (GMP) में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। आज तक, फॉस्फोडिएस्टरेज़ 5 (PDE5), जो हृदय और वृक्क प्रणालियों सहित विभिन्न ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, अनुसंधान का मुख्य केंद्र बिंदु रहा है, लेकिन अन्य फॉस्फोडिएस्टरेज़ आइसोजाइम को भी NO को संशोधित करने का सुझाव दिया गया है। (नाइट्रिक ऑक्साइड)-मध्यस्थता cGMP-निर्भर और स्वतंत्र सिग्नलिंग।

PDE5 अवरोधक cGMP के टूटने को रोकते हैं और इस तरह NO . में वृद्धि या लंबे समय तक चलते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)संकेतन। ये यौगिक प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों में रक्तचाप को कम करने और व्यायाम करने के लिए सिद्ध हुए हैंगुर्दाऔर आईआरआई, दिल की विफलता], सीकेडी और डीकेडी12 के विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडलों में कार्डियोवैस्कुलर सुरक्षात्मक प्रभाव। PDE5 को में अत्यधिक अभिव्यक्त किया जाता हैगुर्दा(ग्लोमेरुली में, मेसेंजियल कोशिकाएं, कॉर्टिकल नलिकाएं, और आंतरिक मेडुलरी संग्रह वाहिनी) औरगुर्दामाना जाता है कि पीडीई5 अवरोधकों के सुरक्षात्मक प्रभाव उनके उच्चरक्तचापरोधी प्रभाव से कहीं अधिक हैं। 5/6 नेफरेक्टोमाइज्ड चूहों में, नेफरेक्टोमी के तुरंत बाद शुरू किए गए पीडीई5 अवरोधक के साथ 8 सप्ताह का उपचार उच्च रक्तचाप के विकास को रोकता है और सुधार करता है।गुर्दाचोटऔर प्रोटीनुरिया3. हालाँकि, यह गहरागुर्दायदि प्रोटीनुरिया पहले से ही स्पष्ट था, तो बाद के चरण (यानी नेफरेक्टोमी के 4 सप्ताह बाद) में पीडीई 5 निषेध शुरू किया गया था, तो सुरक्षा खो गई थी।

PDE5 अवरोधक वर्तमान में फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, स्तंभन दोष और निचले मूत्र पथ के लक्षणों के उपचार के लिए चिकित्सकीय रूप से अनुमोदित हैं। हालांकि, होनहार प्रीक्लिनिकल और शुरुआती नैदानिक ​​​​निष्कर्ष बताते हैं कि भविष्य में अतिरिक्त चिकित्सीय संकेत संभव हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, एक चरण II परीक्षण ने प्रदर्शित किया कि 12 सप्ताह के लिए साथ-साथ अभिनय करने वाले PDE5 अवरोधक के साथ दैनिक उपचार ने T2DM और स्पष्ट नेफ्रोपैथी के साथ 256 रोगियों में एल्बुमिनुरिया को कम कर दिया। महत्वपूर्ण रूप से, यहगुर्दा-रक्षात्मकप्रभावआरएएएस ब्लॉकर्स के साथ एक साथ उपचार और रक्तचाप या जीएफआर में किसी भी बदलाव से स्वतंत्र होने के बावजूद देखा गया।

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