सामुदायिक उपचार कार्यक्रम से व्यक्तियों के बीच SARS‑CoV‑2 एक्सपोज़र के 6 महीने बाद हाइब्रिड और हर्ड इम्युनिटी

2022 में सीवियर एक्यूट रेस्पिरेटरी सिंड्रोम कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) संक्रमण से मृत्यु दर 2021 में मृत्यु दर से कम थी जब संक्रमण दर बढ़ी थी। टीकाकरण और संक्रमण के संयोजन से प्रदान की गई हाइब्रिड प्रतिरक्षा, जिसमें स्पर्शोन्मुख संक्रमण भी शामिल है, मृत्यु के खिलाफ प्रभावी सुरक्षा प्रदान कर सकती है। हमने SARS-CoV के संपर्क में आने के 6 महीने बाद घरेलू स्वास्थ्य देखभाल सेवाओं में इलाज करा रहे व्यक्तियों के बीच SARS-CoV के खिलाफ टी-सेल और एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं का अध्ययन करके स्पर्शोन्मुख संक्रमण और संकर प्रतिरक्षा के संयुक्त प्रभाव का पता लगाया। 24.4% निकट संपर्कों में स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण का प्रदर्शन किया गया। रोगियों और निकट संपर्कों के बीच प्रतिरक्षा का स्तर भिन्न नहीं था। SARS-CoV के खिलाफ एंटी-आरबीडी आईजीजी -2 टीके की खुराक की संख्या के साथ खुराक पर निर्भर तरीके से बढ़ गया। दिलचस्प बात यह है कि टीके की बूस्टर खुराक के तुरंत बाद टी-सेल प्रतिक्रिया कम हो गई। स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण टीकाकरण वाले निकट संपर्कों में SARS-CoV -2 के विरुद्ध प्रतिरक्षा को नहीं बढ़ा सका। हाइब्रिड प्रतिरक्षा प्रदान करने के लिए पूर्ण टीकाकरण महत्वपूर्ण था। हालाँकि, वैक्सीन रणनीतियों को डिजाइन करते समय, कई टीकाकरणों के बाद टी-सेल थकावट पर विचार किया जाना चाहिए।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

2020 की शुरुआत से, गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) दुनिया भर में फैल गया है, जो एक महामारी बन गया है। अगस्त 2021 के मध्य तक, थाईलैंड को SARS-CoV के डेल्टा संस्करण का सामना करना पड़ा, जिसमें संक्रमण दर प्रति दिन 20,900 से अधिक मामलों तक पहुंच गई और लगभग 300 दैनिक मौतों की पुष्टि हुई। संक्रमण दर और मृत्यु दर को कम करने के लिए कई उपाय लागू किए गए, जिसमें एक राष्ट्रव्यापी टीकाकरण कार्यक्रम शामिल था जिसने गंभीर बीमारी विकसित होने के उच्च जोखिम वाली आबादी को प्राथमिकता दी। टीकों, विशेषकर एमआरएनए टीकों को अधिक से अधिक अपनाने के साथ-साथ संक्रमण दर में गिरावट देखी गई।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

रोग नियंत्रण केंद्र (सीडीसी) ने बताया कि 66% अमेरिकियों को पूरी तरह से टीका लगाया गया था और उनकी मृत्यु दर गैर-टीकाकरण वाले व्यक्तियों की तुलना में बहुत कम थी (0.1 बनाम 0.76 प्रति 1{8} 0,000 लोग); हालाँकि, एमआरएनए टीकों का उपयोग संयुक्त राज्य अमेरिका में प्राथमिक वैक्सीन विकल्प के रूप में किया गया है। इसके विपरीत, चिली की 91% आबादी को पूरी तरह से टीका लगाया गया था लेकिन ज्यादातर निष्क्रिय टीकों के साथ। यूएस2 की तुलना में चिली की मृत्यु दर में अंतर पूरी तरह से टीकाकरण वाले और गैर-टीकाकरण वाले समूहों (0.41 बनाम 0.8 प्रति 100, {{13%) लोगों) के बीच कम महत्वपूर्ण था। 2022 की आखिरी तिमाही में, थाईलैंड में 75% से अधिक आबादी (70 मिलियन लोग) को पूरी तरह से टीका लगाया गया था, ज्यादातर वायरल वेक्टर और एमआरएनए टीके के साथ। SARS-CoV-2 ओमीक्रॉन संस्करण 2022 में बढ़ गया, और आज तक, थाईलैंड में 4 मिलियन लोगों (जनसंख्या का 5%) के संक्रमित होने की पुष्टि की गई है। फिर से, SARS-CoV संक्रमण के नए मामले या संक्रमण के बार-बार आने वाले मामले प्रति दिन 50,{26}} तक बढ़ गए। हालाँकि, डेल्टा वैरिएंट के चरम के दौरान मृत्यु दर (प्रति दिन 300)1 की तुलना में मृत्यु दर कम (प्रति दिन 120) थी। कई वैज्ञानिकों को उम्मीद थी कि अधिकांश आबादी के टीकाकरण के बाद सामूहिक प्रतिरक्षा विकसित होगी, या तो वैक्सीन-जनित प्रतिरक्षा या SARS-CoV संक्रमण के खिलाफ प्राकृतिक प्रतिरक्षा के माध्यम से। बहरहाल, टीके की झिझक और नए वेरिएंट के उद्भव के कारण सामूहिक प्रतिरक्षा सीमा को पूरा करने की संभावना नहीं थी। महामारी के लिए दीर्घकालिक संभावनाएं एक स्थानिक बीमारी के रूप में SARS-CoV का प्रभाव हो सकती हैं और एक नए सामान्य पर विचार किया जा सकता है जिसमें सामूहिक प्रतिरक्षा शामिल नहीं है। दिलचस्प बात यह है कि यूनाइटेड किंगडम के एक अध्ययन3 के साक्ष्य से पता चला है कि "हाइब्रिड प्रतिरक्षा" (SARS-CoV संक्रमण के साथ संयोजन में विषम प्राइम-बूस्ट टीकों द्वारा उत्पन्न SARS-CoV के खिलाफ प्रतिरक्षा के रूप में परिभाषित) लंबे समय तक थी। ओमीक्रॉन के आगमन से पहले टीकाकरण के बाद कम से कम 6-8 महीनों तक रोगसूचक बीमारी के खिलाफ स्थायी और अत्यधिक प्रभावी सुरक्षा प्रदान की गई। हमने बैंकॉक में डेल्टा प्रकोप के दौरान घर-आधारित स्वास्थ्य देखभाल सेटिंग में फेविपिराविर प्राप्त करने वाले SARS-CoV -2 रोगियों के करीबी संपर्कों में संक्रमण दर कम देखी। प्रकोप के दौरान, जगह की कमी और एक ही घर में संक्रमित मामलों की संख्या के कारण सामाजिक दूरी की कमी के कारण 30 से अधिक मामलों का इलाज घर पर किया गया। हमने अनुमान लगाया कि कम मृत्यु दर ओमिक्रॉन की कम विषाक्तता के अलावा झुंड प्रतिरक्षा और संकर प्रतिरक्षा के कारण हो सकती है। इसके अलावा, सबूतों से पता चला कि SARS-CoV के खिलाफ (मेमोरी) टी-सेल प्रतिरक्षा निकट संपर्कों में विकसित हुई, जिन्हें स्पर्शोन्मुख मामले माना जाता था। ये स्पर्शोन्मुख संक्रमण समाज में कुछ हद तक झुंड प्रतिरक्षा और संकर प्रतिरक्षा में योगदान कर सकते हैं। इसलिए, हमने SARS-CoV के संपर्क में आने के 6 महीने बाद बैंकॉक घरेलू स्वास्थ्य देखभाल सेवा में पंजीकृत रोगियों और करीबी संपर्कों के बीच SARS-CoV के खिलाफ टी-सेल प्रतिरक्षा और एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं का अध्ययन किया।

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सामग्री और तरीके

विषय.

इस अवलोकन अध्ययन में 15 परिवारों के 79 प्रतिभागियों को नामांकित किया गया था, जिन्हें विभिन्न बैंकॉक महानगरीय क्षेत्रों से यादृच्छिक रूप से आमंत्रित किया गया था। प्रत्येक परिवार में, 1 से 31 अगस्त 2021 के बीच बैंकॉक होम हेल्थकेयर सेवा के डेटाबेस में कम से कम एक SARS-CoV संक्रमित मरीज पंजीकृत होना चाहिए। इसके अलावा, कम से कम 1 स्पर्शोन्मुख व्यक्ति होना चाहिए। राष्ट्रीय स्वास्थ्य नीति विनियमन का पालन करते हुए एक ही आवास में रहने वाले नकारात्मक एंटीजन से संपर्क करें। चौंतीस मामले ऐसे व्यक्ति थे जो नामांकन से कम से कम 4 सप्ताह पहले SARS-CoV से ठीक हो गए थे, जबकि 45 मामले निकट संपर्क के थे। चीनी जनसंख्या4 में रिपोर्ट किए गए निकट संपर्कों के बीच स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 की व्यापकता के आधार पर गणना किए गए नमूने का आकार 90 मामले थे, जिसमें स्पर्शोन्मुख संक्रमण का पता लगाने की 80% शक्ति थी। प्रतिभागियों से सूचित सहमति प्राप्त करने के बाद परिधीय रक्त (15 मिली) एकत्र किया गया। इस अध्ययन को हेलसिंकी की घोषणा, बेलमोंट रिपोर्ट, सीआईओएम दिशानिर्देशों और अंतर्राष्ट्रीय के अनुसार रामथिबोडी अस्पताल, महिदोल विश्वविद्यालय (MURA2021/923), और बैंकॉक अस्पताल (BHQ-IRB 2021-11-34) की नैतिक समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। अच्छे नैदानिक ​​​​अभ्यास में सामंजस्य (आईसीएच-जीसीपी) पर सम्मेलन।

सामग्री और अभिकर्मक.

साइटोकिन का पता लगाने के लिए एक FACSLyric™ (बेक्टन डिकिंसन, यूएसए) फ्लो साइटोमीटर को नियोजित किया गया था, और बेकमैन कूल्टर की एफसी 500 श्रृंखला (बेकमैन कूल्टर, यूएसए) को सीबीसी निर्धारण के लिए नियोजित किया गया था। Alinity और ARCHITECT सिस्टम का उपयोग SARS-CoV के विरुद्ध IgG स्तरों के लिए किया गया था-2 और EUROIMMUN एनालाइज़र I का उपयोग ELISA रीडर के लिए किया गया था। इनक्यूबेटर, सेंट्रीफ्यूज, भंवर मिक्सर और स्वचालित सेल काउंटर टर्मो फिशर साइंटिफिक, इंक. (यूएसए) से थे। 7.4 के पीएच के साथ फॉस्फेट-बफ़र्ड सेलाइन (पीबीएस) सिग्मा-एल्ड्रिच (यूएसए) से खरीदा गया था, हेपरिन और ईडीटीए ट्यूब बेक्टन डिकिंसन (यूएसए) से खरीदे गए थे, और आरपीएमआई -1640 माध्यम लाइफ टेक्नोलॉजीज (यूएसए) से खरीदा गया था। ).

एंजाइम-लिंक्ड इम्युनोसॉरबेंट स्पॉट (ELISpot) परख और T-SPOT।

स्वयंसेवकों से ताजा हेपरिनाइज्ड पूरे रक्त के नमूने (10 एमएल) को सेपमेट पीबीएमसी आइसोलेशन ट्यूब (एसटीईएमसीईएल टेक्नोलॉजीज इंक, कनाडा) का उपयोग करके परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) के लिए अलग किया गया था। हेपरिनाइज्ड रक्त को सेपमेट पीबीएमसी आइसोलेशन ट्यूब में आरपीएमआई माध्यम (1:1) के साथ पतला किया गया और 20 मिनट के लिए 20 डिग्री पर 1700 ग्राम पर सेंट्रीफ्यूज किया गया। अलग-अलग पीबीएमसी को पीबीएस से दो बार धोया गया और 4 डिग्री पर 5 मिनट के लिए 500×जी पर पुन: मिश्रित किया गया। PBMCs (2.5×105 सेल) को T-SPOT® COVID परीक्षण (ऑक्सफ़ोर्ड इम्यूनोटेक, लिमिटेड, यूके) के एंटी-IFN-g एंटीबॉडी के साथ पहले से लेपित 96- वेल प्लेटों में जोड़ा गया था। प्लेट ने स्पाइक (एस) प्रोटीन और न्यूक्लियोकैप्सिड (एन) प्रोटीन, झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन (एम), और SARS-CoV के RNA-निर्भर RNA (O) के ORF1ab क्षेत्र के खिलाफ दो एंटीजन के साथ चार कुओं से बने प्रत्येक नमूने को उत्तेजित किया। 19}} अल्फा संस्करण; फाइटोहेमाग्लगुटिनिन (पीएचए) और अकेले माध्यम का उपयोग क्रमशः सकारात्मक और नकारात्मक नियंत्रण के रूप में किया गया था। प्लेटों को 5% CO2 आर्द्र वातावरण में रात भर 37 डिग्री पर बनाए रखा गया, फॉस्फेट-बफर खारा से धोया गया, और स्रावित IFN-g की उपस्थिति का पता लगाने के लिए एक एंटी-IFN-g एंटीबॉडी संयुग्म और सब्सट्रेट का उपयोग करके विकसित किया गया। स्पॉट-फॉर्मिंग सेल (एसएफसी) की गिनती एक स्वचालित एलीस्पॉट रीडर (सीटीएल एनालाइजर, क्लीवलैंड, ओएच, यूएसए) के साथ की गई थी। निर्माता की सिफारिशों के अनुसार प्रति 250,{30}} कोशिकाओं में 10 एसएफसी से कम को एक सामान्य पृष्ठभूमि के रूप में दर्शाया गया था जो इस अध्ययन में SARS-CoV{32}} रोगियों में एसएफसी के सबसे कम चतुर्थक के बराबर था।

रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD) में SARS-CoV-2 का IgG स्तर।

मानव EDTA प्लाज्मा नमूनों को SARS-CoV के लिए स्पाइक रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD) के खिलाफ IgG एंटीबॉडी को मात्रात्मक रूप से निर्धारित करने के लिए मापा गया था। आर्किटेक्ट I सिस्टम्स। रसायनयुक्त प्रतिक्रिया की गणना एक सापेक्ष प्रकाश इकाई (आरएलयू) के रूप में की गई थी और गणना सूचकांक (एस/सी) के रूप में व्यक्त की गई थी। SARS-CoV-2 IgG II क्वांट परख कटऑफ 50 AU/mL था, और 50 AU/mL से अधिक को सकारात्मक माना गया।

SARS-CoV-2-विशिष्ट निष्क्रिय एंटीबॉडी का पता लगाने के लिए एलिसा।

मानव EDTA प्लाज्मा नमूनों को नमूना बफर में 1:5 पतला किया गया था, जो यूरोइम्यून SARS-CoV -2 न्यूट्राLISA (यूरोइम्यून एजी, ल्यूबेक, जर्मनी) के लिए निर्माता के निर्देशों के अनुसार किया गया था। संक्षेप में, पतला नमूना, नियंत्रण, या खाली का 100 μL प्रति कुएं में जोड़ा गया था और 1 घंटे के लिए 37 डिग्री पर ऊष्मायन किया गया था। स्वचालित मशीन ने प्लेट को वॉश बफर से 3 बार धोया; फिर, 100 μL एंजाइम संयुग्म जोड़ा गया और 30 मिनट के लिए आरटी पर इनक्यूबेट किया गया। धोने के चक्र के बाद, 100 μL सब्सट्रेट समाधान जोड़ा गया था, और प्लेट को 15 मिनट के लिए आरटी पर इनक्यूबेट किया गया था। अंत में, प्रति कुएं में 100 μL स्टॉप सॉल्यूशन जोड़ा गया, और 450 एनएम पर अवशोषण को EUROIMMUN विश्लेषक I का उपयोग करके मापा गया। नमूनों का विश्लेषण एक ही प्रतिकृति में किया गया। प्रतिशत निषेध (%IH) की गणना इस प्रकार की गई: 100% - [(नमूना का विलुप्त होना×100%)/रिक्त का विलुप्त होना]। यूरोइम्यून परिणामों की व्याख्या इस प्रकार करने की अनुशंसा करता है: %IH<20: negative; %IH>20 से<35: borderline; and %IH>35: सकारात्मक. सांख्यिकीय विश्लेषण। वर्णनात्मक परिणाम माध्यिका (अंतःचतुर्थक श्रेणियां) और प्रतिशत±मानक विचलन के रूप में प्रस्तुत किए जाते हैं। टी-टेस्ट या मान-व्हिटनी यू परीक्षण का उपयोग करके संबंधित अनुमान तुलना की गई और सहसंबंध विश्लेषण की गणना ग्राफपैड प्रिज्म संस्करण 9.4 का उपयोग करके की गई। विंडोज़, ग्राफपैड सोफवेयर, सैन डिएगो, कैलिफोर्निया यूएसए, www.graphpad.com के लिए। .

परिणाम

निकट संपर्कों में स्पर्शोन्मुख SARS‑CoV‑2 संक्रमण।

SARS-CoV के संपर्क की अवधि के दौरान, इस अध्ययन के प्रत्येक परिवार में मरीज़ और करीबी संपर्क एक ही आवास में रह रहे थे। वहाँ 15 परिवार थे जिनमें प्रति परिवार 11 व्यक्ति (माध्यिका, सीमा 3-30) शामिल थे जो 200 एम2 (मध्यिका, सीमा 30-400 एम2) की जगह में रहते थे। प्रतिभागियों में से अधिकांश महिलाएं (58%), 60 वर्ष से कम उम्र (91%) थीं, और उनका बॉडी मास इंडेक्स 30 (81%) से कम था। सहरुग्णता, जिसे गंभीर SARS-CoV संक्रमण के किसी भी जोखिम के रूप में परिभाषित किया गया है, प्रतिभागियों में से एक-पांचवें (रोगियों में 26.5% और करीबी संपर्कों में 15.5%) में पाई गई (तालिका 1)। हमारे डेटा से पता चला है कि करीबी संपर्कों में एस एंटीजन के प्रति टी-सेल प्रतिक्रिया ठीक हो चुके SARS-CoV -2 रोगियों (छवि 1) से अलग नहीं थी। चूंकि 75% प्रतिभागियों को पूरी तरह से टीका लगाया गया था, इस अध्ययन आबादी में एस एंटीजन के प्रति टी-सेल प्रतिक्रिया या तो पिछले संक्रमण या टीकाकरण का परिणाम हो सकती है। इसलिए, हमने एनएमओ एंटीजन के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया का विश्लेषण किया और करीबी संपर्कों के 45 में से 11 मामलों (24.4%) में एक सकारात्मक टी-सेल प्रतिक्रिया (10 एसएफसी/250, {{34%) कोशिकाओं की कटौती पर) पाई। जिसे पिछले संक्रमण का प्रमाण माना गया (चित्र 1)। हालाँकि, पूरे वायरस अणु (निष्क्रिय टीका) के साथ टीकाकरण का इतिहास एक विरोधाभासी कारक हो सकता है। नामांकन से 3.5 महीने पहले एक-चौथाई प्रतिभागियों को निष्क्रिय टीका लगाया गया था। इस मुद्दे का पता लगाने के लिए, हमने 11 करीबी संपर्कों के बीच टीकाकरण के इतिहास का विश्लेषण किया और केवल 2 मामले पाए जिन्हें निष्क्रिय टीका प्राप्त हुआ था। इसलिए, इन मामलों में एनएमओ एंटीजन के प्रति टी-सेल प्रतिक्रियाएं स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण के कारण होने की सबसे अधिक संभावना थी।

ठीक हो चुके मरीजों और करीबी संपर्कों में SARS‑CoV‑2 के खिलाफ हाइब्रिड प्रतिरक्षा और सामूहिक प्रतिरक्षा।

इस अध्ययन आबादी में, टीके की खुराक की संख्या को रोगियों के एक समूह (पिछले SARS-CoV -2 संक्रमण के साथ) और करीबी संपर्कों के एक समूह (पिछले SARS-CoV -2 संक्रमण का कोई इतिहास नहीं) द्वारा स्तरीकृत किया गया था ), जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है। 4 बिना टीकाकरण वाले मरीज़ और 9 बिना टीकाकरण वाले करीबी संपर्क वाले थे। 7 रोगियों में से चार व्यक्तियों को टीके की एक खुराक मिली और 13 निकट संपर्कों में से 9 को, 35 रोगियों में से 13 को 2 टीके की खुराक मिली और 35 निकट संपर्कों में से 22 को, 18 रोगियों में से 9 को 3 टीके की खुराक मिली और 18 निकट संपर्कों में से 9 को, और 4 को 4 मिली 6 रोगियों में से 2 और 6 निकट संपर्कों में से 2 को टीके की खुराक दी गई।

SARS-CoV के अल्फा संस्करण के विरुद्ध निष्क्रिय एंटीबॉडी (%NT) का प्रतिशत -2 RBD IgG के स्तर से संबंधित है (चित्र 2)। SARS-CoV के संपर्क में आने के 6 महीने बाद, बिना टीकाकरण वाले रोगियों में RBD IgG का स्तर बहुत कम था, जो निकट संपर्क में आने वाले रोगियों की तुलना में बहुत कम था। इसके अलावा, स्पर्शोन्मुख संक्रमण (एनएमओ एंटीजन के लिए सकारात्मक टी-सेल प्रतिक्रिया के साथ) के निकट संपर्क में SARS-CoV -2 के खिलाफ टी-सेल और एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं निकट संपर्क के अन्य मामलों से अलग नहीं थीं (चित्र 3)। ). SARS-CoV-2 के खिलाफ टी-सेल और एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएँ हाइब्रिड प्रतिरक्षा और झुंड प्रतिरक्षा को प्रदर्शित करती हैं। चित्र 4 में दर्शाया गया है। हाइब्रिड प्रतिरक्षा की पहचान पिछले SARS-CoV संक्रमण वाले टीकाकरण वाले रोगियों में की गई थी, जबकि झुंड प्रतिरक्षा की पहचान की गई थी। पिछले SARS-CoV -2 संक्रमण वाले गैर-टीकाकृत रोगियों और SARS-CoV -2 संक्रमण के इतिहास के बिना टीका लगाए गए करीबी संपर्कों के बीच पहचान की गई थी। इसके अलावा, हमने 9 करीबी संपर्कों को देखा जिनका टीकाकरण नहीं हुआ था। सिद्धांत रूप में, ये मरीज़ अध्ययन अवधि के दौरान SARS-CoV-2 के विरुद्ध प्रतिरक्षा विकसित नहीं कर सके। हालाँकि, उनमें से कुछ ने एस एंटीजन के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया, जैसा कि चित्र 4बी में दिखाया गया है। इसलिए, हो सकता है कि उनमें बिना लक्षण वाले SARS-CoV-2 संक्रमणों से सामूहिक प्रतिरक्षा विकसित हो गई हो।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

टीकाकरण के बाद, रोगियों और करीबी संपर्कों दोनों के बीच टीके की खुराक की संख्या के अनुसार खुराक पर निर्भर तरीके से आरबीडी आईजीजी स्तर में वृद्धि देखी गई। हालाँकि, टी-सेल प्रतिक्रिया आरबीडी आईजीजी के समान पैटर्न में नहीं बढ़ी। जिन प्रतिभागियों को टीके की तीन और चार खुराकें मिलीं, उनमें एस एंटीजन के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रियाओं में उल्लेखनीय कमी आई। एक जटिल कारक के रूप में टीके के प्रकार का पता लगाने के लिए, हमने अध्ययन आबादी में टीकों के प्रकारों का मूल्यांकन किया और पाया कि 75% प्रतिभागियों को निष्क्रिय टीका या वायरल वेक्टर वैक्सीन (नामांकन से 3.5 महीने पहले) के साथ पूरी तरह से टीका लगाया गया था, जबकि एक तिहाई से भी कम प्रतिभागियों को एमआरएनए वैक्सीन की तीसरी या चौथी बूस्टर खुराक प्राप्त हुई (नामांकन से 1 महीने पहले) (चित्र 5)। रोगियों और करीबी संपर्कों के बीच टीकों की संख्या और प्रकार भी जनसांख्यिकीय डेटा (तालिका 1) में वर्णित हैं।

बहस

"हर्ड इम्युनिटी" या तो वैक्सीन-जनित प्रतिरक्षा या SARS-CoV संक्रमण के खिलाफ प्राकृतिक प्रतिरक्षा के माध्यम से विकसित की जाती है। "हाइब्रिड इम्युनिटी" (SARS-CoV संक्रमण के साथ संयोजन में विषम प्राइम-बूस्ट टीकों द्वारा उत्पन्न SARS-CoV के खिलाफ प्रतिरक्षा के रूप में परिभाषित) टीकाकरण के बाद रोगसूचक बीमारी के खिलाफ अत्यधिक प्रभावी सुरक्षा प्रदान कर सकती है। इसके अलावा, सबूतों से पता चला है कि SARS-CoV के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया द्वारा परिभाषित करीबी संपर्कों में स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण होता है। स्पर्शोन्मुख संक्रमण समाज में कुछ हद तक संकर प्रतिरक्षा में योगदान कर सकते हैं।

SARS-CoV-2 के संपर्क में आने के छह महीने बाद, हमने 45 करीबी संपर्कों में से 11 में NMO एंटीजन (इंटरफेरॉन रिलीज परख)5 के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया देखी। अध्ययन आबादी में स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण की दर 24.4% थी, जो पिछले अध्ययन के समान थी, जिसमें (पूर्व) द्वारा खोजे गए निकट संपर्कों में स्पर्शोन्मुख SARS-CoV -2 संक्रमण की दर 16-26% बताई गई थी। विवो) सीडी4 और सीडी8 मेमोरी टी-सेल प्रतिक्रियाएं4। दुर्भाग्य से, हमने निकट संपर्क की तुलना में पहले SARS-CoV संक्रमित रोगियों में पूर्ण टीकाकरण के बाद उत्पन्न SARS-CoV -2 के खिलाफ एक अलग प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं देखी, जैसा कि एंटीबॉडी और टी-सेल प्रतिक्रियाओं द्वारा दिखाया गया है SARS-CoV का अल्फा संस्करण-2। इसके अलावा, हमने स्पर्शोन्मुख संक्रमण (एनएमओ एंटीजन के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया द्वारा परिभाषित) के साथ और बिना निकट संपर्कों के बीच SARS-CoV के खिलाफ समान प्रतिरक्षा का खुलासा किया। इन परिणामों से पता चला कि प्रतिभागियों के बीच SARS-CoV के खिलाफ प्रतिरक्षा मुख्य रूप से रोगियों और करीबी संपर्कों दोनों के बीच टीकाकरण से प्रेरित थी। बहरहाल, हमारे पास पुन: संक्रमण दर पर अवलोकन संबंधी डेटा नहीं था, और अध्ययन अवधि के दौरान कोई भी प्रतिभागी SARS-CoV से दोबारा संक्रमित नहीं हुआ था।

तालिका 1. जनसांख्यिकीय डेटा।

चित्र 1. SARS-CoV के स्पाइक (एस) प्रोटीन (ए) और न्यूक्लियोकैप्सिड (एन) प्रोटीन, झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन (एम) और आरएनए-निर्भर आरएनए (ओ) के ओआरएफ1एबी क्षेत्र के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया -2 ( बी) ELISPOT (पी) द्वारा मूल्यांकन किया गया<0.0001, t=5.720, df=77). SFCs spot-forming cells, PBMCs peripheral blood mononuclear cells.

चित्र 2. RBD IgG के प्रति Te एंटीबॉडी प्रतिक्रिया, SARS-CoV के अल्फा वैरिएंट के विरुद्ध एंटीबॉडी स्तर और न्यूट्रलाइज़ेशन क्षमता के बीच संबंध को प्रदर्शित करती है।<0.0001).

चित्र 3. स्पर्शोन्मुख संक्रमण के साथ और बिना निकट संपर्कों के बीच SARS-CoV -2 वायरल एंटीजन के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, एंटीबॉडी प्रतिक्रिया (आरबीडी आईजीजी) पी =0.1922 टी=1.325, डीएफ{ {7}} (ए), स्पाइक प्रोटीन पी के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया =0.5325, टी=0.6293, डीएफ=43 (बी)। RBD IgG SARS-CoV-2 रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन इम्युनोग्लोबुलिन G, AU/ml=प्रति मिलीलीटर मनमाना इकाइयाँ।

इस अध्ययन आबादी में, अधिकांश प्रतिभागियों को एक विषम प्राइम-बूस्ट वैक्सीन प्राप्त हुई जिसमें एक निष्क्रिय वैक्सीन, वायरल वेक्टर वैक्सीन और एमआरएनए वैक्सीन शामिल थी। पिछली रिपोर्ट में एंटीबॉडी और टी-सेल प्रतिक्रियाओं को निष्क्रिय करने के मामले में एक विषम प्राइम-बूस्ट वैक्सीन की उच्च प्रभावकारिता का पता चला था। हालाँकि, हमने SARS-CoV के अल्फा वैरिएंट के विरुद्ध RBD IgG की निष्क्रियता क्षमता का अध्ययन किया। हाल ही में, सबूतों से पता चला है कि विभिन्न टीकाकरण रणनीतियों के लिए, पिछले संक्रमण के साथ या उसके बिना, वाइल्डटाइप SARS-CoV -2 की तुलना में SARS-CoV के उत्परिवर्ती वेरिएंट के खिलाफ RBD IgG की कम निष्क्रिय क्षमता है।

टी-सेल डिसफंक्शन क्रोनिक संक्रमण, कैंसर और ऑटोइम्यूनिटी में लंबे समय तक एंटीजन उत्तेजना की सेटिंग में होता है। हालाँकि, प्रत्येक संदर्भ में नैदानिक ​​परिणाम भिन्न हो सकते हैं। सीडी8+टी कोशिकाओं में साइटोकिन उत्पादन और साइटोटॉक्सिसिटी का क्रमिक नुकसान होता है, इस स्थिति को "टी-सेल थकावट" कहा जाता है।9। एक टीके की तीन और चार खुराक के बाद, हमने उच्च आरबीडी आईजीजी स्तरों के विपरीत, स्पाइक प्रोटीन के खिलाफ कम टी-सेल प्रतिक्रिया देखी। यह पिछले अध्ययन के डेटा का खंडन करता है जिसमें स्पाइक और न्यूक्लियोप्रोटीन/झिल्ली प्रोटीन और शिखर एंटीबॉडी स्तर5 के लिए टी-सेल प्रतिक्रिया के बीच संबंध का पता चला था। तीन और चार टीके की खुराक के एक महीने बाद SARS-CoV के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रिया में कमी (टी-सेल थकावट) देखी गई। ये डेटा पिछली रिपोर्ट के विपरीत हैं, जिसमें दिखाया गया था कि सीडी 4+ टी-सेल प्रतिक्रिया, जो आमतौर पर प्राइमिंग के बाद 8वें दिन तक पता चल जाती थी, वैक्सीन की बूस्टर खुराक के तुरंत बाद चरम पर पहुंच गई और फिर बूस्टर स्तर तक गिर गई। 4 महीने के बाद10. बहरहाल, टी-सेल थकावट की एक छोटी अवधि के बाद, जैसा कि इस अध्ययन में देखा गया है, टी-सेल प्रतिक्रिया टीके की बूस्टर खुराक के 3 महीने बाद ठीक हो सकती है, जैसा कि ज़ूओ एट अल की एक रिपोर्ट में दिखाया गया है। SARS-CoV के खिलाफ एंटीबॉडी और टी-सेल प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन -2 ओमिक्रॉन वेरिएंट एक निष्क्रिय वैक्सीन के साथ एक mRNA बूस्टर11 के बाद विषम टीकाकरण की पेशकश करता है। रेन्सचीड एट अल से हाल के साक्ष्य। यह भी पता चला कि स्पाइक-विशिष्ट सीडी8+टी मेमोरी स्टेम सेल पूल वैक्सीन की तीसरी खुराक से प्रभावित नहीं होता है। इसके अलावा, टीके की बूस्टर खुराक और SARS-CoV के डेल्टा या ओमिक्रॉन वेरिएंट के साथ निर्णायक संक्रमण -2 पिछली टीकाकरण खुराक12 के 3 महीने बाद सीडी {28}} टी मेमोरी कोशिकाओं को तेजी से पुनः सक्रिय करता है।

चित्र 4. रोगियों (पिछले संक्रमण) और करीबी संपर्कों (गैर-संक्रमण) में SARS-CoV -2 के खिलाफ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया (ए) और टी-सेल प्रतिक्रिया (बी) को टीके की खुराक की संख्या के आधार पर स्तरीकृत किया गया था। टीके की खुराक की संख्या के आधार पर रोगियों और करीबी संपर्कों के बीच एंटीबॉडी प्रतिक्रिया या टी-सेल प्रतिक्रिया में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। रोगियों और करीबी संपर्कों में SARS-CoV -2 के खिलाफ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया टीके की खुराक की संख्या के अनुसार खुराक पर निर्भर तरीके से बढ़ी। 2 खुराक बनाम 3-4 खुराक प्राप्त करने वालों के बीच आरबीडी आईजीजी स्तर में महत्वपूर्ण अंतर था (पी)<0.0001, t=5.682, df=57) (C). The T-cell response against the spike protein (S ELISPOT) significantly decreased after the booster dose of the vaccine, P=0.027, t=1.961, df=46 (D).

प्राथमिक वायरल संक्रमण के दौरान व्यक्ति अलग-अलग सेलुलर और ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित कर सकते हैं, कुछ रोगियों में असंतुलित वायरल-विशिष्ट बी-सेल और टी-सेल प्रतिरक्षा प्रदर्शित होती है, विशेष रूप से ऐसे व्यक्ति जो गंभीर और लंबे समय तक चलने वाले लक्षणों से पीड़ित होते हैं। चूंकि हमारी अध्ययन आबादी के अधिकांश लोगों को बूस्टर खुराक के रूप में एमआरएनए वैक्सीन प्राप्त हुई, इसलिए यह भी संभव है कि एमआरएनए वैक्सीन टीकाकरण के बाद टी-सेल कार्य को बाधित कर दे। बहरहाल, इस परिणाम ने टीके की कई खुराकों के बाद टी-सेल थकावट के बारे में चिंताएं बढ़ा दीं, विशेष रूप से पुन: टीकाकरण के थोड़े अंतराल (1-3 महीने) के तुरंत बाद। यह अवलोकन क्षणिक लिम्फोपेनिया16 के साथ एक टीके की बूस्टर खुराक प्राप्त करने के बाद हर्पीस ज़ोस्टर पुनर्सक्रियन के प्रमाण को समझा सकता है। इसलिए, खराब टी-सेल प्रतिक्रिया और संक्रमण के लिए बंद निगरानी वाले प्रतिरक्षाविहीन मेजबानों के मामले में, विशेष रूप से टीके की बूस्टर खुराक के तुरंत बाद, कई वैक्सीन खुराक का उपयोग विशेष विचार के साथ किया जाना चाहिए। हाल के साक्ष्यों ने एक ही वायरस से पुन: संक्रमण होने पर समान एंटीबॉडी का उत्पादन करने और एंटीबॉडी उत्परिवर्तन की लाइब्रेरी को एन्कोड करने में मेमोरी बी कोशिकाओं की महत्वपूर्ण भूमिका को संबोधित किया है। बहरहाल, विविध मेमोरी बी कोशिकाओं17 के निर्माण के लिए टी कोशिकाओं की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, मौजूदा स्थिति में ओमीक्रॉन वेरिएंट9 के खिलाफ कम न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडीज के साथ, एक टी-सेल-आधारित वैक्सीन की जरूरत है।10,18। यहां तक ​​​​कि इस अध्ययन में सीमाओं के बावजूद, जैसे प्रतिभागियों की कम संख्या, SARS CoV -2 एक्सपोज़र के बाद लंबी अवधि (6 महीने), और टीकाकरण द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में गड़बड़ी, इस अध्ययन से एंटीबॉडी और टी-सेल प्रतिक्रियाओं का पता चला रोगसूचक और स्पर्शोन्मुख SARS-CoV-2 संक्रमण, समुदाय में व्यक्तिगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं द्वारा परिभाषित होते हैं जिसके परिणामस्वरूप हाइब्रिड प्रतिरक्षा के रूप में दीर्घकालिक सुरक्षा हो सकती है। अगली महामारी के लिए वैक्सीन रणनीतियां डिजाइन करने की जरूरत है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

डेटा उपलब्धता

वर्तमान अध्ययन के दौरान उपयोग किए गए और/या विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।

चित्र 5. प्रतिभागियों के लिए SARS-CoV के विरुद्ध टीकों के प्रकार को एक पाई चार्ट में दर्शाया गया है ताकि पहली खुराक (ए), दूसरी खुराक (बी), और तीसरी खुराक (सी) प्राप्त करने वाले लोगों का अनुपात प्रदर्शित किया जा सके। वैक्सीन (डी) और निष्क्रिय वैक्सीन, वायरल वेक्टर वैक्सीन और एमआरएनए वैक्सीन की चौथी खुराक तक; कोई भी नहीं=बिना टीकाकरण वाला व्यक्ति।

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