एथेरोस्क्लेरोसिस में प्रतिरक्षा: टी और बी कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करना भाग 2

2.2। परिसंचारी टी-सेल उपआबादी

कोरोनरी धमनी की बीमारी वाले रोगियों में, थोरैसिक लिम्फ नोड्स में एक लिम्फोसाइट उप-जनसंख्या प्रोफ़ाइल रक्त प्रोफ़ाइल से भिन्न दिखाई देती है। इसमें B कोशिकाओं का एक उच्च हिस्सा, CD8 प्लस T कोशिकाओं का कम हिस्सा, दो बार उच्च CD4/CD8 अनुपात, और CD4 प्लस CD69 प्लस सेल संतृप्ति, साथ ही Tregs [37,38] शामिल हैं। हृदय रोगों के रोगियों के परिधीय रक्त में, सीडी3 प्लस सीडी4 प्लस सीडी45आरए−सीडी45आरओ प्लस सीसीआर7− के रूप में पहचाने जाने वाले एफेक्टर मेमोरी टी कोशिकाओं (टीईएम कोशिकाओं या टीईएम) का एक उच्च हिस्सा पाया गया, जो कोरोनरी में एथेरोस्क्लेरोटिक घावों की डिग्री से संबंधित हैं। और मस्तिष्क कैरोटिड क्षेत्र [39]। इन परिणामों की तुलना में, अन्य अध्ययनों ने कोरोनरी धमनी रोग [40] के रोगियों में एक CCR7− टी सेल की ऊंचाई का प्रदर्शन किया है, और उपनैदानिक ​​कैरोटिड एथेरोस्क्लेरोसिस [41] वाले रोगियों में टी सेल मेमोरी में वृद्धि हुई है।

कोरोनरी धमनी रोग और प्रतिरक्षा के बीच एक जटिल परस्पर क्रिया है। एक ओर, प्रतिरक्षा प्रणाली की असामान्य प्रतिक्रिया से कोरोनरी धमनी रोग का विकास हो सकता है। उदाहरण के लिए, ऑटोइम्यून बीमारियों (जैसे रुमेटीइड गठिया, सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस, आदि) के रोगियों में, प्रतिरक्षा प्रणाली रक्त वाहिकाओं की दीवारों पर हमला कर सकती है, जिससे वास्कुलिटिस और धमनियों का सख्त होना हो सकता है। दूसरी ओर, कोरोनरी धमनी रोग स्वयं भी प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रभावित कर सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि कोरोनरी धमनी रोग वाले मरीजों में प्रतिरक्षा प्रणाली असामान्य हो सकती है, जो प्रतिरक्षा विकार और सूजन के रूप में प्रकट होती है। इसके अलावा, वायरल संक्रमण और प्रतिरक्षा प्रणाली की परस्पर क्रिया भी कोरोनरी धमनी रोग के विकास को प्रभावित कर सकती है।

उदाहरण के लिए, इन्फ्लूएंजा वायरस के संक्रमण से शरीर में सूजन बढ़ सकती है, धमनीकाठिन्य और घनास्त्रता में तेजी आ सकती है। इसके विपरीत, प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करने से कोरोनरी धमनी रोग के विकास को रोकने में मदद मिल सकती है। कई अध्ययनों से पता चला है कि लगातार शारीरिक गतिविधि और एक स्वस्थ आहार प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ावा दे सकता है और कोरोनरी धमनी रोग के जोखिम को कम कर सकता है। एक साथ लिया गया, प्रतिरक्षा प्रणाली और कोरोनरी धमनी रोग के बीच दो-तरफ़ा प्रभाव है, और इस संबंध की हमारी समझ को गहरा करने के लिए और शोध की आवश्यकता है। साथ ही हम रोग प्रतिरोधक क्षमता के महत्व को देखते हैं, इसलिए हमें दैनिक जीवन में रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार पर ध्यान देने की आवश्यकता है। Cistanche प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है। Cistanche विभिन्न एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों से भरपूर होता है, जैसे कि विटामिन सी, कैरोटीनॉयड, आदि। ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध में सुधार कर सकते हैं।

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टीईएम विभिन्न रोग चरणों में कैरोटिड और कोरोनरी वाहिकाओं में एथेरोस्क्लेरोसिस के साथ सबसे मजबूत बंधन के साथ टी कोशिकाओं के सबसेट के रूप में दिखाई दिया। टीईएम और कुल प्लाज्मा कोलेस्ट्रॉल, साथ ही एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के बीच एक आवश्यक सहसंबंध देखा गया। टीईएम और कैरोटिड धमनी एथेरोस्क्लेरोसिस के बीच संबंध के बावजूद, शास्त्रीय हृदय संबंधी जोखिम कारकों पर कोई निर्भरता नहीं थी, जो हृदय संबंधी विकारों [42] में अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की वैधता को साबित करता है। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने वाले एंटीजन को हटाने के बाद, टीईएम कोशिकाओं और केंद्रीय मेमोरी टी कोशिकाओं (टीसीएम) को मेमोरी पूल में संग्रहीत किया जाता है। वे (1) प्रतिजन विशिष्टता, (2) उनके द्वारा उत्पादित साइटोकिन्स की पूरी श्रृंखला, और (3) उस स्थान की स्मृति को संग्रहीत करते हैं जहां उनके प्रभावकारक कार्य की आवश्यकता होती है। सूजन वाले परिधीय ऊतकों (इस विशेष मामले में एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका) में टीईएम एंटीजन के बार-बार संपर्क में आने से, यह जल्दी से प्रभावकारी प्रभाव दिखाता है। यह मुख्य रूप से CCR5 और CXCR3 अभिव्यक्ति [43] के कारण है।

एचएलए-डीआर एक्सप्रेशन प्रभावकारी कार्य का संकेत है, और कुछ अध्ययनों ने कोरोनरी हृदय रोग [44] के रोगियों में सक्रिय एचएलए-डीआर प्लस टी कोशिकाओं में वृद्धि दिखाई है। यह पाया गया कि तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम [45] से पीड़ित रोगियों के रक्त में Th1 कोशिकाएं अधिक आम हैं। हालांकि, यह खुलासा होना बाकी है कि क्या यह म्योकार्डिअल चोट या अंतर्निहित सीएडी की तीव्र प्रतिक्रिया का प्रतिनिधित्व करता है। यह भी पाया गया कि INF - - का एक उपसमुच्चय Th17 कोशिकाओं, विशेष रूप से Th1/Th17 कोशिकाओं को स्रावित करता है, ACS की प्रगति के कारण होता है, जो एथेरोस्क्लेरोसिस [11] में IFN- के महत्व को साबित करता है।

हालांकि Th17 को हृदय रोग के उच्च जोखिम वाले स्तर से जोड़ा गया था, लेकिन यह जुड़ाव असंगत निकला [24]। हाल के अध्ययनों ने Th2 कोशिकाओं को प्रसारित करने, सामान्य मध्यम कैरोटिड इंटिमा (IMT) की मोटाई, और हृदय संबंधी घटनाओं के खतरे के साथ-साथ Th1 कोशिकाओं की संख्या और एथेरोस्क्लेरोसिस से जुड़ी जटिलताओं की प्रगति के बीच एक नकारात्मक संबंध दिखाया है। [46]। एसीएस अवधि के दौरान, एंटीजन-टीसीआर भागीदारी (सिग्नल 1) और सीडी28 (सिग्नल 2) जैसे सह-उत्तेजक रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले पारंपरिक इम्यूनोलॉजिकल सिनैप्स अस्वस्थ टी कोशिकाओं [47] का संचलन है।

अनिवार्य रूप से, सीडी3 प्लस सीडी4 प्लस टीसीआर जीटा-डिम, टीसीआर जीटा सबयूनिट के कम स्तर वाले टी कोशिकाओं का एक सबसेट, जिसे सीडी247 भी कहा जाता है, शामिल टीसीआर-सीडी3 कॉम्प्लेक्स को डाउनस्ट्रीम इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे से बांधता है। ACS वाले मरीजों में CD4 प्लस CD28null T कोशिकाओं [48] का उच्च स्तर दिखाया गया है। विशेष रूप से, CD4 प्लस CD28null कोशिकाओं के उच्च परिसंचारी स्तरों और ACS रिलैप्स में एक खराब पूर्वानुमान के बीच एक संबंध पाया गया। TCR जीटा और CD28 चेन रेगुलेशन लोअरिंग आमतौर पर एंटीजन की भागीदारी के बाद या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [11] को सेट करने के उद्देश्य से एक प्रतिक्रिया तंत्र के रूप में भड़काऊ उत्तेजनाओं की प्रतिक्रिया में होता है।

जबकि अक्षुण्ण TCR संकेतन विनियामक T सेल सबसेट के निर्माण और कार्यप्रणाली के माध्यम से प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए अत्यधिक महत्वपूर्ण है, सिग्नल पाथवे में परिवर्तन से TCR जेटा-डिम T कोशिकाओं में वृद्धि हो सकती है। ये न्यूनाधिक प्रतिक्रिया संकेतों को कमजोर कर सकते हैं, जिससे संभावित रूप से CD4 प्लस CD28null T कोशिकाओं की संवेदनशीलता को दमन तक सीमित किया जा सकता है। TCR जीटा-डिम T कोशिकाएं और CD4 प्लस CD28null T कोशिकाएं प्रतिजन-मध्यस्थता वाले TCR मार्ग [49] से पृथक उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया कर सकती हैं। इसके अलावा, मानव परिसंचारी या इंट्राप्लाक CD4 प्लस CD28null T कोशिकाएं ACS वाले रोगियों से IL -12 रिसेप्टर्स प्रदर्शित करती हैं, तब भी जब एंटीजन उत्तेजना कम होती है। यह CCR5 केमोकाइन रिसेप्टर CD161 और C-टाइप लेक्टिन रिसेप्टर CD161 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जो IL -12 उत्तेजना के बाद प्रभावकारी टी कोशिकाओं के ऊतक होमिंग के नियमन में शामिल हैं।

इसलिए, CD4 प्लस CD28null T कोशिकाएं सूजन-रोधी गतिविधि के साथ NK कोशिकाओं की तरह कार्य कर सकती हैं, यहां तक ​​कि बढ़े हुए ऊतक तस्करी और सूजन वाले घावों में प्रोद्भवन से जुड़े IL -12- के बाद घर वापस आने की अपरिवर्तनीय स्थिति में भी। इसलिए, आम तौर पर यह माना जाता है कि सीडी28 और/या टीसीआर जीटा-चेन दोषों के साथ मेमोरी टी कोशिकाओं के सबसेट में प्रतिक्रियाएं प्राप्त करने के लिए एंटीजन-निर्भर और स्वायत्त तंत्र दोनों महत्वपूर्ण हैं, इस प्रकार प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रो-एथेरोस्क्लेरोटिक प्रतिक्रिया में योगदान करते हैं [50 ]।

एथेरोजेनेसिस के दौरान, अनुकूली प्रतिरक्षा में प्लेक [51] पर उत्तेजक और दमनकारी दोनों प्रभाव होते हैं। टी-सेल फ़ंक्शन के विरोधी भड़काऊ या एंटी-एथेरोस्क्लेरोटिक पक्ष के रूप में, परिसंचारी ट्रेग्स के विश्लेषण ने विपरीत परिणाम दिए। ACS रोगियों में T कोशिकाओं में घूमते हुए CD4 प्लस CD25 प्लस फोर्कहेड बॉक्स प्रोटीन 3 (FoxP3 plus) का निम्न स्तर होता है, और उन्हीं रोगियों के रक्त से अलग किए गए Tregs ने ऑक्सएलडीएल-प्रेरित CD4 प्लस CD25 प्रसार [31] को दबाने की कम क्षमता दिखाई।

हालांकि, स्थिर सीएडी वाले रोगियों में एथेरोस्क्लेरोटिक रोग के प्रसार के साथ कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं पाया गया। CAD की स्थिर डिग्री और प्रगति और CD4 प्लस CD25hiCD127lo के रूप में निर्दिष्ट Treg के परिसंचारी स्तरों के बीच कोई लिंक नहीं दिखाया गया था। यह एक एसटी-एलीवेशन मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन (एसटीईएमआई) टी और उच्च स्तर के ट्रेग्स [33] के बीच एक संबंध साबित हुआ।

अधिक विशिष्ट रूप से, एसटी-एलीवेशन मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन (एसटीईएमआई) में भड़काऊ सक्रियता, उन्नत आईएल -6 द्वारा पुष्टि की गई, आईएल -10 [52] में देखी गई ऊंचाई के समान, ट्रेग के आनुपातिक प्रतिपूरक संतुलन की व्याख्या कर सकती है।

इसके विपरीत, तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम वाले रोगियों ने एसटी स्तर [33] के उत्थान के बिना परिसंचारी ट्रेग के स्तर में कमी दिखाई है। अंततः, चूंकि CCR5 न केवल प्रभावकारक T कोशिकाओं को नियंत्रित करता है, बल्कि Tregs को भी निर्देशित करता है और उन्हें सूजन वाले गैर-लिम्फोइड ऊतक में ले जाता है, यह मानते हुए कि CCR5 प्लस Tregs 'प्रभावक' Tregs कोशिकाओं के एक उपसमूह का गठन करते हैं, CCR5 प्लस Tregs को प्रसारित करने के स्तर का मूल्यांकन दोनों उपक्लेनिअल कैरोटिड में किया गया था। धमनी रोगियों और सीएडी के रोगियों। एथेरोस्क्लेरोसिस में ट्रेग्स की पेचीदा भूमिका का वर्तमान में अध्ययन किया जा रहा है। यह टी कोशिकाओं के इस सबसेट की एथेरोप्रोटेक्टिव भूमिका पर नए डेटा से साबित होता है, जैसा कि माउस मॉडल [53] में हासिल किया गया है।

3. बी-सेल

एथेरोस्क्लेरोसिस में टी कोशिकाओं की भूमिका का दशकों से अध्ययन किया गया है, लेकिन बी कोशिकाएं हाल ही में जिज्ञासा का विषय बन गई हैं। जानवरों के अध्ययन के दौरान एथेरोस्क्लेरोटिक घावों के रोगजनन में बी सेल की भागीदारी के संकेत देखे गए [54]। हालाँकि, हाल ही में, ऐसे संकेत मनुष्यों में भी दिखाई देने लगे हैं। फ्रामिंघम हार्ट स्टडी प्रतिभागियों के पूरे रक्त जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के साथ, जीनोमवाइड लिंकेज अध्ययनों के एक नेटवर्क एकीकृत डेटा विश्लेषण ने बी-सेल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की उपस्थिति को कोरोनरी धमनी रोग [55] के लिए उत्तेजक कारकों के रूप में दिखाया।

टी कोशिकाओं के विपरीत, एथेरोमा में स्थानीय रूप से बी कोशिकाओं की थोड़ी मात्रा पाई जा सकती है। उसी समय, एथेरोस्क्लेरोटिक वाहिकाओं की सहायक परत में बी कोशिकाओं की एक भीड़ का पता लगाया जा सकता है, जहां वे तृतीयक लिम्फोइड अंग के करीब एक संरचनात्मक संगठन प्रदर्शित करते हैं, जो एक पुरानी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [56] की उपस्थिति से जुड़ा हुआ है।

यह पाया गया कि, एथेरोस्क्लेरोटिक घावों में, बी कोशिकाएं ओलिगोक्लोनल होती हैं और एंटीजेनिक प्रसार [11] से गुजरती हैं। Th सेल-निर्भर होने के कारण, एंटीजन-संचालित बी-सेल प्रतिक्रिया धीमी हो जाती है और उच्च-आत्मीयता एंटीबॉडी के गठन की ओर ले जाती है जो वर्ग स्विचिंग के संपर्क में हैं।

पूरी प्रक्रिया लसीकाभ अंगों के अंदर विशेष प्रयोजन की संरचनाओं में होती है - जनन केंद्र। यह दिखाया गया है कि Th कोशिकाओं या T कूपिक सहायक कोशिकाओं (Tfh) का एक विशिष्ट उपसमुच्चय रोगाणु केंद्र के स्थान के साथ-साथ आत्मीयता के प्रसार और परिपक्वता के लिए आवश्यक सहायता के साथ B कोशिकाओं की आपूर्ति के लिए जिम्मेदार है [57] . यह स्थापित किया गया था कि Tfh कोशिकाएं कम साइटोकिन्स व्यक्त नहीं करती हैं; वे Th कोशिकाओं [14] के अन्य सबसेट की तुलना में सतह रिसेप्टर्स की विविधता भी प्रदान करते हैं, जैसे कि CD40L (CD154) या OX -40। Tfh कोशिकाओं और एथेरोस्क्लेरोसिस में उनकी भूमिका के विषय पर अनुसंधान अभी भी जारी है। इस प्रकार की प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार बी कोशिकाएं अस्थि मज्जा से निकलती हैं और उन्हें बी2 कोशिकाएं [58] कहा जाता है।

बी कोशिकाओं द्वारा स्रावित एंटीबॉडी में मानव इम्युनोग्लोबुलिन (Ig), यानी IgM, IgG, IgE और IgA के सभी वर्ग शामिल हैं। एथेरोस्क्लेरोसिस वाले रोगियों के रक्त सीरम में, ऑक्सीकरण-विशिष्ट एपिटोप्स के खिलाफ निर्देशित आईजीजी एंटीबॉडी आसानी से पाए जा सकते हैं (विशेष रूप से, एपोलिपोप्रोटीन बी -100 के एल्डिहाइड-संशोधित पेप्टाइड अनुक्रम) [59]। यह भी पता चला है कि साइटोस्केलेटल प्रोटीन ट्रांसहेलिन (टीएजीएलएन) के खिलाफ आत्म-प्रतिक्रियाशील आईजीजी कैरोटिड धमनी प्लेक [60] में स्थित बी 2 कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है। यह उल्लेखनीय है कि ये एंटीबॉडी एंटरोबैक्टीरियासी परिवार से संबंधित ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया की जीवाणु दीवार के एंटीजेनिक निर्धारकों के साथ क्रॉस-रिएक्शन करते हैं, जो फिर से एथेरोस्क्लेरोसिस प्रमोशन [61] में संक्रमण की संभावित भूमिका को इंगित करता है।

ऑक्सीकरण-विशिष्ट एपिटोप्स (OSEs) और अन्य प्रतिजनों के खिलाफ IgG और IgM के हृदय संबंधी जोखिम के साथ संबंध की भूमिका को समझने के लिए अतिरिक्त अध्ययन किए जा रहे हैं जो एथेरोस्क्लेरोटिक सजीले टुकड़े में पाए जा सकते हैं। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि बी2 कोशिकाओं में एथेरोजेनिक एंटीबॉडी के उत्पादन के अलावा, वे एथेरोजेनेसिस को बढ़ा सकते हैं। यह एंटीबॉडी-स्वतंत्र तंत्र के कारण है जो प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स [62] के प्रभाव को बढ़ाता है।

इम्युनोग्लोबुलिन IgA को श्लेष्म झिल्ली की सतहों पर पाया जा सकता है, जहां यह संचलन के भीतर एकाग्रता के कम स्तर पर रोगजनकों के खिलाफ प्रमुख रक्षा पंक्ति में योगदान देता है। एथेरोस्क्लेरोसिस में आईजीए की भूमिका के संबंध में डेटा की कमी के बावजूद, उच्च सीरम आईजीए टाइटर्स और प्रगतिशील संवहनी रोगों के साथ-साथ मायोकार्डियल इंफार्क्शन के बीच एक लिंक हो सकता है। अब तक, इस संबंध को स्पष्ट करने के लिए कोई तंत्र प्रस्तावित नहीं किया गया है। हालांकि, कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों में आंत माइक्रोबायम की भूमिका पर नवीनतम जानकारी एथेरोस्क्लेरोसिस [63] में आईजीए की भूमिका में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करती है।

B2 कोशिकाओं के अलावा, B1 कोशिकाओं का एक छोटा उपसमुच्चय भी मौजूद है। इसमें लंबे समय तक रहने वाली, गैर-परिसंचारी कोशिकाएं होती हैं जो ज्यादातर तिल्ली, पेरिटोनियम या फुफ्फुस गुहा [64] में पाई जाती हैं। ये कोशिकाएं खराब विशिष्ट प्राकृतिक आईजीएम एंटीबॉडी का स्राव करती हैं, जिससे एक तीव्र और टी-सेल-स्वतंत्र हास्य प्रतिक्रिया पैदा होती है। स्रावित B1 एंटीबॉडी पॉलीरिएक्टिव हैं और रोगजनकों के खिलाफ मुख्य बचाव हैं। प्राकृतिक आईजीएम एंटीबॉडी गैर-संक्रमित मनुष्यों में आईजीएम के एक आवश्यक अनुपात का प्रतिनिधित्व करते हैं, और उनमें से 30 प्रतिशत तक विशेष रूप से ओएसई [65] के खिलाफ लक्षित होते हैं। कुछ नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि इस तरह के स्वाभाविक रूप से होने वाले ऑक्सीकरण-विशिष्ट एंटीबॉडी आईजीएम के टाइटर्स, इसके विपरीत, एथेरोस्क्लेरोटिक भार के साथ सहसंबंधित होते हैं, जो कैरोटिड बीएमआई [66] द्वारा अनुमानित है, साथ ही साथ स्ट्रोक और तीव्र रोधगलन के जोखिम के साथ। प्राकृतिक आईजीएम के एथेरोप्रोटेक्टिव तंत्र को अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है। हालांकि, कुछ प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि ये एंटीबॉडी मैक्रोफेज द्वारा ऑक्स-एलडीएल के आंतरिककरण को रोकते हैं और एफेरोसाइटोसिस को बढ़ाकर एपोप्टोटिक कोशिकाओं के भंडारण को रोकते हैं।

4. टी-सेल आधारित थेरेपी

Tregs को विनियमित करने के लिए विभिन्न यौगिकों को दिखाया गया है और इस प्रकार पशु मॉडल में एथेरोस्क्लेरोसिस के उपचार में प्रभावकारिता है। सबसे अधिक जांच की गई दवाओं में से कई का डेटा तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है। इसलिए, संख्या के औषधीय विनियमन और ट्रेग्स की इम्यूनोस्प्रेसिव गतिविधि एथेरोस्क्लेरोटिक रोगों के लिए मूल्यवान उपचार विकल्प प्रदान कर सकती है।

एंटीबॉडी और साइटोकिन्स से जुड़े एथेरोस्क्लेरोसिस उपचार के विकल्प विशेष रुचि रखते हैं। IL -2 T कोशिकाओं और Treg प्रभावकों के प्रसार और विभेदन को उत्तेजित करता है। हालांकि, आईएल -2 की कम खुराक एथेरोस्क्लेरोसिस उपचार में एक मजबूत परिणाम देती है, आईएल -2 के लिए आवश्यक संवेदनशीलता के साथ ट्रेग्स के चयनात्मक विस्तार के कारण। उदाहरण के लिए, इस पद्धति का उपयोग प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस [75] के नैदानिक ​​उपचार में किया गया था। CD3 के खिलाफ एंटीबॉडी (दोनों मौखिक और अंतःशिरा) का प्रशासन एथेरोजेनेसिस और एथेरोस्क्लेरोटिक सजीले टुकड़े के संभावित विकास को दबा देता है, जिससे चूहों में सीडी 4 प्लस टी कोशिकाओं की संख्या में विस्तार और कमी होती है [76]। एंटी-सीडी3 एंटीबॉडी और आईएल -2 कॉम्प्लेक्स [76] का उपयोग करके उपचार के साथ एथेरोस्क्लेरोसिस का सफल दमन भी संभव है। इंटीग्रिन वी 8 टीजीएफ-सक्रियण की मध्यस्थता करता है। इस प्रकार, avß8 इंटीगिन का हेरफेर प्रभावकार टी कोशिकाओं [77] द्वारा मध्यस्थता वाले एथेरोस्क्लेरोटिक रोग को बाधित करने के लिए Trg फ़ंक्शन को संशोधित कर सकता है। G-CSF (ग्रैनुलोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक) प्रतिरक्षा को संशोधित करता है और जानवरों में प्रतिरक्षा रोगों को बढ़ाता है, Tregs और IL -10 की मात्रा को बढ़ाता है, और ApoE -/- चूहों [78] में IFN- स्तर को कम करता है।

एथेरोस्क्लेरोसिस में, भौतिक चिकित्सा एक सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकती है। एक दृष्टांत के रूप में, पराबैंगनी बी विकिरण चूहों में एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास को कमजोर करता है जो एथेरोस्क्लेरोसिस के लिए इच्छुक होते हैं, ट्रेग्स के बढ़ते कार्य और टी कोशिकाओं के प्रभावकारक प्रतिक्रिया के नियमन के कारण [79]।

5. बी-सेल आधारित थेरेपी

5.1। Rituximab

यह व्यापक रूप से माना जाता है कि रिटुक्सीमैब बी-लिम्फोसाइट्स को समाप्त कर देता है; संभावित रूप से पूरक-निर्भर और एंटीबॉडी-निर्भर सेल साइटोटॉक्सिसिटी और बी-सेल एपोप्टोसिस के प्रेरण के माध्यम से। हृदय प्रणाली पर रीटक्सिमैब के प्रभाव की जांच करने वाले हाल के अध्ययन व्यापक नहीं हैं। हाइपोथेटिक रूप से, संधिशोथ वाले रोगियों की संवहनी दीवार पर बी 2 कोशिकाओं के प्रभाव का चयनात्मक दमन एंडोथेलियल डिसफंक्शन और एथेरोस्क्लेरोसिस की रोकथाम का समापन बिंदु हो सकता है। एथेरोस्क्लेरोसिस [80] के रोगियों में लिपिड प्रोफाइल और एथेरोस्क्लेरोसिस (एंडोथेलियल फ़ंक्शन में वृद्धि) के शुरुआती मार्करों पर रीटक्सिमैब के सकारात्मक प्रभाव पर कुछ प्रयोगात्मक रिपोर्ट प्रकाशित की गई हैं।

इसलिए, कई निष्कर्ष बताते हैं कि, रूमेटोइड गठिया गतिविधि के उत्पादक कम होने की घटनाओं में, एथेरोजेनेसिटी का एक निचला सूचकांक और बेहतर एंडोथेलियल फ़ंक्शन पाया जाता है। हालांकि, एथेरोस्क्लेरोसिस को बढ़ावा देने पर रीटक्सिमैब प्रभाव, और रुमेटीइड गठिया के रोगियों में संबंधित हृदय संबंधी घटनाओं के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है [81,82]।

यह माना जाता है कि हृदय रोगों की प्राथमिक और माध्यमिक रोकथाम के लिए स्टेटिन थेरेपी एक दीर्घकालिक रणनीति है [83]। पांच साल के अनुवर्ती कार्रवाई से पता चला है कि स्टेटिन की उच्च खुराक प्रशासन, जैसे एटोरवास्टेटिन और सिमावास्टेटिन, रुमेटीइड गठिया के रोगियों और सामान्य आबादी दोनों में सराहनीय कार्डियोप्रोटेक्टिव और हाइपोलिपिडेमिक प्रभाव पैदा कर सकते हैं। हालांकि, प्रारंभिक अवस्था में, रुमेटीइड गठिया के रोगियों में कुल कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम था, यह स्थापित किया गया है कि रुमेटीइड गठिया के रोगियों में तीन महीने से अधिक समय तक स्टैटिन के उपयोग का निलंबन 67 प्रतिशत तक मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन के उच्च जोखिम के कारण होता है। 84]।

DREAM—डच रूमेटाइड अर्थराइटिस मॉनिटरिंग अध्ययन, स्टैटिन के साथ सहवर्ती उपयोग करते समय एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी के प्रभाव में कमी का प्रमाण प्रदान करता है। छह महीने के बाद, संयुक्त स्टेटिन और रितुक्सिमैब (n=23) प्राप्त करने वाले रुमेटीइड गठिया के रोगियों में उच्च DAS28 स्कोर था, उन रोगियों के विपरीत जो स्टैटिन नहीं लेते थे (नियंत्रण समूह, n=64), समायोजित लिंग के लिए, आधारभूत DAS28 स्तर, और संधिशोथ कारक सकारात्मकता [85]। नियंत्रण समूह की तुलना में, स्टैटिन प्राप्त करने वाले रोगियों में रीटक्सिमैब की उपयोगिता की अवधि कम थी—नौ महीने की तुलना में सात महीने। यह अध्ययन संधिशोथ वाले रोगियों में स्टैटिन और रीटक्सिमैब के सहवर्ती उपचार को सीमित करने की आवश्यकता की ओर इशारा करता है। लिंफोमा से पीड़ित रोगियों के उपचार ने विपरीत परिणाम दिए। लगभग चार वर्षों तक, एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी और स्टैटिन के उपयोग ने नैदानिक ​​​​परिणामों को समान रूप से नुकसान नहीं पहुंचाया। रीटक्सिमैब की प्रभावशीलता पर स्टैटिन का प्रभाव एक नैदानिक ​​समस्या है, और इसके पूर्वानुमान संबंधी महत्व की पुष्टि के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है [86]।

5.2। मॉड्यूलेटिंग बी-सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग

बीसीआर सिग्नलिंग बी सेल सक्रियण, प्रसार और भेदभाव के नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसलिए, कॉस्टिमुलरी रिसेप्टर्स द्वारा सख्त नियमन की आवश्यकता है। Ibrutinib का उपयोग कैंसर चिकित्सा के लिए किया जाता है और BCR के नीचे Bruton tyrosine kinase (Btk) को दबा देता है। एक अन्य विकल्प के रूप में, BCR संकेतन को mAb epratuzumab का उपयोग करके नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जा सकता है, जो CD22 निरोधात्मक रिसेप्टर को सक्रिय करता है। मूल रूप से, एपरातुजुमाब प्रणालीगत लाल ल्यूपस [87] के इलाज के लिए बनाया गया था। वर्तमान में, एथेरोस्क्लेरोसिस के गठन में इन कारकों के महत्व पर कोई प्रीक्लिनिकल डेटा नहीं है। चूंकि बीसीआर की विशिष्टता और बीसीआर सिग्नल की शक्ति बी सेल विकास के भाग्य के बारे में निर्णय लेने के लिए महत्वपूर्ण हैं, बीसीआर सिग्नल को संशोधित करने वाली दवाएं बी कोशिकाओं के सबसेट के वितरण को प्रभावित कर सकती हैं, जो बदले में एथेरोजेनेसिस को प्रभावित कर सकती हैं। हमने हाल ही में प्रदर्शित किया है कि ibrutinib के साथ कम खुराक के उपचार से मार्जिन ज़ोन कम हो जाता है और एफओबी कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है [88]। इसलिए, ऐसा लगता है कि शक्तिशाली बीसीआर सिग्नलिंग सीमांत क्षेत्र (एमजेड) बी कोशिकाओं के विकास को बढ़ावा देता है। बीसीआर सिग्नलिंग का चिकित्सीय मॉड्यूलेशन एथेरोप्रोटेक्टिव बी सेल भाग्य की ओर बी 2 कोशिकाओं के भेदभाव को निर्देशित कर सकता है।

यह भी हाल ही में बताया गया है कि MZB कोशिकाओं में थर्मल सुरक्षात्मक गतिविधि होती है। MZB सेल की कमी के एक आनुवंशिक मॉडल का उपयोग करते हुए, यह दिखाया गया है कि PDL1 (क्रमादेशित सेल डेथ लिगैंड 1) अक्ष, प्रोग्राम सेल डेथ 1 [89] के माध्यम से प्रोथेरोजेनिक TFH कोशिकाओं के नकारात्मक नियमन में MZB की भूमिका। इससे पहले, यह माना जाता था कि OSE-विशिष्ट एंटीबॉडी के स्राव के माध्यम से एक संभावित एथेरोप्रोटेक्टिव भूमिका प्रकट हो सकती है। हालाँकि, B कोशिकाओं के योगदान को बाहर नहीं किया जा सकता है। बीएसआर-मॉड्यूलेटिंग थेरेपी से गुजरने वाले रोगियों में बी कोशिकाओं और एथेरोस्क्लेरोसिस के सबसेट पर बीएसआर सिग्नलिंग के अतिरिक्त प्रभाव का अध्ययन करना दिलचस्प है। नैदानिक ​​रूप से, ibrutinib आलिंद फिब्रिलेशन और उच्च रक्तचाप [90] के एक उच्च जोखिम से जुड़ा हुआ है।

5.3। बी-सेल कॉस्टिम्यूलेशन और इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स को लक्षित करना

अनुकूली प्रतिरक्षा के लिए बी और टी कोशिकाओं के बीच तालमेल महत्वपूर्ण है। बी कोशिकाएं एंटीजन प्रदान करती हैं और टी कोशिकाओं को कॉस्टिमुलेटरी सिग्नल भेजती हैं। प्रायोगिक एथेरोस्क्लेरोसिस में दो सबसे उल्लेखनीय तरीकों की बड़े पैमाने पर जांच की गई है: सीडी40-सीडी40एल डाईएड और सीडी80/सीडी86-सीडी28/सीटीएलए4 सिस्टम (साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-जुड़े प्रोटीन)। CD40 या CD40L की कमी के प्रीक्लिनिकल अध्ययन इस रंग [91] के मुख्य रूप से प्रोथेरोजेनिक कार्यों का संकेत देते हैं। हालांकि, यह अनुमान लगाया गया है कि टी-सेल और सीडी40-आश्रित बी-सेल प्रतिक्रियाएं प्रोएथेरोजेनिक सर्कुलेटिंग सीडी40 प्लस बी कोशिकाएं हैं जो स्ट्रोक के कम जोखिम के साथ सहसंबद्ध हैं, जो ब्रेग भेदभाव में सीडी40 के महत्व से संबंधित हो सकता है। हालांकि CD40/CD40L अवरोधकों का प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में एक शक्तिशाली विरोधी भड़काऊ प्रभाव है, लेकिन उनके नैदानिक ​​उपयोग गंभीर दुष्प्रभावों से जटिल हो गए हैं। B कोशिकाओं पर CD80 और CD 86, T कोशिकाओं पर CD28 कॉस्टिमुलिटरी रिसेप्टर और CTLA4 निरोधात्मक रिसेप्टर दोनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं [92]

चूँकि CD 86 Th1 प्रतिरक्षा का प्रेरण उत्पन्न करता है, प्रायोगिक अध्ययन CD80/CD86, 75,76 के मुख्य रूप से प्रोथेरोजेनिक कार्य का सुझाव देते हैं। उसी समय, सीडी 86 प्लस बी सेल स्तर स्टेनोसिस की डिग्री और मनुष्यों में स्ट्रोक की आवृत्ति के साथ सहसंबद्ध होते हैं। हालांकि, एथेरोप्रोटेक्टिव नियामक टी कोशिकाओं को शामिल करने के लिए सीडी80/सीडी 86 सिग्नलिंग भी संभावित रूप से आवश्यक है। संधिशोथ के उपचार के लिए, CTLA4Ig (abatacept) डिजाइन को मंजूरी दी गई थी, जो CD80/CD86 को CD28 के साथ परस्पर क्रिया करने और T कोशिकाओं को सक्रिय करने से रोकता है। प्रीक्लिनिकल स्टडीज में कार्डियोवैस्कुलर पैरामीटर पर सीवीडी के सकारात्मक प्रभाव के बावजूद, क्लिनिकल परीक्षण [93] में कार्डियोवैस्कुलर पैरामीटर का मूल्यांकन नहीं किया गया है।

इसके विपरीत, कई कोशिका प्रकार, जिनमें प्रतिजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएँ और ट्यूमर कोशिकाएँ शामिल हैं, टी-कोशिका-अवरोधक लिगेंड व्यक्त करते हैं। वे इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई) को लक्षित करते हैं, जिनका उपयोग अक्सर कैंसर चिकित्सा में किया जाता है। आईएससी नैदानिक ​​रूप से अनुमोदित हैं; वे क्रमादेशित कोशिका मृत्यु 1 (निवोलुमैब, पेम्ब्रोलिज़ुमाब), पीडी एल1 (एटेज़ोलिज़ुमाब, डुरवालुमैब, और निवोलुमैब), और सीटीएलए4 (आईपीलीमुमैब) को लक्षित करते हैं। हालांकि, हृदय रोग पर उनके संभावित हानिकारक प्रभाव हैं, और हृदय संबंधी प्रतिकूल घटनाओं की सूचना दी गई है [94]।

दिलचस्प बात यह है कि चेकपॉइंट दमन के बाद उच्च टी सेल गतिविधि भी बी कोशिकाओं पर टी सेल-मध्यस्थता प्रभाव में योगदान कर सकती है। इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिशन (ICI) से उपचारित रोगियों में उन्नत बी सेल सक्रियण और प्लास्मब्लास्ट स्तरों की सूचना दी गई है, जो प्रतिरक्षा संबंधी दुष्प्रभावों के बढ़ते जोखिम को वहन करता है। भले ही आईसीआई के संभावित प्रोथेरोजेनिक प्रभाव हैं, सबसे अधिक संभावना टी कोशिकाओं पर इसके प्रभाव के माध्यम से, बी कोशिकाओं पर परिणामी प्रभाव को याद नहीं किया जाना चाहिए [95]।

6। निष्कर्ष

एथेरोस्क्लेरोसिस दुनिया भर में मृत्यु दर में अग्रणी योगदानकर्ता है। एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन के सबसे महत्वपूर्ण घटक निस्संदेह लिपिड चयापचय में परिवर्तन और सूजन हैं। सूजन पर विचार करते समय, प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा महत्वपूर्ण भूमिका निभाई जाती है, जिनमें से टी और बी कोशिकाओं पर ध्यान दिया जाना चाहिए। टी कोशिकाओं के प्रभाव का अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है, विशेष रूप से बी कोशिकाओं के विपरीत, जो अपेक्षाकृत हाल ही में रुचि का विषय बन गया है। यह एथेरोमा में ही बी कोशिकाओं के निम्न स्तर से समझाया जा सकता है- टी कोशिकाओं को उनकी सभी विविधता में प्रस्तुत किया जाता है।

विशेष अनुसंधान रुचि चिकित्सीय लक्ष्यीकरण के दायरे में निहित है। विभिन्न दृष्टिकोणों ने टी कोशिकाओं, विशेष रूप से ट्रेग्स विनियमन के माध्यम से एथेरोप्रोटेक्शन में अपनी प्रभावशीलता साबित की है। इस तरह के तरीकों में प्रसिद्ध दवाओं, एंटीबॉडी और साइटोकिन उपचार के साथ-साथ पराबैंगनी बी विकिरण का उपयोग शामिल है। जब बी कोशिकाओं को एक लक्ष्य के रूप में माना जाता है, तो रीटक्सिमैब दिलचस्प और आशाजनक दोनों लगता है।

लेखक योगदान:

लेखन - मूल मसौदा तैयार करना, एवीपी; लेखन-समीक्षा और संपादन, ANO, EEB, AVS, TVP सभी लेखकों ने पाण्डुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

अनुदान:

इस शोध को रूसी विज्ञान फाउंडेशन, अनुदान संख्या 18-15-00254 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य:

लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य:

लागू नहीं।

हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

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