गुर्दे की बीमारियों के निदान और निदान में मूत्र संबंधी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए का महत्व

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मिंजी झांग, एट अल

सार

माइटोकॉन्ड्रियल चोट की घटना और विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैगुर्दाबीमारी. हालांकि, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को निर्धारित करने के लिए मौजूदा assays माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और के बीच संबंधों को समझने की हमारी क्षमता को प्रतिबंधित करते हैंगुर्दाक्षति. मूत्र माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (यूएमटी डीएनए) पर हाल के निष्कर्षों से इन सीमाओं को दूर किया जा सकता है। ऊंचा UmtDNA स्तर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के सरोगेट बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है,गुर्दाक्षति, और प्रगति और रोग का निदानगुर्दाबीमारी. यहां, हम गुर्दे की बीमारियों के निदान में UmtDNA पर हाल की शोध प्रगति की समीक्षा करते हैं और उन अनुसंधान क्षेत्रों पर प्रकाश डालते हैं जिनका भविष्य में विस्तार किया जाना चाहिए और साथ ही भविष्य के दृष्टिकोणों पर चर्चा की जानी चाहिए।

कीवर्ड: मूत्र माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन बायोमार्करगुर्दाबीमारी

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1 परिचय

गुर्दे की बीमारियों का एक लंबा कोर्स होता है और इसका इलाज मुश्किल होता है, जो रोगियों और समाज पर भारी बोझ डालता है (मॉर्टन एट अल।, 2018; मॉर्टन और शाह, 2021)। हाल के एक अध्ययन के अनुसार; की वार्षिक लागततीव्रगुर्दाचोट(AKI) से संबंधित इंग्लैंड में अस्पताल में भर्ती होने का अनुमान £1.02 बिलियन था, जो राष्ट्रीय स्वास्थ्य सेवा बजट के 1 प्रतिशत से थोड़ा अधिक था। इसके अलावा, 2010-11 के दौरान भर्ती किए गए AKI रोगियों के लिए छुट्टी के बाद की देखभाल की आजीवन लागत £179 मिलियन (केर एट अल।, 2014) होने का अनुमान लगाया गया था। 2017 में; क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) के लगभग 700 मिलियन मामले दर्ज किए गए, जिससे यह मृत्यु का 12वां प्रमुख कारण बन गया (क्रोनिक किडनी रोग का वैश्विक, क्षेत्रीय और राष्ट्रीय बोझ, 1990-2017: रोग के वैश्विक बोझ के लिए एक व्यवस्थित विश्लेषण। स्टडी 2017, 2020); गुर्दे की चोट के रोगजनन का अध्ययन करना और उपचार के लिए बेहतर चिकित्सीय दवाओं का विकास करना महत्वपूर्ण हैगुर्दाबीमारी.

हाल के वर्षों में, उभरते हुए सबूतों से पता चला है कि वृक्क माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैगुर्दाबीमारी(चे एट अल।, 2014), विशेष रूप से एकेआई और सीकेडी (तांग एट अल।, 2021)। इसके अलावा, विभिन्न गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र, जैसे कि माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी, माइटोफैगी और बायोजेनेसिस, और एंटीऑक्सिडेंट रक्षा तंत्र शारीरिक और रोग स्थितियों (तांग एट अल।, 2021) के तहत माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस को बनाए रखते हैं। हालांकि, इन गुणवत्ता नियंत्रण तंत्रों के नुकसान से माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और शिथिलता होती है, जिससे कोशिका मृत्यु, ऊतक क्षति और संभावित अंग विफलता होती है। पशु प्रयोगों के परिणामों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन में शामिल Drp1 का विलोपन, AKI (पेरी एट अल।, 2018) को दर्शाता है, जबकि, पिंक1 और पार्क 2 का विलोपन, माइटोफैगी (तांग एट अल।, 2018) में शामिल है, और वैश्विक Pgc1, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस (ट्रान एट अल।, 2016) के नियमन में शामिल, AKI को बढ़ाता है। इसके अलावा, अत्यधिक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन सीकेडी (वी और ज़ेटो, 2019) के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

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परंपरागत रूप से, विवो (वी और ज़ेटो, 2019) में पृथक माइटोकॉन्ड्रियल, सेलुलर या ऊतक के नमूनों में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन प्रक्रिया के मापन के आधार पर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का पता लगाया जाता है। पृथक माइटोकॉन्ड्रिया के लिए, सबसे अच्छा तरीका माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन नियंत्रण का माप है, अर्थात, एडेनोसिन डिपोस्फेट के जवाब में श्वसन दर में वृद्धि, जबकि बरकरार कोशिकाओं के लिए, सबसे अच्छी विधि सेलुलर श्वसन नियंत्रण के बराबर माप है, जो मूल्यांकन करता है एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट उत्पादन दर, प्रोटॉन रिसाव दर, युग्मन दक्षता, अधिकतम श्वसन दर, श्वसन नियंत्रण अनुपात, और आरक्षित श्वसन मात्रा (ब्रांड और निकोल्स, 2011)।

हालांकि, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का पता लगाने के लिए उपयोग किए जाने वाले पारंपरिक तरीकों की जटिलता और गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल चोट और शिथिलता का पता लगाने के लिए व्यावहारिक तरीकों की कमी के कारण, गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल चोट की शुरुआती पहचान और निगरानी के लिए अधिक विशिष्ट, संवेदनशील और तेजी से बायोमार्कर की आवश्यकता होती है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि मूत्र संबंधी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) का उपयोग करके गुर्दे की शिथिलता और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति का पता लगाया जा सकता है; इसलिए, यूएमटीडीएनए का उपयोग गुर्दे की चोट के निदान के लिए किया जा सकता है और गुर्दे की चोट और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और अखंडता के बीच संबंधों को प्रकट करने में मदद कर सकता है। इस समीक्षा में, हम AKI और CKD के लिए बायोमार्कर के रूप में mtDNA के संभावित मूल्य को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

2. एमटीडीएनए की विशेषताएं

परमाणु जीनोम के विपरीत, माइटोकॉन्ड्रिया का अपना अनूठा जीनोम होता है, जिसे माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) के रूप में जाना जाता है, जो ऑर्गेनेल मैट्रिक्स में स्थित होता है और बाहरी और आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (एरिन एट अल।, 2016) से मिलकर एक डबल झिल्ली प्रणाली में संलग्न होता है। MtDNA एक 16.5 kb, वृत्ताकार, इंट्रॉन-मुक्त, डबल-स्ट्रैंडेड अगुणित डीएनए स्ट्रैंड है जो 37 जीनों को एन्कोड करता है (कास्टेलानी एट अल।, 2020)। मनुष्यों में, mtDNA 13 प्रोटीनों को कूटबद्ध करता है, जो सभी इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (चित्र 1) के घटक हैं, और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (वालेस, 2010) के लिए आवश्यक हैं।

एमटीडीएनए को अधिक संवेदनशील माना जाता हैऑक्सीडेटिवहर्जानाविभिन्न कारणों से परमाणु डीएनए की तुलना में। सबसे पहले, mtDNA हिस्टोन द्वारा संरक्षित नहीं है और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के पास स्थित है, जहां प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां उत्पन्न होती हैं (तनाका और ओज़ावा, 1994)। दूसरा, mtDNA की असममित प्रतिकृति के कारण, भारी स्ट्रैंड लंबे समय तक एकल-फंसे अवस्था में रहता है, जिससे यह सहज बहरापन (तनाका और ओजावा, 1994) के लिए अधिक प्रवण होता है। तीसरा, जीनोमिक डीएनए की तुलना में, कम प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की सांद्रता एमटीडीएनए को नुकसान पहुंचा सकती है, और आगे, एमटीडीएनए क्षति की मरम्मत प्रक्रिया लंबी अवधि के ऑक्सीडेटिव तनाव (शर्मा और संपत, 2019) के तहत जीनोमिक डीएनए की तुलना में धीमी है।

जब माइटोकॉन्ड्रिया क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो एमटीडीएनए सहित उनकी सामग्री को बाह्य अंतरिक्ष में और फिर प्रणालीगत परिसंचरण (झांग एट अल।, 2010; ओका एट अल।, 2012) में जारी किया जाता है। प्रणालीगत परिसंचरण में मौजूद mtDNA अंशों को तब ग्लोमेरुली के माध्यम से फ़िल्टर किया जाता है और सक्रिय रूप से मूत्र में स्रावित किया जाता है। इस प्रकार, कोशिका मुक्त mtDNA रक्त, मूत्र और अन्य ऊतकों में पाया जाता है। इसलिए, बाह्य एमटीडीएनए स्तर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और सबलेटल ऊतक क्षति (वी और ज़ेटो, 2019) के सरोगेट मार्कर के रूप में काम कर सकता है। इसके अलावा, मात्रात्मक पीसीआर का उपयोग करके शरीर के तरल पदार्थों में एमटीडीएनए की मात्रा को आसानी से निर्धारित किया जा सकता है, जो एमटीडीएनए (रूनी एट अल।, 2015) की प्रतिलिपि संख्या निर्धारित करता है। इसके अलावा, मुक्त एमटीडीएनए को प्लाज्मा में पाया गया है और विभिन्न रोगों के लिए बायोमार्कर के रूप में खोजा गया है (टिन एट अल।, 2016; झांग एट अल।, 2017; नकाहिरा एट अल।, 2013; काओ एट अल।, 2014; ली एट अल।, 2009; वांग एट अल।, 2011; मिश्रा एट अल।, 2016)।

3. स्रोत और एमटीडीएनए की सामग्री

चूंकि किडनी माइटोकॉन्ड्रियल बहुतायत में दूसरे स्थान पर हैं (गैल्वन एट अल।, 2017), उनके नुकसान के परिणामस्वरूप एमटीडीएनए की क्षति होती है और वृक्क पैरेन्काइमल कोशिकाओं से मूत्र में इसका रिसाव होता है (चित्र 1) (यू एट अल।, 2019; वी एट अल।, 2018; वी एट अल।, 2018; एरिन एट अल।, 2019; एरिन एट अल।, 2017)। इसके अतिरिक्त, परिसंचारी mtDNA गुर्दे के माध्यम से फ़िल्टर किया जाता है और मूत्र में छोड़ा जाता है, जो UmtDNA (वी और ज़ेटो, 2019; काओ एट अल।, 2019; हुआंग एट अल।, 2020) में योगदान देता है। mtDNA को मुख्य रूप से मात्रात्मक पीसीआर का उपयोग करके माइटोकॉन्ड्रियल निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड डिहाइड्रोजनेज सबयूनिट 1 (mtND1) और साइटोक्रोम-सी ऑक्सीडेज सबयूनिट III (mtCOX III) की प्रतिलिपि संख्याओं के आधार पर मापा जाता है। COX III माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन श्रृंखला (MRC) -IV के टर्मिनल एंजाइम को एनकोड करता है, जो कम साइटोक्रोम C से ऑक्सीजन में इलेक्ट्रॉनों के हस्तांतरण को उत्प्रेरित करता है, जबकि, ND1 MRC-I एंजाइम के एक सबयूनिट को एनकोड करता है, जो पहले चरण के लिए जिम्मेदार है। निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड से यूबिकिनोन में इलेक्ट्रॉन स्थानांतरण के दौरान इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला का। इसके अलावा, ये जीन वृत्ताकार mtDNA (चित्र 1) पर सापेक्ष स्थिति में स्थित हैं और कार्यात्मक और शारीरिक रूप से mtDNA का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं (R¨ otig और Munnich, 2003)। इसलिए, mtND1 और mtCOX III कॉपी नंबरों के आधार पर mtDNA स्तरों का पता लगाना अपेक्षाकृत विश्वसनीय है।

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4. एमटीडीएनए और एकेआई की प्रगति के बीच संबंध

संचित साक्ष्य mtDNA और AKI के बीच संबंध का सुझाव देते हैं। हाल ही में, नैदानिक ​​अध्ययनों ने AKI के रोगियों में UmtDNA के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि की सूचना दी है, बिना AKI वाले रोगियों की तुलना में (Hu et al।, 2018; Hu et al।, 2017)। इसके अलावा, अध्ययनों से पता चला है कि UmtDNA अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (eGFR) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है, जबकि सीरम क्रिएटिन और न्यूट्रोफिल जिलेटिनस-संबंधित लिपोकेलिन (हू एट अल।, 2018) जैसे गुर्दे की चोट के मार्करों के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है। इसलिए, इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि ऊंचा UmtDNA स्तर का उपयोग गुर्दे की क्षति और गुर्दे के कार्य में कमी के संकेतक के रूप में किया जा सकता है।

व्हिटेकर एट अल द्वारा एक अध्ययन। एकेआई (व्हिटेकर एट अल।, 2 0 15) के बिना कार्डियक सर्जरी के बाद एकेआई वाले रोगियों में एमटीडीएनए में कोई वृद्धि नहीं हुई। हालांकि, जब रोगियों को एक्यूट किडनी इंजरी नेटवर्क (AKIN) मानदंड (कोई AKI, AKIN 0 पूरे अनुवर्ती कार्रवाई के आधार पर तीन समूहों में वर्गीकृत किया गया था; स्थिर AKI, AKIN 1 प्लस संग्रह में, अधिकतम AKIN=संग्रह AKIN; और प्रगतिशील AKI, AKIN 1 प्लस संग्रह में, अधिकतम AKIN-संग्रह AKIN), UmtDNA प्रगतिशील AKI वाले रोगियों में बिना या स्थिर AKI (व्हिटेकर एट अल।, 2015) वाले रोगियों की तुलना में काफी समृद्ध पाया गया। इसके अलावा, लेखकों ने गुर्दे की इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट के एक माउस मॉडल का उपयोग करके UmtDNA स्तरों में एक वृक्क इस्किमिया समय-निर्भर वृद्धि का प्रदर्शन किया। लगातार, जेनसन एट अल। (जानसेन एट अल।, 2020) ने खुलासा किया कि एमटीडीएनए का स्तर गुर्दे के प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में ठंड इस्किमिया समय की डिग्री के साथ सहसंबद्ध है। इस प्रकार, ये निष्कर्ष UmtDNA और गुर्दे की चोट के बीच संबंध का संकेत देते हैं।

इसके अतिरिक्त, व्हिटेकर एट अल। ने दिखाया कि रीनल कॉर्टिकल एमटीडीएनए कॉपी नंबर और रीनल माइटोकॉन्ड्रियल जीन अभिव्यक्ति स्तर विवो में इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के बाद कम हो गए थे, और यूएमटीडीएनए स्तरों (व्हिटेकर एट अल।, 2015) के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध थे। ये परिणाम विवो (हू एट अल।, 2018) में सेप्सिस के बाद हू एट अल। के एक अध्ययन के निष्कर्षों के अनुरूप थे, यह दर्शाता है कि UmtDNA AKI के बाद गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल व्यवधान का प्रतिबिंब है।

AKI को सबफेशियल और घातक ट्यूबलर चोट (तांग एट अल।, 2021) की विशेषता है। चोट के बाद, समन्वित ऊतक मरम्मत प्रतिक्रिया सक्रिय रूप से घायल कोशिकाओं की वसूली को बढ़ावा देने, परिगलित कोशिकाओं और मलबे को हटाने, और एक अक्षुण्ण, ध्रुवीकृत गुर्दे उपकला (व्ही टेकर एट अल।, 2015) का पुनर्निर्माण करने के लिए सक्रिय है। इसके अलावा, एक हल्की चोट के बाद पूर्ण गुर्दे की मरम्मत से पूर्ण कार्यात्मक वसूली हो सकती है, जबकि अधूरी या दुर्भावनापूर्ण मरम्मत अक्सर गंभीर या आवर्तक AKI से जुड़ी होती है, जिससे नेफ्रिटिक यूनिट का नुकसान होता है, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और सीकेडी (तांग एट अल। , 2021)। रीनल ट्यूबलर एपिथेलियम की मरम्मत एक अत्यधिक ऊर्जा-निर्भर प्रक्रिया है; इसलिए गुर्दे की संरचनात्मक और कार्यात्मक वसूली के लिए माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन आवश्यक है (तांग एट अल।, 2021)। व्हिटेकर एट अल द्वारा रिसीवर ऑपरेटर विशेषता वक्र विश्लेषण। प्रदर्शित किया कि UmtDNA ने AKI प्रगति की भविष्यवाणी की (व्हिटेकर एट अल।, 2015)। इसी तरह, हू एट अल द्वारा अध्ययन। (हू एट अल।, 2018; हू एट अल।, 2017) ने सेप्सिस या सर्जिकल इंटेंसिव केयर यूनिट के रोगियों में एकेआई के यूएमटीडीएनए-अनुमानित विकास का खुलासा किया। इसके अलावा, इन परिणामों की पुष्टि माउस (व्हिटेकर एट अल।, 2015) और चूहे (हू एट अल।, 2018) AKI के मॉडल में की गई है। माइटोकॉन्ड्रियल व्यवधान के परिणामस्वरूप ऊर्जा की कमी और अपूर्ण गुर्दे की मरम्मत (हो एट अल।, 2017) होती है, UmtDNA का स्तर AKI प्रगति के एक मूल्यवान मार्कर के रूप में और गुर्दे की चोट की मरम्मत के रोगसूचक संकेतक के रूप में काम कर सकता है।

5. UmtDNA और CKD की प्रगति के बीच संबंध

AKI के अलावा, UmtDNA सीकेडी में गुर्दे की क्षति के संकेतक के रूप में काम कर सकता है, जिसमें मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) (वी एट अल।, 2018; काओ एट अल।, 2019) और गैर-मधुमेह गुर्दे की बीमारी (वी एट अल।) 2018; वी एट अल।, 2018)।

5.1. डीएन . में यूएमटीडीएनए

UmtDNA को CKD के पूर्वानुमान के साथ सहसंबद्ध दिखाया गया है। चांग एट अल। उन्नत सीकेडी (चांग एट अल।, 2019) के रोगियों में छह महीने में कम UmtDNA स्तर और अनुकूल गुर्दे के परिणामों के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध पाया गया। इसके अलावा, वी एट अल। ने देखा कि UmtDNA स्तर ईजीएफआर के साथ काफी विपरीत रूप से सहसंबद्ध था, और बायोप्सी-सिद्ध डीएन रोगियों में अंतरालीय फाइब्रोसिस के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था। हालांकि, गुर्दे के भीतर mtDNA का अंतरालीय फाइब्रोसिस (वी एट अल।, 2018) के साथ एक महत्वपूर्ण उलटा संबंध था। इसलिए, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि मधुमेह की स्थिति में गुर्दे की कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, और एमटीडीएनए चोट के बाद मूत्र के माध्यम से उत्सर्जित होता है।

इसके अलावा, कुछ अन्य अध्ययनों से पता चला है कि डीएन (चे एट अल।, 2014; हॉलन और शर्मा, 2016; हिगिंस और कफलान, 2014) की प्रगति में अधिग्रहित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन एक महत्वपूर्ण कारक है। काओ एट अल। (काओ एट अल।, 2019) ने डीएन के शुरुआती चरणों के दौरान टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (T2DM) और डायबिटिक चूहों के रोगियों में UmtDNA का ऊंचा स्तर पाया। हालांकि, इंट्रा-रीनल एमटीडीएनए का स्तर कम पाया गया। इसके अतिरिक्त, उच्च ग्लूकोज सांद्रता ने इंट्रासेल्युलर एमटीडीएनए के स्तर को बाधित किया और इन विट्रो में इसकी रिहाई को बढ़ावा दिया। इस प्रकार, मधुमेह के दौरान, गुर्दे के माध्यम से mtDNA का अत्यधिक निस्पंदन गुर्दे की पुरानी सूजन में शामिल होता है और मधुमेह अपवृक्कता (काओ एट अल।, 2019) की प्रगति में योगदान कर सकता है। ये अवलोकन इस सिद्धांत के अनुरूप हैं कि एमटीडीएनए जब कोशिका के बाहर छोड़ा जाता है, तो क्षति से संबंधित आणविक पैटर्न के लिए एक एजेंट के रूप में कार्य करता है, और सूजन का कारण बनता है (झांग एट अल।, 2010; ओका एट अल।, 2012)।

5.2. गैर-मधुमेह सीकेडी में यूएमटीडीएनए

वेई एट अल। (वी एट अल।, 2018) ने उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस और इम्युनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी वाले सीकेडी रोगियों में प्रोटीनमेह और जीएफआर गिरावट की दर से जुड़े होने के लिए UmtDNA के स्तर को देखा और सीरम क्रिएटिनिन के दोगुने होने या डायलिसिस की आवश्यकता के जोखिम की भविष्यवाणी की। इसके अलावा, बहुभिन्नरूपी कॉक्स विश्लेषण से पता चला है कि UmtDNA स्तर गुर्दे के जीवित रहने का पूर्वसूचक है (वी एट अल।, 2018)। इस मॉडल ने संकेत दिया कि सीरम क्रिएटिनिन को दोगुना करने या डायलिसिस की आवश्यकता के जोखिम में UmtDNA में प्रत्येक 100 प्रतियों / μL वृद्धि के लिए 25 प्रतिशत की वृद्धि हुई है। यू एट अल। (यू एट अल।, 2019) ने देखा कि मूत्र mtND1 और mtCOX III में परिवर्तन सकारात्मक रूप से दवा उपचार के बाद प्रोटीनमेह में परिवर्तन के साथ सहसंबद्ध थे, जबकि, इम्युनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी वाले रोगियों में ईजीएफआर में परिवर्तन के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थे। इसलिए, UmtDNA का स्तर नॉनडायबिटिक सीकेडी में एक रोगसूचक संकेतक के रूप में काम कर सकता है।

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6. UmtDNA और अन्य किडनी रोगों के बीच संबंध

कई अध्ययनों से पता चला है कि कई अन्य किडनी रोगों में UmtDNA का स्तर बढ़ गया है, जिसमें मामूली ग्लोमेरुलर असामान्यताएं (MGAs) (यू एट अल।, 2019), एंटी-न्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी-जुड़े वास्कुलिटिस (AAV) (वू एट अल।, 2020), उच्च रक्तचाप शामिल हैं। (एरिन एट अल।, 2016; ईरिन एट अल।, 2019; ईरिन एट अल।, 2017), मोटापा (ली एट अल।, 2019; एसईओ एट अल।, 2020), और गुर्दा प्रत्यारोपण सर्जरी (तालिका 1) (जानसेन एट अल।, 2020; किम एट अल।, 2019)।

6.1. एमजीए और एएवी में यूएमटीडीएनए

मिलान स्वस्थ नियंत्रण (यू एट अल।, 2019) की तुलना में एमजीए के रोगियों में ऊंचा यूएमटीडीएनए स्तर देखा गया है। यू एट अल। ने देखा कि एमजीए रोगियों ने ईजीएफआर के समय × समूह प्रभावों में अंतर प्रदर्शित किया, ईजीएफआर में कमी की उच्च औसत वार्षिक दर, और मिलान स्वस्थ नियंत्रण (यू एट अल।, 2019) की तुलना में उच्च यूएमटीडीएनए कॉपी संख्या। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि एमजीए गुर्दे के कार्य में दीर्घकालिक गिरावट और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति से जुड़े हैं।

सामान्य नियंत्रण समूह (वू एट अल।, 2020) की तुलना में एएवी रोगियों में यूएमटीडीएनए का औसत स्तर काफी अधिक था। इसके अलावा, बहुभिन्नरूपी सहसंबंध विश्लेषण ने UmtDNA को eGFR के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध होने का संकेत दिया। इसके अलावा, जिन रोगियों को बीमारी की शुरुआत में डायलिसिस की आवश्यकता होती है और वे ठीक हो जाते हैं, उनमें उन लोगों की तुलना में UmtDNA अधिक होता है जो डायलिसिस के अधीन रहे (वू एट अल।, 2020)। इस प्रकार, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एएवी के गुर्दे की चोट का आकलन करने के लिए यूएमटीडीएनए एक उपयोगी बायोमार्कर हो सकता है।

6.2. उच्च रक्तचाप में UmtDNA

स्वस्थ स्वयंसेवकों की तुलना में आवश्यक उच्च रक्तचाप और नवीकरणीय उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में UmtDNA को महत्वपूर्ण रूप से ऊंचा पाया गया, सकारात्मक रूप से मूत्र न्यूट्रोफिल जिलेटिनस से जुड़े लिपोकेलिन और गुर्दे की चोट के अणु के साथ सहसंबद्ध -1, और ईजीएफआर (एरिन एट अल।) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध। 2016)। इसके अलावा, नवीकरणीय उच्च रक्तचाप के रोगियों में UmtDNA कॉपी नंबर और रीनल हाइपोक्सिया के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध देखा गया (एरिन एट अल।, 2016)। हालांकि, ऊंचा UmtDNA स्तर और वृक्क माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व के बीच एक नकारात्मक सहसंबंध था, जब रीनल ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को नवीकरणीय उच्च रक्तचाप (एरिन एट अल।, 2019) के साथ सूअरों में इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके देखा गया था। इसलिए, ये परिणाम बताते हैं कि UmtDNA उच्च रक्तचाप के तहत गुर्दे की क्षति और शिथिलता के मार्कर के रूप में कार्य कर सकता है।

6.3. मोटापे में UmtDNA

मोटापा क्रोनिक किडनी रोग (कलंतर-ज़ादेह और कोप्पल, 2006) के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक है, और इसे बढ़े हुए UmtDNA से जुड़ा पाया गया है। उम्र और लिंग-मिलान वाले मोटे रोगियों और स्वस्थ स्वयंसेवकों पर एक नैदानिक ​​​​परीक्षण से पता चला है कि स्वस्थ स्वयंसेवकों की तुलना में मोटे समूह में मूत्र mtND1 की प्रतिलिपि संख्या काफी अधिक थी। हालांकि, इन समूहों (ली एट अल।, 2019) के बीच मूत्र mtCOX III में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया, यह सुझाव देते हुए कि मोटापे का MRC-I पर अधिक प्रभाव हो सकता है। एक अन्य अध्ययन में, स्वस्थ स्वयंसेवकों (Seo et al।, 2020) की तुलना में T2DM के साथ या बिना मोटे रोगियों में मूत्र mtND1 और mtCOX III की प्रतिलिपि संख्या अधिक पाई गई। इसके अलावा, मूत्र mtCOX III की प्रतिलिपि संख्या T2DM के साथ मोटापे से ग्रस्त रोगियों में T2DM के बिना रोगियों की तुलना में अधिक थी, यह सुझाव देते हुए कि गुर्दे MRC पर मधुमेह का प्रभाव मुख्य रूप से मोटे रोगियों में MRC-IV में प्रकट हो सकता है। इस प्रकार, इन अध्ययनों के निष्कर्ष बताते हैं कि मोटापे में गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के लिए UmtDNA एक महत्वपूर्ण संभावित मार्कर हो सकता है।

6.4. गुर्दा प्रत्यारोपण में UmtDNA

वृक्क इस्किमिया समय वृक्क इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट और बाद में गुर्दे के कार्य का एक प्रमुख निर्धारक है और विलंबित ग्राफ्ट फ़ंक्शन (DGF) (मिखाल्स्की एट अल।, 2008) को प्रेरित करने के लिए प्रवण है। गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद UmtDNA को ऊंचा पाया गया, और ठंडे इस्किमिया समय और गुर्दे की क्रिया को UmtDNA से संबद्ध पाया गया। इसके अलावा, गैर-डीजीएफ समूह (जानसेन एट अल।, 2020) की तुलना में डीजीएफ समूह में यूएमटीडीएनए का स्तर काफी अधिक था। इसके अलावा, UmtDNA स्तर को ईजीएफआर के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया था, जबकि यह सकारात्मक रूप से मूत्र न्यूट्रोफिल जिलेटिनस-संबंधित लिपोकेलिन स्तरों के साथ सहसंबद्ध था। विशेष रूप से, डीजीएफ वाले रोगियों और तीव्र अस्वीकृति वाले मामलों ने यूएमटीडीएनए (किम एट अल।, 2019) के उच्च स्तर को दिखाया, यह सुझाव देते हुए कि यूएमटीडीएनए स्तर गुर्दे की भ्रष्टाचार की चोट का एक संवेदनशील संकेतक है, और रोग के निदान के लिए एक गैर-इनवेसिव मार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। किडनी ट्रांसप्लांट के बाद डीजीएफ।

7. निष्कर्ष और भविष्य के निर्देश

वर्तमान साक्ष्य बताते हैं कि UmtDNA गुर्दे की क्षति और गुर्दे की माइटोकॉन्ड्रियल चोट दोनों के लिए एक उपन्यास बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है। गुर्दे की दुर्बलता के मौजूदा बायोमार्कर के विपरीत, UmtDNA का पता लगाना गैर-आक्रामक है। इसके अलावा, एकेआई रोगियों में गुर्दे के कार्य और गुर्दे की मरम्मत प्रक्रियाओं से जुड़े परिवर्तनों के निरंतर मूल्यांकन के लिए यूएमटीडीएनए एकत्र करना आसान है। अधिकांश अध्ययनों ने यूएमटीडीएनए और गुर्दा कार्यों के संकेतकों के बीच सकारात्मक संबंध दिखाया है। हालांकि, कुछ अध्ययनों ने कोई सहसंबंध नहीं दिखाया, जिसे मौजूदा गुर्दे समारोह संकेतकों (जैसे, रक्त यूरिया नाइट्रोजन और सीरम क्रिएटिनिन) के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है जो प्रारंभिक गुर्दे की चोट (फर्ग्यूसन एट अल।, 2008), और छोटे का संकेत नहीं दे सकता है। -पैमाने पर नैदानिक ​​अध्ययन। इसलिए, UmtDNA के संभावित मूल्य को निर्धारित करने के साथ-साथ UmtDNA स्तर की सामान्य सीमा और ग्रेडिंग निर्धारित करने के लिए अधिक नमूनों, बड़े बहु-केंद्र अध्ययनों और पशु मॉडल-आधारित अध्ययनों के साथ अध्ययन करने की तत्काल आवश्यकता है।

चूंकि UmtDNA क्षतिग्रस्त गुर्दे पैरेन्काइमल कोशिकाओं से प्राप्त किया जा सकता है, साथ ही गुर्दे के माध्यम से फ़िल्टर किए गए रक्त को प्रसारित करने से, गुर्दे में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को बेहतर ढंग से समझने के लिए मुख्य रूप से गुर्दे द्वारा योगदान किए गए UmtDNA की विशेष रूप से पहचान करना बहुत महत्वपूर्ण है। इसलिए, परिसंचारी mtDNA स्तरों का मापन इस सीमा को पार कर सकता है (यू एट अल।, 2019)।

इसके अलावा, UmtDNA AKI विकास और प्रगति के भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर के रूप में और CKD रोगियों में गुर्दे के परिणाम के लिए एक उपन्यास रोगसूचक बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है। हालाँकि, छोटा नमूना आकार I सांख्यिकीय त्रुटि (वी एट अल।, 2018) टाइप कर सकता है। इसलिए, UmtDNA की भविष्य कहनेवाला शक्ति को सत्यापित करने के लिए बड़ी संख्या में गुर्दे की बीमारियों और कई एटियलजि वाले रोगियों के अध्ययन की आवश्यकता है।

सारांश में, UmtDNA को वृक्क माइटोकॉन्ड्रियल क्षति, AKI की प्रगति और CKD के पूर्वानुमान के लिए एक मूल्यवान बायोमार्कर माना जा सकता है, और इसका उपयोग नेफ्रोटिक रोगियों के लिए माइटोकॉन्ड्रियल-लक्षित उपचारों के विकास के लिए किया जा सकता है।

सिस्टैंच का उपयोग किस लिए किया जाता है: गुर्दा समारोह का इलाज करें और गुर्दा समारोह में सुधार करें

प्रतिस्पर्धी हित की घोषणा

लेखक घोषणा करते हैं कि उनके पास कोई ज्ञात प्रतिस्पर्धी वित्तीय हित या व्यक्तिगत संबंध नहीं हैं जो इस पेपर में रिपोर्ट किए गए कार्य को प्रभावित करने के लिए प्रकट हो सकते हैं।

स्वीकृतियाँ

इस शोध को ग्वांगडोंग बेसिक एंड एप्लाइड बेसिक रिसर्च फाउंडेशन (नंबर 2020ए1515111080) और चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन (नंबर 82000647) द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

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