हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण में सुधार - लगातार हेपेटाइटिस बी वायरस संक्रमण के खिलाफ प्रतिरक्षा चिकित्सा के प्रीक्लिनिकल मॉडल से अंतर्दृष्टि भाग 2

कारकों का एक संयोजन एचबीवी के संक्रमण के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, वायरस-विशिष्ट प्रभावकारी टी कोशिकाओं की उत्पत्ति और एचबीवी-संक्रमित हेपेटोसाइट्स के उन्मूलन को प्रभावित करता है। यह ध्यान देने योग्य है कि एक प्राकृतिक मेजबान, यानी चिंपांज़ी में एचबीवी की निकासी के लिए कई महीनों की आवश्यकता होती है [61,62], जो फेफड़ों के ऊतकों को लक्षित करने वाले इन्फ्लूएंजा जैसे अन्य वायरस की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से अलग है जहां तेजी से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं देखी जाती हैं [63] .

न केवल एचबीवी के बाद, बल्कि एचएवी या एचसीवी संक्रमण के बाद भी लीवर से संक्रमित हेपेटोसाइट्स को साफ करने के लिए लंबी अवधि की आवश्यकता विशेष बाधाओं की ओर इशारा करती है, जिन्हें वायरस-विशिष्ट प्रतिरक्षा स्थापित करने और वायरस को खत्म करने के लिए मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया द्वारा दूर किया जाना है। -संक्रमित हेपेटोसाइट्स.

3. क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण के लिए रणनीतियाँ

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण स्थापित करने के लिए विभिन्न दृष्टिकोणों का उपयोग किया गया है। ये अक्सर एचबीवी संक्रमण के इम्युनोपैथोजेनेसिस में उपन्यास अंतर्दृष्टि और वायरस-विशिष्ट प्रतिरक्षा की ताकत में सुधार करने के लिए नई प्रौद्योगिकियों पर आधारित थे। हालाँकि, क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ प्रतिरक्षा चिकित्सा विकसित करने में प्रमुख समस्याओं में से एक एक उपयुक्त पशु मॉडल की कमी है जो मनुष्यों में एचबीवी संक्रमण की सभी विशेषताओं को ईमानदारी से दर्शाता है [64]। मानव एचबीवी सख्त प्रजाति प्रतिबंध दिखाता है। केवल चिंपैंजी ही एचबीवी संक्रमण के प्रति संवेदनशील होते हैं, और नैतिक कारणों से शोध बंद होने से पहले इस मॉडल [4,62,65] में एचबीवी संक्रामकता और एंटी-वायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं पर महत्वपूर्ण खोजें की गई थीं।

हेपेटाइटिस बी वायरस के संक्रमण से शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली में दीर्घकालिक उत्तेजना हो सकती है, जिससे प्रतिरक्षा संबंधी विकार और प्रतिरक्षादमन हो सकता है। वायरस लीवर में प्रतिकृति बनाता है और बड़ी संख्या में वायरस कण छोड़ता है, जो टी कोशिकाओं, मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक कोशिकाओं जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करता है, जिससे एक सूजन प्रतिक्रिया शुरू होती है। साथ ही, वायरस प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को भी बाधित कर सकता है, जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाएं वायरस को प्रभावी ढंग से साफ़ करने में असमर्थ हो जाती हैं।

जैसे-जैसे संक्रमण का समय बढ़ता है, शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली धीरे-धीरे हेपेटाइटिस बी वायरस को नियंत्रित करने की अपनी क्षमता खो देती है, जिससे शरीर में बड़ी संख्या में रोगजनकों की संख्या बढ़ने लगती है। इस समय, शरीर में कुछ प्रतिरक्षा असामान्यताएं दिखाई देती हैं, जैसे एंटीबॉडी स्तर में कमी और सीडी4 प्लस टी लिम्फोसाइटों की संख्या में कमी। इन सभी से शरीर की प्रतिरोधक क्षमता में कमी आएगी और बैक्टीरिया और वायरस जैसे अन्य रोगजनकों से संक्रमित होना आसान है, जो बीमारी को जटिल बना देगा।

इसलिए, हेपेटाइटिस बी वायरस के संक्रमण को रोकने और नियंत्रित करने के लिए पर्याप्त और अच्छी प्रतिरक्षा बनाए रखना महत्वपूर्ण साधनों में से एक है। शारीरिक व्यायाम को मजबूत करना, अच्छी मानसिक स्थिति बनाए रखना, अच्छी जीवनशैली विकसित करना और पर्याप्त नींद सुनिश्चित करना, ये सभी शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं। साथ ही, हेपेटाइटिस बी के टीके का समय पर टीकाकरण, व्यक्तिगत स्वच्छता में सुधार और अनावश्यक यौन संपर्क से बचने से भी हेपेटाइटिस बी वायरस के संक्रमण को प्रभावी ढंग से रोका जा सकता है। इसलिए हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे में रोग प्रतिरोधक क्षमता में उल्लेखनीय सुधार करने का प्रभाव होता है। मांस में मौजूद पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के जीवाणुनाशक प्रभाव को बढ़ा सकते हैं।

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जबकि संक्रमण मॉडल व्यक्तिगत पशु प्रजातियों के लिए उनके विशेष हेपेटाइटिस बी वायरस के साथ मौजूद हैं, जैसे, उदाहरण के लिए, बत्तख और बत्तख हेपेटाइटिस बी वायरस (डीएचबीवी), और वुडचुक और वुडचुक हेपेटाइटिस बी वायरस (डब्ल्यूएचबीवी), ये मॉडल महत्वपूर्ण अंतरों द्वारा प्रतिबंधित हैं। वायरस और मानव एचबीवी के बीच, एंटीजन गैर-संगत होने के साथ-साथ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में उल्लेखनीय अंतर और वायरस-विशिष्ट प्रतिरक्षा का अध्ययन करने के लिए उपकरणों की कमी है। प्रतिरक्षा रोगजनन का अध्ययन करने के लिए पसंदीदा प्रीक्लिनिकल पशु मॉडल के रूप में चूहों को एचबीवी रोगजनन के अध्ययन के लिए भी नियोजित किया जाता है।

हालाँकि, ऐसी प्रजातियों में हेपेटोसाइट्स में एचबीवी पहुंचाने के लिए जहां संक्रमण संभव नहीं है, विभिन्न रणनीतियां विकसित की गई हैं: पहला, आनुवंशिक हेरफेर (एचबीवी जीनोम को व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहे); दूसरा, एचबीवी जीनोम का हाइड्रोडायनामिक इंजेक्शन या तीसरा, हेपेटोसाइट्स में एचबीवी जीनोम की डिलीवरी के लिए वायरल वाहक [66,67]। इस प्रकार, लगातार एचबीवी संक्रमण में इम्युनोपैथोजेनेसिस और लगातार संक्रमण को नियंत्रित करने के लिए विशेष प्रतिरक्षा तंत्र को लक्षित करने वाले प्रयोगात्मक दृष्टिकोण पर हमारा अधिकांश ज्ञान एचबीवी संक्रमण के गैर-इष्टतम मॉडल में उत्पन्न हुआ है।

एक बार लगातार एचबीवी संक्रमण स्थापित होने के बाद सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा को फिर से कैसे स्थापित किया जाए, इस पर विशेष अवधारणाओं के महत्व का पता लगाने के लिए क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के रोगियों में कई नैदानिक ​​​​परीक्षण किए गए हैं [68-70]। रोगनिरोधी टीकों में, एचबीवी के सतह एंटीजन के खिलाफ प्रतिरक्षा को शामिल करने पर जोर दिया जाता है ताकि एंटी-एचबी एंटीबॉडी को बेअसर किया जा सके और संक्रमण को रोका जा सके। HBs-विशिष्ट CD8 T कोशिकाओं को शामिल करना जो HBsAg-व्यक्त करने वाले संक्रमित हेपेटोसाइट्स को लक्षित और समाप्त करते हैं, कम महत्वपूर्ण है।

इसके विपरीत, चिकित्सीय टीकाकरण में अन्य वायरल एंटीजन, विशेष रूप से, एचबी कोर एंटीजन और वायरल पोलीमरेज़ को वायरस-विशिष्ट प्रभावकारी टी सेल प्रतिक्रिया की चौड़ाई बढ़ाने के लिए लक्षित किया जाता है और शक्तिशाली सीडी 4 और सीडी 8 टी सेल को शामिल करने पर ध्यान केंद्रित किया जाता है। प्रतिक्रियाएं. सामान्य तौर पर, क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण विकसित करने की सभी रणनीतियों में वायरल प्रतिकृति को कम करना शामिल था।

निम्नलिखित में, हम क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के लिए चिकित्सीय टीकाकरण के विकास और उनके परिणाम के लिए उपयोग की जाने वाली विभिन्न रणनीतियों की समीक्षा करेंगे।

4. क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ टीकाकरण की प्रतिरक्षा क्षमता को मजबूत करना

चिकित्सीय टीकाकरण की रणनीति के पीछे वैचारिक विचार इस धारणा में निहित है कि एचबीवी-विशिष्ट बी और टी सेल प्रतिरक्षा का दोषपूर्ण प्रेरण वायरस निकासी की कमी के लिए जिम्मेदार है [69,71-73]।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ टीकों की प्रतिरक्षात्मकता बढ़ाने के लिए कई दृष्टिकोण अपनाए गए हैं, और इस तरह एचबीवी की सतह, न्यूक्लियोकैप्सिड, या पोलीमरेज़ एंटीजन के खिलाफ मजबूत वायरस-विशिष्ट प्रतिरक्षा स्थापित की जाती है, जिसे वायरस-विशिष्ट तटस्थ एंटीबॉडी को शामिल करके एचबीवी संक्रमण को नियंत्रित करना चाहिए और प्रभावकारी टी कोशिकाओं के माध्यम से वायरस से संक्रमित हेपेटोसाइट्स का उन्मूलन। रोगियों में क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण स्थापित करने का पहला प्रयास टीकों के प्रशासन की संख्या में वृद्धि करके किया गया था, जो मूल रूप से रोगनिरोधी टीकों के रूप में उपयोग के लिए विकसित किए गए थे और इसलिए, HBsAg को लक्षित किया गया था।

अधिकांश टीकों में फिटकरी को सहायक के रूप में शामिल किया जाता है, जिसे अभी भी अपरिभाषित मार्गों के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा को शामिल करने और एक मजबूत Th2 पूर्वाग्रह को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। इम्यूनोजेनेसिटी बढ़ाने के प्रयास में, रोगनिरोधी टीकों को विभिन्न स्थानों पर और विशेष रूप से इंट्राडर्मली इंजेक्ट किया गया, क्योंकि प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के स्थानीय इंट्राडर्मल सक्रियण को बेहतर माना जाता है [75]। इसके अलावा, टी सेल-लक्षित टीके या इम्यूनोजेन के रूप में एचबीएसएजी और एचबीसीएजी के संयोजन की चिकित्सीय टीकाकरण में उनकी प्रभावकारिता के लिए जांच की गई थी [76-78]। हालाँकि, ये सभी दृष्टिकोण क्रोनिक हेपेटाइटिस बी [59,70,71] के रोगियों में इलाज हासिल करने में विफल रहे।

रोगनिरोधी पुनः संयोजक टीकों की सफलता की कुंजी सहायक पदार्थों का उपयोग है [74] जो एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को सिग्नल 3 प्रदान करने और स्थानीय सूजन को प्रेरित करने और इसलिए, उचित रूप से प्राइम टी सेल प्रतिरक्षा का आधार हैं। इसके द्वारा फिटकरी, एक मजबूत Th2 पूर्वाग्रह को प्रेरित करके, प्रभावकारी टी सेल प्रतिक्रियाओं को शामिल होने से रोकती है। पार्टिकुलेट एचबीवी एंटीजन के साथ संयोजन में अन्य सहायक पदार्थों का उपयोग करने से कम से कम प्रीक्लिनिकल मॉडल [79] में आशाजनक परिणाम दिखे हैं। प्रतिरक्षा संवेदी अणुओं के लिए लिगैंड की खोज, जैसे कि टीएलआर7, टीएलआर8, टीएलआर9 के लिए लिगैंड, और सीजीएएस/स्टिंग मार्ग के लिए लिगैंड के रूप में चक्रीय-डी-एएमपी, साथ ही साइटोसोलिक आरएनए-पहचान रिसेप्टर आरआईजी-I या के लिए लिगैंड। एमडीए-5, ने क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के लिए उनके चिकित्सीय उपयोग में पर्याप्त रुचि जगाई।

सहायक पदार्थ सूजन को ट्रिगर करने और, विशेष रूप से, डेंड्राइटिक कोशिकाओं की कार्यात्मक परिपक्वता के उद्देश्य को पूरा करते हैं, जिससे पुनः संयोजक एंटीजन के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की ताकत बढ़ जाती है। उदाहरण के लिए, टीएलआर9 को पेशेवर एंटीजन-प्रेजेंटिंग बी और डेंड्राइटिक कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है, और एक सहायक के रूप में उपयोग किए जाने वाले टीएलआर9 के लिगैंड्स का टीके में शामिल एंटीजन के खिलाफ इम्यूनोजेनेसिटी पर सकारात्मक प्रभाव पड़ सकता है [74,80]। हाल ही में, हेपेटाइटिस बी के खिलाफ एक नया रोगनिरोधी टीका बाजार में लाया गया था जिसमें फिटकरी-आधारित टीकों की तुलना में श्रेष्ठता दिखाने वाले सहायक के रूप में एक टीएलआर {5}} लिगैंड शामिल है [81]। यह देखना दिलचस्प होगा कि क्या यह क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के खिलाफ चिकित्सीय सेटिंग में प्रभावकारिता दिखाएगा।

लगातार संक्रमित मेजबान के एचबीवी एंटीजन के लगातार संपर्क को देखते हुए, विशेष रूप से एचबीएसएजी के प्रसार के उच्च स्तर को देखते हुए, यह तर्क दिया गया कि सहायक पदार्थों का उपयोग एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त हो सकता है [74]। इस पंक्ति के साथ, टीएलआरलिगैंड्स की मौखिक डिलीवरी, जिसे आंत के पोर्टल शिरापरक जल निकासी के माध्यम से टीएलआर-लिगैंड्स को यकृत तक पहुंचाने के लिए माना जाता है, का मूल्यांकन क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के उपचार विकल्प के रूप में किया गया था [82,83]। इसके अलावा, हेलिकेज़ आरआईजी-आई जैसे साइटोसोलिक प्रतिरक्षा संवेदी रिसेप्टर्स के लिए लिगैंड को प्रयोगात्मक एचबीवी संक्रमण [84-86] को नियंत्रित करने में प्रभावी दिखाया गया है। नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, टीएलआर एगोनिस्ट का उपयोग करके अब तक न तो एचबीवी पर नियंत्रण हासिल किया जा सका है और न ही क्रोनिक हेपेटाइटिस बी से इलाज किया जा सका है, यह दर्शाता है कि टीएलआर एगोनिस्ट के उपयोग से एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा का प्रेरण नहीं हो सकता है, और अकेले जन्मजात प्रतिरक्षा और सूजन को ट्रिगर किया जा सकता है। प्रतिरक्षा सहिष्णुता पर काबू पाने और क्रोनिक हेपेटाइटिस बी पर नियंत्रण हासिल करने के लिए पर्याप्त नहीं है। हालांकि, टीएलआर8, रिग-आई या स्टिंग को ट्रिगर करने वाले वैकल्पिक पैटर्न-मान्यता रिसेप्टर एगोनिस्ट का वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में मूल्यांकन किया जाता है; नतीजा देखना दिलचस्प होगा.

वैक्सीन में इम्युनोजेन का चुनाव भी महत्वपूर्ण महत्व रखता है। जबकि रोगनिरोधी टीकों को केवल एचबीवी आवरण प्रोटीन के खिलाफ निर्देशित तटस्थ एंटीबॉडी प्राप्त करने की आवश्यकता होती है, चिकित्सीय टीकों को व्यापक टी सेल प्रतिक्रिया प्रेरित करने की सबसे अधिक आवश्यकता होती है और इस प्रकार, अन्य एचबीवी एंटीजन, जैसे एचबीवी कोर और पोलीमरेज़ [70] को शामिल करना चाहिए। एक दिलचस्प दृष्टिकोण ने एचबीवी एक्स प्रोटीन को लगातार एचबीवी संक्रमण के प्रीक्लिनिकल मॉडल का उपयोग करके टीकाकरण के लिए एक मूल्यवान लक्ष्य के रूप में पहचाना [87]। HBV ]. हालाँकि, निम्न-स्तरीय एमएचसी-I अभिव्यक्ति वाले हेपेटोसाइट्स भी इस छोटे एक्स प्रोटीन से कोई पेप्टाइड प्रस्तुत करने में विफल हो सकते हैं।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी की स्थिति में टीकों की इम्युनोजेनेसिटी बढ़ाने के लिए एक और दृष्टिकोण हेटेरोलॉगस प्राइम-बूस्ट टीकाकरण रणनीतियों का विकास है [70]। लगातार एचबीवी संक्रमणों के विभिन्न प्रीक्लिनिकल मॉडल में सहायक प्रोटीन-आधारित टीके, डीएनए टीकाकरण और वेक्टर-आधारित टीकाकरण के संयोजन का परीक्षण किया गया है, और आशाजनक परिणाम मिले हैं [89-91]। वैचारिक रूप से, एचबीवी एंटीजन देने और मजबूत एंटी-वायरल प्रतिरक्षा प्राप्त करने के लिए वायरल वैक्टर का उपयोग करके टीकों का विकास एक चिकित्सीय वैक्सीन के विकास के लिए एक दिलचस्प दृष्टिकोण प्रदान करता है। इस उद्देश्य के लिए नियोजित वायरल वैक्टर में एडेनोवायरल वैक्टर (ज्यादातर गैर-मानव एडेनोवायरल वैक्टर जैसे कि चिंपांज़ी से), पीले बुखार वायरस वैक्टर, और संशोधित वैक्सीनिया वायरस अंकारा (एमवीए)-आधारित वैक्टर [89,91,92] शामिल हैं।

प्रोटीन प्राइम के संयोजन के बाद एमवीए बूस्ट जिसे थेरवैकबी कहा जाता है, लगातार एचबीवी संक्रमण [59,91,93] के विभिन्न प्रीक्लिनिकल मॉडल में बहुत सफल साबित हुआ है, जिससे यह एचबीवी को ठीक करने के लिए चिकित्सीय टीकाकरण रणनीति के लिए एक उत्कृष्ट उम्मीदवार बन गया है। . हेटेरोलॉगस प्राइम-बूस्ट टीकाकरण का एक प्रमुख लाभ सीडी 8 और सीडी 4 टी सेल प्रतिक्रियाओं दोनों को शामिल करना है। चूंकि सीडी4 टी कोशिकाएं प्रायोगिक क्रोनिक संक्रमण पर काबू पाने में सहायक होती हैं और रोगियों में क्रोनिक हेपेटाइटिस बी की निकासी से जुड़ी होती हैं [18,94], एंटी-वायरल सीडी8 और सीडी4 टी सेल प्रतिरक्षा का सहवर्ती प्रेरण टीके की प्रभावकारिता के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है। एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा सहिष्णुता पर काबू पाने और क्रोनिक हेपेटाइटिस बी (तालिका 1) के नियंत्रण में प्रभावकारिता के लिए प्राइम और बूस्ट टीकाकरण के विभिन्न संयोजनों का वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में परीक्षण किया जा रहा है।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी [2,95] की सेटिंग में एचबीवी-विशिष्ट सहिष्णुता को दूर करने के लिए शक्तिशाली एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा को शामिल करने की आवश्यकता को विषम टीकाकरण रणनीतियों द्वारा सबसे अच्छा संबोधित किया जा सकता है। ऐसी विषम प्राइम-बूस्ट टीकाकरण रणनीतियाँ SARS-CoV जैसे अन्य वायरल संक्रमणों में प्रतिरक्षा बढ़ाने के लिए फायदेमंद साबित हुई हैं। चल रहे क्लिनिकल परीक्षण हमें क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के रोगियों में हेटेरोलॉगस प्राइम-बूस्ट चिकित्सीय टीकाकरण की क्षमता पर महत्वपूर्ण जानकारी प्रदान करेंगे।

5. चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावशीलता बढ़ाने के लिए लीवर में टी सेल प्रतिरक्षा के लिए स्थानीय सहायता

एक सहनशील अंग के रूप में लीवर के अद्वितीय कार्य हैं [2,29,71,98] और एक बार जब वे लीवर में अपने एंटीजन को पहचान लेते हैं, तो चिकित्सीय टीकाकरण द्वारा उत्पन्न टी कोशिकाओं के प्रभावकारी कार्य को कम कर सकते हैं। चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावशीलता को कम करने के इस तरह के खतरे को चिकित्सीय टीकाकरण की प्रतिरक्षात्मकता को बढ़ाकर संबोधित करना संभव नहीं हो सकता है, लेकिन वायरल प्रतिकृति को नियंत्रित करने और वायरस से संक्रमित कोशिकाओं को खत्म करने के लिए यकृत में स्थानीय रूप से प्रभावकारी टी कोशिकाओं को सक्षम करने के लिए अतिरिक्त उपायों की आवश्यकता हो सकती है। पिछले कुछ वर्षों में तीन अलग-अलग दृष्टिकोण सामने आए हैं जिनमें चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावकारिता को बढ़ाने की क्षमता है।

टी कोशिकाओं में सह-निरोधात्मक रिसेप्टर सिग्नलिंग के निषेध के साथ चिकित्सीय टीकाकरण का संयोजन टीकाकरण की प्रभावकारिता को बढ़ाने का एक विकल्प हो सकता है। विभिन्न वायरस के साथ लगातार संक्रमण के दौरान वायरस-विशिष्ट टी कोशिकाओं में पीडी1 की अभिव्यक्ति में वृद्धि देखी गई और क्रोनिक हेपेटाइटिस बी या जीर्ण हेपेटाइटिस बी वाले रोगियों में एचबीवी-विशिष्ट टी कोशिकाओं के प्रभावकारी कार्य को बढ़ाने के लिए पीडी{3}} की नाकाबंदी देखी गई। प्रीक्लिनिकल मॉडल [99-103]। हालाँकि, क्रोनिक हेपेटाइटिस बी और हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा वाले रोगियों के एंटी-पीडी उपचार से एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा की बहाली और वायरल प्रतिकृति में परिणामी कमी पर चेकपॉइंट अवरोध का कोई प्रभाव नहीं दिखा। एंटी-पीडी थेरेपी के प्रतिरक्षा-बहाली प्रभाव की इस कमी के बावजूद, चेकपॉइंट अवरोध के साथ चिकित्सीय टीकाकरण का संयोजन यकृत के स्थानीय सहनशील माइक्रोएन्वायरमेंट पर काबू पाने के लिए फायदेमंद हो सकता है, जहां पीडी-एल 1 के उच्च अभिव्यक्ति स्तर हैं अवलोकन किया गया [33,105]। वर्तमान में, एक नैदानिक ​​परीक्षण क्रोनिक हेपेटाइटिस बी रोगियों में चिकित्सीय टीकाकरण के संदर्भ में एंटी-पीडी एंटीबॉडी की क्षमता का पता लगाता है (तालिका 1)।

उच्च-स्तरीय एंटीजन अभिव्यक्ति को प्रभावकारी टी-सेल प्रतिक्रियाओं की प्रभावकारिता को कम करने में एक महत्वपूर्ण कारक के रूप में पहचाना गया है [88,106] और क्रोनिक संक्रमण के दौरान एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा को कमजोर करने में भूमिका निभाने का संदेह है [95,106,107]। हाल ही में, हमने प्रदर्शित किया है कि चूहों में लगातार एचबीवी संक्रमण के दो अलग-अलग मॉडलों में चिकित्सीय टीकाकरण से पहले siRNA या shRNA दृष्टिकोण के माध्यम से HBV-प्रतिकृति और जीन अभिव्यक्ति में कमी से चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावकारिता में वृद्धि हुई है, जिससे HBV-व्यक्त हेपेटोसाइट्स को खत्म किया जा सके और नियंत्रण प्राप्त किया जा सके। लगातार संक्रमण [59]। ध्यान देने योग्य बात यह है कि न तो निष्क्रिय एंटीबॉडीज का प्रेरण, जो परिसंचारी HBsAg स्तरों को कम करता है और न ही HBV जीन अभिव्यक्ति की siRNA/shRNA-मध्यस्थता वाली खराबी अकेले HBV-विशिष्ट प्रतिरक्षा को बहाल करने में सक्षम थी [59]। यह इस धारणा को मजबूत करता है कि लीवर में टी सेल इफ़ेक्टर फ़ंक्शन का स्थानीय अवरोध लगातार संक्रमण पर नियंत्रण प्राप्त करने के लिए चिकित्सीय टीकाकरण द्वारा उत्पन्न टी कोशिकाओं में एक अलग बाधा डालता है।

यद्यपि लीवर अपने सहनशील कार्य के लिए जाना जाता है और टी सेल प्रभावकारी कार्यों को कम कर सकता है, रोगजनकों के खिलाफ लीवर में मजबूत प्रतिरक्षा का निर्माण किया जा सकता है, जो कि लीवर में मायलोइड कोशिकाओं की संरचना से दृढ़ता से जुड़ा हुआ प्रतीत होता है [108]। विशेष रूप से, प्रिनफ्लेमेटरी मोनोसाइट्स के माध्यम से सहनशील यकृत मैक्रोफेज (कुफ़्फ़र कोशिकाओं) का प्रतिस्थापन, यकृत में प्रतिरक्षा के प्रेरण से संबंधित है [109]। हाल ही में, कुफ़्फ़र कोशिकाओं की एक अलग आबादी की पहचान की गई थी जो आईएल -2 द्वारा उत्तेजना पर सीडी 8 टी कोशिकाओं में हेपेटोसाइट-व्युत्पन्न एंटीजन को क्रॉस-प्रेजेंट करने में सक्षम है और, जिससे संक्रमित हेपेटोसाइट्स के खिलाफ एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा बढ़ जाती है [110]।

महत्वपूर्ण रूप से, टीएलआर-प्रेरित सूजन के परिणामस्वरूप यकृत में सूजन वाले मोनोसाइट्स के संचय से यकृत में टी कोशिकाओं का बड़े पैमाने पर विस्तार होता है, जिसे iMATEs (टी सेल विस्तार से जुड़े इंट्राहेपेटिक माइलॉयड सेल समुच्चय) कहा जाता है। [111] iMATEs के भीतर विस्तार करने वाली टी कोशिकाओं में शक्तिशाली प्रभावकारक क्षमता होती है और ये वायरस से संक्रमित हेपेटोसाइट्स को तेजी से नष्ट करने में सक्षम होती हैं [111]। इस तरह की टीएलआर-प्रेरित और मायलॉइड सेल-मध्यस्थता से लीवर में प्रभावकारी टी सेल संख्या में वृद्धि भी ट्रांसजेन व्यक्त करने वाले हेपेटोसाइट्स के उन्मूलन को ट्रिगर करती है और स्मृति प्रतिक्रियाओं को स्थापित करती है [112]। हाल ही में, हमने चूहों में लगातार एचबीवी संक्रमण के एक मॉडल में चिकित्सीय टीकाकरण और iMATEinduction को संयोजित किया है।

आईमेट इंडक्शन के साथ हेटेरोलॉगस प्राइम-बूस्ट टीकाकरण (एचबीवी एंटीजन प्राइम टीकाकरण के बाद एमवीए-एचबीवी बूस्ट टीकाकरण) के संयोजन से लीवर में एचबीवी-विशिष्ट प्रभावक टी कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि होती है [113]। इसके अलावा, यह यकृत से एचबीवी-व्यक्त हेपेटोसाइट्स को खत्म करने और लगातार संक्रमण को दूर करने के लिए चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावकारिता में भी सुधार करता है [113]। यह चिकित्सीय टीकाकरण की सहक्रियात्मक गतिविधि को दर्शाता है जिसके बाद यकृत में टी सेल प्रतिरक्षा का स्थानीय प्रवर्धन होता है (चित्र 2 देखें)।

एचबीवी-व्यक्त करने वाले हेपेटोसाइट्स की उच्च संख्या विषम प्राइम-बूस्ट चिकित्सीय टीकाकरण [91] की प्रभावकारिता को सीमित करती है। संक्रमण को नियंत्रित करने के लिए यकृत में iMATE प्रेरित टी सेल विस्तार के साथ चिकित्सीय टीकाकरण के संयोजन की क्षमता, अकेले चिकित्सीय टीकाकरण द्वारा नियंत्रित एचबीवी संक्रमण के उच्च स्तर, इस धारणा को और मजबूत करती है कि चिकित्सीय टीकाकरण उच्च संख्या में वायरस-विशिष्ट प्रभावकारी टी उत्पन्न करता है। कोशिकाएं, संभवतः माध्यमिक लिम्फोइड ऊतकों में और यकृत में टी कोशिकाओं का स्थानीय विस्तार, दो अलग-अलग तंत्र हैं जो यकृत में वायरस से संक्रमित हेपेटोसाइट्स के खिलाफ चिकित्सीय टीकाकरण की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए तालमेल बिठाते हैं।

संक्षेप में, विषम प्राइम-बूस्ट टीकाकरण रणनीतियाँ क्रोनिक वायरल संक्रमणों के खिलाफ टीकाकरण की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए सहक्रियात्मक सिद्धांतों को नियोजित करती हैं। वैक्सीन की प्रभावकारिता में और वृद्धि के अवसर वैक्सीन-प्रेरित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के स्थानीय प्रवर्धन के संयोजन में हो सकते हैं, जैसे कि यकृत में स्थानीय रूप से टी सेल प्रतिरक्षा की ताकत बढ़ाकर वैक्सीन-प्रेरित टी सेल प्रतिरक्षा को बढ़ावा देना। इसके अलावा, यकृत में टी सेल प्रतिरक्षा को बढ़ाने वाले अणुओं के लिए हेपेटिक लक्ष्यीकरण और वितरण रणनीतियों में सुधार पुरानी सूजन के दौरान प्रतिरक्षा सहिष्णुता पर काबू पाने के लिए और अधिक लाभ प्रदान कर सकता है।

लेखक का योगदान:

अवधारणा, PAK, और UP; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, PAK; लेखन-समीक्षा और संपादन, एल.-आरएच, एके, डीडब्ल्यू, और यूपी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

फंडिंग:

इस शोध को जर्मन रिसर्च फाउंडेशन (डीएफजी), अनुदान संख्या 272983813-TRR179 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य:

लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य:

लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण:

लागू नहीं।

हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

संदर्भ

1. मैकलाचलन, जेएच; काउई, बीसी हेपेटाइटिस बी वायरस महामारी विज्ञान। कोल्ड स्प्रिंग हार्ब. परिप्रेक्ष्य. मेड. 2015, 5, ए021410। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

2. प्रोत्ज़र, यू.; मैनी, एमके; नोल, पीए लिवर में रहना: हेपेटिक संक्रमण। नेट. रेव. इम्यूनोल. 2012, 12, 201-213। [क्रॉसरेफ]

3. नोल, पीए; थिम्मे, आर. हेपेटिक प्रतिरक्षा विनियमन और वायरल हेपेटाइटिस संक्रमण में इसकी भागीदारी। गैस्ट्रोएंटरोलॉजी 2014, 146, 1193-1207। [क्रॉसरेफ]

4. थिम्मे, आर.; वीलैंड, एस.; स्टीगर, सी.; ग़रेब, जे.; रीमैन, केए; परसेल, आरएच; चिसारी, एफवी सीडी8(प्लस) टी कोशिकाएं तीव्र हेपेटाइटिस बी वायरस संक्रमण के दौरान वायरल क्लीयरेंस और रोग रोगजनन में मध्यस्थता करती हैं। जे. विरोल. 2003, 77, 68-76. [क्रॉसरेफ]

5. लियू, जे.; यांग, हाय; ली, एमएच; लू, एसएन; जेन, सीएल; वांग, एलवाई; आप, एसएल; इलोएजे, यूएच; चेन, सीजे; समूह, आर.-एचएस घटनाएं और सहज हेपेटाइटिस बी सतह एंटीजन सेरोक्लियरेंस के निर्धारक: एक समुदाय-आधारित अनुवर्ती अध्ययन। गैस्ट्रोएंटरोलॉजी 2010, 139, 474-482। [क्रॉसरेफ]

6. नैसल, एम. एचबीवी सीसीसीडीएनए: क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के इलाज के लिए वायरल दृढ़ता भंडार और प्रमुख बाधा। आंत 2015, 64, 1972-1984। [क्रॉसरेफ]

7. वेई, एल.; प्लॉस, ए. हेपेटाइटिस बी वायरस सीसीसीडीएनए गठन का तंत्र। वायरस 2021, 13, 1463। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

8. पाव्लोत्स्की, जे.; नीग्रो, एफ.; अघेमो, ए.; बेरेंगुएर, एम.; डाल्गार्ड, ओ.; दुशेइको, जी.; मार्रा, एफ.; पुओटी, एम.; वेडेमेयर, एच. हेपेटाइटिस सी के उपचार पर ईएएसएल सिफारिशें: श्रृंखला का अंतिम अद्यतन। जे. हेपाटोल. 2020, 73, 1170-1218। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

9. लिंडेनबैक, बीडी; राइस, सीएम जीनोम से फ़ंक्शन तक हेपेटाइटिस सी वायरस की प्रतिकृति को उजागर करना। प्रकृति 2005, 436, 933-938। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

10. लूसिफ़ोरा, जे.; ज़िया, वाई.; राइजिंगर, एफ.; झांग, के.; स्टैडलर, डी.; चेंग, एक्स.; स्प्रिन्ज़ल, एमएफ; कोपेनस्टीनर, एच.; माकोव्स्का, ज़ेड.; वोल्ज़, टी.; और अन्य। न्यूक्लियर हेपेटाइटिस बी वायरस सीसीसीडीएनए का विशिष्ट और गैर हेपेटोटॉक्सिक क्षरण। विज्ञान 2014, 343, 1221-1228। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

11. ऑलवाइस, एल.; डांड्री, एम. एचबीवी रखरखाव में सीसीसीडीएनए की भूमिका। वायरस 2017, 9, 156। [क्रॉसरेफ]

12. लूसिफोरा, जे.; प्रोटेज़र, यू. हेपेटाइटिस बी वायरस पर हमला सीसीसीडीएनए - हेपेटाइटिस बी के इलाज के लिए पवित्र कब्र। जे. हेपाटोल. 2016, 64, एस41-एस48। [क्रॉसरेफ]

13. त्सुनिस, ईपी; टूरकोक्रिस्टौ, ई.; मौजाकी, ए.; ट्रायंटोस, सी. हेपेटाइटिस बी वायरस चिकित्सा विज्ञान के एक नए युग की ओर: एक कार्यात्मक इलाज की खोज। विश्व जे. गैस्ट्रोएंटेरोल. 2021, 27, 2727-2757। [क्रॉसरेफ]

14. मार्टिनेज, एमजी; विलेरेट, एफ.; टेस्टोनी, बी.; ज़ौलिम, एफ. क्या हम नवीन प्रत्यक्ष-अभिनय एंटीवायरल के साथ हेपेटाइटिस बी वायरस का इलाज कर सकते हैं? लिवर इंट. 2020, 40 (सप्ल. 1), 27-34। [क्रॉसरेफ]

15. नग्गी, एस.; लोक, एएस न्यू थेराप्यूटिक्स फॉर हेपेटाइटिस बी: द रोड टू क्योर। अन्नू. रेव्ह मेड. 2021, 72, 93-105। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

16. अर्बन, एस.; न्यूमैन-हेफ़ेलिन, सी.; लैम्पर्टिको, पी. 2021 में हेपेटाइटिस डी वायरस: इलाज में मुश्किल बीमारी के लिए वायरोलॉजी, इम्यूनोलॉजी और नए उपचार दृष्टिकोण। आंत 2021, 70, 1782-1794। [क्रॉसरेफ]

17. रहमान, बी.; नास्किम्बेनी, एम. हेपेटाइटिस बी वायरस और हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण की इम्यूनोलॉजी। नेट. रेव. इम्यूनोल. 2005, 5, 215-229। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

18. वांग, एच.; लुओ, एच.; वान, एक्स.; फू, एक्स.; माओ, क्यू.; जियांग, एक्स.; झोउ, वाई.; वह, डब्ल्यू.; झांग, जे.; गुओ, वाई.; और अन्य। एचबीवी-विशिष्ट सीडी4 टी कोशिकाओं की टीएनएफ-अल्फा/आईएफएन-गामा प्रोफाइल क्रोनिक एचबीवी संक्रमण में लीवर की क्षति और वायरल क्लीयरेंस से जुड़ी है। जे. हेपाटोल. 2020, 72, 45-56। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

19. गिल, यूएस; मैककार्थी, हेपेटाइटिस बी वायरस में एनई सीडी4 टी कोशिकाएं: "यहां काम करने और मदद करने के लिए आपको साइटोटॉक्सिक होने की ज़रूरत नहीं है"। जे. हेपाटोल. 2020, 72, 9-11. [क्रॉसरेफ]

20. रेहरमन, बी. क्रोनिक वायरल हेपेटाइटिस का रोगजनन: टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं की विभेदक भूमिकाएँ। नेट. मेड. 2013, 19, 859–868। [क्रॉसरेफ]

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