टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग, मेजबान रक्षा और सूजन के प्रति सहनशीलता के नियमन में एनएलआर की भूमिका भाग 2

2.6. एनएलआरपी11

टाइप I IFN सिग्नलिंग पर नियामक प्रभाव वाले एनएलआरपी प्रोटीन की सूची में सबसे हालिया जुड़ाव एनएलआरपी11 है। इसका जीन एनएलआरपी8 और एनएलआरपी13 के साथ एक जीन क्लस्टर में स्थित है, और प्रकार I आईएफएन प्रतिक्रियाओं एनएलआरपी4 के ज्ञात नियामक के समीप एंटीपैरेलल स्थित है। इसलिए यह अनुमान लगाया गया कि एनएलआरपी11 एनएलआरपी4 के साथ कार्यात्मक समानताएं साझा कर सकता है। दरअसल, एनएलआरपी11 को हाल ही में I IFN प्रतिक्रिया प्रकार के नकारात्मक नियामक के रूप में पहचाना गया है। एनएलआरपी11 की ओवरएक्प्रेशन को टीएचपी -1 कोशिकाओं [170,171] में एसईवी और पॉली (आई: सी) प्रेरित आईएफएन-प्रतिक्रियाओं को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। किन एट अल. एनएलआरपी11 को एमएवीएस-युग्मित सिग्नलोसोम से बांधने और बाद में एडेप्टर प्रोटीन टीआरएएफ6 को नियामक तंत्र के रूप में अस्थिर करने का प्रस्ताव दिया [171], हालांकि, हमने दिखाया कि एनएलआरपी11 टीबीके प्रेरित प्रकार I आईएफएन प्रतिक्रियाओं को भी रोकता है, एक तर्क के लिए वैकल्पिक तंत्र, TRAF6 के सक्रियण के डाउनस्ट्रीम में कार्य करना [170]। हम अभी भी एनएलआरपी11 की शारीरिक भूमिका के बारे में बहुत कम जानते हैं, और चूहों में एनएलआरपी11 का होमोलॉग अनुपस्थित प्रतीत होता है [209]। बी कोशिकाओं में एनएलआरपी11 की उच्च अभिव्यक्ति [170] बी सेल ट्रॉपिक वायरल संक्रमणों में एनएलआरपी11 की भूमिका का संकेत हो सकती है।

टाइप I इंटरफेरॉन (आईएफएन) प्रतिक्रिया नियामक (आईआरएफ) प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं सहित विभिन्न जैविक प्रक्रियाओं में शामिल साइटोकिन्स का एक प्रमुख वर्ग है। आईआरएफ और प्रतिरक्षा के बीच घनिष्ठ संबंध है।

आईआरएफ परिवार के सदस्यों में आईआरएफ1 से आईआरएफ10 सहित 10 प्रोटीन शामिल हैं, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। IRF1, IRF3 और IRF7 वायरल संक्रमण, एपोप्टोसिस, ट्यूमरजेनिसिस और कोशिका प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। IRF3 और IRF7 वायरस संक्रमण के दौरान प्रकार I IFN के प्रतिलेखन को सक्रिय कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन को बढ़ावा दे सकते हैं और रोगजनकों के प्रति शरीर की प्रतिरोधक क्षमता में सुधार कर सकते हैं। इसके अलावा, आईआरएफ1 और अन्य आईआरएफ भी टी कोशिकाओं के सक्रियण और विनियमन, प्रतिरक्षा क्षीणन और ऑटोइम्यून बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

अध्ययनों से पता चला है कि आईआरएफ परिवार के सदस्यों की अनुपस्थिति में, रोगजनकों के प्रति शरीर की प्रतिरोधक क्षमता प्रभावित होगी, और संक्रमण और ट्यूमर जैसी समस्याएं आसानी से हो जाएंगी। इसके अलावा, कुछ आईआरएफ ऑटोइम्यून बीमारियों की घटना और विकास से भी संबंधित हैं। इसलिए, आईआरएफ और प्रतिरक्षा के बीच संबंधों पर शोध से जीवों की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया तंत्र को प्रकट करने और रोग उपचार के लिए नए विचार और तरीके प्रदान करने में मदद मिलेगी। इस दृष्टि से हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता में काफी सुधार कर सकता है। सिस्टैंच में एंटी-वायरस और एंटी-कैंसर प्रभाव भी होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की लड़ने की क्षमता को मजबूत कर सकते हैं और शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं।

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2.7. एनएलआरपी12

एनएलआरपी12 बैक्टीरिया, परजीवी और वायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में कई कार्यों के साथ एक अन्य नियामक एनएलआर प्रोटीन है। यह एक इन्फ्लेमेसोम [210] बना सकता है जो येर्सिनिया पेस्टिस [211] या प्लास्मोडियम [212] जैसे प्रोटोजोअन जैसे बैक्टीरिया के संक्रमण पर सक्रिय होता है। इसके विपरीत, मोटापे के उच्च वसा वाले आहार मॉडल [213] और सिल्वेरा एट अल में एनएलआरपी12 का कम स्तर आईएल के उच्च स्तर के साथ सहसंबद्ध है। एनएलआरपी12−/− जानवरों [214] से ब्रूसेला एबॉर्टस संक्रमित म्यूरीन बीएमडीएम में आईएल{8}} और कैस्पेज़{9}} गतिविधि का बढ़ा हुआ उत्पादन देखा गया। इन्फ्लेमसोम सिग्नलिंग में अपनी भूमिका के अलावा, एनएलआरपी12 विभिन्न मार्गों में सूजन-रोधी कार्य करता है। यह एमएपीके सिग्नलिंग को रोकता है और कैनोनिकल के साथ-साथ गैर-कैनोनिकल एनएफ-κबी मार्ग [214-217] को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। मनुष्यों में, एक सूजनरोधी नियामक के रूप में एनएलआरपी12 का महत्व इस अवलोकन से रेखांकित होता है कि एनएलआरपी12 में दुर्लभ उत्परिवर्तन पारिवारिक शीत ऑटो-इन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम (एफसीएएस) [218] का कारण बन रहे हैं।

एनएलआरपी12 को आरएनए वायरस द्वारा आईएफएन प्रेरण के लिए माइलॉयड चेकपॉइंट के रूप में कार्य करने का प्रस्ताव दिया गया है। वीएसवी संक्रमण या आरआईजी-आई एगोनिस्ट 50पीपीपी-डीएसआरएनए और शॉर्ट पॉली (आई: सी) के जवाब में, मानव और माउस डीसी में एनएलआरपी12 की कमी के परिणामस्वरूप आईएफएन- और टीएनएफ सहित इसके संबंधित साइटोकिन्स का उत्पादन बढ़ जाता है [173]। विवो में, एनएलआरपी12 -/- चूहों में वीएसवी संक्रमण के प्रति बढ़ी हुई प्रकार I आईएफएन और टीएनएफ प्रतिक्रिया दिखाई देती है, जिसके परिणामस्वरूप वायरल लोड कम होता है और तेजी से रिकवरी होती है [173]। यांत्रिक रूप से, NLRP12 RIG-I की मध्यस्थता गिरावट को बढ़ावा देकर RIG-I-मध्यस्थता प्रतिरक्षा सिग्नलिंग को कमजोर करता है। यह TRIM25 द्वारा RIG-I के K-लिंक्ड सर्वव्यापीकरण को और बढ़ाता है, इसकी सक्रियता को रोकता है [173]। अधिकांश एनएलआर की अभिव्यक्ति माइक्रोबियल संक्रमण पर नियंत्रित होती है। इसके विपरीत, वीएसवी संक्रमण के दौरान एनएलआरपी12 की अभिव्यक्ति को कम कर दिया जाता है जिससे एक मजबूत आईएफएन प्रतिक्रिया की अनुमति मिलती है [173]। माइक्रोबियल उत्तेजनाओं पर कम अभिव्यक्ति को निरोधात्मक प्रोटीन एनएलआरसी3 [186] के लिए भी दिखाया गया था।

संक्षेप में, टाइप I IFN इंडक्शन पर NLRP12 का प्रमुख निरोधात्मक प्रभाव RIG-I सिग्नलिंग में हस्तक्षेप करके मध्यस्थ होने की संभावना है। यह एनओडी2 पर एनएलआरपी12 के निरोधात्मक कार्य के अनुरूप है जो एमएवीएस और टीबीके1 [174] के साथ तालमेल में कार्य करता है (एनओडी2 सिग्नलिंग पर एक अध्याय भी देखें)।

2.8. एनएलआरपी14

जन्मजात प्रतिरक्षा में एनएलआरपी14 के कार्य का अब तक अच्छी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है। एनएलआरपी14 वृषण और अंडाशय [219,220] में व्यक्त होता है और इसकी कमी नर और मादा चूहों में प्रजनन विफलता का कारण बनती है [220]। एनएलआरपी14 जीन में उत्परिवर्तन भी पुरुषों में बांझपन से जुड़ा है [219]। यांत्रिक रूप से, यह दिखाया गया कि एनएलआरपी14 सह-चैपरोन बीएजी2 [221] को भर्ती करके प्रोटीसोम-मध्यस्थता गिरावट से एचएसपीए2, एक वृषण-विशिष्ट एचएसपी70 सदस्य की रक्षा करता है, जो रोगाणु कोशिका विभेदन और शुक्राणुजनन के लिए महत्वपूर्ण है।

साइटोसोलिक न्यूक्लिक एसिड की अनुचित समझ के परिणामस्वरूप ऑटो-इम्यून प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं। निषेचन के दौरान न्यूक्लिक एसिड सेंसिंग का निषेध विशेष रूप से महत्वपूर्ण होता है जब शुक्राणु कोशिका डीएनए अंडाणु के साइटोप्लाज्म में मौजूद होता है। आरएनए अनुक्रमण डेटा का खनन करके और विशेष रूप से रोगाणु कोशिकाओं में व्यक्त और निषेचन के बाद डाउनरेगुलेट किए गए उम्मीदवार जीन का चयन करके, अबे एट अल। एनएलआरपी14 की पहचान एक अनुमानित न्यूक्लिक एसिड सेंसिंग नियामक [175] के रूप में की गई। oocytes में, NLRP14 को लक्षित करने वाले siRNA के इंजेक्शन से निषेचन बाधित होता है और भ्रूण का प्रारंभिक विकास होता है [222]। अबे एट अल. यह दिखा सकता है कि NLRP14 के साथ HEK293T कोशिकाओं के ट्रांसडक्शन ने STING, TRIF, TBK1 और IRF3 के संदर्भ में ISRE और NF-κB-मध्यस्थता प्रमोटर सक्रियण को काफी कम कर दिया है, लेकिन IRF7 [175] के संदर्भ में नहीं।
CRISPR/Cas9 ने HEK293T कोशिकाओं में NLRP14 के KO को प्राथमिक मानव ब्रोन्कियल एपिथेलियल कोशिकाओं (HBEC) में स्टिंग और siRNA नॉकडाउन को स्पष्ट रूप से व्यक्त किया, जिसके परिणामस्वरूप डीएनए और आरएनए सेंसिंग में वृद्धि हुई और साथ ही प्रकार I IFN और एंटीवायरल प्रतिरक्षा का संवर्धित स्राव हुआ। यांत्रिक रूप से, एनएलआरपी14 सर्वव्यापकता और गिरावट के लिए टीबीके1 को लक्षित करता है। इसलिए, NLRP14 RIG-I- और MAVS-प्रेरित सिग्नलिंग को भी ख़राब करता है। एक नकारात्मक फीडबैक लूप में, एडॉप्टर अणु स्टिंग और एमएवीएस एनएलआरपी14 के प्रोटीसोमल क्षरण में मध्यस्थता करते हैं, जो निषेचन के बाद न्यूक्लिक एसिड सेंसिंग को बहाल करने के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है [175]।

कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि एनएलआरपी14 निषेचन के दौरान शुक्राणुजनन और oocytes में साइटोसोलिक डीएनए सेंसिंग के नकारात्मक नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, हालांकि बाद वाला एक अध्ययन पर आधारित है और अन्य प्रणालियों में सत्यापन की प्रतीक्षा कर रहा है।

3. न्यूक्लिक एसिड और बैक्टीरियल सेंसिंग पर टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं पर एनएलआर का सहक्रियात्मक प्रभाव

3.1. NOD1

एनओडी1 एनएलआर परिवार का संस्थापक सदस्य है [108,223] और ग्राम-नकारात्मक और कुछ ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया में पाए जाने वाले संरक्षित जीवाणु कोशिका दीवार घटक -डी-ग्लूटामाइल-मेसो-डायमिनोपिमेलिक एसिड (आईई-डीएपी) के साइटोसोलिक सेंसर के रूप में कार्य करता है। 106,110]। यह व्यापक रूप से विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में व्यक्त होता है [108] जहां यह झिल्लियों में स्थानीयकृत होता है, मुख्य रूप से प्लाज्मा झिल्लियों में [224-226]। बैक्टीरिया को समझने के अलावा, NOD1 को बैक्टीरिया संक्रमण [227-229] के कारण होने वाली छोटी GTPase गतिविधि और F-एक्टिन गड़बड़ी के सेंसर के रूप में भी प्रस्तावित किया गया है। एनओडी1 अपने एडॉप्टर प्रोटीन रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन-प्रोटीन काइनेज 2 (आरआईपीके2) [230] के सक्रियण के माध्यम से एनएफ-κबी सिग्नलिंग को प्रेरित करता है और ऑटोफैगी [226] में हस्तक्षेप करके बैक्टीरिया क्लीयरेंस के लिए भी महत्वपूर्ण है।

IFN- और पॉली (I: C) उपचार वयस्क माउस तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं सहित कई प्रकार की कोशिकाओं में NOD1 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, [123]। नतीजतन, एनओडी1 का प्रतिलेख स्तर एचसीवी [231], नोरोवायरस [232] और मानव साइटोमेगालोवायरस (एचसीएमवी) संक्रमण [124] से प्रेरित होता है।

NOD1 को आम तौर पर RIPK2 के माध्यम से NF-κB सक्रियण से जोड़ा जाता है, हालांकि, यह IFN- जीन अभिव्यक्ति को भी सक्रिय कर सकता है, जैसा कि गर्मी से मारे गए लीजियोनेला न्यूमोफिला [125] के साथ उत्तेजना का उपयोग करके जीन रिपोर्टर द्वारा दिखाया गया है। विवो में, NOD1 लिगैंड FK156 के साथ चूहों के उपचार के परिणामस्वरूप सीरम IFN- का उच्च स्तर होता है, जो Nod 1- की कमी वाले चूहों [126,127] में देखने योग्य नहीं था। हेलिकोबैक्टर पाइलोरी संक्रमण के दौरान, NOD1 प्रकार I IFNs के उपकला प्रेरण में योगदान देता है। इस प्रक्रिया में, iE-DAP द्वारा NOD1 सक्रियण के परिणामस्वरूप TRAF3 के साथ RIPK2 की सहभागिता हो सकती है, जो बदले में TBK1 और IKKε [126] दोनों को सक्रिय करती है। HT29 बृहदान्त्र कोशिकाओं में, iE-DAP के साथ उत्तेजना से IRF7 और IRF9 का परमाणु स्थानांतरण होता है, लेकिन IRF3 का नहीं। ISGF3 कॉम्प्लेक्स की अभिव्यक्ति और परमाणु अनुवाद NOD1 [126,127] द्वारा प्रेरित किया जा सकता है। मानव चमड़ी फ़ाइब्रोब्लास्ट की त्रि-डीएपी उत्तेजना एचसीएमवी के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव डालती है, लेकिन एचएसवी -1 संक्रमण के खिलाफ नहीं।

ट्राई-डीएपी प्री-ट्रीटमेंट आईएफएन प्रतिक्रिया को बढ़ाता है और एचसीएमवी प्रतिकृति को दबा देता है, जबकि एनओडी1 के खत्म होने से आईएफएन-प्रतिक्रियाएं कम हो जाती हैं [124]। IFN- का NOD1 प्रेरण RIPK2 पर निर्भर करता है, क्योंकि RIPK2 नॉकडाउन HCMV संक्रमण के दौरान ट्राई-डीएपी-प्रेरित IFN- अभिव्यक्ति के सुरक्षात्मक प्रभाव प्रदान नहीं करता है। इस बीच, NOD1 (E56K) के कार्ड का उत्परिवर्तन RIPK2 [124] के साथ बातचीत को बाधित करके टाइप I IFN स्राव को कुंद करने के लिए पर्याप्त है। दिलचस्प बात यह है कि NOD1 और dsRNA के बीच जटिल गठन को सह-वर्षा प्रयोगों [231] द्वारा प्रदर्शित किया जा सकता है। जबकि NOD1 स्तनधारी कोशिकाओं में MDA5 और TRAF3 के साथ बातचीत कर सकता है, मछली NOD1 प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से वायरल RNA [233] को बांध सकता है। हालाँकि, चूंकि जीवाणु कोशिका भित्ति घटक सतही जल में व्यापक रूप से मौजूद हैं [234], यह अच्छी तरह से कल्पना की जा सकती है कि यह प्रभाव एनओडी1 के पीजीएन-मध्यस्थ सक्रियण पर भी निर्भर हो सकता है।

कुल मिलाकर, ये डेटा दिखाते हैं कि NOD1 टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं से जुड़ा हुआ है; हालाँकि, इस मार्ग का आणविक विवरण मायावी बना हुआ है। उल्लेखनीय रूप से, यह स्थापित किया जाना बाकी है कि कौन से सेल प्रकार एनओडी 1- आश्रित प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं को प्रेरित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, मानव माइलॉयड टीएचपी1 कोशिकाओं में, एनओडी{3}}लिगैंड आईएफएन-प्रेरित साइटोकिन आईपी10 [126] के उत्पादन को प्रेरित करने में विफल रहता है। इसके अलावा, ईोसिनोफिल्स में एनओडी1 या एनओडी2 के सक्रियण के परिणामस्वरूप आईएफएन- [128] शामिल नहीं होता है। ऊपर चर्चा किए गए निष्कर्षों से पता चलता है कि प्रकार I IFN प्रतिक्रिया पर NOD1 का प्रभाव बैक्टीरिया PGN सक्रियण द्वारा शुरू होता है, जो सुझाव देता है कि NOD1 बैक्टीरिया और वायरल पहचान को जोड़ने के लिए एक महत्वपूर्ण कारक है। वायरल संक्रमण होने पर, द्वितीयक जीवाणु संक्रमण [232] से जुड़ी उच्च घातकता और रुग्णता के लिए RIPK 2- पर निर्भर NOD1 सिग्नलिंग का शामिल होना शारीरिक महत्व का हो सकता है।

3.2. एनओडी2

एनएलआर परिवार का सदस्य एनओडी2, जो एनओडी1 [235] से निकटता से संबंधित है, जीवाणु कोशिका दीवार घटक मुरामाइल डाइपेप्टाइड (एमडीपी) [107,111] के लिए साइटोसोलिक सेंसर है। व्यापक रूप से व्यक्त NOD1 के विपरीत, NOD2 की अभिव्यक्ति विशेष कोशिका प्रकारों [236-238] तक अधिक सीमित है। NOD2 RIPK2 [235,239] के माध्यम से NF-κB मार्ग को सक्रिय करता है और जीवाणु चुनौती [226] पर ऑटोफैगी प्रोटीन ATG16L1 की भर्ती द्वारा ज़ेनोफैगी को प्रेरित कर सकता है। एनओडी2 के एलआरआर डोमेन में उत्परिवर्तन क्रोहन रोग (सीडी) [111,236,240,241] से दृढ़ता से जुड़े हुए हैं। इसके अलावा, NOD2 ब्लाउ सिंड्रोम [242] और एटोपिक जिल्द की सूजन [243] से जुड़ा है। जहां तक ​​NOD1 का सवाल है, NOD2 द्वारा टाइप I IFN-इंडक्शन के लिए RIPK2 [129] की आवश्यकता होती है। बैक्टीरियल सेंसर के रूप में इसकी शास्त्रीय रूप से निर्दिष्ट भूमिका के विपरीत, सब्बा और सहकर्मियों ने वायरल एसएसआरएनए के सेंसर के रूप में एनओडी2 के लिए एक वैकल्पिक कार्य का वर्णन किया। यंत्रवत्, NOD2 IRF3 सक्रियण और बाद में प्रकार I IFNs [130] के स्राव को प्रेरित करने के लिए MAVS के माध्यम से संकेत देता है। वायरल आरएनए द्वारा NOD2-RIPK2 अक्ष के सक्रियण की भी स्वतंत्र रूप से पुष्टि की गई [244]। इसके अलावा, NOD2 टाइप I इंटरफेरॉन [131] के प्रेरण के माध्यम से एचसीएमवी के प्रतिबंध में योगदान देता है। वायरस द्वारा सक्रियण के अलावा, NOD2 जीवाणु संबंधी चुनौतियों पर प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं को भी बढ़ा सकता है। यहां, NOD2 द्वारा बैक्टीरियल लाइसोसोमल क्षरण उत्पादों को समझने से एक सिग्नलिंग कैस्केड उत्पन्न होता है जो अन्य PRR सिग्नलिंग पथों [245] के साथ तालमेल में IRF5 [129,132-134] द्वारा प्रकार I IFN के प्रतिलेखन को प्रेरित करता है।

जबकि अकेले एमडीपी उत्तेजना के परिणामस्वरूप आईएफएन-रिपोर्टर जीन के एनओडी {{0}निर्भर सक्रियण में परिणाम नहीं होता है, पैर और मुंह रोग वायरस से प्रेरित आईएफएन- और आईएसजी 15 प्रतिलेखन एनओडी 2 के सीआरएनए-मध्यस्थता नॉकडाउन द्वारा कम हो जाता है [135], सुझाव देता है एक सहक्रियात्मक प्रभाव. इसे चूहों के बृहदान्त्र में भी प्रलेखित किया गया है, जहां NOD2 एक प्रकार I IFN प्रतिक्रिया चलाता है जो माइक्रोबियल उपनिवेशण प्रतिरोध को भड़काता है। इस प्रक्रिया को एनएलआरपी12 द्वारा समय पर विनियमित किया जाता है जो गिरावट के लिए एनओडी2 को लक्षित करता है। [174]. हालाँकि, बैक्टीरियल रोगजनकों के प्रति IFN- प्रतिक्रियाओं को शामिल करने में NOD2 की भूमिका बैक्टीरिया प्रजातियों पर निर्भर प्रतीत होती है, क्योंकि स्ट्रेप्टोकोकस न्यूमोनिया और L. मोनोसाइटोजेन्स चुनौती [246,247] के बाद Nod2 -/- चूहों में IFN- प्रतिक्रियाएं ख़राब नहीं हुई थीं।

जबकि IAV संक्रमण के दौरान NOD2 की लाभकारी भूमिका बताई गई थी, यह केवल MDP [248] के साथ अतिरिक्त चुनौतियों के बाद देखा गया था। यह एमडीपी-प्रेरित एनओडी2 सिग्नलिंग और वायरल सेंसिंग के सहक्रियात्मक प्रभाव का तर्क देता है। तदनुसार, MAVS का नॉकआउट इस सकारात्मक प्रभाव को समाप्त कर देता है, जो RIG-I सिग्नलिंग पर निर्भरता का संकेत देता है [248]। NOD2 या MAVS का नॉकडाउन चूहों में IAV संक्रमण पर ल्यूकोट्रिएन B4 उपचार के प्रभाव को भी समाप्त कर देता है [249]। RIPK2 का NOD2-प्रेरित सक्रियण MDP सेंसिंग या वायरल ssRNA के बाइंडिंग के बीच भिन्न है या नहीं, यह स्पष्ट होना बाकी है।

एंटीवायरल रक्षा में NOD2 की प्रस्तावित सकारात्मक भूमिका के विपरीत, RIG-I और NOD2 के बीच नकारात्मक क्रॉसस्टॉक मोरोस्की एट अल द्वारा प्रतिपादित किया गया था। उन्होंने अतिअभिव्यक्त RIG-I और NOD2 की परस्पर क्रिया दिखाई। जबकि RIG-I NOD-प्रेरित NF-κB सक्रियण को रोकता है, RIG-I-प्रेरित IFN- प्रमोटर गतिविधि पर NOD2 का खुराक-निर्भर नकारात्मक प्रभाव देखा गया था [136]। यह जेब्राफिश RIG-I और NOD2 [250] के लिए भी दिखाया गया था। इस पारस्परिक नकारात्मक विनियमन के अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट रहते हैं लेकिन कुछ सेल-प्रकार विशिष्ट एडाप्टर प्रोटीन की अभिव्यक्ति पर निर्भर हो सकते हैं। दरअसल, मोनोसाइट-व्युत्पन्न कोशिकाओं [251-253] में एमडीपी-प्रेरित आईआरएफ4 अभिव्यक्ति द्वारा TRAF6 के K63- पॉलीयूबिकिटेशन को नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया गया था।

NOD2 को लंबे समय से एक सामान्य जीवाणु सेंसर के रूप में माना जाता रहा है। हाल ही में यह स्पष्ट हो गया है कि NOD2 वायरल सेंसिंग में भी योगदान देता है। यह पूरी तरह से स्थापित होना बाकी है कि क्या IFN प्रतिक्रियाओं के प्रेरण में NOD2 का प्रभाव प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष है, NF-κB मार्ग के सक्रियण और RIG-I के साथ परस्पर क्रिया द्वारा। हालाँकि, हाल की प्रगति से पता चलता है कि प्रभाव अपेक्षाकृत सहक्रियात्मक होते हैं और, कम से कम आंशिक रूप से बैक्टीरिया पीजीएन द्वारा एनओडी2 के सक्रियण से प्रेरित होते हैं। यह बैक्टीरिया और वायरल सेंसिंग के बीच घनिष्ठ अंतरसंबंध को अच्छी तरह से दर्शाता है और संक्रामक रोगों और ऑटो-इन्फ्लेमेटरी विकारों में महत्वपूर्ण प्रभाव डालता है।

3.3. एनएलआरसी4

एनएलआरसी4 असामान्य होने पर भी इन्फ्लेमसोम बना सकता है, क्योंकि इसमें पीवाईडी नहीं होता है। एनएलआरसी4 इन्फ्लेमसोम द्वारा बैक्टीरियल एक्टिवेटर्स फ्लैगेलिन [254-256] और टाइप 3 स्राव प्रणाली [112] के रॉड प्रोटीन की सेंसिंग प्रोटीन द्वारा ही नहीं की जाती है। इसके बजाय, यह प्रोटीन के एनएआईपी परिवार पर निर्भर करता है। एनएआईपी अभिव्यक्ति को आईएफएन-विनियमित कारक 8 (आईआरएफ8) द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसे सीधे प्रकार I आईएफएन सिग्नलिंग [257,258] द्वारा नियंत्रित किया जाता है। तदनुसार, Irf8 की हानि माउस BMDMs में Nlrc4 और Nlrc4 इन्फ्लेमसोम गतिविधि की अभिव्यक्ति को कम करती है [258]। इसलिए, एनएलआरसी4 इन्फ्लेमसोम का कार्य टाइप I आईएफएन से प्रभावित हो सकता है, हालांकि लेखकों ने पाया कि आईआरएफ8 ने आईएफएन सिग्नलिंग से स्वतंत्र रूप से नाइप अभिव्यक्ति को विनियमित किया है [258]।

चूहों में, Naip5 को शुरू में लीजियोनेला न्यूमोफिला के लिए संवेदनशीलता मार्कर के रूप में पहचाना गया था। क्रमशः Irf1 और Irf8 को हटाने से लीजियोनेला संक्रमण की संवेदनशीलता की नकल की जाती है। सुरुचिपूर्ण आनुवंशिक अध्ययनों से Irf8 और Nlrc4 के बीच एक मजबूत आनुवंशिक अंतःक्रिया का पता चला है, जिससे पता चलता है कि NLRC4 इन्फ्लेमसोम स्वयं Irf8 [150] द्वारा टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं को प्रेरित कर सकता है। बैक्टीरियल सेंसिंग को एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं से जोड़ने में एनओडी1 और एनओडी2 के उपरोक्त चर्चा किए गए कार्य के अनुरूप, डीसी में, बैक्टीरियल फ्लैगेलिन द्वारा एनएलआरसी4 के सक्रियण और उसके बाद आईएल -22 और आईएल -1 के स्राव के परिणामस्वरूप बेहतर नियंत्रण होता है। रोटावायरस संक्रमण का [259]।

3.4. एनएलआरपी6

एनएलआरपी6 ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरियल रोगजनकों और वायरस को समझने में शामिल एक इन्फ्लेमसोम बनाता है। सक्रिय होने पर, यह IL-1 और IL{3}} उत्पादन [260] को ट्रिगर करके जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा को नियंत्रित कर सकता है। टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं के लिंक के संदर्भ में, यह दिखाया गया था कि NLRP6 अभिव्यक्ति को L. मोनोसाइटोजेन्स से लिपोटेकोइक एसिड द्वारा प्रेरित IFN सिग्नलिंग द्वारा अपग्रेड किया जा सकता है जो NLRP6 इन्फ्लेमासोम [167] के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य करता है।

वांग एट अल. पता चला कि एनएलआरपी6 एन्सेफैलोमोकार्डिटिस वायरस (ईएमसीवी) संक्रमण और नोरोवायरस संक्रमण [168] के नियंत्रण में योगदान देता है। कार्यात्मक रूप से, एनएलआरपी6 वायरल डीएसआरएनए के लिए एक सेंसर बनाने के लिए आरएनए-हेलिकेज़ डीएचएक्स15 के साथ इंटरैक्ट करता है जो बाद में एंटीवायरल प्रकार I और III आईएफएन प्रतिक्रियाओं को शामिल करने के लिए एमएवीएस की भर्ती करता है [168]। यह स्पष्ट करना दिलचस्प होगा कि क्या Dhx15 में विशेष वायरल आरएनए के लिए विशिष्टता है। इसके विपरीत, एलपीएस उत्तेजना के परिणामस्वरूप एनएलआरपी6 नॉक-आउट चूहों में अस्थायी रूप से उन्नत प्रकार I आईएफएन प्रतिलेखन होता है [261]।

वर्तमान में, टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं में NLRP6 की शारीरिक भूमिका को स्पष्ट करने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है। हालांकि, राइबोन्यूक्लिक एसिड के सेंसर के रूप में डीईएडी-बॉक्स हेलिकेज़ के साथ एनएलआर के एक कॉम्प्लेक्स का निर्माण एक सामान्य विषय हो सकता है क्योंकि एनएलआरपी9बी डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए के सेंसर के रूप में डीईएडी-बॉक्स प्रोटीन Dhx9 का भी उपयोग करता है [169], और डीएचएक्स33 द्वारा वायरल और बैक्टीरियल आरएनए की संवेदन को एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम गठन को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [262] (नीचे देखें)।

3.5. एनएलआरपी9

एनएलआरपी9 प्रजनन प्रणाली [205] में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जहां यह एक इन्फ्लेमसोम [263,264] बना सकता है। जबकि मनुष्यों में केवल एक एनएलआरपी9 जीन मौजूद है, इस जीन का दोहराव होता है, जिससे कृंतकों में तीन पैरालॉग (एनएलआरपी9ए, एनएलआरपी9बी, और एनएलआरपी9सी) होते हैं [209]। माउस एनएलआरपी9बी प्रोटीन आंतों के उपकला कोशिकाओं में व्यक्त होता है और पायरोप्टोटिक कोशिका मृत्यु को प्रेरित करके रोटावायरस संक्रमण के प्रतिबंध में योगदान देता है। यह Dhx9 के साथ जटिल गठन द्वारा मध्यस्थ है, एक आरएनए-हेलिकेज़ जो छोटे डीएसआरएनए को पहचानता है और एएससी [169] की भर्ती द्वारा सूजन संबंधी गठन में मध्यस्थता करता है। हालाँकि, यह फ़ंक्शन चूहों में अन्य Nlrp9 पैरालॉग द्वारा साझा नहीं किया गया है। इस प्रकार यह स्थापित होना बाकी है कि मानव एनएलआरपी9 टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं में कैसे योगदान देता है।

4. टाइप I आईएफएन संक्रमण के प्रति एनएलआर प्रतिक्रिया की गुणवत्ता को नियंत्रित करता है

एनएलआरपी3

एनएलआरपी3 सर्वोत्तम विशेषता वाले एनएलआर प्रोटीनों में से एक है। यह साइटोसोलिक, इन्फ्लेमसोम है जो एनएलआर [265,266] बनाता है। एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम का संयोजन पेरिन्यूक्लियर सेंट्रोसोम, कोशिका के सूक्ष्मनलिका-संगठित केंद्र (एमटीओसी) में होता है [267]। एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम की असेंबली से पहले, एक प्राइमिंग चरण की आवश्यकता होती है। ऐसा माना जाता है कि यह प्राइमिंग चरण विभिन्न तंत्रों के माध्यम से कार्य करता है। एनएलआरपी3 अभिव्यक्ति को टीएलआर सिग्नलिंग और पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों द्वारा एनएफ-κबी-निर्भर तरीके से अपग्रेड किया गया है क्योंकि प्राइमिंग चरण [268-270] में डिबिकिटेशन और फॉस्फोराइलेशन की भी भूमिका बताई गई है।

एनएफ-κबी-निर्भर तंत्रों द्वारा एनएलआरपी3 अभिव्यक्ति की शास्त्रीय प्राइमिंग के अलावा, यह सुझाव दिया गया था कि एनएलआरपी3 की अभिव्यक्ति को प्रकार I आईएफएन द्वारा भी विनियमित किया जाता है। दरअसल, आईएफएन-स्राव की खराबी एनएलआरपी3 प्रतिलेखन और गतिविधि को कम कर देती है [160], जबकि रोगज़नक़-प्रेरित प्रकार I आईएफएन कैसपेज़ के अप-विनियमन के माध्यम से गैर-विहित इन्फ्लेमसोम मार्ग के सक्रियण को ट्रिगर करता है -11 [161,162]। इसके विपरीत, अन्य अध्ययन टाइप I IFN सिग्नलिंग पर NLRP3 इन्फ्लेमसोम के निषेध की रिपोर्ट करते हैं। एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को टाइप I आईएफएन द्वारा दो तरह से बाधित किया जा सकता है। सबसे पहले, इन विट्रो में, आईएफएन-उपचार के परिणामस्वरूप कैस्पेज़ -1 सक्रियण में कमी आती है और प्रो-आईएल -1 और आईएल -1 दोनों का स्तर कम हो जाता है। टाइप I और टाइप II IFN दोनों ही IFN गामा इंड्यूसिबल प्रोटीन 16 (IFI16) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, जो NLRP3 इन्फ्लेमसोम [271] का एक नकारात्मक नियामक है। दूसरा, आईएफएन- के परिणामस्वरूप आईएल का स्राव बढ़ जाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रो-आईएल का स्तर कम हो जाता है। चूहों में, यह बताया गया कि IFN- द्वारा एनएलआरपी 3- युग्मित इन्फ्लेमसोम का निषेध NO पर निर्भर है, संभवतः एनएलआरपी 3 [273] के थियोल नाइट्रोसिलेशन के माध्यम से मध्यस्थ है।

एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं में एक कार्य के संदर्भ में, एनएलआरपी3 कैस्पेज़ -1 [274-276] के विनियमन के माध्यम से चूहों को कुछ आरएनए वायरस (आईएवी और मानव राइनोवायरस) से बचाता है। आईवीए एम2 प्रोटीन या कोरोना वायरस विरोपोरिन 3ए जैसे वायरल छिद्र बनाने वाले प्रोटीन (विरोपोरिन) द्वारा एनएलआरपी3 को सक्रिय करने को सक्रिय तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया है [275,277,278]। एनएलआरपी3 आगे चलकर डीएसआरएनए के सेंसर के रूप में कार्य कर सकता है [276]। इन प्रक्रियाओं में, MAVS को ASC के सर्वव्यापीकरण में फंसाया गया है, जिससे माइटोकॉन्ड्रिया में भर्ती होकर NLRP3 इन्फ्लेमसोम गतिविधि में वृद्धि हुई है [279,280]।

5. एनएलआर-मध्यस्थ रोग इंटरफेरोनोपैथियों के विस्तारित स्पेक्ट्रम में शामिल हो गए

सामान्य शब्द 'टाइप I इंटरफेरोनोपैथी' की संकल्पना, आइकार्डी-गौटिएरेस सिंड्रोम [281,282] सहित टाइप I आईएफएन उत्पादन के संवैधानिक अपग्रेडेशन के साथ कई ऑटोइंफ्लेमेटरी स्थितियों के बीमारी के व्यवहार के बीच जैविक समानता के नैदानिक ​​​​साक्ष्य के आधार पर की गई है। संक्रमण या ऊतक की चोट के प्रति प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं को ठीक से प्रेरित करने या बनाए रखने में विफलता संक्रामक और ऑटो-इन्फ्लेमेटरी रोगों की बढ़ती रोगजनकता और रुग्णता के साथ-साथ चलती है [283,284]। यह इस तथ्य से परिलक्षित होता है कि कई वायरस ने एंटीवायरल आईएफएन प्रतिक्रियाओं को लक्षित करने वाले चोरी तंत्र विकसित किए हैं। टाइप I IFN ने क्लिनिक में अपना रास्ता खोज लिया है और वायरल संक्रमण से निपटने के लिए दवाओं के रूप में उपयोग किया जाता है।

हेपेटाइटिस बी और हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण के उपचार के लिए, आईएफएन- का उपयोग एंटीवायरल थेरेपी के साथ किया जा रहा था, और अन्य वायरल बीमारियों के लिए उनका प्रयोगात्मक परीक्षण किया गया है [285,286]। हालाँकि, वायरल हेपेटाइटिस के लिए दवा के विकास और उपचार के नियमों में प्रगति ने IFN के उपयोग को कम दुष्प्रभावों के साथ अधिक विशिष्ट एंटीवायरल आहारों द्वारा प्रतिस्थापित करने का मार्ग प्रशस्त किया है [287]। अनुकूली प्रतिरक्षा के थोड़े से योगदान के बावजूद, यह स्पष्ट हो गया है कि इंटरफेरोनोपैथियों की सीमा पहले की तुलना में व्यापक है। एक्सोम सीक्वेंसिंग के आगमन से पता चला कि एंटीवायरल आईएफएन प्रतिक्रिया के कई घटकों को एन्कोडिंग करने वाले जीन में उत्परिवर्तन भी इंटरफेरोनोपैथियों का कारण बन सकता है। इस बीमारी के आणविक चालकों के अध्ययन से साइटोसोलिक न्यूक्लिक एसिड सेंसिंग सिस्टम की पहचान करने में मदद मिली। ओवरशूटिंग प्रकार I IFN प्रतिक्रियाएं मेजबान के लिए अत्यधिक हानिकारक हैं और या तो वायरल संक्रमण के बाद बीमारी का बोझ बढ़ा सकती हैं या यहां तक ​​कि वायरस से होने वाले नुकसान के लिए ऊतक की सहनशीलता कम हो सकती है [288,289]।

इसलिए यह महत्वपूर्ण है कि टाइप I IFN प्रतिक्रियाओं को सटीक रूप से विनियमित किया जाए और उचित समय पर इन्हें डाउनरेगुलेट किया जा सके। कई मामलों में टाइप I IFN प्रतिक्रिया फायदेमंद होगी या हानिकारक, यह समय और तीव्रता के साथ-साथ उचित समय पर उचित नियंत्रण और कटौती पर निर्भर करता है। इसके अलावा, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली पर उनकी कार्रवाई के कारण, बीटा आईएफएन का उपयोग ऑटो-इम्यून बीमारी मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) [290] के इलाज के लिए किया जाता है।

ऊपर चर्चा किए गए एनएलआर प्रोटीनों में से कई को ऐसी विकृति में शामिल या चलाने वाले कारकों के रूप में पहचाना गया है। जैसा कि ऊपर विस्तार से बताया गया है, कई अध्ययनों में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम गठन और सक्रियण पर आईएफएन- का नकारात्मक नियामक प्रभाव दिखाया गया है। इसलिए एमएस रोगियों की आईएफएन-थेरेपी में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को शामिल करने का सुझाव दिया गया था [272,291]। IFN- के साथ इलाज करने पर प्राथमिक मानव मोनोसाइट्स में, NLRP {{8} प्रेरित IL -1 स्राव और कैस्पेज़ -1 सक्रियण दोनों कम हो जाते हैं [272]।

माउस में, प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) मॉडल, मॉडलिंग एमएस, प्रभावी आईएफएन-उपचार के पीछे का तंत्र, Socs1 के IFN-रिसेप्टर-मध्यस्थता प्रेरण के माध्यम से प्रदान किया गया दिखाया गया था, जो Rac1 की सक्रियता को और कम कर देता है और रेडिकल के उत्पादन को कम कर देता है। ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस)। ऐसा माना जाता है कि इसके परिणामस्वरूप एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम का निषेध हो जाता है। इस समूह ने यह भी बताया कि जब EAE को NLRP3-स्वतंत्र तरीके से प्रेरित किया जाता है तो IFN-थेरेपी प्रभावी नहीं होती है [292]। ऑटो-इंफ्लेमेटरी बीमारियों के साथ एनएलआर का संबंध मैक्रोफेज सक्रियण सिंड्रोम में एनएलआरसी4 इन्फ्लामासोम के अपचयन का भी मामला है, एक ऐसी बीमारी जो आईएल -18 और आईएफएन- [293] के अत्यधिक असामान्य स्तर की विशेषता है। इस प्रकार, प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं का एनएलआर-मध्यस्थता नियंत्रण प्रतिरक्षा प्रणाली की अनुकूली शाखा पर भी लागू होता है। एनएलआरपी12 के उत्परिवर्तन एफसीएएस से जुड़े हैं, जो बुखार और सीरोसल सूजन के रुक-रुक कर होने वाले एपिसोड की विशेषता है [218]। एनएलआरपी12-/- चूहे कोलाइटिस और कोलाइटिस से जुड़े कोलोरेक्टल कैंसर [215,294] के प्रति अतिसंवेदनशील होते हैं, जबकि वे साल्मोनेलोसिस [216] के प्रति प्रतिरोधी होते हैं। नॉर्मैंड एट अल. एनओडी2 सिग्नलिंग के लिए मोनोसाइटिक चेकपॉइंट अवरोधक के रूप में एनएलआरपी12 के एक नए कार्य का पता चला [174]।

वे दिखा सकते हैं कि एनएलआरपी12 एनओडी2 के साथ इंटरैक्ट करता है और एमडीपी के जवाब में के-लिंक्ड पॉलीयूबिकिटेशन और एनओडी2 के क्षरण को बढ़ावा देता है। इसके बाद विहित NF-κB मार्ग का अवरोध होता है और JAK/STAT सिग्नलिंग मार्ग की गतिविधि बाधित होती है। NLRP12 उत्परिवर्तन R284X का कारण बनने वाला FCAS NOD2-निर्भर NF-κB और TBK1 सक्रियण को बाधित करने में विफल रहता है। एनएलआरपी12 -/- चूहों ने सीकम में आईएसजी की महत्वपूर्ण अतिअभिव्यक्ति देखी जिसमें आईएफएन-प्रेरित प्रोटीन 44 (आईएफआई44), टेट्राट्रिकोपेप्टाइड रिपीट 2 (आईएफआईटी2) के साथ आईएफएन-प्रेरित प्रोटीन, एपोलिपोप्रोटीन एल9 और साथ ही {{18%)ओलिगोएडेनाइलेट सिंथेटेज़ 2 (ओएएस2) शामिल हैं। ) और अंधनाल में STAT1 की बढ़ी हुई सक्रियता के साथ दर्शाया गया है, जो कुछ आंत्र विषाणुओं, जैसे स्थानिक नोरोवायरस [174] की दृढ़ता को प्रभावित कर सकता है।

इसके अलावा, एनएलआरपी एन्कोडिंग जीन का एक दुर्लभ आनुवंशिक संस्करण जो टीबीके1 गतिविधि को कम दमन प्रदान करता है, दुनिया भर में लगभग 1.7 प्रतिशत की आवृत्ति पर मौजूद है [175]। प्रकार I IFN के अशारीरिक रूप से उच्च स्तर वीर्य नलिकाओं के निर्माण को बाधित करते हैं जिसके परिणामस्वरूप रोगाणु कोशिकाओं का नुकसान होता है [295] और IFN- के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन से शुक्राणुजनन में कमी आती है [296]। इन अवलोकनों के अनुरूप IFN- के उच्च स्तर को बांझ पुरुषों में मापा गया [297], जो प्रजनन प्रणाली में IFN प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए एनएलआर के उपरोक्त चर्चा किए गए कार्य की ओर इशारा करता है।

6। निष्कर्ष

एक कार्यात्मक और अच्छी तरह से संतुलित प्रकार I IFN प्रतिक्रिया कई प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रक्रियाओं के लिए मौलिक है। प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने, बनाए रखने या ठीक से नियंत्रित करने में विफलता के परिणामस्वरूप चरम छोर पर संक्रमण और इम्युनोपैथोलॉजी का नियंत्रण बिगड़ जाता है, और प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं में गड़बड़ी जन्मजात और अनुकूली बांह में अव्यवस्थित प्रतिरक्षा संतुलन से जुड़ी होती है।

प्रोटीन के एनएलआर परिवार के सदस्य हाल ही में टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं के नियामक के रूप में उभरे हैं और सिग्नलिंग परिणामों में नकारात्मक और सकारात्मक योगदान दे सकते हैं (चित्रा 2, तालिका 1)। इसके अलावा, कुछ एनएलआर वायरस के प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष सेंसर के रूप में कार्य कर सकते हैं या संक्रामक चुनौतियों की ओर प्रकार I IFN सिग्नलिंग को प्रेरित कर सकते हैं। DEAD-बॉक्स हेलीकॉप्टरों के साथ जटिल गठन वायरल न्यूक्लिक एसिड के अप्रत्यक्ष संवेदन के लिए एक सामान्य तंत्र के रूप में उभरता है, जिसका उदाहरण Nlrp9b और NLRP6 है। यह स्थापित किया जाना बाकी है कि क्या और कौन से DEAD-बॉक्स हेलीकॉप्टर NOD2, NLRC4, या NLRP12 द्वारा वायरल RNA के संवेदन के लिए जिम्मेदार हो सकते हैं।

ऊपर चर्चा किए गए उदाहरणों से पता चलता है कि उपरोक्त एनएलआर मूल रूप से बैक्टीरिया सेंसिंग और एंटीवायरल प्रतिरक्षा को जोड़ने में योगदान करते हैं। इसे न केवल जीवाणु संक्रमण के संदर्भ में माना जाना चाहिए, बल्कि माइक्रोबायोटा के वायरल घटक के प्रति सहनशीलता पर भी लागू होता है। आईएल -1 उत्पादन के नकारात्मक नियामकों के रूप में टाइप I आईएफएन की भूमिका, जो एनएलआर-युक्त इन्फ़्लामासोम द्वारा मध्यस्थ होती है, तेजी से स्पष्ट होती जा रही है [272,291,298,299]। इसके अलावा, यह ज्ञात है कि टाइप I इंटरफेरॉन एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (जैसे कि आईएल -10) ​​को प्रेरित कर सकता है और इस तरह प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन के साथ-साथ एंटी-माइक्रोबियल पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को दबा सकता है, और इसके द्वारा योगदान कर सकता है। जीवाणुरोधी प्रतिक्रियाओं की गुणवत्ता [300]। इस संदर्भ में एनएलआर की भूमिका उभर रही है, और भविष्य के काम में इसे और अधिक विस्तार से संबोधित करना दिलचस्प होगा।

प्रकार I IFN प्रतिक्रियाओं के नकारात्मक विनियमन में अधिकांश एनएलआर के कार्य का आणविक विवरण अभी तक पूरी तरह से परिभाषित नहीं किया गया है। हालाँकि, वर्तमान प्रगति से, प्रकार I IFN सिग्नलिंग में एनएलआर कार्यों के कम से कम दो सामान्य तंत्र सामने आते हैं (i) एनएलआर के साथ भौतिक संपर्क द्वारा सिग्नलिंग एडेप्टर (जैसे TRAFs और MAVS) की बातचीत में बाधा और (ii) ई की सक्रियता 3-एनएलआर द्वारा लिगेज जो आईएफएन सिग्नलिंग के प्रमुख घटकों (जैसे टीबीके1) के प्रोटीसोमल क्षरण की ओर ले जाते हैं। इस गिरावट के लिए, ऑटोफैगी एक अन्य केंद्रीय अपहरण केंद्र [301] हो सकता है, जिसे भविष्य के काम में संबोधित किया जाना चाहिए।

भविष्य के अध्ययन से अंतर्निहित तंत्र के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त करने में मदद मिलेगी कि एनएलआर टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं में कैसे कार्य करते हैं और संक्रामक और ऑटो-इन्फ्लेमेटरी रोगों में एनएलआर की भूमिका की बेहतर समझ पैदा होगी। लंबे समय में, इससे बेहतर चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए नए लक्ष्यों को परिभाषित करने में मदद मिलेगी। उत्तरार्द्ध के लिए, आंत माइक्रोबायोम के लक्ष्य हस्तक्षेप पर विचार करते समय एनएलआर के जीवाणु सक्रियण और एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं के बीच का लिंक एक आशाजनक अवसर प्रतीत होता है।

लेखक का योगदान:

संकल्पना, आईके, एनएम, एमसी और टीएके; लेखन-मूल ड्राफ्ट, आईके, टीडब्ल्यू, एनएम; लेखन-समीक्षा और संपादन, आईके, एनएम, एमसी, और टीएके सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

फंडिंग:

इओनिस कीनेस बाडेन-वुर्टेमबर्ग के लैंडेसग्राडुएरटेनफोर्डेरुंग के समर्थन को स्वीकार करते हैं।

हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

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