ऑटोइम्यून रोगों के अंतर्निहित जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा असामान्यताएं: आनुवंशिक संबंध（1）

एकल जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाले बहुत कम मामलों को छोड़कर, अधिकांश ऑटोइम्यून बीमारियाँ पर्यावरण और आनुवंशिक कारकों के बीच जटिल परस्पर क्रिया के परिणामस्वरूप होती हैं। संक्षेप में, सूजन और ऊतक क्षति से जुड़े विकृति विज्ञान के लिए जिम्मेदार कुछ प्रभावकारी कोशिकाओं और अणुओं को स्पष्ट करने में प्रगति के बावजूद सामान्य ऑटोइम्यून विकारों का एटियलजि अज्ञात है। हाल के वर्षों में, जनसंख्या आनुवंशिकी दृष्टिकोण ने ऑटोइम्यूनिटी की आनुवंशिक संवेदनशीलता के बारे में हमारे ज्ञान को काफी समृद्ध किया है, जिससे हमें ऑटोइम्यूनिटी से जुड़े जीन और संभावित मार्गों की व्यापक रूप से पुन: जांच करने के अवसरों की एक खिड़की प्रदान की गई है। इस समीक्षा में, हमारा लक्ष्य मानव आनुवंशिकी के परिप्रेक्ष्य से सामान्य ऑटोइम्यून विकारों के एटियलजि और रोगजनन पर चर्चा करना है। ऑटोइम्यूनिटी के आनुवंशिक आधार का अवलोकन 3 अध्यायों के बाद किया गया है जिसमें क्रमशः जन्मजात प्रतिरक्षा, अनुकूली प्रतिरक्षा और सूजन कोशिका मृत्यु प्रक्रियाओं में शामिल संवेदनशीलता जीन का विवरण दिया गया है। इस तरह के प्रयासों से, हम सोच के दायरे का विस्तार करने और 'सामान्य संदिग्धों' से परे ऑटोइम्यूनिटी के महत्वपूर्ण योगदानकर्ताओं के रूप में कम-प्रशंसित अणुओं और मार्गों पर ध्यान आकर्षित करने की उम्मीद करते हैं।मान्य चिकित्सीय लक्ष्यों का एक सीमित उपसमूह।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

स्वप्रतिरक्षी रोग, एटियलजि, रोगजनन, जन्मजात प्रतिरक्षा, अनुकूली प्रतिरक्षा

परिचय

ऑटोइम्यूनिटी सामूहिक स्थितियों की एक विस्तृत श्रृंखला को संदर्भित करती है जिसमें टूटी हुई आत्म-सहिष्णुता स्व-लक्ष्यों के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के परिणामस्वरूप रोग संबंधी परिवर्तनों और नैदानिक ​​​​लक्षणों की अभिव्यक्ति की ओर ले जाती है। ऑटोइम्यून स्थितियों के इलाज की प्रमुख चुनौतियों में से एक सहनशीलता के टूटने को उलटने का लगभग असंभव मिशन है। जब मरीज रुमेटोलॉजी क्लीनिक में जाते हैं, तो वे अक्सर जोड़ों में सूजन या सुबह की जकड़न की शिकायत करते हैं, जबकि कुछ लोग एंटी-न्यूक्लियर एंटीबॉडी या रुमेटीइड कारकों के उच्च स्तर के उद्भव को उनके डॉक्टर के दौरे का मुख्य कारण बताते हैं। नतीजतन, रुमेटोलॉजिस्टों को उन बीमारियों का इलाज करने की चुनौतियों का सामना करना पड़ता है जिनकी एटियलजि अस्वाभाविक घटनाओं से उत्पन्न होती है जो कभी-कभी दशकों पहले एक विस्तारित अवधि के लिए देखी जा सकती हैं। ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए वर्तमान चिकित्सीय रणनीतियाँ अग्निशामकों द्वारा अपनाए गए समाधानों के अनुरूप हैं, अर्थात, मूल रूप से ज्वलनशील पदार्थों को प्रज्वलित करने वाले कारण की परवाह किए बिना आग बुझाने के सर्वोत्तम प्रयास करना।

जानकारी जो ऑटोइम्यूनिटी के एटियलजि पर प्रकाश डाल सकती है, वह आंशिक रूप से इस तथ्य से प्रदान की जाती है कि कुछ व्यक्ति सामान्य आबादी के बाकी हिस्सों की तुलना में दी गई बीमारियों के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं। जीनोमवाइड एसोसिएशन स्टडीज (जीडब्ल्यूएएस) जैसे जनसंख्या आनुवंशिकी दृष्टिकोण का उपयोग करके आनुवंशिक पूर्वाग्रहों के विश्लेषण से ऑटोइम्यूनिटी के एटियलजि और रोगजनन के बारे में समृद्ध जानकारी मिली है। यद्यपि कई संवेदनशीलता लोकी अस्पष्ट कार्यात्मक निहितार्थों के साथ जीनोम के गैर-कोडिंग खंडों में स्थित हैं, वर्णित लोकी का एक बड़ा हिस्सा प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्रों में आता है जो विभिन्न प्रकार की जैविक प्रक्रियाओं में शामिल उत्पादों को एन्कोड करते हैं। जबकि ऑटोइम्यून संवेदनशीलता जीन का एक उपसमूह खुद को जन्मजात और/या अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में अच्छी तरह से स्थापित भूमिकाओं को देखते हुए प्रतिरक्षा फेनोटाइप के साथ स्पष्ट संबंधों के साथ प्रस्तुत करता है, अन्य जीन के कनेक्शन जैसे कि जिनके कार्य मुख्य रूप से विकासात्मक प्रक्रियाओं और चयापचय गतिविधियों में ऑटोइम्यूनिटी से जुड़े होते हैं अधिक गूढ़ हैं. इस व्यापक समीक्षा में, हम चर्चा करते हैं कि ऑटोइम्यूनिटी के अंतर्निहित आनुवंशिक घटकों को स्पष्ट करने के उद्देश्य से हाल के अध्ययनों से हमने क्या सीखा है और इस तरह का ज्ञान हमें ऑटोइम्यूनिटी से जुड़ी प्रतिरक्षा असामान्यताओं की बेहतर समझ के लिए कैसे शिक्षित कर सकता है। योगदान देने वाले पर्यावरणीय कारकों के उत्तरोत्तर गहन ज्ञान के संयोजन में, अंतिम लक्ष्य ऑटोइम्यूनिटी के खिलाफ उपन्यास चिकित्सीय दृष्टिकोण के विकास में अंतर्दृष्टि प्रदान करना और लक्षणों को कम करना या यहां तक ​​कि ऑटोइम्यून रोगियों के लिए रोग-मुक्त स्थिति प्राप्त करना है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

ऑटोइम्यून बीमारियों का आनुवंशिक आधार

ऑटोइम्यून बीमारी की आनुवंशिक महामारी विज्ञान

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90% (ब्राउन एट अल., 2016) सूजन आंत्र रोग (आईबीडी, 12%) और एमएस (15%) (कुसिस्टो एट अल., 2008) में अपेक्षाकृत कम है, जबकि आरए और एसएलई में औसत औसत आनुवंशिक आनुवंशिकता है। लगभग 60% (गुएरा एट अल., 2012)। इन अंतरों का स्पष्टीकरण मुख्य रूप से आनुवंशिकता और एपिजेनेटिक कारकों और पर्यावरणीय कारकों (बारान्ज़िनी और ओक्सेनबर्ग, 2017) की परस्पर क्रिया के परिणाम के कारण है। इसके अलावा, प्रचलित जटिल बीमारियों के लिए पारिवारिक मामलों और सामान्य आबादी के बीच वंशानुगत पूर्वाग्रह को भी ध्यान में रखा जाना चाहिए (मोमोज़ावा एट अल., 2018)। बढ़ते साक्ष्य ऑटोइम्यून बीमारी के पारिवारिक एकत्रीकरण की ओर एक प्रवृत्ति का संकेत देते हैं (कार्डेनस-रोल्डन एट अल।, 2013)। कई पारिवारिक अध्ययनों ने संकेत दिया है कि निदान किए गए ऑटोइम्यून रोग (जैसे, आरए, एमएस, एएस) वाले व्यक्तियों के प्रथम-डिग्री रिश्तेदारों (एफडीआर) ने नियंत्रण जांच (कूपर एट अल।, 2009) की तुलना में कुछ अन्य ऑटोइम्यून रोग प्राप्त करने का पारिवारिक जोखिम बढ़ा दिया था। जो मोनोज़ायगोटिक जुड़वाँ में और भी अधिक है (बोगडानोस एट अल., 2012)। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि न केवल एफडीआर बल्कि ऑटोइम्यून बीमारियों वाले व्यक्तियों के पति या पत्नी भी जोखिम में हैं (एमिल्सन एट अल।, 2015)।

ऑटोइम्यून बीमारियों के आनुवंशिक कारक

जीडब्ल्यूएएस क्रांति ने ऑटोइम्यून रोग से जुड़े वेरिएंट की पहचान में तेजी ला दी है

सटीक रोग-कारण वेरिएंट और संवेदनशीलता लोकी का पता लगाने से हमें रोग तंत्र में जटिल लक्षणों के जीनोटाइप और फेनोटाइप के बीच मैपिंग को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिल सकती है (हिरशोर्न एट अल।, 2002)। हालाँकि, अधिकांश ऑटोइम्यून बीमारियों (फर्नांडो एट अल।, 2008) की महान परिवर्तनशीलता और व्यापक लिंकेज डिसिपिलिब्रियम (एलडी) के कारण पारंपरिक लिंकेज विश्लेषण विधियां जीनोमिक लोकी को सटीक रूप से मैप करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। 2000 के दशक की शुरुआत में जीडब्ल्यूएएस क्रांति, जो मानव विविधता और बीमारी से संबंधित जीनोम के क्षेत्रों की निष्पक्ष पहचान करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है, ने ऑटोइम्यून बीमारी के वंशानुक्रम पैटर्न में वैश्विक अनुसंधान के लिए नए रास्ते खोले (विसचर एट अल।, 2012)। 2007 में वेलकम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम (डब्ल्यूटीसीसीसी) द्वारा समन्वित संयुक्त जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन जीडब्ल्यूएएस (वेलकम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम, 2007) के माध्यम से ऑटोइम्यून रोग संवेदनशीलता के नए आनुवंशिक सहसंबंधों की खोज में पहला वास्तविक अग्रिम कदम था। विशेष रूप से, इस डब्ल्यूटीसी अध्ययन में कई नवीन जीनों का पता चला है जो आरए, टी1डी और सीलिएक रोग (आईबीडी का एक प्रकार) से अत्यधिक जुड़े हुए हैं। पहली बार, शोधकर्ताओं ने पीटीपीएन2 नामक एक जीन का पता लगाया है जो इन तीन ऑटोइम्यून बीमारियों को जोड़ता है। उसी वर्ष, डब्ल्यूटीसी ने एएस और एमएस में एक और बड़े पैमाने पर आनुवंशिक अध्ययन प्रकाशित किया, जिसमें दो नए एएस लोकी: एआरटीएस1 और आईएल23आर की रिपोर्ट की गई, और इस बात पर प्रकाश डाला गया कि आईएल23आर एएस और क्रोहन रोग जैसी प्रमुख 'सेरोनिगेटिव' बीमारियों के लिए एक साझा संवेदनशीलता कारक के रूप में हो सकता है। (सीडी) और सोरायसिस (वेलकम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम और ऑस्ट्रेलो-एंग्लो-अमेरिकन स्पॉन्डिलाइटिस कंसोर्टियम (टीएएससी), 2007)।

विभिन्न जातीय समूहों के बीच बढ़ते अंतर्राष्ट्रीय सहयोग से जीडब्ल्यूएएस अध्ययनों के नमूना आकार का विस्तार होता है, जिससे अधिक आकर्षक ऑटोइम्यून रोग निष्कर्ष मिलते हैं। उदाहरण के तौर पर, इंटरनेशनल जेनेटिक्स ऑफ एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस कंसोर्टियम (आईजीएएस) कंसोर्टियम ने 2013 में यूरोपीय, पूर्वी एशियाई और लैटिन अमेरिकी वंश के 10,619 मामलों और 15,145 नियंत्रणों में एक सघन एसएनपी जीनोटाइपिंग अध्ययन किया, जिससे एएस-संबंधित लोकी की संख्या में वृद्धि हुई। 31 (13 नए लोकी सहित) और 11 लोकी में 12 अतिरिक्त एएस-संबद्ध हैप्लोटाइप्स ने प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) वर्ग I प्रस्तुति और आईएल -23 प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन मार्ग के परिवर्तन से पहले एबर्रेंट पेप्टाइड प्रसंस्करण की महत्वपूर्ण भूमिका का खुलासा किया। एएस का रोगजनन (इंटरनेशनल जेनेटिक्स ऑफ एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस कंसोर्टियम एट अल., 2013)। इसके अलावा, जीडब्ल्यूएएस का एक मेटा-विश्लेषण तेजी से प्रमुख होता जा रहा है, जो अधिक विविधताओं का पता लगाने और एकल डेटासेट (ज़ेगिनी और आयोनिडिस, 2009) की तुलना में अधिक जीनोमिक क्षेत्रों को कवर करने के लिए कई समूहों के नमूनों को मिलाकर एसोसिएशन संकेतों की पहचान करने की क्षमता में सुधार कर सकता है। 2014 में, यूरोपीय और एशियाई वंशों (29,880 आरए मामले और 73,758 नियंत्रण) के 100, {21}} विषयों के लिए आयोजित एक तीन-चरण ट्रांस-एथनिक मेटा-विश्लेषण (ओकाडा एट अल।, 2014) ने 42 उपन्यास आरए जोखिम लोकी की खोज की। और कुल 101 जोखिम लोकी में 98 जैविक उम्मीदवार जीन की पहचान की। विशेष रूप से, उन्होंने इन 101 जोखिम स्थानों पर 98 जैविक उम्मीदवार जीनों की पहचान करने के लिए कार्यात्मक एनोटेशन के आधार पर अच्छी तरह से स्थापित जैव सूचना विज्ञान पद्धतियों द्वारा विकसित एक सिलिको पाइपलाइन तैयार की, और सबसे पहले आरए जोखिम एसएनपी का कार्यात्मक एनोटेशन आयोजित किया, जिसका उद्देश्य दवा की खोज के लिए अनुभवजन्य साक्ष्य प्रदान करना है। . इसके अलावा, क्रॉस-डिजीज मेटा जीडब्ल्यूएएस पद्धति को नियोजित करने से कई ऑटोइम्यून बीमारियों में सामान्य संवेदनशीलता लोकी की पहचान करने की शक्ति में सुधार हो सकता है, भले ही एसोसिएशन के संकेत बीमारियों के बीच भिन्न हों। 2011 की शुरुआत में, ज़ेर्नकोवा और अन्य। (ज़ेर्नाकोवा एट अल., 2011) ने सीलिएक रोग और यूरोपीय वंश समूहों के आरए पर दो प्रकाशित जीडब्ल्यूएएस के मेटा-विश्लेषण में एंटीजन प्रस्तुति और टी-सेल सक्रियण के तंत्र से जुड़े चौदह गैर-एचएलए सामान्य लोकी की खोज की। इसी तरह, सोरायसिस और क्रोहन रोग के पांच प्रकाशित आंकड़ों के लिए क्रॉस-डिजीज मेटा जीडब्ल्यूएएस विश्लेषण एलिंगहॉस एट अल द्वारा किया गया। (एलिंगहॉस एट अल., 2012) ने 20 साझा रोग संघ लोकी की पहचान की और 2012 में अतिरिक्त समूहों में क्रॉस-रोग संघों का परीक्षण किया। फिर 2019 की शुरुआत में, प्रणालीगत सेरोपोसिटिव आमवाती बीमारियों (प्रणालीगत सहित) में पहला क्रॉस-रोग जीनोम-वाइड मेटा-विश्लेषण स्केलेरोसिस, एसएलई, आरए, और इडियोपैथिक इंफ्लेमेटरी मायोपैथीज) (अकोस्टा-हेरेरा एट अल।, 2019) प्रकाशित किया गया था, जिसमें 11,678 रोगियों और यूरोपीय वंश के 19,704 गैर-प्रभावित नियंत्रणों के समूह से पांच नए साझा जीनोम-व्यापी महत्वपूर्ण स्वतंत्र लोकी का खुलासा किया गया था। समूह.

सिस्तांचे के फायदे-प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत बनाना

पोस्ट-जीडब्ल्यूएएस युग: ऑटोइम्यून बीमारी के कार्यात्मक जीनोमिक्स

हालाँकि, जबकि GWAS ने हजारों लोकी की सफलतापूर्वक खोज की है जो सांख्यिकीय रूप से बीमारी और लक्षण जोखिम से संबंधित हैं, कई चुनौतियाँ और सीमाएँ सामने आई हैं। रोग के लिए जैविक प्रासंगिकता और निदान या उपचार के लिए नैदानिक ​​​​उपयोगिता को शामिल करना बहुत पीछे है, जो रोगों के लिए आनुवंशिक आनुवंशिकता के विशाल बहुमत, साथ ही कोशिका स्तर पर अनुसंधान बाधा (विसचर एट अल।, 2017) की व्याख्या नहीं कर सका। स्वाभाविक रूप से, जीडब्ल्यूएएस के बाद का युग आ गया है, जो मुख्य रूप से कारण और जोखिम जीन पहचान (पियर्स एट अल।, 2020) के लिए बहस कर रहा है, साथ ही एसोसिएशन से फ़ंक्शन में संक्रमण को प्रोत्साहित कर रहा है (गैलाघेर और चेन-प्लॉटकिन, 2018)।

इस अवधि के दौरान, नए उभरते तथाकथित पोस्ट-जीडब्ल्यूएएस तरीकों के साथ कई उल्लेखनीय अध्ययन प्रकाशित किए गए थे। पहले से ही प्रतिबंधित जीनोमिक लोकस में लक्षण-प्रासंगिक आनुवंशिक तत्वों की पहचान करने के लिए सबसे प्रभावी तकनीकों में से एक "फाइन मैपिंग" है, जो जीडब्ल्यूएएस निष्कर्षों को संभावित उपचारों में अनुवाद करने में उपयोगी साबित हुई है (शैद एट अल।, 2018)। CC-GWAS (केस-केस जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडी) (पेरोट एंड प्राइस, 2021) के नाम से जानी जाने वाली एक नई विधि ने हाल ही में लोकप्रियता हासिल की है। पायरोट डब्ल्यूजे एट अल। दो विकारों के मामलों के बीच एलील आवृत्ति में भिन्नता का परीक्षण करने के लिए संबंधित केस-नियंत्रण जीडब्ल्यूएएस से सारांश आंकड़ों का उपयोग करें, जो पारंपरिक दृष्टिकोण से परे है जिसके लिए व्यक्तिगत स्तर की जानकारी की आवश्यकता होती है। उन्होंने CC-GWAS के माध्यम से आठ मनोरोग रोगों के रोगियों के बीच अलग-अलग एलील आवृत्तियों के साथ प्रभावी ढंग से लोकी की पहचान की है और तीन सार्वजनिक रूप से उपलब्ध ऑटोइम्यून रोग GWAS डेटासेट का उपयोग करके CCGWAS विधि को मान्य किया है, जिसमें सीडी, अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी), और आरए शामिल हैं। अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों के नैदानिक ​​​​निदान और उपचार में सुधार के लिए इस रणनीति का उपयोग करने की क्षमता प्रदर्शित करें। इसके अलावा, जनसंख्या समूह अध्ययन भी कार्य-कारण को साबित करने और दवा विकास को बढ़ावा देने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (विजमेंगा और ज़ेर्नकोवा, 2018)। हाल ही में, यून्जी हा एट अल द्वारा विभिन्न पोस्ट-जीडब्ल्यूएएस दृष्टिकोणों के माध्यम से आरए पर पूर्वी एशियाई और यूरोपीय आबादी में बड़े पैमाने पर मेटा-विश्लेषण किया गया। (हा एट अल., 2021) उभरते उच्च थ्रूपुट ओमिक्स डेटा के साथ आरए वेरिएंट के संचित ज्ञान का एकीकरण जिसके कारण 11 नए आरए संवेदनशीलता लोकी की पहचान हुई। अब तक, ऑटोइम्यून बीमारी के आनुवंशिक वेरिएंट की पहचान करने में व्यापक पैमाने पर आनुवंशिक अध्ययनों की भारी सफलता मिली है। इन आंकड़ों का प्रभावी उपयोग कैसे किया जाए यह सवाल एक चुनौती बना हुआ है।

ऑटोइम्यून बीमारियों के बीच साझा आनुवंशिक तंत्र

पहले के महामारी विज्ञान के अध्ययनों से पता चला है कि मानव ऑटोइम्यून रोग जटिल विकार हैं जो आनुवंशिक संवेदनशीलता और पर्यावरणीय कारकों (वांग एट अल।, 2015) के बीच बातचीत के परिणामस्वरूप होते हैं। भले ही ऑटोइम्यून बीमारियाँ कई अंग प्रणालियों की भागीदारी के साथ नैदानिक ​​और चिकित्सीय विशेषताओं में विषम स्थितियाँ हैं (रामोस एट अल।, 2015), यह आम सहमति है कि ऑटोइम्यून बीमारियाँ जटिल और समान आनुवंशिक पृष्ठभूमि साझा करती हैं। इस बीच, आनुवंशिक अनुसंधान विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों (रिचर्ड-मिसेली और क्रिसवेल, 2012) के लिए अलग रोगजनन मार्गों के अस्तित्व का भी समर्थन करता है। एक दशक पहले, शोधकर्ताओं ने पहले ही पाया था कि सात प्रतिरक्षा-मध्यस्थ सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों (सीडी, एमएस, सोरायसिस, आरए, एसएलई और टी 1 डी सहित) में 107 प्रतिरक्षा रोग-जोखिम एसएनपी में से लगभग आधे साझा किए गए हैं, जैसा कि मामला है प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी लोकस में एलील्स (कॉटसापास एट अल., 2011)।

हाल ही में, कैलिस्कन एम. एट अल। (कैलिस्कन एट अल., 2021) ने एक व्यवस्थित समीक्षा के साथ टेक्स्ट माइनिंग को जोड़कर ऑटोइम्यून जीडब्ल्यूएएस लोकस पर 85 बेहतरीन मैपिंग अध्ययनों की एक सूची विकसित की। उन्होंने 230 जीडब्ल्यूएएस लोकी संकलित की जिसमें 15 ऑटोइम्यून बीमारियों के साथ लोकस-बाय-डिजीज एसोसिएशन सिग्नल के 455 संयोजन शामिल हैं। इस अध्ययन में मुख्य ऑटोइम्यून बीमारियों द्वारा साझा किए गए जीन को परिष्कृत करने के लिए, हमने रोग एसोसिएशन लोकी (चित्रा 1 ए) की जानकारी के साथ इन बीमारियों के भीतर ओवरलैपिंग जीन को प्रदर्शित करने के लिए पांच प्रमुख ऑटोइम्यून विकारों (सीडी, आरए, टी 1 डी, आईबीडी, एमएस) को चुना। . इस कैटलॉग से दो से अधिक प्राथमिक ऑटोइम्यून बीमारियों में फैले 74 जीडब्ल्यूएएस लोकी को इन जीडब्ल्यूएएस लोकी और उनके संबंधित ऑटोइम्यून विकारों (चित्रा 1 बी) के प्रेरक जीन आत्मविश्वास स्कोर के आधार पर एक कॉर्ड आरेख का उपयोग करके कल्पना की गई थी। उल्लेखनीय रूप से, हम देख सकते हैं कि IL2 और TAGAP दोनों चार ऑटोइम्यून बीमारियों (क्रमशः CD, IBD, RA और T1D में IL2 और IBD, MS, RA और T1D में TAGAP) में साझा पाए जाते हैं, जो पहले के चूहों के अनुरूप है। अध्ययन और नैदानिक ​​​​प्रयोग परिणाम (चेन एट अल., 2020; क्लो एट अल., 2020; पेरोल एट अल., 2016)। इन विश्लेषणों से प्राप्त अंतर्दृष्टि ने प्रतिरक्षाविज्ञानी होमियोस्टैसिस में नियामक टी कोशिकाओं के महत्वपूर्ण कार्य को रेखांकित किया और इन ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए नियामक टी-सेल उपचार के विकास में योगदान दिया जाएगा।

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ऑटोइम्यून बीमारियों और अन्य मानव विकारों में कई सामान्य विविधताएं खोजी गई हैं, तथाकथित "प्लियोट्रॉपी" (इंशॉ एट अल।, 2018)। यह व्यापक रूप से स्थापित है कि प्रतिरक्षा प्रणाली की शिथिलता पार्किंसंस रोग (पीडी) (टैन एट अल।, 2020) के बढ़ते जोखिम से जुड़ी हुई है। उदाहरण के लिए, स्वीडन में 33 अलग-अलग ऑटोइम्यून बीमारियों वाले 310, {4}} लोगों के एक व्यापक महामारी विज्ञान अध्ययन में, पार्किंसंस रोग के बढ़ते जोखिम की व्यापकता 33% (ली एट अल।, 2012) तक थी। इसके विपरीत, आरए के 47,580 उदाहरणों और पीडी के 482,703 मामलों वाले एक बड़े जीडब्ल्यूएएस के निष्कर्षों से पता चलता है कि रूमेटोइड गठिया पार्किंसंस रोग (ली एट अल।, 2021 ए) के जोखिम को कम करता है। ऑटोइम्यून बीमारियों और पार्किंसंस रोग के बीच संबंध अनिर्णायक प्रतीत होता है, जो नमूना आकार की बाधाओं से संबंधित हो सकता है। फिर भी, ऑटोइम्यून बीमारियों और अन्य सहरुग्णताओं के बीच प्लियोट्रॉपी का अध्ययन उन उपन्यास लोकी की खोज में सहायता कर सकता है जो पहले बीमारी से जुड़े नहीं थे। विटोएलर एट अल. बताया गया है कि 17 नए लोकी की पहचान पीडी और ऑटोइम्यून बीमारियों के बीच ओवरलैप के रूप में की गई थी, जिसमें 4 ज्ञात पीडी लोकी (जीएके, एचएलए-डीआरबी5, एलआरआरके2, और एमएपीटी) शामिल हैं, जो आरए, यूसी और सीडी में प्रस्तुत किए गए थे, और मानव ल्यूकोसाइट की भागीदारी पर प्रकाश डाला गया था। एंटीजन (एचएलए) (विटोलेर एट अल., 2017)।

ऑटोइम्यून बीमारी पर जीन-पर्यावरण संपर्क प्रभाव

इस बात पर आम सहमति है कि आनुवंशिक कारकों के अलावा पर्यावरणीय कारक और पता लगाने संबंधी पूर्वाग्रह रोग के जोखिम में भूमिका निभा सकते हैं। विकास के साथ औद्योगिक सभ्यता आगे बढ़ी और विज्ञान एवं प्रौद्योगिकी में प्रगति हुई, जिसमें नए उद्योग, नए रसायन और फार्मास्यूटिकल्स शामिल हैं। पर्यावरणीय कारकों के कारण होने वाली ऑटोइम्यून बीमारियों का प्रचलन बढ़ गया है। ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए "पर्यावरणीय ट्रिगर्स" की समझ में सुधार करने से लोगों को खतरों से बचने और उपचार के विकल्प निर्धारित करने में मदद मिल सकती है (गियोइया एट अल., 2020; वोजदानी, 2014)। हाल के वर्षों में, अध्ययनों की बढ़ती संख्या से पता चला है कि धूम्रपान (इशिकावा और टेराओ, 2020), लाल मांस (पैटीसन एट अल., 2004), और उच्च सोडियम आहार (सलगाडो एट अल., 2015) के नकारात्मक परिणाम हैं। रोग का विकास, जबकि शाकाहारी आहार (केजेल्डसेन-क्रैग एट अल., 1991), पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड (फेट्टरमैन जूनियर और ज़डानोविज़, 2009), विटामिन डी (जेफ़री एट अल., 2016), और प्रोबायोटिक्स (बुंगौ एट अल.) 2021) बेहतर स्वास्थ्य मूल्यांकन में योगदान करें। नतीजतन, आहार पैटर्न और पूरक को ऑटोइम्यून बीमारी के उपचार में भविष्य में सहायक चिकित्सा के रूप में प्रोत्साहित किया गया, जैसे कि भूमध्यसागरीय आहार (एमडी), जिसमें मुख्य रूप से सब्जियां, फल, मछली, जैतून का तेल और डेयरी उत्पाद (पोकोवि-जेरार्डिनो एट अल) शामिल हैं। ., 2021).

चित्र 1 मुख्य ऑटोइम्यून बीमारियों के बीच ओवरलैपिंग जीन (जीडब्ल्यूएएस लोकी) संबंध। ए, अपसेटआर (कॉनवे एट अल., 2017) द्वारा उत्पन्न अपसेट ग्राफिक जीडब्ल्यूएएस लोकी की संख्या को दर्शाता है जो पांच सामान्य ऑटोइम्यून बीमारियों (सीडी, क्रोहन रोग; आरए, संधिशोथ; टी1डी, और टाइप 1 मधुमेह) में से प्रत्येक के लिए ओवरलैप होता है; आईबीडी, सूजन आंत्र रोग; एमएस, मल्टीपल स्केलेरोसिस), जो ऑटोइम्यून रोग जीडब्ल्यूएएस फाइन-मैपिंग अनुसंधान की व्यापक सूची पर आधारित है। बी, आर पैकेज "सर्कल" (गु एट अल., 2014) के साथ बनाया गया कॉर्ड आरेख, 74 जीडब्ल्यूएएस लोकी (बाएं) के बीच संबंध प्रस्तुत करता है जो दो से अधिक प्रमुख ऑटोइम्यून बीमारियों और उन बीमारियों में ओवरलैप होता है जिनके साथ वे जुड़े हुए हैं ( सही)।

आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स का मॉड्यूलेशन सबसे महत्वपूर्ण अप्रत्यक्ष तंत्रों में से एक है कि कैसे आहार संबंधी आदतें और पोषण रोग की प्रगति को प्रभावित करते हैं (हान एट अल।, 2021)। परिवर्तित माइक्रोबायोटा संरचना को कम आंतों के अवरोध कार्य और म्यूकोसल प्रतिरक्षा प्रणाली विकृति (खान और वांग, 2019) से जोड़ा गया है, प्रसिद्ध परिकल्पनाओं में से एक "आंत-संयुक्त अक्ष" (ज़ैस एट अल।, 2021) है। हालाँकि, यह अनिश्चित है कि आंत डिस्बिओसिस ऑटोइम्यून बीमारी का कारण है या प्रभाव। दक्षिणपूर्व स्वीडन परियोजना में सभी शिशुओं की सामान्य जनसंख्या समूह के परिणाम से संकेत मिलता है कि टी1डी ऑटोइम्यूनिटी के लिए आनुवंशिक जोखिम आंत माइक्रोबायोटा में अद्वितीय परिवर्तनों से संबंधित है (रसेल एट अल।, 2019)। पशु और मानव अध्ययन के साक्ष्य से संकेत मिलता है कि एचएलए एलील्स मेजबान प्रतिरक्षा (जू और यिन, 2019) के साथ आंत माइक्रोबायोटा की बातचीत की प्रक्रिया को प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, एएस रोगियों पर शॉटगन मेटाजेनोमिक्स का उपयोग करने वाला एक उभरता हुआ अध्ययन संभावित क्रॉस-रिएक्टिव बैक्टीरियल एपिटोप्स के संवर्धन का संकेत देता है, और टीएनएफआई थेरेपी का माइक्रोबायोम संरचना (यिन एट अल।, 2020) पर प्रभाव पड़ता है।

उन्नत आनुवंशिक अध्ययन और ऑटोइम्यून बीमारी का परिप्रेक्ष्य

जीडब्ल्यूएएस ने रोग के बड़ी संख्या में आनुवंशिक वेरिएंट (मुख्य रूप से एसएनपी) की पहचान और कई जटिल लक्षणों के साथ संबंध को सफलतापूर्वक लागू किया। हालाँकि, इसमें बीमारियों के बारे में पूर्वानुमान लगाने की क्षमता सीमित थी। पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर (पीआरएस) प्रोफाइलिंग विधि, जो जीनोम में वेरिएंट के प्रभावों को एकत्र कर सकती है, रोग जीनोटाइप प्रोफाइल और प्रासंगिक जीडब्ल्यूएएस डेटा के आधार पर गणना करके किसी लक्षण या बीमारी के लिए किसी व्यक्ति की आनुवंशिक देयता के आकलन में उपयोग करने में सक्षम है। . ली ज़ेड एट अल. (ली एट अल., 2021बी) ने सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), एचएलए-बी27, और सैक्रोइलियक एमआरआई सहित पारंपरिक नैदानिक ​​परीक्षण विधियों की तुलना में एएस रोगियों में पीआरएस की महत्वपूर्ण नैदानिक ​​क्षमता पर प्रकाश डाला। वास्तविकता नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग के लिए, विशिष्ट जातीय समूहों के भीतर ऑटोइम्यून बीमारियों में लागू पीआरएस के अधिक अध्ययन की आवश्यकता है। 2020 में, चोई एट अल। (चोई एट अल., 2020) ने उनके जीनोटाइप प्रोफ़ाइल और प्रासंगिक जीडब्ल्यूएएस डेटा के अनुसार गणना की गई प्रकृति प्रोटोकॉल में पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर विश्लेषण करने पर एक ट्यूटोरियल प्रकाशित किया, जो पीआरएस-विशेषता संघों की व्याख्या में मदद कर सकता है।

जीडब्ल्यूएएस की एक और चुनौती यह है कि कोशिका प्रकार-विशिष्ट व्यवहार से संबंधित कारण जीन या रोग दूरस्थ नियामक क्षेत्रों की पुष्टि करना मुश्किल है। एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण (scRNA-Seq) संपूर्ण प्रतिलेख में उच्च थ्रूपुट अनुक्रमण विश्लेषण का उपयोग करके जीवित ऊतकों से व्यक्तिगत कोशिकाओं में जीन अभिव्यक्ति एकत्र करने की एक शक्तिशाली विधि है। इसने पहले ही एमएस, एएस और आरए में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। उदाहरण के लिए, सिमोन डी. एट अल द्वारा हालिया शोध। (सिमोन एट अल., 2021) ने एएस और सोरियाटिक गठिया (पीएसए) के रोगियों के परिधीय रक्त और श्लेष द्रव के नमूनों का उपयोग करके एकल-कोशिका ट्रांसक्रिपटोम विश्लेषण लागू किया, जिसके परिणाम ट्रेग कोशिकाओं के विस्तृत लक्षण वर्णन दिखाते हैं और सीधे एलएजी प्रदर्शित करते हैं। रोगी-व्युत्पन्न मोनोसाइट्स द्वारा आईएल -12/23 और टीएनएफ स्राव को रोकता है, जो एसपीए के लिए एक संभावित तंत्र हो सकता है। वर्तमान ऑटोइम्यून रोग के अधिकांश उपचार प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन पर निर्भर करते हैं, जिससे रोगियों को संक्रमण होने का खतरा होता है। सटीक चिकित्सा को भविष्य के कैंसर उपचारों की आधारशिला माना जाता है (शिन एट अल।, 2017), जिसमें आनुवंशिक, बायोमार्कर, फेनोटाइपिक या मनोवैज्ञानिक विशेषताओं के आधार पर रोगी की व्यक्तिगत आवश्यकताओं के लिए उपन्यास निदान और अनुकूलित दवाओं का विकास शामिल है। मध्य में-2016, एलेब्रेक्ट सीटी एट अल। (एलेब्रेक्ट एट अल., 2016) ने दिखाया कि काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं (सीएआर-टी कोशिकाओं) को स्व-प्रतिक्रियाशील बी कोशिकाओं को खोजने और मारने के लिए संशोधित किया जा सकता है, जो एंटीबॉडी-मध्यस्थ ऑटोइम्यून बीमारी में ऑटोरिएक्टिव बी कोशिकाओं का विशिष्ट लक्ष्यीकरण प्रदान कर सकता है। और अंततः संभावित उपचारों की पहचान करने में मदद करता है।

आजकल, सटीक चिकित्सा और कृत्रिम बुद्धिमत्ता (विशेष रूप से मशीन लर्निंग और डीप लर्निंग एल्गोरिदम) का प्रतिच्छेदन ऑटोइम्यून रोग चिकित्सा अनुसंधान में एक लोकप्रिय क्षेत्र है। लक्ष्य नैदानिक, चिकित्सीय और पूर्वानुमान संबंधी मार्गों का निर्माण और अनुकूलन करने के लिए जीन, कार्य और पर्यावरण में व्यक्तिगत भिन्नता को बेहतर ढंग से पकड़ना है (जेम्सन और लोंगो, 2015)। इससे प्रभावी उपचार प्राप्त करने के लिए विशेष रूप से ऑटोइम्यून रोग के रोगियों, विशेष रूप से दुर्लभ ऑटोइम्यून बीमारियों वाले रोगियों के लिए उपचारों को निजीकृत करने का एक नया मौका मिल सकता है (सुब्रमण्यम एट अल।, 2020)। इस बीच, कृत्रिम बुद्धिमत्ता-संचालित स्वास्थ्य सेवा से जुड़े नैतिक और कानूनी मुद्दे समाज में जोर पकड़ रहे हैं और चर्चा को उकसा रहे हैं (अमन एट अल।, 2020)।

ऑटोइम्यून बीमारियों में जन्मजात प्रतिरक्षा असामान्यताएं अंतर्निहित आनुवंशिक घटक

ऑटोरिएक्टिव प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं ऑटोइम्यून बीमारियों में प्रमुख रोगजनक प्रेरक शक्ति हैं। हालाँकि अलग-अलग ऑटोइम्यून बीमारियाँ खुद को काफी अलग लक्षणों के साथ प्रकट करती हैं, कुछ सामान्य आनुवंशिक जोखिम कारक मोटे तौर पर ऑटोइम्यूनिटी से जुड़ी प्रतिरक्षा असामान्यताओं को रेखांकित करते हैं (चो और फेल्डमैन, 2015)। निम्नलिखित तीन अध्यायों में, जीडब्ल्यूएएस जैसे मानव आनुवंशिकी अध्ययनों से प्राप्त ज्ञान के आधार पर, हम उन संभावित कारकों और मार्गों पर चर्चा करते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के असामान्य सक्रियण में शामिल हो सकते हैं। इस अध्याय का पहला भाग जन्मजात प्रतिरक्षा कार्यों के स्पष्ट कनेक्शन के साथ जोखिम जीन पर संक्षेप में चर्चा करता है जबकि अगले दो अध्याय टी सेल से संबंधित प्रतिरक्षा असामान्यताओं और टीएनएफ सिग्नलिंग में रोगजनक कारकों पर ध्यान केंद्रित करते हैं। इसके अलावा, इस अध्याय के दूसरे और तीसरे भाग में, हम उन जोखिम जीनों की चर्चा का विस्तार करते हैं जिनका ऑटोइम्यूनिटी से संबंध पहली नज़र में उतना स्पष्ट नहीं हो सकता है, उदाहरण के लिए उन जीनों और मार्गों द्वारा जो विकासात्मक और चयापचय प्रक्रियाओं में अपनी भूमिकाओं के लिए जाने जाते हैं। .

जन्मजात प्रतिरक्षा में अच्छी तरह से विशेषता कार्यों के साथ ऑटोइम्यून रोग संवेदनशीलता जीन एंटीजन प्रस्तुति प्रक्रिया में जोखिम जीन

होमियोस्टैसिस में, डीसी हास्य प्रतिरक्षा के लिए परिधीय सहिष्णुता के प्रमुख प्रेरक हैं, जिसमें सहनशील डीसी ऑटो-रिएक्टिव टी कोशिकाओं में कमी या ऊर्जा उत्पन्न करते हैं और टी कोशिकाओं को नियामक टी कोशिकाओं में ध्रुवीकृत भी करते हैं (इबर्ग एट अल।, 2017)। जबकि, ऑटोइम्यूनिटी सक्रियण में, उपेक्षित परिधीय सहिष्णुता एंटीजन प्रस्तुति मार्गों और/या टी कोशिकाओं के अति-सक्रियण में आनुवंशिक जोखिम वेरिएंट के परिणामस्वरूप हो सकती है (थियोफिलोपोलोस एट अल।, 2017)। व्यापक जांच के साथ, ऑटोइम्यून बीमारियों में एचएलए जोखिम वेरिएंट डीसी द्वारा प्रस्तुत असामान्य एंटीजन से संबंधित हैं, और गैर-एचएलए जोखिम कारक भी शामिल हो सकते हैं। ERAP1 और ERAP2 लोकी में ऑटोइम्यून रोग-संबंधी बहुरूपता को अनुचित एंटीजन प्रस्तुति से जोड़ा गया है, जो MHC-I प्रस्तुति के लिए ERAP1/2 एन्कोडेड एंजाइमों द्वारा परेशान एंटीजन पेप्टाइड ट्रिमिंग के परिणामस्वरूप होता है। इसके अतिरिक्त, टी कोशिकाओं का अति-प्रसार और सूजन ध्रुवीकरण आनुवंशिक रूप से ऑटोइम्यून रोग-कारक जोखिम एलील्स से प्रभावित हो सकता है, जैसे कि टीसीआर सिग्नलिंग के लिए पीटीपीएन22, आईएल द्वारा Th1 ध्रुवीकरण के लिए IL12A और STAT4, और IL के लिए IL23R। 19}} मध्यस्थता Th17 ध्रुवीकरण।

प्लास्मेसीटॉइड डीसी (पीडीसी) और न्यूट्रोफिल के बीच रोगजनक बातचीत

एसएलई द्वारा दर्शाए गए ऑटोइम्यून रोगों के एक उपसमूह की एक विशेषता परिसंचरण में और रोग-प्रभावित ऊतकों, जैसे किडनी (काउटेंट और मियोसेक, 2016) में पीडीसी की वृद्धि है। पीडीसी पेशेवर प्रकार I इंटरफेरॉन (आईएफएन) उत्पादक कोशिकाएं हैं, जो एंटीवायरल जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में एक आवश्यक भूमिका निभाती हैं। एसएलई से संबंधित स्थितियों में, परिसंचरण और स्थानीय घाव ऊतकों में संचित पीडीसी सूजन और ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन को बढ़ावा देते हैं, जो काफी हद तक टाइप I आईएफएन (सोनी और रीज़िस, 2019) पर निर्भर है। एसएलई रोगजनन में, एक विनाशकारी फॉरवर्ड लूप की मध्यस्थता न्यूट्रोफिल, पीडीसी और बी कोशिकाओं द्वारा की जाती है। सूजन वाले वातावरण में, जैसे कि एसएलई रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में, न्यूट्रोफिल को सूजन साइटोकिन्स, जैसे कि आईएल -8 और आईएल -17 (फ्रेस्नेडा अलारकोन एट अल।, 2021) द्वारा भर्ती और सक्रिय किया जाता है। सक्रिय होने पर, न्यूट्रोफिल आत्मघाती कोशिका मृत्यु, नेटोसिस से गुजर सकता है, जो न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) से डीएनए सामग्री जारी करता है। NET संरचना में परमाणु डीएनए और ऑक्सीडेटेड माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए शामिल हैं, जो क्रमशः पीडीसी में टाइप I IFN उत्पादन और बी कोशिकाओं में ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन के लिए शक्तिशाली टीएलआर 9 एगोनिस्ट और ऑटो-एंटीजन हैं (सोनी और रीज़िस, 2019)। ऐसे पीडीसी-मध्यस्थ इंटरफेरोनोपैथी में, कई सिग्नलिंग घटक आनुवंशिक रूप से रोग-प्रवण स्थितियों के लिए पूर्व-जमा होते हैं (मोहन और पुटरमैन, 2015)। सबसे पहले, टीएलआर सिग्नलिंग पाथवे घटकों से संबंधित जीन में बहुरूपता की पहचान IRAK1 और IRF5 जैसे ऑटोइम्यून रोगों में की गई है। एसएलई रोगजनन में पूर्वनिर्धारित टीएलआर सिग्नलिंग के लिए, जिसके परिणामस्वरूप पीडीसी में टाइप I आईएफएन उत्पादन को एक प्रमुख खिलाड़ी माना गया है, और टीएलआर 7/9 सिग्नलिंग और बी सेल सक्रियण के बीच क्रॉसस्टॉक को ऑटोएंटीबॉडी-उत्पादक प्लाज्मा कोशिकाओं (सुथर्स) के प्रचार में भी निहित किया गया है। और सारांटोपोलोस, 2017)। सिग्नलिंग नियामकों के लिए कुछ जीन लोकी को जोखिम एलील के रूप में भी पहचाना जाता है, जैसे एनएफ-κबी सिग्नलिंग के लिए टीएनएफएआईपी3 और टीएनआईपी3 जो माइलॉयड कोशिकाओं में सूजन संबंधी फेनोटाइप में योगदान करते हैं। दूसरे, असामान्य प्रकार I IFN सिग्नलिंग को ऑटोइम्यून रोग के रोगियों में आनुवंशिक रूप से भी अंकित किया जा सकता है, जहां जीन एन्कोडिंग प्रकार I IFN रिसेप्टर और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड किनेज़, IFNAR1 और TYK2 को ऑटोइम्यून रोग-संबंधी बहुरूपता के साथ पहचाना गया है। एसएलई के विपरीत, अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में पीडीसी फ़ंक्शन की विशेषता कम होती है, और कम सामान्यतः साझा की जाने वाली पीडीसी-मध्यस्थता रोगजनन को विभिन्न बीमारियों के बीच निहित किया गया है। एसएलई के समान, टाइप I मधुमेह के लिए माउस मॉडल में, पीडीसी को टाइप I IFN (रीज़िस, 2019) का उत्पादन करके रोग की प्रगति को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। जबकि, सिनोवियम और आरए रोगियों की परिधि में सहनशील पीडीसी फेनोटाइप का वर्णन किया गया है (कूल्स एट अल., 2018; कावौसानाकी एट अल., 2010; ताकाकुबो एट अल., 2008), और ऐसी सुरक्षात्मक भूमिका खराब रोग स्थितियों द्वारा समर्थित है गठिया माउस मॉडल में पीडीसी की कमी (जोंगब्लोएड एट अल., 2009)।

मोनोसाइट और मैक्रोफेज-मध्यस्थता सूजन

ऑटोइम्यून रोग से संबंधित ऊतक सूजन में मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स की केंद्रीय भूमिका मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज (कोनिग्लिआरो एट अल।, 2019) द्वारा उत्पादित सूजन साइटोकिन्स को लक्षित करने वाले चिकित्सीय हस्तक्षेपों की सफलता पर आधारित है। सामान्य तौर पर, सूजन संबंधी मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स को रोग-संबंधी ऊतक सूजन के लिए प्रभावकारी कोशिकाएं माना जाता है (नेवेगेंटेस एट अल।, 2017)। विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों में आम तौर पर प्रस्तुत जोखिम एलील्स के लिए कार्यात्मक विच्छेदन के साथ, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स में आनुवंशिक रूप से पूर्व-जमा रोगजनक मार्गों को सुलझाया गया है। ऐसी सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं में, माइलॉयड कोशिकाएं, विशेष रूप से मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज, सूजन-रोधी वातावरण को समझने के लिए केंद्रीय नोड होती हैं, जिसके परिणामस्वरूप सूजन मध्यस्थ उत्पादन होता है और रोगजनक सीडी के भेदभाव को बढ़ावा देकर स्थानीय अनुकूली प्रतिरक्षा सक्रियण को पाटता है। } टी कोशिकाएं और ऑटोएंटीबॉडी-स्रावित प्लाज्मा कोशिकाएं (त्सोकोस, 2020; वेयैंड और गोरोनज़ी, 2021)।

सूजन वाले ऊतकों में प्रतिरक्षा जटिल-प्रेरित सूजन प्रतिक्रियाएं एफसी रिसेप्टर सिग्नलिंग सक्रियण और माइलॉयड कोशिकाओं में पूरक मार्ग सक्रियण द्वारा सार्वभौमिक रूप से प्रकट होती हैं, और एफसी रिसेप्टर की एंटी-पूरक चिकित्सा और नाकाबंदी आरए और एसएलई रोगियों (गैलिंडो-इज़क्विर्डो और) में आशाजनक नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता प्रदर्शित करती है। पाब्लोस अल्वारेज़, 2021; ज़ुएरचर एट अल., 2019)। पूरक और एफसी रिसेप्टर मार्ग दोनों में आनुवंशिक परिवर्तन भी ऑटोइम्यून बीमारियों से जुड़े हैं (थियोफिलोपोलोस एट अल।, 2017)। विशेष रूप से, ITGAM और FCGR2B लोकी में बहुरूपता को प्रतिरक्षा जटिल-प्रेरित सूजन के बिगड़ा हुआ नकारात्मक विनियमन के साथ सहसंबद्ध किया गया है। ITGAM प्रतिरक्षा जटिल और एपोप्टोटिक कोशिकाओं के लिए पूरक-निर्भर फागोसाइटोसिस में मध्यस्थता करने के लिए CD11b को एन्कोड करता है, जिसे पूरक रिसेप्टर CR3 के रूप में भी जाना जाता है, और C3b मैक्रोफेज में विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को प्रेरित करने के लिए CR3 को सक्रिय करता है। एफसीजीआर2बी लोकस में बहुरूपता के लिए, एफसी रिसेप्टर सिग्नलिंग पर एफसी आरआईआईबी-मध्यस्थता दमन के बिगड़ा कार्य के परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा परिसर द्वारा माइलॉयड कोशिकाओं की अत्यधिक सूजन सक्रियण हो सकती है। इस प्रकार, रोगजनन को बढ़ावा देने के लिए प्रतिरक्षा परिसर और कोशिका मलबे का संचय और स्थानीय घाव ऊतकों में मैक्रोफेज के डाउनस्ट्रीम हाइपर-भड़काऊ सक्रियण आनुवंशिक रूप से ऑटोइम्यून रोगों में पूर्व-जमा किया जाता है। ऑटोइम्यून रोग सेटिंग्स में प्रस्तुत प्रतिरक्षा जटिल संचय की व्यापकता को देखते हुए, ऐसे असामान्य रूप से सक्रिय एफसी रिसेप्टर सिग्नलिंग और पूरक मार्गों को विभिन्न रोगों में व्यापक प्रभाव के साथ चिकित्सीय रूप से लक्षित माना जाता है।

यद्यपि विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों के तहत साझा आनुवंशिक जोखिम कारक और सूजन वाली माइलॉयड कोशिकाएं देखी जा सकती हैं, लेकिन विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारी के रोगियों की माइलॉयड-लक्षित चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया पूरी तरह से भिन्न हो सकती है। एंटी-जीएम-सीएसएफ थेरेपी के लिए, आरए रोगियों को थेरेपी से प्रमुख रोग नियंत्रण प्राप्त होता है, लेकिन एसएलई रोगियों में एंटी-जीएम-सीएसएफ हस्तक्षेप से रोग की स्थिति खराब हो गई (लॉटफी एट अल।, 2019)। इस तरह के अंतर के पीछे का तंत्र अभी भी अस्पष्ट है, लेकिन यह सुझाव देता है कि एसएलई रोगियों में जीएम-सीएसएफ सिग्नलिंग प्राप्त करने वाली माइलॉयड कोशिकाएं सुरक्षात्मक हो सकती हैं। यह व्यावहारिक मुद्दा बताता है कि सूजन संबंधी स्थितियों की विविधता को स्वीकार करने से विशिष्ट रोग सेटिंग्स में महत्वपूर्ण सूजन मध्यस्थों को लक्षित करके सूजन-रोधी चिकित्सा के विकास में मदद मिलती है। ऑटोइम्यून बीमारियों में सूजन संबंधी उत्तेजनाओं की अधिकता से मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स अति-सक्रिय हो सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप प्रणालीगत सूजन होती है जिसे मैक्रोफेज सक्रियण सिंड्रोम कहा जाता है (क्रैने एट अल।, 2019)। मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स द्वारा मध्यस्थता वाली ऐसी प्रणालीगत सूजन वैश्विक लक्षण विकसित कर सकती है और यहां तक ​​कि जीवन के लिए खतरा भी हो सकती है। मैक्रोफेज सक्रियण सिंड्रोम प्रणालीगत किशोर अज्ञातहेतुक गठिया (एसजेआईए) में देखा जा सकता है, जहां प्रो-इंफ्लेमेटरी फेनोटाइप परिधि में प्रस्तुत किए जाते हैं, क्योंकि रोगियों के रक्त मोनोसाइट्स टीएनएफ, आईएल जैसे सूजन साइटोकिन्स की एक श्रृंखला का उत्पादन करते हैं। आईएल-1 . इस तरह के हाइपर-इंफ्लेमेटरी मैक्रोफेज सक्रियण में, जन्मजात प्रतिरक्षा में अव्यवस्थित सूजन पथ आनुवंशिक वेरिएंट के परिणामस्वरूप हो सकते हैं, जैसे कि टाइप I IFN सिग्नलिंग के लिए IRF5, IL के लिए NLRC4 -1 -इन्फ्लैमसोम पाथवे का उत्पादन, और NF-κB सिग्नलिंग के लिए TNFAIP3 ( शुलर्ट और क्रॉन, 2020)।

नॉच सिग्नलिंग आनुवंशिक रूप से ऑटोइम्यून बीमारियों से जुड़ी है

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, आत्म-सहिष्णुता और सूजन मार्गों से जुड़े आनुवंशिक जोखिम कारक ऑटोइम्यून बीमारियों में योगदान करते हैं। इस बीच, आनुवांशिक वेरिएंट जिन्हें प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की असामान्यताओं से सीधे नहीं जोड़ा जा सकता है, उन्हें संचित ज्ञान (चित्रा 2) के साथ कार्यात्मक रूप से एनोटेट किया जा रहा है, जिसके भीतर हम नॉट सिग्नलिंग और माइटोकॉन्ड्रिया-केंद्रित चयापचय द्वारा भाग लेने वाली रोग प्रक्रियाओं पर चर्चा करेंगे, आनुवंशिक प्रासंगिकता वाले दो रास्ते ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए. नॉच सिग्नलिंग भ्रूण के ऊतक और अंग के विकास के लिए आवश्यक मार्गों में से एक है, जिसके बाद नॉच सिग्नलिंग विभिन्न ऊतकों में स्थानीय होमियोस्टैसिस को भी बनाए रखता है। स्तनधारियों में, चार नॉच सिग्नलिंग रिसेप्टर्स (नॉच 1-4) और पांच नॉच लिगैंड की पहचान की गई है। नॉच लिगेंड्स द्वारा सक्रियण पर, रिसेप्टर प्रोटियोलिटिक रूप से नॉच इंट्रासेल्युलर डोमेन (एनआईसीडी) जारी करता है और आरबीपीजे के साथ बातचीत के माध्यम से जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है जो कि कैनोनिकल नॉच सिग्नलिंग मार्ग में केंद्रीय परमाणु प्रतिलेखन नियामक है। नॉच सिग्नलिंग मोटे तौर पर प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित है, जहां नॉच सिग्नलिंग लिम्फोइड और माइलॉयड दोनों वंशों में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विकास में भाग लेता है और होमियोस्टैसिस और रोग स्थितियों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ठीक करने के लिए टर्मिनली विभेदित प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य को भी नियंत्रित करता है (वेंडरबेक) और माइलार्ड, 2021)। हाल के अध्ययनों में, कई ऑटोइम्यून बीमारियों में नॉच सिग्नलिंग से जुड़े रोगजनन पर साक्ष्य जमा करने से पता चलता है कि नॉच-संबंधित मार्गों को लक्षित करना एक आशाजनक चिकित्सीय हस्तक्षेप होगा। इसलिए, नॉच पाथवे द्वारा ऑटोइम्यून बीमारियों में रोगजनन, विशेष रूप से सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं के नियमन पर वर्तमान ज्ञान का सारांश चिकित्सा के डिजाइन के लिए जानकारीपूर्ण और व्यावहारिक है।

चार नॉच रिसेप्टर जीन लोकी में से तीन को ऑटोइम्यून बीमारियों में जोखिम एलील के रूप में पहचाना गया है (तालिका 1)। इसके अलावा, आरबीपीजे के जीन लोकस को आरए जोखिम एलील के रूप में पहचाना गया है, और डीएलएल1 और डीएलएल4 के लोकी को एसएलई, मल्टीपल स्केलेरोसिस और टाइप I मधुमेह (तालिका 1) में जोखिम एलील के रूप में पहचाना गया है। इस प्रकार, अनियमित नॉच सिग्नलिंग आनुवंशिक रूप से ऑटोइम्यून बीमारियों में निहित है। इसमें, हम आरए और एसएलई के रोगजनन के दौरान नॉच-संबंधित विनियमन पर चर्चा करेंगे, जो उच्च प्रसार और व्यापक ध्यान के साथ नॉच रिसेप्टर्स, लिगेंड और आरबीपीजे लोकी में जोखिम वेरिएंट से जुड़े दो ऑटोइम्यून रोग हैं।

चित्र 2 ऑटोइम्यून बीमारियों के अंतर्निहित आनुवंशिक घटकों की कार्यात्मक श्रेणी

अपग्रेडेड नॉच सिग्नलिंग आरए रोगजनन में योगदान देता है

आरए रोगियों में, नॉच रिसेप्टर सक्रियण की पहचान प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं दोनों में की गई है। लिम्फोइड वंश में, नॉच1 की सक्रियता को सिनोवियल टी कोशिकाओं (याबे एट अल., 2005) में पहचाना गया है, और सक्रिय आरए रोगियों की परिधीय टी कोशिकाएं अपग्रेडित नॉच2, 3, 4 अभिव्यक्ति और नॉच सिग्नलिंग सक्रियण (जिओ एट अल.) दिखाती हैं। 2010). कोलेजन II-प्रतिरक्षित चूहों में, नॉच सिग्नल सिनोवियम में सक्रिय होता है, और आरए जैसी अभिव्यक्तियाँ -सीक्रेटेज़ इनहिबिटर (चोई एट अल।, 2018; जिओ एट अल।, 2014; जिओ एट अल) द्वारा नॉच सिग्नलिंग निषेध पर कम हो जाती हैं। , 2011; पार्क एट अल., 2015)। इनमें से अधिकांश अध्ययनों में, माउस मॉडल में प्रगतिशील रोग परिणामों के लिए नॉच सिग्नलिंग मार्ग द्वारा परिवर्तित Th1/Th17 से Treg अनुपात का सुझाव दिया गया था (चोई एट अल., 2018; जिओ एट अल., 2014; जिओ एट अल., 2011) , जहां Notch3 और DLL1 Th1 और Th17 दोनों विस्तार को बढ़ावा देते हैं (Jiao et al., 2011), DLL3 Th17 विस्तार को बढ़ावा देता है (Jiao et al., 2014), और Notch1 Treg जनसंख्या को दबा देता है (Choi et al., 2018)। हालाँकि, विभिन्न अध्ययनों द्वारा प्रस्तुत संदर्भ-निर्भर नॉच सिग्नलिंग फ़ंक्शन विभिन्न प्रयोग प्रणालियों के बीच भिन्नता का परिणाम हो सकता है। हालाँकि DLL1 द्वारा Th17 विस्तार का प्रचार जिओ एट अल द्वारा दिखाया गया था। इन विट्रो स्प्लेनिक मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (जिओ एट अल., 2011) के DLL1 उपचार के माध्यम से, एक अन्य अध्ययन में, DLL1 Th17 विस्तार (जिओ एट अल., 2014) को बढ़ावा देने में विफल रहा। इसलिए, जबकि नॉच सिग्नलिंग को अवरुद्ध करने के लाभकारी प्रभाव आरए रोग माउस मॉडल में सुसंगत थे, विस्तृत तंत्र, विशेष रूप से प्रत्येक नॉच रिसेप्टर और लिगैंड से विशिष्ट योगदान को स्पष्ट किया जाना बाकी है। नॉच रिसेप्टर्स और लिगेंड के लिए वंश-विशिष्ट नॉकआउट चूहों को टी सेल-मध्यस्थ आरए रोगजनन में नॉच सिग्नलिंग फ़ंक्शन का विशेष रूप से मूल्यांकन करने के लिए उपयोगी होना चाहिए।

आरए रोगियों और आरए रोग माउस मॉडल (सेकिन एट अल., 2012; सन एट अल., 2017) दोनों में माइलॉयड कोशिकाओं में नॉच सिग्नलिंग सक्रियण भी देखा गया है। जैसा कि आरए रोगजनन में बताया गया है, माइलॉयड कोशिकाएं, विशेष रूप से मोनोसाइट्स और मोनोसाइट-व्युत्पन्न कोशिकाएं, सूजन और हड्डी के क्षरण को बढ़ावा देने के लिए मैक्रोफेज या ऑस्टियोक्लास्ट के रूप में कार्य कर सकती हैं। जबकि, नॉच सिग्नलिंग, वास्तव में, दोनों भागों में भाग लेता है, मैक्रोफेज के ध्रुवीकरण और ऑस्टियोक्लास्ट के भेदभाव को नियंत्रित करता है। नॉच सिग्नलिंग विभिन्न परिस्थितियों में मैक्रोफेज के भड़काऊ ध्रुवीकरण को बढ़ावा देता है (शांग एट अल।, 2016)। हालाँकि, मैक्रोफेज में नॉच सिग्नलिंग का प्रिनफ्लेमेटरी फ़ंक्शन आरए-संबंधित सूजन में बहुत कम विशेषता रखता है। दरअसल, नॉच सिग्नलिंग के वैश्विक अवरोध के परिणामस्वरूप आरए रोग माउस मॉडल (सन एट अल।, 2017) में मैक्रोफेज में उलट हाइपर-इंफ्लेमेटरी फेनोटाइप होता है। जैसा कि आरए टी कोशिकाओं में नॉच फ़ंक्शन में चर्चा की गई है, आरए रोगजनन में सूजन प्रतिक्रिया के लिए मैक्रोफेज में नॉच रिसेप्टर-लिगैंड जोड़े के विशिष्ट योगदान की जांच करना भी महत्वपूर्ण है। ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस के लिए, नॉच सिग्नलिंग को ऑस्टियोक्लास्ट भेदभाव (शांग एट अल।, 2016) को सकारात्मक और नकारात्मक दोनों तरह से विनियमित करने के लिए दिखाया गया है, जो या तो विभिन्न रिसेप्टर-लिगैंड नॉच सिग्नलिंग सक्रियण या विभिन्न प्रयोगात्मक प्रणालियों में भिन्नता का परिणाम हो सकता है। दरअसल, आरए-संबंधित ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस में विभिन्न नॉच रिसेप्टर-लिगैंड जोड़े द्वारा विनियमन की परिकल्पना की जा सकती है, जैसा कि पिछले अध्ययन से पता चलता है कि नॉच2/डीएलएल1 बढ़ावा देता है, लेकिन नॉच1/जैग्ड1 एक एकीकृत प्रयोगात्मक प्रणाली के तहत ऑस्टियोक्लास्ट विकास को दबा देता है (सेकिन एट अल., 2012) ). नॉच सिग्नलिंग सिनोवियल फ़ाइब्रोब्लास्ट-मध्यस्थता आरए रोगजनन में भी एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। नॉच-मध्यस्थता वाले रोगजनक फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा योगदान किया गया रोगजनन अपेक्षाकृत अच्छी तरह से प्रलेखित है, क्योंकि अधिकांश निष्कर्ष रोगी के नमूनों से प्राप्त होते हैं, और एक अच्छी तरह से नियंत्रित इन विट्रो प्रणाली द्वारा ठोस किए गए थे। सबसे पहले, सिनोवियल फ़ाइब्रोब्लास्ट में नॉच सक्रियण की पहचान आरए रोगियों के सिनोवियम (एंडो एट अल., 2003; इशी एट अल., 2001; नाकाज़ावा एट अल., 2001ए; नाकाज़ावा एट अल., 2001बी; वेई एट अल., 2020) में की गई थी। ; याबे एट अल., 2005)। इसके अलावा, सक्रिय नॉच सिग्नलिंग अत्यधिक टीएनएफ और हाइपोक्सिया (एंडो एट अल., 2003; गाओ एट अल., 2015; गाओ एट अल., 2012; जिओ एट अल., 2012; नाकाज़ावा एट अल) जैसे भड़काऊ वातावरण से प्रेरित है। ., 2001ए; नाकाज़ावा एट अल., 2001बी)। -सीक्रेटेज़ इनहिबिटर द्वारा नॉच सक्रियण को रोकने से न केवल सूजन-प्रेरित फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रसार कम हुआ, बल्कि आईएल -6 (जिओ एट अल., 2012; नाकाज़ावा एट अल., 2001ए) जैसे सूजन संबंधी साइटोकिन उत्पादन भी कम हो गया। विशिष्ट तंत्रों के लिए, Notch1 सिग्नलिंग को कार्यात्मक रूप से भड़काऊ आरए फ़ाइब्रोब्लास्ट्स (गाओ एट अल।, 2015; नाकाज़ावा एट अल।, 2001a; नाकाज़ावा एट अल।, 2001b) में शामिल किया गया है, और Notch3 सिग्नलिंग को हाल ही में रोगजनक विस्तार में मध्यस्थता करने के लिए पहचाना गया है। यह आरए फ़ाइब्रोब्लास्ट को व्यक्त कर रहा है (वेई एट अल., 2020)। प्रायोगिक पशु मॉडल में सफल प्रयासों को देखते हुए, नॉच सिग्नलिंग मार्ग आरए के एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य का प्रतिनिधित्व कर सकता है। जबकि विस्तृत तंत्र, विशेष रूप से आरए रोगजनन में नॉच सिग्नलिंग ने Th1/Th17 प्रतिक्रिया को विनियमित किया है, अभी भी और जांच की आवश्यकता है। इसके अलावा, एक बेहतर थेरेपी डिजाइन के लिए, विभिन्न नॉच रिसेप्टर्स या लिगैंड्स द्वारा मध्यस्थ आरए रोगजनन का मूल्यांकन बड़े पैमाने पर किया जाना चाहिए, जैसा कि K/BxN चूहों में Notch3 नाकाबंदी की तुलना में Notch1 को अवरुद्ध करके केवल मध्यम रोग निवारण द्वारा प्रमाणित किया गया है, सीरम RA माउस को स्थानांतरित करता है। मॉडल (वेई एट अल., 2020)।

तालिका 1 ऑटोइम्यून बीमारियों में जीडब्ल्यूएएस अध्ययन द्वारा पहचाने गए नॉच रिसेप्टर्स, लिगेंड और आरबीपीजे-संबंधित जोखिम एलील्स का सारांश

डिसरेगुलेटेड नॉच सिग्नलिंग एसएलई पैथोलॉजी से जुड़ा है

एसएलई रोगियों में, स्थानीय रूप से क्षतिग्रस्त गुर्दे के ऊतकों में नॉच सिग्नलिंग का अपग्रेडेशन देखा गया है। विशेष रूप से, स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में ल्यूपस नेफ्रैटिस वाले रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में Notch3 अभिव्यक्ति को विनियमित किया जाता है (ब्रेइटकोफ एट अल।, 2020)। इसके अलावा, ल्यूपस नेफ्रैटिस के साथ गुर्दे के ऊतकों में नॉच सिग्नलिंग की सक्रियता Notch1 और Notch2 के दरार और पोडोसाइट्स में Notch1 और Notch3 के परमाणु स्थानीयकरण (Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010) से प्रमाणित होती है। रोगियों के अलावा, ल्यूपस जैसे सिंड्रोम दिखाने वाला प्रायोगिक माउस मॉडल गुर्दे के ऊतकों में परिवर्तित नॉच सिग्नलिंग भी प्रदर्शित करता है (ब्रेइटकोफ एट अल., 2020; लेमोस एट अल., 2019; झांग एट अल., 2010)। यद्यपि वैश्विक नॉच सिग्नलिंग निषेध ल्यूपस माउस मॉडल (टीची एट अल., 2008; झांग एट अल., 2010) में गुर्दे के ऊतकों और ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन की क्षति को कम करता है, लेकिन विशिष्ट सेल प्रकारों में नॉच सिग्नलिंग से एसएलई रोगजनन में योगदान होता है। अभी भी मूल्यांकनाधीन है। एक ओर, टी-सेल सक्रियण के दौरान पर्याप्त Th1 प्रतिक्रिया बढ़ाने के लिए नॉच सिग्नलिंग की आवश्यकता होती है, और Th17 भेदभाव भी काफी हद तक नॉच सिग्नलिंग (टिंडमैन्स एट अल।, 2017) पर निर्भर साबित हुआ है। दूसरी ओर, ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए माउस मॉडल में नॉच सिग्नलिंग द्वारा ट्रेग कोशिकाओं को नकारात्मक रूप से विनियमित किया जा सकता है (टिंडेमैन्स एट अल।, 2017)। जैसा कि आरए रोग सेटिंग में उल्लेख किया गया है, टी सेल प्रतिक्रिया में नॉच सिग्नलिंग की प्रो-भड़काऊ भूमिका को वर्तमान ज्ञान से निकाला जा सकता है कि आरए टी कोशिकाओं में नॉच सिग्नलिंग की ऊंचाई बढ़ी हुई Th1 और Th17 लेकिन डाउनरेगुलेटेड Treg प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार है। एसएलई रोगियों में, टी कोशिकाओं में नॉच सिग्नलिंग स्थानीय क्षतिग्रस्त ऊतकों और परिधीय रक्त के बीच विपरीत दिशाओं में अनियमित होती है। क्षतिग्रस्त गुर्दे के ऊतकों (ब्रेइटकोफ एट अल।, 2020) में नॉच सिग्नलिंग के अपग्रेडेशन के विपरीत, परिधीय टी कोशिकाओं में नॉच सिग्नलिंग में कमी दिखाने वाले साक्ष्य एकत्र किए गए थे, सबसे पहले, एसएलई रोगियों की टी कोशिकाओं में मृत नॉच 1 अभिव्यक्ति की मध्यस्थता की जाती है। सीएमपी-रेस्पॉन्सिव एलिमेंट मॉड्यूलेटर (सीआरईएम) संबद्ध दमनकारी एपिजेनेटिक विनियमन (रौएन एट अल।, 2012); दूसरा, Jagged1 और Notch रिसेप्टर (Ellinghaus et al., 2017) के बीच घुलनशील CD46 हस्तक्षेप के माध्यम से SLE रोगियों की T कोशिकाओं में Notch सिग्नलिंग सक्रियण को भी डाउनरेगुलेट किया जा सकता है। यद्यपि ल्यूपस-प्रवण चूहों में -सीक्रेटेज अवरोधक के साथ नॉच सिग्नलिंग का निषेध ल्यूपस-संबंधित ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन, नेफ्रैटिस और स्थानीय सूजन को काफी हद तक कम कर देता है, नॉच सिग्नलिंग मध्यस्थता टी सेल प्रतिक्रिया एसएलई रोग की प्रगति में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है। एसएलई रोगियों और एलपीआर चूहों में, रोग से संबंधित गुआनिडिनाइलेटेड YB -1 गुर्दे के ऊतकों में नॉच सक्रियण में मध्यस्थता करने और Notch3 (ब्रेइटकोफ एट अल) के माध्यम से टी कोशिकाओं में आईएल -10 उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए Notch3 के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है। , 2020). इसी प्रकार, एसएलई परिधीय रक्त में, घुलनशील CD46 द्वारा हस्तक्षेप किया गया नॉच सक्रियण IFN - + Th1 कोशिकाओं को IL में बदलने में बाधा डालता है -10 IFN - + Th1 कोशिकाओं का उत्पादन करता है (एलिंगहॉस एट अल।, 2017), जिन्हें Tr1 कोशिकाओं का नाम दिया गया है और ये परिधीय प्रतिरक्षा सहिष्णुता में भूमिका निभाते हैं (पॉट एट अल., 2011)। इस बीच, एसएलई रोगियों में प्रभावकारी टी कोशिकाएं ट्रेग (वर्गास-रोजास एट अल., 2008; वेनिगल्ला एट अल., 2008) द्वारा दमनात्मक विनियमन के प्रति प्रतिरोधी हैं। यांत्रिक रूप से, प्रभावकारी टी कोशिकाओं में नॉच सक्रियण प्रतिरक्षा सहिष्णुता में मध्यस्थता करने के लिए ट्रेग से टीजीएफ-सिग्नलिंग प्राप्त करने को सक्षम बनाता है (ग्राज़ियोली एट अल।, 2017)। इस प्रकार, एसएलई टी कोशिकाओं में Treg द्वारा दमन के बाईपास को Notchcoopted TGF-सिग्नलिंग में कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया जाना अत्यधिक संभव है। प्रतिरक्षा सहिष्णुता में Treg की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, SLE रोगियों में Treg में मात्रात्मक और गुणात्मक दोषों की भी पहचान की गई है (वेलेंसिया एट अल., 2007; वर्गास रोजास एट अल., 2008)। फिर, क्या टी कोशिकाओं में नॉच गतिविधि कम होने से एसएलई रोगियों में भी निष्क्रिय Treg प्रतिक्रिया में योगदान हो सकता है? वर्तमान में, माउस Treg कोशिकाओं में Notch सिग्नलिंग के विशिष्ट हेरफेर द्वारा किए गए अध्ययन Treg रखरखाव में Notch सिग्नलिंग के दमनात्मक कार्य या ऑटोइम्यून रोग-संबंधित सेटिंग्स (चार्बोनियर एट अल।, 2015; रोंग एट अल।, 2016) में फ़ंक्शन का सुझाव देते हैं। हालाँकि, Treg के विकास और कार्य में Notch-संबंधित विनियमन जटिल है, जिसका उदाहरण विभिन्न प्रयोगात्मक प्रणालियों के अध्ययन द्वारा तैयार किए गए Notch-मध्यस्थ FOXP3 अभिव्यक्ति पर असंगत निष्कर्ष हैं, और Treg के विकास और रखरखाव के दौरान Notch सक्रियण का परिणाम संदर्भों पर निर्भर करता है। , नॉच रिसेप्टर-लिगैंड जोड़े के विभिन्न संयोजन, विभिन्न प्रकार की ट्रेग कोशिकाएं और विशिष्ट ऊतक वातावरण, जिसकी पाओला जी एट अल द्वारा व्यापक समीक्षा की गई है। (ग्राज़ियोली एट अल., 2017)। एसएलई रोगियों में Treg के लिए, कम CD25 अभिव्यक्ति एक अन्य बीमारी से संबंधित Treg दोष है जो नॉच सिग्नलिंग (हॉर्विट्ज़, 2010) से संबंधित हो सकता है। हालाँकि IL2RA (CD25) जीन लोकस को SLE के लिए जोखिम एलील्स में से एक के रूप में पहचाना गया है, इस तरह के आनुवंशिक उत्परिवर्तन आराम करने वाली SLE T कोशिकाओं में कम CD25 अभिव्यक्ति को बमुश्किल समझा सकते हैं (कोस्टा एट अल।, 2017)। दिलचस्प बात यह है कि नॉच सिग्नलिंग टी कोशिकाओं में सीडी25 अभिव्यक्ति को बनाए रख सकती है (एडलर एट अल., 2003), जिससे यह संभव हो जाता है कि नॉच सिग्नलिंग के डाउनरेगुलेशन से एसएलई रोगियों की टी कोशिकाओं में सीडी25 अभिव्यक्ति में दोष हो सकता है। इसलिए, SLE रोगियों की T कोशिकाओं में घटी हुई Notch गतिविधि को Treg में दोषों के कारणों में से एक के रूप में परिकल्पित किया जा सकता है, और SLE Treg कोशिकाओं में Notch सिग्नलिंग का आगे का विच्छेदन SLE रोगजनन के दौरान notch-विनियमित Treg प्रतिक्रिया को विस्तृत करने के लिए जानकारीपूर्ण होगा। .

एसएलई रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में नॉच सिग्नलिंग के प्रत्यक्ष लक्षण वर्णन के अनुसार, नॉच सिग्नलिंग सक्रियण Notch1 और Notch2 के बढ़े हुए दरार और ग्लोमेरुलस (म्यूरिया एट अल।, 2010) में Jagged1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और परमाणु Notch1 और Notch3 में वृद्धि से प्रमाणित हुआ है। पीडीएक्स+ पोडोसाइट्स में और एसएलई रोगियों के गुर्दे के ऊतकों में सीडी 24+ रीनल पोडोसाइट पूर्वज कोशिकाओं में बढ़ी हुई परमाणु Notch3 (लासाग्नि एट अल।, 2010)। इसके अलावा, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस की गंभीरता का पोडोसाइट्स में क्लीव्ड नॉच1 की वृद्धि से गहरा संबंध है (म्यूरिया एट अल., 2010)। पोडोसाइट्स ग्लोमेरुलस का प्रमुख संरचनात्मक घटक हैं, और ल्यूपस नेफ्रैटिस पोडोसाइट्स के नुकसान को प्रकट करता है। पैथोलॉजिकल रूप से, नॉच सिग्नलिंग पोडोसाइट पुनर्जनन को विनियमित करके गुर्दे के ऊतकों में रोगजनक रूपांतरण के दौरान पोडोसाइट्स के नुकसान में योगदान देता है। विस्तृत तंत्र के लिए, मानव पोडोसाइट पूर्वज कोशिकाओं को इन विट्रो में पोडोसाइट्स में अंतर करने के लिए अलग और सुसंस्कृत किया गया था, और नॉच सिग्नलिंग का डाउनरेगुलेशन भेदभाव के दौरान जी 2/एम सेल चक्र गिरफ्तारी से संबंधित है (लासाग्नि एट अल।, 2010)। यद्यपि पोडोसाइट पूर्वज कोशिकाओं में एनआईसीडी को ओवरएक्सप्रेस करके नॉच सिग्नलिंग सक्रियण को लागू करना पोडोसाइट मार्कर जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, पूर्वज कोशिकाओं को सक्रिय नॉच सिग्नलिंग द्वारा सेल चक्र चेकपॉइंट के माध्यम से धकेल दिया गया था, जिसके परिणामस्वरूप पोडोसाइट्स की कोशिका मृत्यु हो गई दोषपूर्ण माइटोसिस द्वारा (लासाग्नि एट अल., 2010)। ल्यूपस नेफ्रैटिस के अलावा, चूहों में अन्य नेफ्रोपैथिक मॉडल यह भी दिखाते हैं कि पॉडोसाइट्स में नॉच सिग्नलिंग सक्रियण, विशेष रूप से नॉच1 और नॉच3, के परिणामस्वरूप पोडोसाइट्स की हानि, गुर्दे के ऊतकों को नुकसान और बिगड़ा हुआ किडनी कार्य होता है (असनुमा एट अल।, 2017)। हालाँकि, पोडोसाइट्स में Notch2 सक्रियण कोशिका मृत्यु को रोकने के लिए सुरक्षात्मक फीडबैक लूप के रूप में कार्य करता प्रतीत होता है (आसनुमा एट अल।, 2017)। SLE रोगियों (म्यूरिया एट अल., 2010) के पोडोसाइट्स में बढ़ी हुई Notch2 सक्रियता को देखते हुए, -secretase अवरोधक द्वारा Notch सिग्नलिंग का वैश्विक निषेध अवांछित रूप से ऐसे आंतरिक सुरक्षात्मक मार्ग की शिथिलता का कारण बन सकता है। आरए-संबंधित रोग स्थितियों में अपग्रेडित नॉच सिग्नलिंग के समग्र रोगजनक प्रभाव के विपरीत, एसएलई रोगियों में नॉच सिग्नलिंग की गड़बड़ी संदर्भ-निर्भर तरीकों से रोग की प्रगति के लिए विभिन्न नियमों में मध्यस्थता करती है। इसलिए, सक्रियण के लिए वैश्विक अवरोध के साथ चिकित्सीय उद्देश्यों के लिए नॉच सिग्नलिंग को लक्षित करना अवांछनीय है (ग्रोसवेल्ड, 2009), और एसएलई थेरेपी में नॉच सिग्नलिंग के लिए विशिष्टता के साथ हस्तक्षेप अपेक्षित है। ध्यान दें, डीसी में डीएलएल4 की अभिव्यक्ति मनुष्यों और चूहों दोनों में सूजन की स्थिति में नियंत्रित होती है, और डीसी में डीएलएल4 टी कोशिकाओं में नॉच सिग्नलिंग को सक्रिय कर सकता है ताकि टीएच1 और टीएच17 प्रतिक्रियाओं को प्रेरित किया जा सके, जो डीएलएल4 को लक्षित करके डीएच1/ को उलटने के लिए संभावित चिकित्सीय रणनीति का सुझाव देता है। Th17 प्रमुख सूजन प्रतिक्रिया (मेंग एट अल।, 2016)। इसके अलावा, डीएलएल4 नाकाबंदी द्वारा थाइमिक डीसी का विस्तार ट्रेग भेदभाव (बिलियार्ड एट अल।, 2012) को बढ़ावा देता है, और ऑटोइम्यून रोग माउस मॉडल में डीएलएल 4- की मध्यस्थता वाले नॉच सिग्नलिंग को निष्क्रिय करने से रोग में कमी आती है और कम सूजन वाली टी सेल प्रतिक्रिया होती है ( बिलियर्ड एट अल., 2012; रेनॉल्ड्स एट अल., 2011)। जैसा कि ऊपर बताया गया है, न केवल आनुवंशिक संबंध, बल्कि ऑटोइम्यून बीमारियों में नॉच सिग्नलिंग के अनियमित होने से ऑटोइम्यून बीमारियों में रोग की प्रगति होती है। नॉच सिग्नलिंग में दिए गए रिसेप्टर्स, लिगेंड और यहां तक ​​​​कि महत्वपूर्ण एंजाइम दवा योग्य लक्ष्यों का वादा कर रहे हैं, आगे की अनुवाद संबंधी जांच जो नॉच द्वारा संदर्भ-निर्भर विनियमन को लक्षित करती है, विशेष रूप से ऑटोइम्यून बीमारियों में टी कोशिकाओं के लिए, विशिष्ट नॉच रिसेप्टर-लिगैंड जोड़े के लिए विस्तृत मूल्यांकन की आवश्यकता होती है असंतुलित Th1/Th17 ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया में योगदान करें। अंतिम लेकिन महत्वपूर्ण बात यह है कि ऑटोइम्यून बीमारियों में नॉच सिग्नलिंग पर वास्तविक आनुवंशिक प्रभाव अभी भी काफी हद तक अज्ञात हैं। नॉच सिग्नलिंग से जुड़े अधिकांश पहचाने गए आनुवंशिक वेरिएंट को गैर-कोडिंग क्षेत्रों (तालिका 1) में वितरित किया जाता है, जो बताता है कि ये आनुवंशिक वेरिएंट डीएनए नियामक तत्वों के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन में मध्यस्थता करते हैं, लेकिन अनुवाद में हस्तक्षेप नहीं करते हैं। इसलिए, नॉच सिग्नलिंग के वास्तविक सकारात्मक या नकारात्मक विनियमन का आगे उन्नत पद्धतियों के साथ मूल्यांकन किया जाना चाहिए, जैसे कि सीआरआईएसपीआर-कैस सिस्टम-कार्यान्वित जीनोम संपादन, और मूल्यांकन के दौरान सेल-प्रकार विशिष्ट विनियमन पर भी विचार किया जाना चाहिए (स्टीवर्ट एट अल)। , 2020).

ऑटोइम्यूनिटी में माइटोकॉन्ड्रिया-केंद्रित चयापचय-संबंधित जीन

ऑटोइम्यून बीमारियों में पहचाने गए सैकड़ों जोखिम लोकी में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और सेलुलर चयापचय से संबंधित जीन हैं। उदाहरण के लिए, आरए में C4orf52 और AS में CMC1 साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज (MITRAC) के माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसलेशन रेगुलेशन असेंबली इंटरमीडिएट के घटकों को एनकोड करता है (एलिंगहॉस एट अल., 2016; ओकाडा एट अल., 2014; टिमोन-गोमेज़ एट अल., 2018) ). ऐसे एसएनपी माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में विकृत इलेक्ट्रॉन परिवहन का सुझाव देते हैं, और बाद में माइटोकॉन्ड्रियल हाइपरपोलराइजेशन और बिगड़ा हुआ एटीपी संश्लेषण आरओएस उत्पादन, चयापचय कार्यक्रम स्विचिंग और सूजन-प्रेरित कोशिका मृत्यु की चपेट में आ सकता है (मैकगैरी एट अल।, 2018)। ऑटोइम्यून बीमारियों में माइटोकॉन्ड्रिया की खराबी की रोगजनक भूमिका पर चर्चा करने के लिए, हम रोग की प्रगति के दौरान माइटोकॉन्ड्रिया-केंद्रित आरओएस उत्पादन और चयापचय गड़बड़ी और ऑटोइम्यूनिटी में सूजन प्रतिक्रिया के चयापचय-संबंधी विनियमन, जैसे आरए और एसएलई-संबंधित रोग प्रक्रियाओं पर ध्यान केंद्रित करेंगे। कई सूजन संबंधी स्थितियों में, आरओएस के संचय से ऑक्सीडेटिव तनाव होता है। आम तौर पर, आरओएस को एक प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थ माना जाता है, जो कई समानांतर तंत्रों के माध्यम से सूजन को बढ़ाता है। सबसे पहले, आरओएस टीएनएफ-प्रेरित एनएफ-κबी सक्रियण (ब्लैसर एट अल।, 2016) जैसे सूजन संकेतन मार्गों के सक्रियण को बढ़ावा दे सकता है। दूसरे, आरओएस न्यूट्रोफिलिक माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए सहित सेलुलर सामग्री के ऑक्सीकरण में सक्रिय रूप से मध्यस्थता कर सकता है, जो एसएलई पीडीसी में टाइप I आईएफएन उत्पादन में एक बड़ा योगदान देता है (कैली एट अल।, 2016; लूड एट अल।, 2016)। तीसरा, ऑक्सीडेटिव तनाव के तहत निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया रोग सेटिंग्स में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के पुन: प्रोग्राम किए गए चयापचय प्रोफाइल से जुड़े होते हैं, जो स्थानीय सूजन वातावरण के साथ निकटता से बातचीत करते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सूजन फेनोटाइप को नियंत्रित करते हैं (हुआंग और पर्ल, 2018)। ऑटोइम्यून बीमारियों में चयापचय मार्ग-विनियमित सूजन पर एकत्रित साक्ष्य को देखते हुए, पुन: प्रोग्राम किए गए चयापचय प्रोफाइल को लक्षित करना ऑटोइम्यून रोग उपचार के लिए आशाजनक चिकित्सीय रणनीतियों में से एक माना गया है।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

आरए और एसएलई टी कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइसिस, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन और आरओएस

यद्यपि ग्लूकोज चयापचय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान प्रमुख ऊर्जा स्रोतों में से एक है, निम्नलिखित चयापचय प्रक्रियाएं विविध हैं, जिनमें ग्लाइकोलाइसिस, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन और पेंटोस फॉस्फेट मार्ग का जिक्र है। ग्लाइकोलाइसिस (या एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस) और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देने के लिए एटीपी का उत्पादन करते हैं, लेकिन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विभिन्न सूजन संबंधी फेनोटाइप को नियंत्रित करने के लिए दो मार्गों को दो दिशाओं में ध्रुवीकृत किया जाता है (ओ'नील एट अल।, 2016)। ज्यादातर मामलों में, बढ़ा हुआ ग्लाइकोलाइसिस सूजन वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं से जुड़ा होता है, और बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन एंटी-इंफ्लेमेटरी या गैर-भड़काऊ फेनोटाइप से जुड़ा होता है। टी कोशिकाओं में, विभिन्न उपसमूहों या विभिन्न सक्रियण अवस्थाओं में चयापचय स्थिति और टी सेल फ़ंक्शन के बीच संबंधों का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है (सरविया एट अल।, 2020)। संक्षेप में, ग्लाइकोलाइसिस-विशेषीकृत Th1 और Th17 कोशिकाओं को भी विभेदन के लिए ग्लाइकोलाइटिक मार्ग की आवश्यकता होती है, और Treg कोशिकाओं में FOXP3 अभिव्यक्ति उच्च माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीकरण और कम ग्लाइकोलाइसिस चयापचय की प्रोग्रामिंग का समन्वय करती है। एसएलई रोगियों में, टी कोशिकाएं स्वस्थ व्यक्तियों की टी कोशिकाओं की तुलना में ऊंचा ग्लूकोज चयापचय प्रदर्शित करती हैं (डोहर्टी एट अल., 2014; यिन एट अल., 2015)। ग्लूकोज ग्रहण की मध्यस्थता ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों द्वारा की जाती है, और सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर, GLUT1, एसएलई टी कोशिकाओं (कोगा एट अल।, 2019) में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है। दिलचस्प बात यह है कि GLUT1 को अधिक व्यक्त करने वाले चूहों में ल्यूपस-जैसे फेनोटाइप (जैकब्स एट अल।, 2008) विकसित होते हैं, जैसे कि ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन और गुर्दे के ऊतकों में प्रतिरक्षा जटिल जमाव, जो बढ़े हुए ग्लूकोज चयापचय की रोगजनक भूमिका का सुझाव देते हैं। इस बीच, एसएलई टी कोशिकाओं (डोहर्टी एट अल., 2014; यिन एट अल., 2015) में बढ़ी हुई ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण और बढ़ी हुई ग्लाइकोलाइसिस दर दोनों देखी गई हैं, लेकिन इस तरह की बढ़ी हुई ग्लूकोज चयापचय एटीपी उत्पन्न करने में विफल रहती है और एटीपी-वंचित होने की ओर ले जाती है। एसएलई टी कोशिकाओं में स्थिति, जो एसएलई रोगजनन में प्रमुख ऑक्सीडेटिव तनाव का हिस्सा है, माइटोकॉन्ड्रिया हाइपरपोलराइजेशन एटीपी पीढ़ी की विफलता के लिए जिम्मेदार है और आरओएस (पर्ल, 2013) के उत्पादन को बढ़ावा देता है। इसके अलावा, आरओएस का संचय एसएलई रोगियों में आरओएस-न्यूट्रलाइजिंग सिस्टम, एंटीऑक्सिडेंट-ग्लूटाथियोन और पेंटोस फॉस्फेट मार्ग से एनएडीपीएच के कारण भी हो सकता है (गेर्जली एट अल., 2002; पर्ल एट अल., 2015)। इस प्रकार, बढ़ा हुआ ग्लाइकोलाइसिस पिछले निष्कर्षों के आधार पर एसएलई रोगियों में Th1 या Th17 भेदभाव को बढ़ावा दे सकता है। इसके अतिरिक्त, आरओएस के संचय से प्रकट ऑक्सीडेटिव तनाव भी परिवर्तित टी-सेल प्रतिक्रियाओं में योगदान दे सकता है, जहां बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ी हुई Th1/Th17 प्रतिक्रिया और SLE रोग की प्रगति (स्कवुज़ी एट अल।, 2018) से जुड़ा है। विभिन्न ऑटोइम्यूनिटी स्थितियों में आरओएस द्वारा Th17 भेदभाव को बढ़ावा देने के विषय को पहले संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है (पेंग एट अल।, 2021)। इस प्रकार, एसएलई टी कोशिकाओं में इस तरह के अपग्रेडेड ग्लाइकोलाइसिस और रेडॉक्स सिग्नलिंग के साथ, इन रीवायर्ड चयापचय मार्गों से एक Th1/Th17 प्रमुख टी सेल प्रतिक्रिया प्राप्त की जा सकती है। आरए रोगियों में टी कोशिकाएं एटीपी की कमी से भी पीड़ित होती हैं, जो दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस का परिणाम हो सकता है जो आरए टी कोशिकाओं में न्यूक्लीज एमआरई11ए की कमी के कारण होता है (ली एट अल., 2016बी; ली एट अल., 2019बी)। एटीपी अभाव के लिए एक अन्य तंत्र आरए टी कोशिकाओं में ग्लूकोज चयापचय को फिर से जोड़ा गया है। एसएलई टी कोशिकाओं में बढ़े हुए ग्लाइकोलाइसिस के विपरीत, आरए टी कोशिकाएं कम ग्लाइकोलाइटिक चयापचय प्रोफ़ाइल दिखाती हैं (यांग एट अल., 2013; यांग एट अल., 2016)। दरअसल, ग्लूकोज चयापचय का उपयोग अभी भी आरए टी कोशिकाओं द्वारा किया जाता है, लेकिन ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम 6-फॉस्फोफ्रक्टो {{41}कीनेस (पीएफकेएफबी 3) और ग्लूकोज के अपग्रेडेशन की अपर्याप्त अभिव्यक्ति के कारण ग्लाइकोलाइसिस को पेंटोस फॉस्फेट मार्ग में बदल दिया जाता है। }फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (G6PD) (यांग एट अल., 2013)। नतीजतन, पेंटोस फॉस्फेट मार्ग से एनएडीपीएच का हाइपरप्रोडक्शन आरए टी कोशिकाओं में आरओएस को बेअसर कर देता है, और रेडॉक्स-संवेदनशील काइनेज, एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित (एटीएम), टी सेल प्रसार के दौरान निष्क्रिय रहता है, जो आरए टी कोशिकाओं को बायपास करके हाइपर-प्रोलिफ़रेट करने की अनुमति देता है। G2/M कोशिका चक्र जांच बिंदु और आगे Th1 और Th17 कोशिकाओं में अंतर (यांग एट अल।, 2016)। इस प्रकार, ग्लूकोज चयापचय पेंटोस फॉस्फेट पाथवे-मध्यस्थता वाली सूजन टी-सेल प्रतिक्रिया के माध्यम से आरए रोगजनन को बढ़ावा देता है।

ऑटोइम्यूनिटी में अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं में चयापचय संबंधी असामान्यता

आरए और एसएलई दोनों संबंधित रोग स्थितियों में, टी कोशिकाओं के अलावा, मैक्रोफेज और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के चयापचय हस्ताक्षर काफी हद तक अज्ञात हैं। भड़काऊ वातावरण के तहत, सक्रिय मैक्रोफेज निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया के अनुकूल होते हैं और पर्याप्त एटीपी उत्पादन को मापने के लिए ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ावा देते हैं (केली और ओ'नील, 2015)। इस बीच, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन की कम दर ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड (TCA) चक्र में मेटाबोलाइट्स को जमा कर देगी, जो सूजन जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकती है, जैसे कि Il1b अभिव्यक्ति के लिए सक्सेनेट-स्टेबलाइज्ड HIF1 (मर्फी और ओ'नील, 2018)। मैक्रोफेज या मोनोसाइट्स ऑटोइम्यून बीमारियों में समान चयापचय रिप्रोग्रामिंग से गुजर सकते हैं। उदाहरण के लिए, आरए सिनोवियम में, न केवल समृद्ध लैक्टेट ऊतकों में ग्लाइकोलाइसिस के उच्च स्तर का सुझाव देता है (फूजी एट अल., 2015; हास एट अल., 2015; किम एट अल., 2014), बल्कि मध्यवर्ती मेटाबोलाइट्स का संचय भी दर्शाता है। टीसीए चक्र आरए सिनोवियल तरल पदार्थ में भी स्पष्ट है (किम एट अल., 2014)। आरए सिनोवियम में निर्धारित मैक्रोफेज-विशिष्ट चयापचय प्रोफ़ाइल के बावजूद, मैक्रोफेज-व्यक्त सक्सिनेट रिसेप्टर, जीआरपी91 (लिटलवुड-इवांस) के माध्यम से आरए सिनोवियल मैक्रोफेज में रोगजनक आईएल -1 उत्पादन में मध्यस्थता करने के लिए सक्सिनेट के ऑटोक्राइन या पैराक्राइन को निहित किया गया है। एट अल., 2016)। इसलिए, सूजन वाले ऊतकों में मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग आंतरिक या बाहरी मेटाबोलिक संकेतों (लिआंग एट अल।, 2020) के कारण होने वाले ऑटोइम्यून रोगों में मैक्रोफेज की रोगजनक भूमिका को गहराई से प्रभावित करती है। ऑटोइम्यून बीमारियों में मैक्रोफेज और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के आगे चयापचय लक्षण वर्णन इम्यूनोम चयापचय-संबंधी रोगजनक तंत्र की हमारी समझ को गहरा करने के लिए जानकारीपूर्ण होगा।

भविष्य का परिप्रेक्ष्य: एकल-कोशिका स्तर पर ऑटोइम्यूनिटी को समझना

सूजन की स्थिति में प्रत्येक व्यक्तिगत कोशिका के लिए एमआरएनए अभिव्यक्ति स्तरों की एकल-कोशिका अनुक्रमण एक अभूतपूर्व रिज़ॉल्यूशन पर ऑटोइम्यून बीमारियों में सूजन संबंधी फेनोटाइप को विच्छेदित करने के अद्वितीय अवसर प्रदान करती है। एकल कोशिका अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल घाव के ऊतकों और परिसंचरण में रोग-विशिष्ट कोशिका उपसमुच्चय की पहचान के साथ-साथ जटिल अंतरकोशिकीय संचार नेटवर्क के एक्सट्रपलेशन में सहायता कर सकती है। ScRNA-seq के साथ ऑटोइम्यून रोग रोगजनन की जांच के सफल उदाहरणों में से एक आरए सिनोवियल ऊतकों में है। 2019 में, एक्सेलेरेटिंग मेडिसिन्स पार्टनरशिप रुमेटीइड आर्थराइटिस और सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एएमपी आरए/एसएलई) कंसोर्टियम ने आरए सिनोवियल ऊतकों (झांग एट अल।, 2019ए) में सेलुलर घटकों की सूजन विशेषताओं पर अपनी बहु-केंद्र जांच प्रकाशित की। इस अध्ययन से स्थानीय प्रतिरक्षा कोशिकाओं और फ़ाइब्रोब्लास्ट के अप्रत्याशित सूजन संबंधी फेनोटाइप का पता चला, जहां HLA-DRAhi सब्लिमिंग फ़ाइब्रोब्लास्ट, लेकिन मोनोसाइट्स नहीं, आरए सिनोवियल ऊतकों और सीडी 8+ टी कोशिकाओं में प्रमुख IL6 व्यक्त सेल प्रकारों में से एक हैं, लेकिन सीडी नहीं 4+ टी कोशिकाएं, आरए सिनोवियल ऊतकों में आईएफएनजी व्यक्त करने वाली कोशिकाओं के लिए प्रमुख योगदानकर्ता हैं। इस बीच, विस्तारित THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi सब्लिमिंग फ़ाइब्रोब्लास्ट, IL1B+ प्रो-इंफ्लेमेटरी मोनोसाइट्स, ITGAX+ TBX21+ ऑटोइम्यून-जुड़े B कोशिकाएं, और PDCD1+ परिधीय सहायक टी कोशिकाएं और कूपिक सहायक टी कोशिकाएं ScRNA-seq द्वारा ऑस्टियोआर्थराइटिस रोगियों के सिनोवियल ऊतकों (झांग एट अल।, 2019ए) की तुलना में आरए-संबद्ध कोशिका उपसमूह के रूप में पहचान की गई थी। आरए-संबद्ध सेल उपसमुच्चय पर व्यावहारिक निष्कर्षों ने न केवल आरए सिनोवियम (राव एट अल।, 2017) में परिधीय सहायक टी कोशिकाओं की पहले से पहचानी गई रोगजनक भूमिका को मजबूत किया, बल्कि नॉच-प्रेरित सब्लिमिंग फ़ाइब्रोब्लास्ट द्वारा मध्यस्थता वाले आरए रोगजनन का अनुसरण करने वाले निम्नलिखित अध्ययनों को भी निर्देशित किया। और रोगजनक HBEGF+ मोनोसाइट उपसमुच्चय (कुओ एट अल., 2019; वेई एट अल., 2020)। इस संबंध में, आरए सिनोवियल ऊतकों के लिए scRNA-seq विश्लेषण के सफल अनुभव को व्यापक रूप से ऑटोइम्यून बीमारियों में सूजन वाले ऊतकों पर लागू किया जा सकता है, और उन्नत जैव सूचना विज्ञान उपकरणों का उपयोग प्रमुख सिग्नलिंग मार्गों की पहचान करने के लिए किया जा सकता है जो संभावित रूप से गठन और कार्यक्षमता में शामिल हैं। रोग से संबंधित कोशिका उपसमुच्चय (आर्मिंगोल एट अल., 2021)। पिछले कुछ वर्षों में, एकल-कोशिका अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग (बैगलेंको एट अल., 2021) के दृष्टिकोण से ऑटोइम्यून बीमारियों के एक उपसमूह का विश्लेषण किया गया है। व्यक्तिगत रोग प्रकारों के अध्ययन से कुछ सफलताएँ प्राप्त हुई हैं, जैसे रोग-संबंधी प्रतिरक्षा कोशिका उपसमूह की पहचान। फिर भी, विभिन्न स्रोतों (स्टुअर्ट और सतीजा, 2019) से अलग-अलग डेटा सेट को एकीकृत करने की कठिनाई को देखते हुए, विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों में सामान्य बनाम रोग-विशिष्ट सूजन संबंधी फेनोटाइप का चित्रण चुनौतीपूर्ण बना हुआ है। एकल-कोशिका अनुक्रमण डेटा विश्लेषण के लिए एक और आशाजनक दिशा एकल-कोशिका इम्यूनोम चयापचय (आर्टोमोव और वैन डेन बॉसचे, 2020) है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं के लिए पारंपरिक चयापचय प्रोफाइलिंग में, मेटाबोलाइट्स को थोक सेल आबादी में मापा जाता है, जो कुछ प्रकार में बड़ी मात्रा में शुद्ध प्रतिरक्षा कोशिकाओं की मांग करता है। हालाँकि, ऊतक के नमूनों का सीमित आकार और मात्रा ऑटोइम्यून रोग के रोगियों के सूजन वाले ऊतकों में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की चयापचय विशेषताओं को चिह्नित करने के लिए वैकल्पिक प्रयोगात्मक रणनीतियों की मांग करती है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ट्रांसक्रिप्टोम डेटा से चयापचय विशेषताओं के सफल संकलन के साथ, ट्रांसक्रिप्टोम-आधारित चयापचय विश्लेषण के लिए वर्तमान पद्धतियां या तो मार्ग-आधारित विश्लेषण या फ्लक्स बैलेंस विश्लेषण (एफबीए)-आधारित विधियों के आधार पर विकसित की जाती हैं, जो विशिष्ट मूल्यांकन के लिए आयोजित की जाती हैं। चयापचय पथ या क्रमशः अंतःक्रियात्मक रूप से जुड़े चयापचय नेटवर्क का वैश्विक लक्षण वर्णन (आर्टोमोव और वैन डेन बॉसचे, 2020)। उत्साहजनक रूप से, रोग-संबंधी इम्यूनोम चयापचय (मिरगिया एट अल।, 2019; वैगनर एट अल।, 2021) में scRNA-seq-आधारित जांच के लिए मार्ग-आधारित विश्लेषण और फ्लक्स संतुलन विश्लेषण दोनों को सफलतापूर्वक लागू किया गया है। इसलिए, एकल-कोशिका अभिव्यक्ति प्रोफाइल और उन्नत जैव सूचना विज्ञान उपकरणों का संयोजन ऑटोइम्यून बीमारियों में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की चयापचय स्थिति को विच्छेदित करने के लिए एक शक्तिशाली दृष्टिकोण हो सकता है।

विभिन्न ऑटोइम्यून बीमारियों में आनुवंशिक जोखिम कारकों की पहचान की गई है, जिनमें से कुछ जीन लोकी प्रतिरक्षा प्रणाली में निर्दिष्ट कार्यक्षमता के साथ कई मार्गों के घटकों को एनकोड करते हैं। इन मार्गों में असामान्यताएं आत्म-सहिष्णुता के टूटने और अत्यधिक सूजन से जुड़ी हैं, जो रोगजनन में योगदान करती हैं, जैसे एचएलए एलील्स और ईआरएपी1/2-संबंधित एंटीजन प्रस्तुति, और आईएफएनएआर1-संबंधित प्रकार I आईएफएन मार्ग. इस बीच, कुछ आनुवांशिक वेरिएंट को सीधे तौर पर ऑटोइम्यूनिटी और सूजन से नहीं जोड़ा जा सका। इन वेरिएंट के पीछे के रास्ते कार्यात्मक रूप से ज्ञान संचय के साथ ऑटोइम्यून बीमारियों से जुड़े हुए हैं, जैसे कि नॉच सिग्नलिंग और मेटाबॉलिक पाथवे-संबंधी इम्यूनो-पैथोजेनेसिस। भविष्य में, पैथोलॉजिकल प्रक्रियाओं में अज्ञात कार्यक्षमता वाले वेरिएंट की व्याख्या करने से चिकित्सीय अंतर्दृष्टि के साथ पूर्वनिर्धारित रोग-प्रवण स्थितियों का गहन विच्छेदन प्रदान किया जाएगा।