अंतःसम्बन्धित और सूक्ष्म रूप से संतुलित: एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम आकृति विज्ञान, गतिशीलता, कार्य और रोग भाग 2

2.2. संरचनात्मक और कार्यात्मक ईआर उपडोमेन

ईआर के विभिन्न संरचनात्मक डोमेन, जो विशिष्ट कार्यों के लिए जिम्मेदार हैं, की परिकल्पना तब से की जा रही है, जब ईआर की पहली इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी छवियां प्राप्त की गई थीं।

संरचनात्मक डोमेन और स्मृति के बीच संबंध स्मृति के अध्ययन में महत्वपूर्ण विषयों में से एक है। संरचनात्मक डोमेन मस्तिष्क में विभिन्न कार्यों के लिए जिम्मेदार क्षेत्रों को संदर्भित करता है, जैसे दृश्य संरचनात्मक डोमेन, श्रवण संरचनात्मक डोमेन, आदि। क्योंकि विभिन्न संरचनात्मक डोमेन अलग-अलग संवेदी सूचनाओं के अनुरूप होते हैं, इसलिए मस्तिष्क में उनकी प्रसंस्करण विधियाँ और भंडारण नियम भी अलग-अलग होते हैं, जो स्मृति के निर्माण और रखरखाव को प्रभावित करेंगे।

शोध में पाया गया है कि विभिन्न संरचनात्मक डोमेन में जानकारी विशिष्ट समय पर मस्तिष्क में संग्रहीत होती है और फिर उसे एनकोड, संग्रहीत और पुनर्प्राप्त किया जाता है। उदाहरण के लिए, श्रवण संबंधी जानकारी को तुरंत याद करने की आवश्यकता होती है, जबकि दृश्य संबंधी जानकारी को देरी से याद किया जा सकता है। इससे पता चलता है कि विभिन्न संरचनात्मक डोमेन में जानकारी की अलग-अलग स्मृति विशेषताएँ होती हैं और उन्हें याद रखने के लिए अलग-अलग स्मृति रणनीतियों की आवश्यकता होती है।

इसके अलावा, विभिन्न संरचनात्मक डोमेन के बीच परस्पर क्रियाएँ होती हैं। शोध से पता चलता है कि दृश्य और श्रवण संबंधी जानकारी स्मृति को बढ़ाने के लिए एक दूसरे की पूरक हो सकती है। उदाहरण के लिए, किसी शब्द को सीखते समय, उसके स्वरूप और उच्चारण को एक ही समय में मस्तिष्क में संग्रहीत किया जा सकता है, जिससे शब्द की स्मृति मात्रा और गुणवत्ता बढ़ सकती है।

शोध में यह भी पाया गया है कि भावनाएँ यादों के निर्माण और अवधारण को प्रभावित कर सकती हैं। मस्तिष्क में भावनात्मक संरचना डोमेन और स्मृति संरचना डोमेन आपस में जुड़े हुए हैं। भावनाओं के उतार-चढ़ाव मस्तिष्क में संकेत संचरण और सूचना प्रसंस्करण को प्रभावित करेंगे, जिससे स्मृति के निर्माण और रखरखाव पर असर पड़ेगा।

इसलिए, याददाश्त को बेहतर बनाने के लिए, हमें विभिन्न संरचनात्मक डोमेन के बीच संबंधों को समझने, संगत स्मृति रणनीतियों को अपनाने और एक अच्छी भावनात्मक स्थिति बनाए रखने की आवश्यकता है। सक्रिय सीखने और जीवनशैली के माध्यम से, हम अपनी याददाश्त क्षमताओं में लगातार सुधार कर सकते हैं और अपने दिमाग को स्वस्थ और मजबूत बना सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, इस प्रकार तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य को बढ़ाता है। ये प्रभाव याददाश्त, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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1950 के दशक में, जॉर्ज ई. पैलेडे ने देखा कि ईआर शीट राइबोसोम से जड़ी होती हैं, जिन्हें रफ ईआर के रूप में जाना जाता है, जबकि नलिकाएं काफी हद तक राइबोसोम-मुक्त या चिकनी होती हैं [46,47]। नेटवर्क के विभिन्न क्षेत्रों में संरचना में इस अंतर ने ईआर कार्यात्मक उपडोमेन की परिकल्पना को जन्म दिया। तब से, ईआर की आकृति विज्ञान को इसके कार्य के साथ सहसंबंधित करने के लिए महत्वपूर्ण कार्य किए गए हैं।

2.2.1. प्रोटीन फैक्ट्री और गुणवत्ता नियंत्रण

ईआर की सबसे अच्छी तरह से समझी जाने वाली भूमिका ईआर झिल्ली या लुमेन में प्रोटीन को संश्लेषित करना और सम्मिलित करना है, और यह मुख्य रूप से ईआर के साइटोसोलिक चेहरे के साथ जुड़ने वाले राइबोसोम द्वारा होता है, जहां नव संश्लेषित पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला को Sec61 ट्रांसलोकॉन के माध्यम से स्थानांतरित किया जाता है, जैसा कि इस विशेष अंक में सिकिंग एट अल [48] द्वारा समीक्षा की गई है।

एस. सेरेविसिया में, शीट राइबोसोम घनत्व ट्यूब्यूल राइबोसोम घनत्व से काफी बड़ा पाया गया [49]। चूंकि राइबोसोम स्रावित या झिल्ली-बद्ध प्रोटीन के अनुवाद की अनुमति देने के लिए ईआर से जुड़ते हैं, इस परिणाम के साथ-साथ पालाडे [46,47] जैसे इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अध्ययनों के परिणामों ने इस विचार को जन्म दिया कि शीट ईआर में प्रोटीन जैवसंश्लेषण के लिए मुख्य स्थल हैं। अपेक्षाकृत कम झिल्ली वक्रता और शीट की बड़ी लुमेनल मात्रा राइबोसोम या पॉलीराइबोसोम के बाइलेयर से बंधन और फोल्डिंग और अनुवाद-पश्चात संशोधनों के लिए आवश्यक नवजात पेप्टाइड्स तक चैपरोन की पहुंच के लिए इष्टतम है।

इस विचार से सहमत होते हुए कि राइबोसोम-स्टडेड शीट्स ऑफ रफ ईआर एक "प्रोटीन फैक्ट्री" कार्यात्मक डोमेन बनाती है, कोशिकाएं जो प्रोटीन स्रावित करने में विशिष्ट होती हैं, जैसे कि अग्नाशयी स्रावी कोशिकाएं, उन कोशिकाओं की तुलना में ईआर शीट्स का अनुपात अधिक होता है जो बहुत कम प्रोटीन स्रावित करती हैं, जैसे कि उपकला कोशिकाएं और न्यूरॉन्स [50]। ट्रांसलोकॉन के घटक भी शीट्स में समृद्ध थे [13]।

कुल मिलाकर, ये परिणाम दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि शीट ईआर में प्रोटीन जैवसंश्लेषण का प्राथमिक स्थान हैं। नए संश्लेषित झिल्ली और लुमेनल प्रोटीन को उचित रूप से मोड़ने और अनुवाद के बाद उचित रूप से संशोधित करने की आवश्यकता होती है, उदाहरण के लिए ग्लाइकेन चेन को जोड़ना और बाद में ट्रिम करना और डाइसल्फ़ाइड पुलों का निर्माण करना (समीक्षा [51,52] में की गई है)।

इस प्रक्रिया में कई ईआर-निवासी चैपरोन और एंजाइम शामिल होते हैं जो कैल्नेक्सिन/कैलेरेटिकुलिन चक्र के माध्यम से सही फोल्डिंग और ग्लाइकोसिलेशन स्थिति की सहायता और निगरानी करने के लिए अनुक्रम में कार्य करते हैं। कोई भी प्रोटीन जो फोल्ड करने में विफल रहता है, उसे पहचाना जाता है और इस चक्र से हटा दिया जाता है, ईआर से बाहर रेट्रोट्रांसलोकेशन किया जाता है और ईआर-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन (ईआरएडी) नामक प्रक्रिया में प्रोटीसोम द्वारा विघटित किया जाता है [51]।

मिसफोल्डेड प्रोटीन के लोड पर बारीकी से नज़र रखी जाती है, और यदि बहुत अधिक निर्माण होता है, तो अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (यूपीआर) ट्रिगर होती है, जो प्रोटीन संश्लेषण में अवरोध के साथ प्रोटीन फोल्डिंग के लिए आवश्यक प्रमुख ईआर-निवासी प्रोटीन के अपग्रेडेशन की ओर ले जाती है [53]।

जबकि फोल्डिंग और ग्लाइकेन एडिशन में शामिल प्रोटीन पूरे ईआर में सर्वत्र वितरित होते हैं, इस बात के प्रमाण हैं कि गुणवत्ता नियंत्रण और ईआरएडी मार्गों में कुछ प्रमुख प्रोटीन ईआर-व्युत्पन्न गुणवत्ता नियंत्रण कम्पार्टमेंट (ईआरक्यूसी) नामक विशेष संरचनाओं में केंद्रित हो सकते हैं जो नाभिक के बगल में स्थानीयकृत होते हैं [52]। जबकि इस कम्पार्टमेंट की सटीक प्रकृति और यह बल्क ईआर से कैसे जुड़ा है, यह अस्पष्ट है, इसका स्थानीयकरण माइक्रोट्यूबुल मोटर डायनेन पर निर्भर करता है [54]।

दिलचस्प बात यह है कि लंबे समय तक ईआर तनाव राइबोसोम-मुक्त ईआर झिल्लियों के भंवरों के प्रतिवर्ती गठन को प्रेरित करता है जिसमें सेक61 ट्रांसलोकॉन और प्रमुख यूपीआर सिग्नलिंग एंजाइम पीकेआर-जैसे ईआर किनेज (पीईआरके) शामिल हैं, लेकिन रेटिकुलन, सीएलआईएमपी63 या लुमेनल मार्कर कैलरेटिकुलिन [55] नहीं हैं। ईआर से COPII मार्ग (नीचे देखें) के माध्यम से उभरे वेसिकुलर/ट्यूबलर संरचनाओं से बने भंवर और बाद में जुड़े और चपटे हो गए। यह सामान्य स्थितियों से स्पष्ट रूप से अलग है, जहां सेक61 को COPII पुटिकाओं से बाहर रखा गया है।

ये भंवर दो UPR परिणामों को सुगम बना सकते हैं: ट्रांसलोकन्स को अलग करके और निष्क्रिय करके प्रोटीन ट्रांसलोकेशन का अवरोध, और PERK का सक्रियण। भंवर संगठित चिकनी ER (OSER) से मिलते जुलते हैं जो पहले तब देखा गया था जब HMG-CoA रिडक्टेस या साइटोक्रोम b5 जैसे कुछ ER प्रोटीन अधिक व्यक्त किए जाते हैं [56,57]। भंवर और OSER ERQC से कैसे संबंधित हैं, यह एक महत्वपूर्ण प्रश्न है जिसे भविष्य में संबोधित किया जाना है।

2.2.2. ERES: निर्यात जाँच

सही ढंग से मुड़े हुए ल्यूमेनल और झिल्ली प्रोटीन ईआर को ईआर निकास स्थलों (ईआरईएस) पर छोड़ते हैं, जो संरचनात्मक रूप से अलग, राइबोसोम-मुक्त पंक्टा होते हैं जो खुरदरे ईआर नेटवर्क में स्थित होते हैं।

निकास स्थल वेसिकुलर-ट्यूबलर झिल्लियों के समूह से मिलकर बने होते हैं [58,59], जो ER झिल्ली के साथ निरंतर होते हैं। कशेरुकी कोशिकाओं में, ERES पूरे नेटवर्क में बिखरे हुए होते हैं, और ER से गॉल्गी तक प्रोटीन स्थानांतरण डायनेइन/डायनेक्टिन मोटर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स [60] के माध्यम से माइक्रोट्यूब्यूल-निर्भर परिवहन पर निर्भर करता है। ERES स्वयं माइक्रोट्यूब्यूल पर छोटी दूरी की गतिविधियों से गुजरते हैं [61]।

दो प्रोटीन कोट कॉम्प्लेक्स, COPI और COPII, निकास स्थलों के गठन और संगठन के साथ-साथ प्रोटीन परिवहन में सहायता करते हैं। COPII झिल्ली को विकृत करने के लिए एक मचान बनाता है, ERES में कार्गो के प्रवेश को नियंत्रित करता है [62], और कार्गो के चले जाने के बाद भी ERES में स्थानीयकृत रहता है [63–65]। हालाँकि, COPI कार्गो के साथ यात्रा करता है क्योंकि इसे निकास स्थलों से दूर ले जाया जाता है [66], जैसा कि Rab1 करता है [65]। ER से दूर कार्गो ट्रैफ़िकिंग में COPI की सटीक भूमिकाएँ अज्ञात हैं, लेकिन यह गॉल्गी तंत्र में कार्गो को छाँटने और पहुँचाने में भूमिका निभा सकता है [66,67]।

ईआरईएस की उच्च-क्रम संरचना की पहचान हाल ही में एफआईबी-एसईएम का उपयोग करके की गई है। वीगेल एट अल ने पाया कि संकीर्ण नलिकाओं (40-60 एनएम व्यास) का एक अंतःस्थापित नेटवर्क निकास स्थलों पर मौजूद है, जो कि थोड़े संकरे सीओपीआईआई गर्दन द्वारा ईआर से जुड़ा हुआ है [63]। सीओपीआई पंक्टी के साथ लंबी, मोती जैसी नलिकाएं भी निकास स्थलों से गॉल्जी तंत्र की ओर सूक्ष्मनलिका के साथ फैली हुई पाई गईं।

मोती जैसी रूपरेखा ट्यूबलर झिल्लियों में अनुदैर्ध्य तनाव की पहचान है [68] और यह डायनेन/डायनेक्टिन द्वारा लगाए गए बलों का परिणाम हो सकता है [60]। इस तरह की झिल्ली मोती को विखंडन के अग्रदूत के रूप में परिकल्पित किया गया है, जो नलिकाओं को पुटिकाओं में बदल देता है [69]।

डायनेटिन को डायनेक्टिन p150 और COPII घटकों Sec23 और Sec24 [70] के बीच बातचीत के माध्यम से ERES झिल्ली में भर्ती किया जा सकता है, लेकिन एक बार कोट खो जाने के बाद मोटर वाहकों से कैसे जुड़ता है यह एक खुला प्रश्न है। एक संभावित मार्ग BicD2 और Rab6 के माध्यम से है, जो डायनेटिन को ERES में भर्ती करने और पेरिन्यूक्लियर क्षेत्र में उनकी सांद्रता को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [59]।

काइनेसिन-1 भी ERES [61] और उनके द्वारा उत्पादित परिवहन वाहकों दोनों पर मौजूद है [71]। दिलचस्प बात यह है कि कार्गो के संचय के जवाब में निकास स्थलों का व्यास भी दोगुना पाया गया, जबकि पास के ईआर नलिकाओं का व्यास अप्रभावित था [63]। साथ में, ये अध्ययन दिखाते हैं कि ईआर निकास स्थल अत्यधिक संगठित कार्गो निर्यात उपडोमेन हैं, जो सेल आवश्यकताओं में परिवर्तनों का जवाब देने में सक्षम हैं।

2.2.3.एमसीएस: लिपिड निर्माण

यह देखते हुए कि शीट प्रोटीन जैवसंश्लेषण के लिए जिम्मेदार होने की संभावना है, क्या नलिकाएं लिपिड संश्लेषण और कैल्शियम आयन होमियोस्टेसिस के लिए जिम्मेदार हो सकती हैं? इस विचार के समर्थन में, स्टेरॉयड संश्लेषण के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं, जैसे कि एड्रेनल कॉर्टिकल कोशिकाएं, आनुपातिक रूप से अधिक राइबोसोम-मुक्त चिकनी ईआर होती हैं [72]।

यह भी सुझाव दिया गया है कि ईआर और अन्य अंगों के बीच झिल्ली संपर्क स्थल (एमसीएस) नेटवर्क के राइबोसोम-मुक्त ट्यूबलर क्षेत्र में अधिक आम हो सकते हैं, विशेष रूप से प्लाज्मा झिल्ली, एंडोसोम, लिपिड बूंदों और माइटोकॉन्ड्रिया के साथ बनने वाले एमसीएस [73-78]। इस समीक्षा में चर्चा किए गए एमसीएस और प्रासंगिक प्रोटीन चित्र 2 में दिखाए गए हैं।

एमसीएस ऑर्गेनेल के बीच बंधे हुए कनेक्शन हैं, जहां झिल्ली जुड़ी हुई नहीं होती हैं, बल्कि 5-30 एनएम [79-82] से अलग होती हैं। झिल्लियों की ऐसी निकटता ऑर्गेनेल के बीच कार्गो के गैर-वेसिकुलर हस्तांतरण को सक्षम बनाती है [83]। एमसीएस ईआर और लगभग हर दूसरे उपकोशिकीय अंग के बीच मौजूद होते हैं [38,81]। उनके कार्य, आकारिकी और गतिशीलता विविध और अच्छी तरह से समीक्षा की गई हैं (उदाहरण के लिए, [84-86])।

यहाँ, हम MCS और ER फ़ंक्शन और गतिशीलता के बीच संबंधों पर ध्यान केंद्रित करेंगे। लिपिड जैवसंश्लेषण मुख्य रूप से ER [87,88] में होता है। सेल फ्रैक्शनेशन का उपयोग करके, लिपिड और स्टेरोल संश्लेषण में शामिल मशीनरी के संवर्धन की खोज ER झिल्ली में की गई जो माइटोकॉन्ड्रिया [89-91] और प्लाज़्मा झिल्ली [92] से जुड़ी है। 

हाल ही में, यह दिखाया गया है कि यीस्ट में फॉस्फेटिडिलकोलाइन के संश्लेषण के लिए ईआर-प्लाज्मा झिल्ली संपर्क स्थल की आवश्यकता होती है, जो जैविक झिल्लियों का एक अभिन्न अंग है [93]। लिपिड मेटाबोलाइज़िंग मशीनरी को डायनेमिक ईआर नलिकाओं के अग्रणी किनारे पर भी पाया गया है [7] और डायनेमिक ईआर-व्युत्पन्न पुटिकाओं में जो कॉस-7 कोशिकाओं में कई अन्य अंगों से संपर्क करते हैं [94]।

ईआर तटस्थ लिपिड के संश्लेषण के लिए भी जिम्मेदार है [95]। तटस्थ लिपिड में आवेशित समूह नहीं होते हैं और इसलिए उन्हें आसानी से लिपिड बाइलेयर में एकीकृत नहीं किया जा सकता है। इसके बजाय, लिपिड बूंदें बनती हैं, जिसमें तटस्थ लिपिड के एक कोर के चारों ओर एक फॉस्फोलिपिड मोनोलेयर होता है। लिपिड बूंदों के गठन के बारे में सटीक विवरण अभी भी बहस के लिए हैं; हालाँकि, अब यह ज्ञात है कि लिपिड बूंदें ईआर में बनती हैं [96–98]।

तटस्थ लिपिड ईआर के लिपिड बिलेयर के भीतर इकट्ठा होते हैं, आंतरिक और बाहरी पत्तियों के बीच एक लेंस बनाते हैं [97], साइटोप्लाज्म में कलियों के निकलने से पहले [99]। पौधों में, यह भी सुझाव दिया गया है कि लिपिड बूंदें ईआर के विशेष उप-डोमेन में बनती हैं [100]।

ईआर में बनने के अलावा, लिपिड बूंदें ईआर से फिर से संपर्क कर सकती हैं, जब वे अलग हो जाती हैं [101]। ईआर-लिपिड ड्रॉपलेट मेम्ब्रेन पुलों का निर्माण लिपिड मेटाबोलाइजिंग एंजाइमों के आदान-प्रदान को सुविधाजनक बनाने के लिए प्रस्तावित है, जिसके बिना बड़ी लिपिड बूंदें नहीं बनती हैं [102-104]।

ट्यूबलर ईआर में अपरेगुलेटेड लिपिड मेटाबोलाइजिंग मशीनरी की खोज, विशेष रूप से प्लाज्मा झिल्ली, माइटोकॉन्ड्रिया और लिपिड बूंदों के साथ एमसीएस में, यह सुझाव देता है कि ये उपडोमेन भी लिपिड चयापचय में भाग लेते हैं [7,89–92,94,95]।

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