अल्ज़ाइमर रोग के लिए इंट्रानैसल इंसुलिन भाग 3

इस धारणा के लिए कुछ प्रयोगात्मक समर्थन है कि मस्तिष्क इंसुलिन प्रतिरोध इंसुलिन सिग्नलिंग में प्रणालीगत विफलताओं से स्वतंत्र ए.डी. के विकास में योगदान दे सकता है (जैसा कि टाइप 2 मधुमेह में होता है) [उदाहरण के लिए, 92, 167-169]।

मधुमेह एक गंभीर चयापचय रोग है जो पूरे शरीर के अंगों पर विभिन्न प्रतिकूल प्रभाव डालता है। इनमें से एक है मस्तिष्क की कार्यप्रणाली पर प्रभाव, जिसमें स्मृति भी शामिल है।

हालांकि, मधुमेह का मतलब यह नहीं है कि यह स्मृति हानि या भूलने की बीमारी का कारण बनेगा। अपने रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रण में रखने और स्वस्थ जीवनशैली बनाए रखने से इस स्थिति को रोकने में मदद मिल सकती है।

स्वस्थ रक्त शर्करा के स्तर को बनाए रखने से स्वस्थ मस्तिष्क कोशिकाओं को बढ़ावा देकर स्मृति क्षति को रोकने में मदद मिल सकती है। जब रक्त शर्करा को अच्छी तरह से नियंत्रित नहीं किया जाता है, तो मस्तिष्क के ऊतकों और रक्त वाहिकाओं में बड़ी मात्रा में शर्करा जमा हो जाएगी, जिससे ऑक्सीडेटिव तनाव, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और यहां तक ​​कि कोशिका मृत्यु भी हो सकती है, जिससे लोगों की याददाश्त खराब हो सकती है।

रक्त शर्करा को नियंत्रित करने के अलावा, स्वस्थ जीवनशैली बनाए रखना भी स्मृति हानि को रोकने का एक महत्वपूर्ण तरीका है। कई अध्ययनों से पता चला है कि मध्यम शारीरिक गतिविधि में शामिल होना, संतुलित आहार खाना, अच्छी नींद का पैटर्न बनाए रखना और तंबाकू और शराब जैसी अस्वास्थ्यकर जीवनशैली से बचना मधुमेह को स्मृति को नुकसान पहुंचाने से रोक सकता है।

संक्षेप में, हालांकि मधुमेह स्मृति पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकता है, स्मृति की रक्षा और सुधार करने के कई तरीके हैं। जब तक वे अपने रक्त शर्करा को नियंत्रित करते हैं और एक स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखते हैं, मधुमेह रोगियों की भी अच्छी याददाश्त हो सकती है। हमारा मानना ​​​​है कि हर कोई स्वस्थ जीवन शैली के माध्यम से मधुमेह के प्रतिकूल प्रभावों को रोक सकता है और उनका सामना कर सकता है। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांच डेजर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांच डेजर्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना। ये पदार्थ स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टांच डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषक तत्व और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और धीरज में सुधार हो।

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ए.डी. से पीड़ित रोगियों के मस्तिष्क के पोस्टमॉर्टम विश्लेषण ने इंसुलिन और इंसुलिन रिसेप्टर्स के मैसेंजर आरएनए और प्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी के साथ-साथ इंसुलिन-जैसे ग्रोथ फैक्टर-1 और इंसुलिन-जैसे ग्रोथ फैक्टर-2 के साथ-साथ डाउनस्ट्रीम इंसुलिन सिग्नलिंग तंत्र में कमी के संकेत दिए हैं जो ए.डी. के रोग मार्करों से संबंधित थे [167]। इस तरह के परिवर्तन न्यूरोनल मरम्मत, डेंड्रिटिक स्प्राउटिंग और भेदभाव के लिए नकारात्मक परिणामों को ट्रिगर कर सकते हैं [170] और ग्लूटामेटेरिक और कोलीनर्जिक मार्गों पर हानिकारक प्रभावों के माध्यम से न्यूरोनल प्लास्टिसिटी को ख़राब कर सकते हैं [137, 171]।

मधुमेह के इतिहास के बिना, ए.डी. के साथ या बिना ए.डी. के बुजुर्ग व्यक्तियों से पोस्ट-मॉर्टम हिप्पोकैम्पल ऊतकों के बाद के और बहुत परिष्कृत विश्लेषणों में, इंसुलिन सिग्नलिंग मार्गों के असंयम के संकेतक पाए गए [168]: एक उपन्यास एक्स विवो उत्तेजना प्रतिमान में, इंसुलिन सिग्नलिंग कैस्केड रोगियों के हिप्पोकैम्पल ऊतक में उम्र और लिंग के लिए मिलान किए गए नियंत्रणों की तुलना में दृढ़ता से बिगड़ा हुआ था, और ये हानि नकारात्मक रूप से अनुभूति और स्मृति के स्कोर से संबंधित थी।

150 व्यक्तियों (मृत्यु की औसत आयु, 87 वर्ष, 48% महिलाएं) में मध्य ललाट गाइरस प्रांतस्था में इंसुलिन सिग्नलिंग के आगे के पोस्टमार्टम विश्लेषण में, आईआरएस 1 फॉस्फोराइलेशन (पीएस 307 आईआरएस 1 / कुल आईआरएस 1) और एक्ट फॉस्फोराइलेशन (पीटी 308 एक्ट 1 / कुल एक्ट 1) में मधुमेह वाले या बिना मधुमेह वाले व्यक्तियों के बीच कोई अंतर नहीं था; उत्तरार्द्ध एडी पैथोलॉजी के समग्र स्कोर के साथ अत्यधिक महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था [172]।

(इसी समूह [168] के पिछले निष्कर्षों के विपरीत, इस नमूने में आईआरएस1 सेरीन फॉस्फोराइलेशन को संज्ञानात्मक एडी विकृति से जुड़ा नहीं पाया गया।) एडी वाले रोगियों के सीएसएफ में इंसुलिन की सांद्रता एक अनसुलझा मुद्दा प्रतीत होता है क्योंकि कुछ रिपोर्टों ने वृद्धि [173] या इसके विपरीत, कम स्तरों [174, 175] का संकेत दिया है, जबकि अन्य निष्कर्ष सामान्य सांद्रता की ओर इशारा करते हैं [176, 177]; सीएनएस के भीतर इंसुलिन उत्पादन में संभावित हानि का संबंधित योगदान एक पेचीदा, यद्यपि बहस का मुद्दा है [9, 11, 86, 103]।

इंसुलिन प्रतिरोध के कारण ए की निकासी और गिरावट में गिरावट को एक तंत्र के रूप में चर्चा की जाती है जो एडी के जोखिम को बढ़ाता है [178] और इंसुलिन प्रशासन द्वारा सुधारा जा सकता है [179–181]। 3×TgAD चूहों में, AD का एक कृंतक मॉडल, 2 महीने के लिए प्लेसबो प्रशासन के साथ तुलना में IN इंसुलिन ने अल्पकालिक स्मृति (मॉरिस वॉटरमेज़ परीक्षण और उपन्यास वस्तु पहचान में स्थानिक सीखने) के उपायों में सुधार किया, अवसादग्रस्तता जैसा व्यवहार (पूंछ निलंबन और मजबूर तैराकी परीक्षण द्वारा मूल्यांकन), और रोग विकृति के मार्करों में कमी आई, यानी, हिप्पोकैम्पस और फ्रंटल कॉर्टेक्स में टौ फॉस्फोरिलेशन और साथ ही ए ओलिगोमर्स और 3- नाइट्रोटायरोसिन की हिप्पोकैम्पल सांद्रता [182]।

ये निष्कर्ष पशु प्रयोगों में पिछले अवलोकनों को आगे बढ़ाते हैं (जैसे, [83, 183])। मस्तिष्क इंसुलिन प्रतिरोध को एपोई ɛ4 के अलावा और उससे परे आनुवंशिक कारकों से भी प्रभावित माना जाता है। उदाहरण के लिए, FTO जीन बहुरूपता rs8050136 के साथ-साथ IRS1 के Gly972Arg बहुरूपता के वाहक अंतःशिरा इंसुलिन के लिए कम सेरेब्रोकोर्टिकल प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं [184, 185]।

4.3 इंट्रानैसल इंसुलिन की प्रभावशीलता और सुरक्षा

अब तक केवल एक अध्ययन ने मनुष्यों में आईएन डिलीवरी के बाद इंसुलिन के सीएसएफ अवशोषण के लिए सीधा सबूत प्रस्तुत किया है[54]।

हालाँकि जानवरों में किए गए अध्ययन निर्णायक रूप से इस धारणा का समर्थन करते हैं कि IN-प्रशासित पदार्थ (इंसुलिन सहित) आसानी से मस्तिष्क के डिब्बे में ले जाए जाते हैं [59], IN इंसुलिन की जैव उपलब्धता की आगे की प्रयोगात्मक पुष्टि, कम से कम AD और संबंधित विकारों के रोगियों के साथ-साथ बुजुर्ग व्यक्तियों में, IN इंसुलिन वितरण की प्रभावशीलता के लिए स्वागत योग्य सबूत होगा।

फिर भी, ऑक्सीटोसिन जैसे अन्य पेप्टाइड्स पर संबंधित प्रयोग [186] आईएन पेप्टाइड प्रशासन की व्यवहार्यता की पुष्टि करते हैं। एमसीआई और एडी [145] के लिए आईएन इंसुलिन के हाल ही में बहु-साइट चरण II/III नैदानिक ​​​​परीक्षण में प्राथमिक परिणाम उपायों पर प्रभावों की कमी को ध्यान में रखते हुए, आईएन दवा वितरण के लिए वर्तमान में उपलब्ध उपकरणों को आगे अनुकूलन से लाभ हो सकता है [187]।

उस परीक्षण में इस्तेमाल किया गया उपकरण, जो नाक की नोक के माध्यम से इंसुलिन की एक मीटर्ड खुराक को बाहर निकालने के लिए एक तरल हाइड्रोफ्यूरोएल्केन प्रणोदक पर निर्भर करता है और बहुत उच्च पालन दर प्राप्त करता है, पहले एडी के रोगियों में परीक्षण नहीं किया गया था, लेकिन पशु प्रयोगों में प्रभावी साबित हुआ [59]। इस संदर्भ में, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इंसुलिन की IN डिलीवरी के बाद CSF बढ़ता है [54] और मनुष्यों में कार्यात्मक प्रभावों की अधिकता [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] उन प्रयोगों में देखी गई थी जिसमें इंसुलिन के नाक से मस्तिष्क तक परिवहन को आरंभ करने के लिए एक साधारण स्प्रे एटमाइज़र का उपयोग किया गया था। (फार्माकोकाइनेटिक विचारों के बावजूद, IN ऑक्सीटोसिन के बारे में भी यही कहा जा सकता है [189])।

इस प्रकार, यह विचार करना सार्थक लगता है कि क्या डिलीवरी डिवाइस जिसमें अधिक उन्नत, लेकिन शायद कम मजबूत या विश्वसनीय, हार्डवेयर या इलेक्ट्रॉनिक घटक शामिल हैं, आईएन-प्रशासित हार्मोन के सफल मस्तिष्क अवशोषण को प्राप्त करने के लिए आवश्यक हैं। जबकि विशेष रूप से घ्राण उपकला तक पहुँचने के लिए नाक गुहा के ऊपरी तीसरे हिस्से को लक्षित करना निश्चित रूप से एक सार्थक विचार है [59], क्षेत्रीय मस्तिष्क रक्त प्रवाह के कार्यात्मक एमआरआई आकलन बुनियादी नाक स्प्रे उपकरणों की प्रभावशीलता की पुष्टि करते हैं [190]।

हालाँकि, यह देखते हुए कि उन्नत आयु [191] और संज्ञानात्मक हानि जिसमें AD[192] शामिल है, घ्राण हानि से जुड़ी हुई है जो नाक की झिल्ली शोष और नाक की रुकावटों से बढ़ सकती है, इंट्रानासल रूप से प्रशासित दवाओं की जैव उपलब्धता में सुधार करने के प्रयासों की आवश्यकता है।

उदाहरण के लिए, नैनोपार्टिकल वाहकों [193], कोशिका-भेदक पेप्टाइड्स [194], केंद्रित अल्ट्रासाउंड [195], और अन्य अवशोषण बढ़ाने वाले [196] के उपयोग पर भरोसा करते हुए, उन्होंने आशाजनक परिणाम दिए हैं और आईएन प्रशासन से जुड़े सुरक्षा प्रोफ़ाइल और कम प्रणालीगत जोखिम को बनाए रखते हुए इंसुलिन के नाक के अवशोषण को बढ़ाने की उम्मीद की जा सकती है।

चरण II/III परीक्षण में प्रशासन डिवाइस की परवाह किए बिना इंसुलिन उपचार ने सीएसएफ इंसुलिन सांद्रता में वृद्धि नहीं की, लेकिन माप बेसलाइन के दौरान और प्रशासन के 12 महीनों के बाद एकल समय बिंदुओं पर किए गए थे; लेखकों ने निष्कर्ष निकाला है कि सीएनएस को लक्षित करने के लिए एक आईएन डिवाइस की क्षमता का प्रत्यक्ष (सीएसएफ- या इमेजिंग व्युत्पन्न) सबूत नैदानिक ​​परीक्षणों में इसके उपयोग से पहले सबसे अच्छा एकत्र किया जाना चाहिए [145]।

एक साइड नोट के रूप में, IN इंसुलिन की एक अनोखी विशेषता का उल्लेख करना उचित है। स्वस्थ प्रतिभागियों और यहाँ वर्णित नैदानिक ​​समूहों में सभी प्रयोगों में इंसुलिन फॉर्मूलेशन (जैसे, नोवोलिन आर, ह्यूमुलिन आर, लेवेमीर) का उपयोग किया गया था जिसमें एम-क्रेसोल (मेटा-क्रेसोल) होता है, जो एक विशिष्ट "कोल टार" गंध वाला एक एक्सीपिएंट है जो IN उपयोग के दौरान अत्यधिक ध्यान देने योग्य (और कभी-कभी अप्रिय भी बताया जाता है) होता है।

क्रॉसओवर डिज़ाइन वाले प्रयोगों में [उदाहरण के लिए, 63-65, 114, 128], इसलिए समय से पहले अनब्लाइंडिंग को रोकने के लिए प्लेसबो कंडीशन में एक पतला/वाहक समाधान प्रशासित करना अनिवार्य लगता है। हालाँकि यह सावधानी समानांतर अध्ययनों के लिए कम प्रासंगिक लग सकती है जो प्रतिभागियों को केवल एक उपचार के संपर्क में लाती है [उदाहरण के लिए, 70,136, 138, 139, 143], यह कल्पना की जा सकती है कि इंसुलिन समाधान की तीव्र गंध गैर-गंध वाले प्लेसबो की तुलना में मजबूत प्रत्याशा प्रभाव उत्पन्न करती है, संज्ञानात्मक परिणामों के लिए संभावित निहितार्थ (शायद संबंधित पशु अध्ययनों में भी)।

हाल के चरण II/III परीक्षण में, प्लेसीबो के लिए एक मंदक का उपयोग करके इस संभावित भ्रमित करने वाले कारक को बाहर रखा गया था [145]। स्वस्थ प्रतिभागियों में आईएन इंसुलिन वितरण द्वारा मस्तिष्क इंसुलिन संकेतन को बढ़ाकर स्मृति कार्य को बढ़ाने की प्रमुख प्रभावशीलता, लेकिन एमसीआई या एडी वाले व्यक्तियों में भी ऊपर चर्चा किए गए अध्ययनों में प्रदर्शित किया गया है। जबकि एडी के रोगियों में आईएन इंसुलिन के न्यूरोफंक्शनल प्रभाव पर एपोई-ε4 के मॉड्यूलेटिंग प्रभाव के संकेत बार-बार पाए गए हैं ([134, 135, 138, 139]; ऊपर देखें) और पशु प्रयोग संभावित अंतर्निहित तंत्रों की ओर संकेत करते हैं [197], आईएन इंसुलिन की प्रतिक्रिया में एपोई-ε4 की प्रासंगिकता को स्पष्ट करने के लिए मनुष्यों में व्यवस्थित जांच की आवश्यकता है [198

एडी विकसित होने के जोखिम वाले मध्यम आयु वर्ग के वयस्कों में एफडीजी-पीईटी पर निर्भर प्रयोगों ने प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध और बाएं टेम्पोरल मेडियल लोब में कम ग्लूकोज चयापचय के बीच एक संबंध का खुलासा किया, जिसने बिगड़ा हुआ तत्काल और विलंबित स्मृति प्रदर्शन की भविष्यवाणी की, लेकिन एपोई-ε4 स्थिति के साथ बातचीत नहीं की; हालांकि, एक या दो ε4 एलील के वाहक ने वैश्विक ग्लूकोज चयापचय में कमी प्रदर्शित की [199]।

एपोई ɛ4 वैरिएंट ले जाने वाले चूहों की तुलना में ɛ2 एलील ले जाने वाले नियंत्रण, जिन्हें सुरक्षात्मक माना जाता है, में BBB ग्लूकोज परिवहन में कमी देखी गई [200], जो यह दर्शाता है कि एपोई ɛ4 के वाहकों में उच्च AD जोखिम आंशिक रूप से मस्तिष्क में कम ग्लूकोज परिवहन से उत्पन्न हो सकता है [201]। AD में बिगड़े हुए मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय की इन और संबंधित रिपोर्टों की पृष्ठभूमि के खिलाफ ([उदाहरण के लिए [202, 203]), यह अनुमान लगाया जा सकता है कि स्मृति-बिगड़े हुए रोगियों में संज्ञानात्मक कार्य में इंसुलिन-प्रेरित वृद्धि जो कुछ ही मिनटों में होती है, कम से कम आंशिक रूप से मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय में वृद्धि से उत्पन्न होती है।

हालांकि, यह देखते हुए कि एपोई ɛ4 की अनुपस्थिति आईएन इंसुलिन के संज्ञानात्मक प्रभाव के लिए एक शर्त प्रतीत होती है, अतिरिक्त ग्लूकोज-स्वतंत्र तंत्र की संभावना है; यह भी तर्क दिया गया है कि बढ़ा हुआ ग्लूकोज अवशोषण आईएन इंसुलिन के तीव्र प्रभावों की मध्यस्थता कर सकता है जबकि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में सुधार लाने के लिए लंबे समय तक उपचार आवश्यक हो सकता है [204]। एमसीआई [205] वाले प्रतिभागियों को आईएन इंसुलिन बनाम खारा प्रशासन के 4 महीने पहले और बाद में प्राप्त प्लाज्मा नमूनों के हाल के विश्लेषणों में, आईएन इंसुलिन की 20-आईयू खुराक [143] के जवाब में अनुकूल संज्ञानात्मक परिणाम (एडीएएस-कॉग) इंसुलिन प्रतिरोध (पीएस312-आईआरएस-1, पीवाई-आईआरएस-1) के न्यूरोनल एक्स्ट्रासेलुलर वेसिकल बायोमार्कर में बदलाव से प्रतिबिंबित हुए,

यह परिणाम, जो एपोई ε4 गैर-वाहकों तक सीमित प्रतीत होता है, न्यूरोनल इंसुलिन कैस्केड की सगाई का सुझाव देता है। जनवरी 2018 तक प्रकाशित 19 अध्ययनों में शामिल MCI और AD के लिए एंटीडायबिटिक एजेंटों (IN इंसुलिन, पियोग्लिटाज़ोन, रोसिग्लिटाज़ोन, मेटफ़ॉर्मिन और लिराग्लूटाइड) की प्रभावकारिता और स्वीकार्यता का मेटा-विश्लेषण पाया गया कि एंटीडायबिटिक उपचारों ने समग्र रूप से संज्ञानात्मक प्रदर्शन में सुधार किया [206]। इस प्रकार, सीएनएस इंसुलिन प्रतिरोध को दूर करने के दृष्टिकोण उदाहरण के लिए ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 [207] या मेटफ़ॉर्मिन के इंसुलिन-संवेदनशील प्रभावों का उपयोग कर सकते हैं जो नियमित रूप से टाइप 2 मधुमेह [208] के लिए निर्धारित किया जाता है।

मेटफॉर्मिन ने स्मृति को बढ़ाया और ए, हाइपरफॉस्फोराइलेटेड टाऊ की सांद्रता को कम किया और मस्तिष्क में बेहतर इंसुलिन सिग्नलिंग के संकेतों के साथ-साथ ए.डी. माउस मॉडल में माइक्रोग्लिया को सक्रिय किया [209, 210]। एम.सी.आई. वाले लेकिन मधुमेह रहित व्यक्तियों में स्मृति प्रदर्शन पर मेटफॉर्मिन के आशाजनक प्रभावों की पृष्ठभूमि पर [211], एम.सी.आई. या ए.डी. वाले रोगियों में चरण II परीक्षण (एनसीटी04098666) चल रहा है।

जबकि प्रारंभिक अध्ययनों ने पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर-ƴ एगोनिस्ट रोसिग्लिटाज़ोन [212] के उपयोग के लिए भी अच्छा संकेत दिया, बाद के नैदानिक ​​परीक्षणों ने AD [213] में प्राथमिक समापन बिंदु सुधार का संकेत नहीं दिया। इसके अलावा, AD के कारण संज्ञानात्मक हानि विकसित होने के उच्च जीनोटाइप-निर्धारित जोखिम वाले 65 वर्ष या उससे अधिक आयु के स्वस्थ प्रतिभागियों में पियोग्लिटाज़ोन का हाल ही में बहु-साइट परीक्षण प्रभावकारिता की कमी के कारण जल्दी ही समाप्त कर दिया गया था (NCT01931566 [214])। यह भी ध्यान दिया जाना चाहिए कि आहार की आदतों में सुधार [215] और शारीरिक गतिविधि बढ़ाने के लिए जीवनशैली में हस्तक्षेप [216] संज्ञानात्मक हानि और AD को कम करने के लिए कुछ वादा करता है, संभवतः मस्तिष्क इंसुलिन सिग्नलिंग में वृद्धि के माध्यम से।

आईएन इंसुलिन की सुरक्षा प्रोफ़ाइल की व्यवस्थित रूप से समीक्षा की गई है [58] (अधिक रिपोर्ट के लिए [132, 217] देखें)। तीव्र आईएन इंसुलिन प्रशासन पर 38 अध्ययनों में जिसमें 1092 प्रतिभागी शामिल थे, कोई प्रतिकूल घटना या हाइपोग्लाइसीमिया के मामले सामने नहीं आए। अठारह अध्ययनों में 21 दिनों से 9.7 वर्षों के बीच की अवधि के साथ दीर्घकालिक प्रशासन का उपयोग किया गया, और कुल प्रतिभागियों की संख्या 832 थी।

इन अध्ययनों में हाइपोग्लाइसीमिया का एकमात्र लक्षणात्मक मामला प्लेसबो स्प्रे [218] के प्रशासन के बाद रिपोर्ट किया गया था। यह निष्कर्ष निकाला गया कि नाक के म्यूकोसा की जलन सबसे आम तौर पर रिपोर्ट किया जाने वाला साइड इफ़ेक्ट है और इंसुलिन प्रशासन के लिए IN मार्ग सुरक्षित है और तीव्र और जीर्ण उपयोग दोनों के दौरान अच्छी तरह से सहन किया जाता है। इन निष्कर्षों की पुष्टि संबंधित मेटा-विश्लेषण [206] और IN इंसुलिन पर सबसे हालिया परीक्षण [145] में की गई, जिसमें दो अलग-अलग प्रशासन उपकरणों के साथ 40 IU इंसुलिन के दैनिक प्रशासन के परिणामस्वरूप नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक प्रतिकूल घटनाओं के कोई संकेतक नहीं मिले।

5 समापन टिप्पणियाँ

कुछ चेतावनियों का उल्लेख किया जाना चाहिए। परिधीय इंसुलिन प्रतिरोध के साथ होने वाले हाइपरइंसुलिनेमिया को ध्यान में रखते हुए, यह तर्क दिया जा सकता है कि मोटे व्यक्तियों [36] और, कुछ प्रयोगों में, एडी [174, 175] वाले रोगियों में सीएस इंसुलिन की (सापेक्ष) कमी, सीएनएस हाइपरइंसुलिनेमिया और सीएनएस मार्गों में सेलुलर इंसुलिन प्रतिरोध के संभावित हानिकारक परिणामों को सीमित करने वाले एक सुरक्षात्मक तंत्र का प्रतिनिधित्व करती है।

यह काल्पनिक धारणा स्मृति समारोह पर आईएन इंसुलिन प्रशासन के खुराक-निर्भर प्रभावों के अवलोकन के अनुरूप है, जिसकी चर्चा ऊपर की गई है। एडी वाले व्यक्तियों को तीव्र आईएन इंसुलिन प्रशासन ने कम (20 आईयू) लेकिन उच्च खुराक (60 आईयू तक) पर मौखिक स्मृति याददाश्त में सुधार किया; एपोई ε4 एलील के वाहकों में, उच्च खुराक स्मृति प्रदर्शन से समझौता करने के लिए भी पाई गई [135]। स्वस्थ व्यक्तियों में तीव्र मध्यम यूग्लाइसेमिक हाइपरइंसुलिनमिया सीएनएस सूजन और ए गठन के मार्करों को बढ़ाता पाया गया है [144], जो दोनों संज्ञानात्मक हानि के विकास के जोखिम को बढ़ाते हैं।

हालांकि, ग्लियाल कोशिकाओं पर प्रो-इंफ्लेमेटरी इन विट्रो प्रभाव उच्च इंसुलिन सांद्रता में गायब हो गए [219] और इंसुलिन में दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के एक चूहे मॉडल में न्यूरोइंफ्लेमेशन और हिप्पोकैम्पल की मात्रा कम हो गई [28] (न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में इंसुलिन सिग्नलिंग और सूजन प्रक्रियाओं की चर्चा के लिए [220, 221] देखें)। यह धारणा कि सीएनएस हाइपरइंसुलिनेमिया मस्तिष्क इंसुलिन प्रतिरोध को बढ़ावा दे सकता है, इन विट्रो प्रयोगों द्वारा समर्थित है जो दर्शाता है कि हाइपोथैलेमिक कोशिकाओं का उच्च इंसुलिन सांद्रता के लंबे समय तक (4-24 घंटे) संपर्क इंसुलिन रिसेप्टर्स और आईआरएस-1 को निष्क्रिय और ख़राब कर देता है [222]।

इसलिए, और हाल ही में किए गए बड़े परीक्षणों [145] के परिणामों की पृष्ठभूमि के खिलाफ, यह जांच करना महत्वपूर्ण होगा कि क्या तीव्र और लंबे समय तक आईएन इंसुलिन प्रशासन के लाभकारी प्रभावों की पुष्टि की जा सकती है और अंततः नैदानिक ​​सेटिंग में उपयोग में लाया जा सकता है, या क्या बहिर्जात इंसुलिन वितरण "प्रेरित मस्तिष्क इंसुलिन प्रतिरोध" के जोखिम को दर्शाता है। इसके अलावा, संज्ञानात्मक और चयापचय विकारों में बिगड़ा हुआ मस्तिष्क इंसुलिन संकेतन के अंतर्निहित तंत्र और निहितार्थों के बारे में कई खुले प्रश्न हैं।

वे ए.डी. और मधुमेह तथा मस्तिष्क में इंसुलिन की सांद्रता के बीच के संबंध, चयापचय संबंधी विकारों में संज्ञानात्मक हानि की मध्यस्थता करने वाले कारकों, और, सबसे कम नहीं, इस सवाल से संबंधित हैं कि क्या ए.डी. में न्यूरोडीजनरेशन प्रणालीगत ऊर्जा चयापचय के सी.एन.एस. नियंत्रण को नकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकता है और प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध में योगदान दे सकता है [86]। न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों को रोकने या उनका मुकाबला करने के लिए आई.एन. इंसुलिन के उपयोग के संबंध में, भविष्य के अनुसंधान कई अनसुलझे प्रमुख मुद्दों पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं:

यह देखते हुए कि (दीर्घकालिक) IN इंसुलिन वितरण अकेले CNS इंसुलिन संवेदनशीलता के क्रमिक डाउनरेगुलेशन से जुड़ा हो सकता है, क्या मेटफॉर्मिन जैसे इंसुलिन सेंसिटाइज़र के साथ इसका संयोजन संज्ञानात्मक कार्य को बढ़ाने में बेहतर हो सकता है? क्या IN इंसुलिन को पारंपरिक तरीकों जैसे कि जीवनशैली हस्तक्षेप के माध्यम से संज्ञानात्मक हानि और चयापचय सह-रुग्णता वाले रोगियों में (CNS) इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार प्राप्त होने के बाद प्रशासित किया जाना चाहिए, ताकि मस्तिष्क के कार्यों में परिणामी लाभ को संरक्षित किया जा सके?

कौन से वितरण दृष्टिकोण और उपकरण इंसुलिन और अन्य दवाओं के नाक से मस्तिष्क तक परिवहन को सक्षम करने के लिए सबसे उपयुक्त हैं, विशेष रूप से नैदानिक ​​सेटिंग में? कौन से अवशोषण बढ़ाने वाले पदार्थ मस्तिष्क में इंसुलिन के प्रवेश को अधिकतम करने के लिए सबसे उपयुक्त हैं, और स्मृति प्रभाव के अनुकूलन के लिए कौन सी खुराक, खुराक अनुसूची, इंसुलिन फॉर्मूलेशन या इंसुलिन एनालॉग की आवश्यकता है?

घ्राण और संवेदी धारणा से संबंधित तंत्र IN इंसुलिन वितरण के बाद स्मृति सुधार में किस हद तक योगदान करते हैं? क्या नींद से संबंधित और सर्कैडियन न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल और न्यूरोएंडोक्राइन प्रक्रियाएं और तनाव से संबंधित साइकोन्यूरोएंडोक्राइन कारक IN इंसुलिन के प्रभाव को (चिकित्सकीय रूप से) प्रासंगिक तरीके से नियंत्रित करते हैं?

क्या IN इंसुलिन के प्रति संज्ञानात्मक (साथ ही चयापचय) प्रतिक्रिया गंभीर रूप से आयु और लिंग पर निर्भर करती है, और यदि ऐसा है, तो IN इंसुलिन पर निर्भर भविष्य के उपचार दृष्टिकोण को रोगियों की व्यक्तिगत आवश्यकताओं के अनुरूप कैसे बनाया जा सकता है?
संक्षेप में, जबकि इस समीक्षा में उल्लिखित प्रयोगात्मक कार्य का बड़ा हिस्सा स्मृति कार्य में सुधार करने में आईएन इंसुलिन की प्रभावशीलता को रेखांकित करता है, फिर भी नुकसान से बचने और एडी के लिए आईएन इंसुलिन की क्षमता को पूरा करने के लिए कुछ काम किया जाना बाकी है।

घोषणाओं

वित्तपोषण ओपन एक्सेस फंडिंग प्रोजेकटडीईएल द्वारा सक्षम और संगठित है। इस कार्य को जर्मन संघीय शिक्षा और अनुसंधान मंत्रालय (बीएमबीएफ) से जर्मन सेंटर फॉर डायबिटीज रिसर्च (डीजेडडी ईवी; 01जीआई0925) को अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था।

हितों का टकराव/प्रतिस्पर्धी हित मैनफ्रेड हॉलश्मिड को बोह्रिंजर इंगेलहेम, जर्मनी, लिली यूके और नोवो नॉर्डिस्क, डेनमार्क से मानदेय और/या यात्रा प्रतिपूर्ति प्राप्त हुई है। इन संबंधों ने लेख की तैयारी को प्रभावित नहीं किया।

नैतिक अनुमोदन लागू नहीं है.

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संदर्भ

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