गुर्दा रोग: पॉलीसिस्टिक किडनी रोग 1 (पीकेडी 1) और पॉलीसिस्टिक किडनी रोग 2 (पीकेडी 2) के बीच का अंतर

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PKD1 पॉलीसिस्टिक किडनी रोग अध्ययन के हाल्ट प्रगति में PKD2 जीनोटाइप और कार्डिएक अस्पताल में भर्ती के साथ तुलना

कॉर्टनी स्टील, ज़ियिंग यूल, बेरेनिस वाई. गिटोमेरल, गोडेला एम.ब्रोसनाहन, और एट अल।

परिचय

ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग(एडीपीकेडी) एक आनुवंशिक विकार है जो प्रगतिशील विकास और गुर्दे के सिस्ट के बढ़ने की विशेषता है जो अंततः अधिकांश व्यक्तियों में गुर्दा समारोह का नुकसान होता है।एडीपीकेडी (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)मुख्य रूप से PKDI और PKD2 . में उत्परिवर्तन के कारण होता है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)जीन। हालांकि ADPKD की पहचान (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग) गुर्दे की कुल मात्रा में वृद्धि के साथ गुर्दा के कार्य के प्रगतिशील नुकसान के कारण गुर्दे के सिस्ट के संचय के कारण, हृदय संबंधी जटिलताएं मृत्यु का एक प्रमुख कारण हैं। विशेष रूप से, पॉली-सिस्टिक एल और 2 संवहनी एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में व्यक्त किए जाते हैं। प्राथमिक सिलिया दोष जो ADPKD की विशेषता रखते हैं (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)एंडोथेलियल सिलिया में शिथिलता के साथ जुड़े हुए हैं, जो कैल्शियम और नाइट्रिक ऑक्साइड सिग्नलिंग को प्रभावित करते हैं जो परिणामस्वरूप उच्च रक्तचाप जैसे संवहनी विकार पैदा कर सकते हैं।'

Hypertension occurs in >60 प्रतिशत व्यक्तियों के साथएडीपीकेडी (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)गुर्दे के कार्य के नुकसान से पहले, जिसके परिणामस्वरूप सामान्य आबादी की तुलना में उच्च रक्तचाप का बहुत पहले निदान होता है और यह गुर्दे की कुल मात्रा के साथ निकटता से जुड़ा होता है। हालांकि उच्च रक्तचाप पीकेडी1 के रोगियों में पहले और अधिक बार होता है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1) बनाम PKD2 वाले लोग (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2), दोनों जीनोटाइप इंट्राक्रैनील एन्यूरिज्म विकसित करने का एक समान जोखिम प्रदान करते हैं।एडीपीकेडी (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)कार्डियोमायोपैथी से भी जुड़ा हुआ है। फिर भी, यह वर्तमान में अज्ञात है कि क्या PKD1 . में उत्परिवर्तन (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)या PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)हृदय संबंधी घटनाओं के विभिन्न जोखिम प्रदान करते हैं। उच्च रक्तचाप के प्रसार में ज्ञात अंतर को देखते हुए, हमने अनुमान लगाया कि पीकेडी 1 वाले रोगी (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)पॉलीसिस्टिक किडनी रोग (एचएएलटी-पीकेडी) अध्ययन ए (एनसीटी 00283686) और बी (एनसीटीओ1885559) के हाल्ट प्रोग्रेसन में भाग लेने वाले पीकेडी2 वाले लोगों की तुलना में हृदय संबंधी अस्पताल में भर्ती होने का अधिक जोखिम होगा।"

गुर्दा रोग: पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग

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परिणाम

अनुसंधान विषयों की आधारभूत विशेषताओं के साथएडीपीकेडी (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)(एन=864) हॉल्ट-पीकेडी में (पॉलीसिस्टिक किडनी रोग)PKD1 के साथ A (NCT00283686) या B (NCTO1885559) का अध्ययन करें (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)या PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)उत्परिवर्तन तालिका 1 में पाए जाते हैं। इसके अलावा, व्यक्तियों का एक सबसेट (अध्ययन ए से n=449) जो हृदय चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग से गुजरते थे, उन्हें एक माध्यमिक विश्लेषण (तालिका 1) में शामिल किया गया था।

तालिका 1. प्रतिभागियों और कार्डियक अस्पताल में भर्ती की आधारभूत विशेषताएं

864 में शामिल प्रतिभागी, PKD1 वाले व्यक्ति (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)जीनोटाइप (84 प्रतिशत) PKD2 . वाले लोगों की तुलना में थोड़े छोटे थे (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)जीनोटाइप। इसके अलावा, PKD1 . वाले लोगों में बाएं निलय द्रव्यमान (LVM) काफी अधिक था (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)PKD2 वाले लोगों की तुलना में (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)LVM इंडेक्स (LVMI) के लिए समान प्रवृत्ति के साथ, कार्डियक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग से गुजरने वाले व्यक्तियों के सबसेट में।

पहले कार्डियक हॉस्पिटलाइज़ेशन (N=43) परीक्षण के दौरान PKD2 . वाले व्यक्तियों में अधिक सामान्य था (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)जीनोटाइप (n=13, 9.2 प्रतिशत ) PKD1 वाले लोगों की तुलना में (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)जीनोटाइप (एन=30, 4.1 प्रतिशत; पी=0.01) (पूरक चित्रा एस 1)। PKD2 वाले व्यक्ति (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)उत्परिवर्तन समय के साथ कार्डियक अस्पताल में भर्ती होने की अधिक संभावना थी (पूरक चित्रा S2)। आयु, लिंग, जाति और अध्ययन यादृच्छिकरण के समायोजन के बाद, PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)कार्डियक अस्पताल में भर्ती होने के बढ़ते खतरे से जुड़ा था (खतरा अनुपात=46.43,95 प्रतिशत सीआई:9.97-216.34 बनाम पीकेडी1) (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1) (तालिका 2)। कार्डियक हिस्ट्री, बेसलाइन सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर, बॉडी मास इंडेक्स, स्मोकिंग हिस्ट्री और बेसलाइन अनुमानित ग्लोमेरुलर फिल्ट्रेशन रेट के समायोजन के बाद भी यह जुड़ाव बना रहा। अध्ययन में, एक उपसमूह, PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)जीनोटाइप पीकेडी1 . की तुलना में बेसलाइन पर कम एलवीएम से जुड़ा था (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)(असमायोजित: -अनुमान =-8.91, 95 प्रतिशत चक्रवृद्धि ब्याज:-16.93 से -0.90)। फिर भी, समायोजित मॉडल में, जीनोटाइप और बेसलाइन LVM (तालिका 2) के बीच कोई संबंध नहीं था। बेसलाइन पर जीनोटाइप और LVMI के बीच भी कोई संबंध नहीं था।

तालिका 2. जीनोटाइप और पहले कार्डियक हॉस्पिटलाइज़ेशन, बेसलाइन LVM, और बेसलाइन LVMI . के बीच संबंध

चर्चा करें

एचएएलटी-पीकेडी अध्ययनों में प्रारंभिक और देर से चरण के प्रतिभागियों में, पीकेडी2 . में उत्परिवर्तन (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)स्वतंत्र रूप से कार्डियक अस्पताल में भर्ती होने के बढ़ते खतरे से जुड़े थे।' जनसांख्यिकी, अध्ययन यादृच्छिकरण और हृदय जोखिम कारकों के समायोजन के बाद भी संघ बना रहा। समायोजन के बाद, बेसलाइन पर जीनोटाइप और LVM या LVMI के बीच कोई संबंध नहीं था।

ADPKD . वाले लोगों में हृदय रोग को मृत्यु के एक प्रमुख कारण के रूप में पहचाना गया है (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)कार्डियक हाइपरट्रॉफी और कोरोनरी आर्टरी डिजीज से जुड़ा हुआ है। ADPKD में उच्च रक्तचाप (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)जनसंख्या अंत-चरण वृक्क रोग की प्रगति और हृदय संबंधी जटिलताओं में वृद्धि के साथ जुड़ी हुई है। बाएं निलय अतिवृद्धि, हृदय रोग के लिए एक जोखिम कारक, ADPKD के रोगियों में अधिक प्रचलित है (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)सामान्य आबादी की तुलना में।" फिर भी, एचएएलटी-पीकेडी में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी का प्रसार 3.9 प्रतिशत बताया गया था, जो गैर-अनुक्रमित एलवीएम का उपयोग करके कार्डियक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग द्वारा निर्धारित किया गया था, और 0 .93 प्रतिशत एलवीएमआई का उपयोग कर रहा था, जो कि है ADPKD . के रोगियों में पहले की तुलना में बहुत कम अनुपात (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)इकोकार्डियोग्राफी का उपयोग करना। विशेष रूप से, ADPKD . वाले वयस्कों में उच्च रक्तचाप और LVMI महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध हैं (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग).2s6 इसके अलावा, ADPKD के साथ आदर्श रोगी (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)स्वस्थ मिलान नियंत्रणों की तुलना में LVM में वृद्धि हुई है। 'हमने जीनोटाइप के बीच LVMI में अंतर नहीं देखा; हालांकि, इस नमूने में बाएं निलय अतिवृद्धि के कम प्रसार में जीनोटाइप के बीच अंतर का पता लगाने की क्षमता सीमित हो सकती है।

PKD1 . में आनुवंशिक परिवर्तन (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)(~ 80 प्रतिशत मामले) PKD2 . में उत्परिवर्तन की तुलना में अधिक प्रचलित हैं (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)(~-15 प्रतिशत मामले)। इसी तरह, हमारे नमूने में PKD1 . का 8 प्रतिशत शामिल था (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)(गुणसूत्र 16pl3.3) मामले और PKD2 का 16 प्रतिशत (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)(उत्परिवर्तन गुणसूत्र 4q22.1) मामले। पीकेडी1 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)पीकेडी2 की तुलना में मामले प्रगतिशील गुर्दे की विफलता और अधिक गंभीर लक्षणों के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2). कम गुर्दा समारोह एक उच्च हृदय घटना जोखिम से जुड़ा हुआ है; हालाँकि, हमने अप्रत्याशित रूप से पाया कि PKD2 . के रोगी (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)कार्डियक अस्पताल में भर्ती होने का खतरा बढ़ गया था। ध्यान दें, एचएएलटी समावेशन मानदंड में पहले से मौजूद उच्च रक्तचाप की आवश्यकता होती है, इसलिए पीकेडी 2 के भीतर अधिक गंभीर रूप से प्रभावित रोगियों का चयन करने की संभावना है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)स्पेक्ट्रम। विशेष रूप से, इडियोपैथिक पतला कार्डियोमायोपैथी को पीकेडी 2 के साथ अधिक मजबूती से जोड़ने के लिए वर्णित किया गया है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)बनाम PKD1 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)मनुष्यों में उत्परिवर्तन, और पॉलीसिस्टिन-2 इंट्रासेल्युलर कैल्शियम साइकलिंग को नियंत्रित करता है जो PKD2 में हृदय की विफलता के विकास में योगदान देता है। (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)-म्यूटेंट मछली चेबिब एट अल.5 ने देखा कि दोनों PKD1 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1)और PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)कार्डियोमायोपैथी के विकास के लिए उत्परिवर्तन कारक हो सकते हैं। यह भी ध्यान दें, PKD2 (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)लोकस (4q21) आनुवंशिक लोकी (4q25) के अपेक्षाकृत करीब है जो अलिंद फिब्रिलेशन के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। ये सभी कारक कार्डियक अस्पताल में भर्ती जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं; हालांकि, इस अध्ययन के नैदानिक ​​अवलोकन के लिए अभी तक कोई आणविक आधार नहीं है। यदि ADPKD . के साथ अन्य आबादी में हमारे निष्कर्षों की पुष्टि की जाती है (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग), जीनोटाइप के बीच अंतर को समझाने और चिकित्सीय लक्ष्यों को खोजने के लिए और अधिक यंत्रवत अध्ययन किए जाने की आवश्यकता है।

इस विश्लेषण की ताकत में एक अच्छी तरह से विशेषता वाले कोहोर्ट के साथ एक बड़े बहुकेंद्रीय परीक्षण का उपयोग शामिल है। PKD . के बीच जुड़ाव के रूप में हमारा आकलन भी नया है (पॉलीसिस्टिक किडनी रोग)हमारे ज्ञान के जीनोटाइप और कार्डियक अस्पताल में भर्ती का मूल्यांकन पहले नहीं किया गया है। एक स्वतंत्र समिति द्वारा अस्पताल में भर्ती होने का निर्णय लिया गया। इसके अलावा, PKD2 . के रूप में (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)PKD1 की तुलना में एक समग्र माइल्ड फेनोटाइप प्रदान करने के लिए जाना जाता है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1), यह जानकारी इस आबादी के लिए नैदानिक ​​महत्व की हो सकती है।

हमारा अध्ययन HALT-PKD . तक सीमित था (पॉलीसिस्टिक किडनी रोग)प्रतिभागी जो सामान्य ADPKD के प्रतिबिम्बित नहीं हो सकते हैं (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक रोग)आबादी। इसके अलावा, कुछ विश्लेषणों में सीआई काफी व्यापक थे, और कार्डियक अस्पताल में भर्ती होने की कम संख्या और सीमित शक्ति के कारण मौका मिल सकता था। एक अन्य सीमा गैर-मायोकार्डिअल रोधगलन के रूप में पहचाने जाने वाली घटनाओं का उच्च अनुपात था, जो हृदय के रूप में अनिर्दिष्ट सीने में दर्द था। हम यह भी मानते हैं कि कार्डियोवैस्कुलर मौत या प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाओं को समापन बिंदु के रूप में परिभाषित करना बेहतर होता; हालांकि, परीक्षण में इन घटनाओं की कम घटनाओं के कारण यह संभव नहीं था। अंत में, हालांकि महत्वपूर्ण, ये सांख्यिकीय संघ कार्य-कारण को प्रकट नहीं करते हैं, और अवशिष्ट भ्रम मौजूद हो सकता है, जिसमें हृदय संबंधी जोखिम कारक शामिल हैं जिन्हें हम समायोजित करने में असमर्थ हैं, जैसे कि दवा का उपयोग और लिपोप्रोटीन।

अंत में, हमने पहली बार PKD2 . के संभावित जुड़ाव का खुलासा किया है (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 2)PKD1 की तुलना में हृदय अस्पताल में भर्ती होने के बढ़ते खतरे के साथ उत्परिवर्तन (पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग 1). फिर भी, इस विश्लेषण की सीमाओं के कारण, निष्कर्षों की सावधानी से व्याख्या की जानी चाहिए, और इस अवलोकन को मान्य और आगे बढ़ाने के लिए और शोध की आवश्यकता है।

पॉलीसिस्टिक गुर्दा रोग का उपचार: सिस्टैंच

खुलासा

एसीबी ओत्सुका, रीटा और सनोफी के लिए एक सलाहकार है। ASLY रेगुलस थेरेप्यूटिक्स, केलिको लाइफ साइंसेज और नेविगेटर फार्मास्यूटिकल्स के लिए एक सलाहकार है और ओत्सुका फार्मास्यूटिकल्स के लिए एक सलाहकार बोर्ड में काम किया है। अन्य सभी लेखकों ने कोई प्रतिस्पर्धी हित घोषित नहीं किया।

आभार

HALT अध्ययनों को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ डायबिटीज एंड डाइजेस्टिव एंड किडनी ग्रांट्स U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408, और UO1 DK062401, नेशनल सेंटर फॉर रिसर्च री-सोर्स जनरल क्लिनिकल रिसर्च सेंटर (RR000039 से एमोरी यूनिवर्सिटी) द्वारा समर्थित किया गया था। मेयो क्लिनिक को RR000585, टफ्ट्स मेडिकल सेंटर के लिए RRO00054, कोलोराडो विश्वविद्यालय को RRO00051, कैनसस मेडिकल सेंटर विश्वविद्यालय को RRO23940, और बेथ इज़राइल डेकोनेस मेडिकल सेंटर के लिए RR001032), नेशनल सेंटर फॉर एडवांस ट्रांसलेशनल साइंसेज क्लिनिकल एंड ट्रांसलेशनल साइंस अवार्ड्स (RR025008 और TR000454 से एमोरी विश्वविद्यालय, RRO24150 और TRO0135 से मेयो क्लिनिक, RRO25752 और TR001064 से Tufts विश्वविद्यालय, RR025780 और TRO01082 को कोलोराडो विश्वविद्यालय, RR025758 और TR001102 से बेथ इज़राइल डेकोनेस मेडिकल सेंटर, RR033179 और TR000001 विश्वविद्यालय को TR000001 मेडिकल सेंटर, और RR024989 और TR000439 क्लीवलैंड क्लिनिक को), ज़ेल फ़ैमिली फ़ाउंडेशन (यू के लिए) से वित्त पोषण द्वारा कोलोराडो विश्वविद्यालय), और पीकेडी फाउंडेशन से अनुदान द्वारा। अध्ययन के संचालन में फंडिंग एजेंसियों की कोई प्रत्यक्ष भूमिका नहीं थी; डेटा का संग्रह, प्रबंधन, विश्लेषण और व्याख्या; या पांडुलिपि की तैयारी या अनुमोदन। क्रिस्टन नोवाक K01 DK103678 द्वारा समर्थित है। कॉर्टनी स्टील को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ डायबिटीज एंड डाइजेस्टिव एंड किडनी (अनुदान 5T32DK007135-46) द्वारा समर्थित है।