क्रोनिक मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया या बीसीआर-एबीएल-नेगेटिव मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म वाले मरीजों में किडनी की भागीदारी

परिचय: विशिष्ट आणविक हस्ताक्षरों की पहचान और नई लक्षित दवाओं के विकास ने सह-नेफ्रोलॉजी के प्रतिमान को बदल दिया है, अब संयुक्त हेमटोलोगिक और आणविक आकलन पर निर्भर हेमटोलोगिक विकृतियों से संबंधित गुर्दे की भागीदारी के लिए एक बहुस्तरीय दृष्टिकोण की अनुमति देता है। इस अध्ययन में, हमने क्रोनिक मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएमएमएल) या बीसीआर-एबीएल-नेगेटिव मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म (एमपीएन) से जुड़े गुर्दे के विकारों के स्पेक्ट्रम को परिष्कृत करने का लक्ष्य रखा है, 2 बहुत ही दुर्लभ स्थितियों का वर्णन किया गया है। तरीके: केस सीरीज़। मायलोइड नियोप्लाज्म वाले मरीज़ जिन्हें टूलूज़ यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल नेफ्रोलॉजी यूनिट में भेजा गया था और जिन्हें तीव्र गुर्दे की चोट (AKI), क्रोनिक किडनी रोग (CKD), या मूत्र संबंधी असामान्यताओं का पता चला था, उन्हें पूर्वव्यापी रूप से शामिल किया गया था। परिणाम: अठारह रोगियों (पुरुष n-13, CMML n-8, आवश्यक थ्रोम्बोसाइटोसिस [ET] n-7, पॉलीसिथेमिया वेरा [PV] n¼1, और मायलोफिब्रोसिस n¼2) ने गुर्दे की बीमारी विकसित की। प्रस्तुति के समय बारह रोगियों में एकेआई था। आठ रोगियों में एक ग्लोमेरुलर प्रस्तुति थी (उच्च श्रेणी के प्रोटीनुरिया 33 प्रतिशत, सूक्ष्म हेमट्यूरिया 56 प्रतिशत)। किडनी बायोप्सी (n-14) में पॉसी-इम्यून ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (n-5), एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस (n¼6), या ट्यूबलर एट्रोफी और पॉलीमॉर्फिक इन्फ्लैमेशन (n¼8) के साथ इंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस सहित विभिन्न पैटर्न दिखाई दिए। CD61 के प्रतिरक्षण ने 8 में से 5 रोगियों में ग्लोमेरुली या इंटरस्टिटियम के भीतर मेगाकारियोसाइट्स की घुसपैठ की पुष्टि की। ग्लोमेरुलोपैथी की अन्य तस्वीरों की पहचान 3 रोगियों (IgA नेफ्रोपैथी n-2, AA amyloidosis n-1) में की गई। 1 रोगी में सीएमएमएल द्वारा बड़े पैमाने पर गुर्दे की घुसपैठ की पहचान की गई। 24- 6 महीनों के औसत अनुवर्ती के बाद, 11 रोगियों (61 प्रतिशत) में दुर्दमता को स्थिर माना गया था, लेकिन 22 प्रतिशत रोगियों ने गुर्दे की विफलता के अंतिम चरण में प्रगति की थी। शेष ने लगातार गुर्दा समारोह को कम कर दिया था। दुर्दमता और गुर्दे की प्रस्तुति और परिणामों के बीच कोई संबंध नहीं पहचाना जा सका। निष्कर्ष: सीएमएमएल/एमपीएन की गुर्दा संबंधी जटिलताएं विषम हैं, और गुर्दा की बायोप्सी किडनी फाइब्रोसिस के विकास को रोकने के लिए नए आणविक लक्ष्यों की पहचान करने में मदद कर सकती है।

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जूली बेलिएरे1,2,3, मैगली कोलम्बैट3,4, क्लेमेंट कौंडे1, क्रिश्चियन रेचर3,5, डेविड रिब्स1, एंटोनी हुआर्ट1, डोमिनिक चौवेउ1,2,3, वेरोनिक डेमास3,6, इसाबेल ल्यूकेट6, ओडिले बेयने-रौज़ी3,7, सुजैन टैविटियन5 और स्टैनिस्लास फागुएर1,2,3 1 सेंटर हॉस्पिटैलियर यूनिवर्सिटी डी टूलूज़, डिपार्टमेंट डी नेफ्रोलोजी और ट्रांसप्लांटेशन डी ऑर्गेन्स, सेंटर डे रेफरेंस डेस मैलाडीज रेनेलेस रेयर, टूलूज़, फ्रांस; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, टूलूज़, फ़्रांस; 3 यूनिवर्सिटी पॉल सबाटियर, टूलूज़, फ्रांस; 4 सेंटर हॉस्पिटेलियर यूनिवर्सिटेयर डी टूलूज़, इंस्टिट्यूट यूनिवर्सिटेयर डू कैंसर डी टूलूज़-ओन्कोपोल, डिपार्टमेंट डी'एनाटोमोपैथोलॉजी, टूलूज़, फ़्रांस; 5 सेंटर हॉस्पिटेलियर यूनी वर्सिटेयर डी टूलूज़, इंस्टिट्यूट यूनिवर्सिटेयर डू कैंसर डी टूलूज़-ओन्कोपोल, सर्विस डी'हेमेटोलोजी, टूलूज़, फ्रांस; 6 सेंटर हॉस्पिटेलियर यूनिवर्सिटेयर डी टूलूज़, इंस्टिट्यूट यूनिवर्सिटेयर डू कैंसर डी टूलूज़-ऑनकोपोल, लेबरटोएरे डी'हेमेटोलोगी, टूलूज़, फ्रांस; और 7 सेंटर हॉस्पिटेलियर यूनिवर्सिटेयर डी टूलूज़, इंस्टिट्यूट यूनिवर्सिटी डू कैंसर डी टूलूज़- ओन्कोपोल, सर्विस डे मेडेसीन इंटर्न, टूलूज़, फ़्रैंकe

हेमटोलोगिक विकृतियों वाले रोगियों में गुर्दा विकारों का स्पेक्ट्रम अत्यधिक विषम है। जबकि बी सेल- और प्लाज्मा सेल से संबंधित विकृतियों की गुर्दे की जटिलताओं का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया था, माइलॉयड नियोप्लाज्म से जुड़े लोगों का वर्णन खराब तरीके से किया गया है।

माइलॉयड नियोप्लाज्म में मायलोइड ल्यूकेमिया, मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम और एमपीएन 1 शामिल हैं और सभी नए निदान किए गए हेमटोलोगिक विकृतियों के 30 प्रतिशत के लिए खाते हैं। 2 बीसीआर-एबीएल-नकारात्मक एमपीएन एक असामान्य हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल क्लोन के प्रसार को बढ़ावा देने वाली सामान्य पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं को साझा करता है (चालक उत्परिवर्तन के कारण और सूक्ष्म-पर्यावरणीय परिवर्तन)। 3,4 इसलिए, जेएके 2 जीन में उत्परिवर्तन की पहचान पीवी वाले अधिकांश रोगियों में की जाती है, और कुछ हद तक ईटी और प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस (पीएमएफ)। सीएमएमएल एक अलग आणविक तंत्र के साथ एक और दुर्लभ बीसीआर-एबीएल-नकारात्मक मायलोइड नियोप्लाज्म है। हेमटोलोगिक जटिलताओं (साइटोपेनिया, घनास्त्रता, स्प्लेनोमेगाली, और तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया की ओर प्रगति) के अलावा, बीसीआर-एबीएल-नकारात्मक एमपीएन भी खराब रोग की विशेषता वाले प्रणालीगत विकारों को जन्म दे सकता है।

दूसरों के बीच, गुर्दे की जटिलताएं सीधे वैश्विक पूर्वानुमान को प्रभावित करती हैं, और गुर्दे की विफलता प्रगति-मुक्त अस्तित्व को महत्वपूर्ण रूप से कम कर देती है। 136 एमपीएन रोगियों के पूर्वव्यापी कोरियाई अध्ययन में, सीकेडी की व्यापकता 11 प्रतिशत थी। 8 हालांकि, एमपीएन से संबंधित किडनी विकारों का परिदृश्य और सीएमएमएल अनुरूप प्रबंधन को छोड़कर मायावी बना हुआ है। एकल-मामले के अध्ययनों ने विभिन्न किडनी विकारों की सूचना दी, जिसमें प्रत्यक्ष और / या तीव्र गुर्दे की चोटें शामिल हैं, जो प्रत्यक्ष (जैसे, मायलोइड नियोप्लाज्म घुसपैठ, मूत्र लाइसोजाइम, किडनी शिरापरक घनास्त्रता) और अप्रत्यक्ष (जैसे, वास्कुलिटिस, रोधगलन, ट्यूमर लसीका सिंड्रोम) तंत्र से उत्पन्न होती हैं। मूत्र पथ में शायद ही कभी, एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस की सूचना मिली हो। 9 ग्लोमेरुलर चोटों का वर्णन किया गया था, लेकिन रोग संबंधी डेटा बहुत दुर्लभ हैं। 2011 में प्रकाशित सबसे बड़ी श्रृंखला में केवल 11 रोगी (पीएमएफ एन-8, ईटी एन-1, पीवी एन-1, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया एन-1) शामिल थे। इस श्रृंखला और उपाख्यानात्मक मामले की रिपोर्ट में, फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस) मुख्य रोग संबंधी खोज थी। 10-12 क्रोनिक सीएमएमएल या ईटी वाले रोगियों में गुर्दे की विकृति बहुत कम वर्णित है। 12 इसके अलावा, अधिकांश में न तो उत्परिवर्तन की स्थिति और न ही हेमटोलोगिक परिणामों की सूचना मिली थी। प्रकाशित मामले। वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य प्रलेखित एमपीएन या सीएमएमएल और किडनी विकारों वाले रोगियों के नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम का गहराई से वर्णन करना और उनके हेमटोलोगिक और गुर्दे के परिणामों का आकलन करना था।

तरीकों

इस मोनोसेंट्रिक पूर्वव्यापी अध्ययन में, हमने एमपीएन या सीएमएमएल वाले सभी रोगियों को शामिल किया, जिन्हें जनवरी 2010 और दिसंबर 2020 के बीच टूलूज़ (फ्रांस) के विश्वविद्यालय अस्पताल के नेफ्रोलॉजी और अंग प्रत्यारोपण विभाग में भेजा गया था।

हेमटोलोगिक रोग की परिभाषा

मायलोइड नियोप्लाज्म के लिए निदान मानदंड 2016 के संशोधित डब्ल्यूएचओ मानदंड पर आधारित थे। 1 मायलोयोड्सप्लास्टिक और मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म में सीएमएमएल और 4 अन्य बीमारियां शामिल हैं। MPN एक उपसमूह है जिसमें 8 रोग होते हैं: क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया, BCR-ABL1 (CML); पीवी; पीएमएफ 2 चरणों के साथ: सिद्ध पीएमएफ और असामयिक पीएमएफ (या प्रोफाइब्रोटिक पीएमएफ); ईटी; क्रोनिक न्यूट्रोफिलिक ल्यूकेमिया; क्रोनिक ईोसिनोफिलिक ल्यूकेमिया, अन्यथा निर्दिष्ट नहीं; प्रणालीगत मास्टोसाइटोसिस; और अवर्गीकृत एमपीएन। साइटोजेनेटिक विश्लेषण मानक प्रक्रियाओं का उपयोग करके निर्धारित किया गया था और आणविक विश्लेषण पहले वर्णित के रूप में किए गए थे

गुर्दे की बीमारियों की परिभाषा

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 और 60 से 89 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 क्रमशः। सीकेडी चरण 3 से 5 को पूरी तरह से ईजीएफआर के आधार पर परिभाषित किया गया है: चरण 3, 4, और 5 को ईजीएफआर द्वारा 30 से 59, 15 से 29, और<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

किडनी बायोप्सी

गुर्दे की बायोप्सी के प्रसंस्करण में प्रकाश माइक्रोस्कोपी और इम्यूनोफ्लोरेसेंस शामिल थे। प्रकाश माइक्रोस्कोपी के लिए, सभी मामलों को हेमटॉक्सिलिन और ईओसिन, आवधिक एसिड-शिफ, मैसन ट्राइक्रोम और जोन्स मिथेनमाइन चांदी के साथ दाग दिया गया था। इम्यूनोफ्लोरेसेंस के लिए, 0। 3- मिमी क्रायोस्टेट वर्गों को पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी के साथ IgG, IgM, IgA, C3, C1q, कप्पा, लैम्ब्डा, फाइब्रिनोजेन, और एल्ब्यूमिन-FITC (खरगोश, पॉलीक्लोनल; एगिलेंट) के साथ दाग दिया गया था। सांता क्लारा, सीए)। CD61 (माउस एंटीह्यूमन क्लोन 2F2; Roche, Basel, Switzerland), myeloperoxidase (खरगोश एंटीह्यूमन पॉलीक्लोनल; Roche), ग्लाइकोफोरिन C (माउस एंटीह्यूमन क्लोन Ret40f; Agilent), और लाइसोजाइम (खरगोश पॉलीक्लोनल) के खिलाफ निर्देशित एंटीबॉडी का उपयोग करके पैराफिन वर्गों पर इम्यूनोपरोक्सीडेज अध्ययन किया गया था। ; रोश)।

चिकित्सीय आंकड़े

नैदानिक ​​​​डेटा में जनसांख्यिकीय प्रोफाइल और नियमित नैदानिक ​​​​और प्रयोगशाला निष्कर्ष शामिल थे जो मेडिकल रिकॉर्ड से प्राप्त किए गए थे।

आंकड़े

सतत चरों को माध्य और मानक त्रुटि के रूप में व्यक्त किया जाता है और मान-व्हिटनी यू परीक्षण के साथ तुलना की जाती है। असंतत चर को संख्या और प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है और फिशर सटीक परीक्षण के साथ तुलना की जाती है।

नीति

यह अध्ययन 2004 में संशोधित हेलसिंकी घोषणा के अनुसार आयोजित किया गया था, और पूर्वव्यापी अवलोकन संबंधी अध्ययनों के संबंध में फ्रांसीसी कानून की सिफारिशों को पूरा किया। टूलूज़ के विश्वविद्यालय अस्पताल के संस्थागत समीक्षा बोर्ड की सिफारिशों के अनुसार, लिखित सूचित सहमति को माफ कर दिया गया था।

परिणाम

मरीजों के लक्षण

11 वर्षों में, 18 लगातार रोगियों (पुरुष लिंग n¼13; औसत आयु 70 5 वर्ष) ने समावेशन मानदंडों को पूरा किया।

हेमटोलोगिक प्रोफाइल

जैसा कि तालिका 1 में दर्शाया गया है, हेमटोलोगिक विकृतियां विषम थीं: सीएमएमएल एन-8, ईटी एन-7, पीवी एन-1, पीएमएफ एन-1, सेकेंडरी मायलोफिब्रोसिस एन-1। 16 रोगियों में कैरियोटाइप असामान्यताएं और उत्परिवर्तन की स्थिति उपलब्ध थी।

सीएमएमएल के 8 रोगियों में, रोग उपप्रकार निम्नलिखित थे: 4 रोगियों में टाइप 1, 3 रोगियों में 0 टाइप करें, और 1 रोगी में टाइप 2। देखे गए गुणसूत्र और आणविक असामान्यताएं इस प्रकार थीं: गुणसूत्र 7 (डेल (7q); n¼1) की लंबी भुजा में विलोपन, c-KIT का बिंदु उत्परिवर्तन (D816 उत्परिवर्तन; n¼1), JAK2 (V617F उत्परिवर्तन; n¼1), NRA (n¼1) ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1), और X गुणसूत्र विसंगति (n¼1)। वृक्क इकाई में प्रवेश के समय श्वेत रक्त कोशिकाओं की औसत संख्या 25 8 G/L थी। माध्य मोनोसाइट्स की संख्या 4.9 2 जी/एल थी। JAK2 उत्परिवर्तन वाले रोगी में भी कोई थ्रोम्बोसाइटोसिस नोट नहीं किया गया था। केवल 2 रोगियों में एक अस्थि मज्जा बायोप्सी की गई और कोई मायलोफिब्रोसिस नहीं पाया गया। 3 रोगियों में एक परिसंचारी मोनोक्लोनल आईजीजी कप्पा और 1 सीएमएमएल रोगी में आईजीएम कप्पा का पता लगाया गया, जिससे अज्ञात महत्व के मोनोक्लोनल गैमोपैथी का निदान हुआ। एमपीएन के साथ 10 रोगियों में से, परीक्षण किए गए 10 रोगियों में से 5 में जेएके 2 जीन का आवर्तक V617F उत्परिवर्तन था (एलिसिक आवृत्ति 10 प्रतिशत -88 प्रतिशत)। डीएनएमटी3ए और एमपीएल (एन¼1) या सीएएलआर (एन¼1) में भी म्यूटेशन की पहचान की गई थी। एमपीएन रोगियों में एम-स्पाइक की पहचान नहीं की गई थी।

गुर्दा और प्रणालीगत भागीदारी

मायलोइड नियोप्लाज्म के निदान और गुर्दे की बीमारी की शुरुआत के बीच की देरी 7.7 2 वर्ष थी। नैदानिक ​​​​इतिहास के डेटा अनुपूरक तालिका S1 में उपलब्ध हैं। इसी अवधि में 5 रोगियों में गुर्दे और हेमटोलोगिक रोगों की पहचान की गई। रेंटल यूनिट में प्रवेश के समय, 11 मरीज हाइड्रॉक्सीयूरिया उपचार पर थे, 1 मामले में लक्षित चिकित्सा से जुड़े थे। किसी भी मरीज को नेफ्रोटॉक्सिक दवाएं नहीं मिलीं। बारह रोगियों को एकेआई (5 में चरण 1, 3 में चरण 2 और 5 में चरण 3) के साथ प्रस्तुत किया गया। निदान के समय दो रोगियों को डायलिसिस की आवश्यकता थी। एकेआई विकसित नहीं करने वाले 6 रोगियों में, औसत बेसलाइन जीएफआर 59 2 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 था। 13 रोगियों (72 प्रतिशत) और 8 (50 प्रतिशत) में परिधीय शोफ में उच्च रक्तचाप का उल्लेख किया गया था। 16 परीक्षण किए गए रोगियों में से 8 में ऑटोइम्यूनिटी की पहचान की गई थी (एंटीन्यूक्लियर एंटीबॉडी n¼8, एंटी-आरएनए पोलीमरेज़ III एंटीबॉडी n¼1, और एंटी-सेंट्रोमियर एंटीबॉडी n¼1)। उनमें से पांच के पास सीएमएमएल था। चार रोगियों में पता लगाने योग्य टाइप 2 (एन¼3) या टाइप 3 (एन¼1) क्रायोग्लोबुलिनमिया था, लेकिन किसी में भी कम सीरम पूरक सी3 या सी4 स्तर नहीं था। वृक्क प्रोफाइल विषम थे, जिसमें 4 रोगियों (22 प्रतिशत) में उच्च श्रेणी के प्रोटीनूरिया (मूत्र प्रोटीन-से-क्रिएटिनिन अनुपात $ 3 ग्राम / ग्राम), 4 रोगियों में पूर्ण नेफ्रोटिक सिंड्रोम (22 प्रतिशत), और 10 रोगियों में सूक्ष्म रक्तमेह शामिल थे। 56 प्रतिशत) (तालिका 1)। 1 रोगी में, एकेआई यूरिक एसिड लिथियासिस और बड़े पैमाने पर एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस (चित्रा 1 ए गणना टोमोग्राफिक स्कैन निष्कर्ष दिखाता है) दोनों से संबंधित मूत्रवाहिनी रुकावट के परिणामस्वरूप हुआ। इसके अलावा, गुर्दे के आकार में वृद्धि हुई और गुर्दे की बायोप्सी ने विशिष्ट घुसपैठ की पुष्टि की। ध्यान दें, 2 रोगियों में यूरिक एसिड लिथियासिस का इतिहास था। पुरपुरा, आर्थ्राल्जिया या त्वचा के फटने सहित वास्कुलिटिक अभिव्यक्तियों जैसे अतिरिक्त-गुर्दे के संकेतों के साथ तीन रोगियों को प्रस्तुत किया गया।

हिस्टोपैथोलॉजिक निष्कर्ष

14 रोगियों में एक गुर्दा बायोप्सी उपलब्ध थी। जैसा कि तालिका 1 में वर्णित है, माइलॉयड नियोप्लाज्म उपप्रकारों और गुर्दा रोग संबंधी निष्कर्षों के बीच कोई स्पष्ट संबंध स्थापित नहीं किया जा सका। ट्यूबलोइंटरस्टिशियल चोट या तो पुरानी (एन¼4; 29 प्रतिशत) या तीव्र (एन¼4; 29 प्रतिशत) घावों के साथ सबसे लगातार खोज (एन¼8; 57 प्रतिशत) थी। पॉलीमॉर्फिक लिम्फोसाइटिक घुसपैठ के साथ ट्यूबलर शोष और भड़काऊ फाइब्रोसिस मुख्य विशेषताएं थीं (चित्रा 2 ए)। इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस का क्षेत्र 10 प्रतिशत से 50 प्रतिशत तक था। मेसेंजियल हाइपरट्रॉफी और प्रसार की डिग्री को पूरक तालिका S1 में "मेसेंजियल स्केलेरोसिस" कॉलम में संक्षेपित किया गया है।

ग्लोमेरुलर घाव विषम थे, FSGS सबसे अधिक बार होने वाला (n¼5; 36 प्रतिशत), जिसमें 2 IgM, C3 और C1q के विशिष्ट बयान के साथ शामिल हैं। कोई थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी की सूचना नहीं मिली थी। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी की कमी ने ग्लोमेरुलर घावों के सटीक लक्षण वर्णन को रोक दिया। 7 रोगियों में ग्लोमेरुलर इम्यूनोस्टेनिंग नकारात्मक थी। दो रोगियों में आईजीए मेसेंजियल जमा (पॉलीक्लोनल आईजीए एन¼1; मोनोक्लोनल आईजीए लैम्ब्डा एन¼1) के साथ मेसेंजियल स्क्लेरोसिस (चित्रा 2 बी) था। एक मरीज में ग्लोमेरुली के भीतर SAA जमा था, जिससे AA अमाइलॉइडोसिस का निदान हुआ।

मेगाकारियोसाइट्स (पॉजिटिव CD61 मार्कर) की उपस्थिति की पहचान 8 में से 5 रोगियों (CMML n¼5; प्राइमरी ET n¼2, सेकेंडरी मायलोफिब्रोसिस n¼1) में तीव्र ट्यूबलोइंटरस्टीशियल चोट, FSGS, या दोनों के साथ की गई थी। मेगाकारियोसाइट्स की पहचान ग्लोमेरुलर और इंटरस्टीशियल डिब्बों (चित्रा 2 सी) में की गई थी। एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस 5 रोगियों (36 प्रतिशत) की किडनी बायोप्सी पर देखा गया, जो सभी सीडी 61 धुंधला के लिए सकारात्मक थे। 8 परीक्षण बायोप्सी में से 4 में लाइसोजाइम धुंधला सकारात्मक था (ET n-3 और माध्यमिक myelofibrosis n¼1; चित्र 3)। जैसा कि अपेक्षित था, 17 दाग समीपस्थ नलिकाओं तक ही सीमित थे। 2 रोगियों में, मूत्र के भीतर लाइसोजाइम का भी पता चला था (पूरक तालिका S1 में विवरण)। सीएमएमएल के एक मरीज में बड़े पैमाने पर एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस ग्लोमेरुलर विश्लेषण (चित्रा 1 बी) को छोड़कर, सीडी 61 (मेगाकार्योसाइट्स; चित्रा 1 सी), ग्लाइकोफोरिन सी (एरिथ्रोइड अग्रदूत कोशिकाओं; चित्रा 1 डी), और मायलोपरोक्सीडेज (माइलॉयड सफेद कोशिकाओं; चित्रा 1 ई) द्वारा पुष्टि की गई थी।

परिणामों

परिणामों को तालिका 2 में संक्षेपित किया गया है। माइलॉयड नियोप्लाज्म से जुड़े गुर्दे की बीमारी की पहचान के बाद, 11 रोगियों (61 प्रतिशत) में उपचार शुरू या संशोधित किया गया था और इसमें हाइड्रोक्सीयूरिया से एनाग्रेलाइड (एन¼1), एजेसीटिडाइन (एन¼4) का परिचय या स्विच शामिल था। , डिकिटाबाइन (n¼1), या ruxolitinib (n¼1)। चार रोगियों को मौखिक स्टेरॉयड प्राप्त हुए। 24- 6 महीनों के औसत अनुवर्ती के बाद, 2 ईटी रोगी माध्यमिक मायलोफिब्रोसिस की ओर बढ़े। एटिपिकल मास्टोसाइटोसिस का निदान अंततः पूर्व में निदान किए गए सीएमएमएल में स्थापित किया गया था। पीवी के एकमात्र रोगी ने 26 वर्षों के अनुवर्ती कार्रवाई के बाद तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया विकसित किया। 11 रोगियों (61 प्रतिशत) में हेमटोलोगिक दुर्दमता को स्थिर माना गया था, लेकिन अंतिम अनुवर्ती (44 प्रतिशत की जीवित रहने की दर) में केवल 8 रोगी जीवित थे। एक को छोड़कर सभी रोगियों में, गुर्दे का कार्य समय के साथ खराब होता गया, औसत गिरावट के साथ -19 6 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2। ईजीएफआर हानि सीएमएमएल और ईटी समूहों के बीच भिन्न नहीं थी (-21 बनाम -18 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2, पी > 0.05)।

बहस

अपनी विषाक्तता के साथ नए लक्षित उपचारों के विकास के कारण, ऑन्कोनफ्रोलॉजी नेफ्रोलॉजी में एक प्रमुख शोध क्षेत्र के रूप में उभरा। 18 उदाहरण के लिए, हेमटोलोगिक विकृतियों से जुड़े गुर्दे की बीमारियों के सटीक लक्षण वर्णन ने गुर्दे के महत्व के मोनोक्लोनल गैमोपैथी वाले रोगियों में उपचार के वैयक्तिकरण की अनुमति दी और अन्य बी सेल से संबंधित गुर्दे की बीमारियां। 19,20 इसके विपरीत, माइलॉयड नियोप्लाज्म से जुड़े गुर्दे के विकारों के विवरण बहुत दुर्लभ हैं, विशेष रूप से सीएमएमएल के रोगियों में, व्यक्तिगत उपचार रणनीतियों को छोड़कर। 21-23 हालांकि गुर्दे की बीमारी के विकास में ज्यादातर देरी हुई थी ( हमारी श्रृंखला में 7.7 वर्ष और सईद एट अल.12 द्वारा रिपोर्ट किए गए कोहोर्ट में 7.2 वर्ष), 5 रोगियों में हेमटोलोगिक दुर्दमता के निदान में गुर्दे की भागीदारी थी, यह सुझाव देते हुए कि गुर्दे की विकृति विभिन्न तंत्रों से उत्पन्न होती है। मायलोइड नियोप्लाज्म क्लोन अतिरिक्त आनुवंशिक असामान्यताएं विकसित कर सकते हैं जिससे वृक्क फाइब्रोसिस को चलाने वाले अणुओं का उत्पादन होता है। दिलचस्प बात यह है कि कई अध्ययनों से पता चला है कि एमपीएन कोशिकाएं यूरोकाइनेज प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर रिसेप्टर (suPAR) के घुलनशील रूप में बड़ी मात्रा में स्रावित कर सकती हैं।24

suPAR एक सिग्नलिंग ग्लाइकोप्रोटीन है जो गुर्दे की बीमारियों के रोगजनन में शामिल है। परिसंचारी suPAR के उच्च स्तर CKD की प्रगति के साथ जुड़े हुए हैं और AKI.25,26 के रोगियों में गुर्दे की वसूली को रोक सकते हैं। किडनी बायोप्सी पर CD61 इम्यूनोस्टेनिंग का उपयोग करते हुए, हम यह प्रदर्शित कर सकते हैं कि मेगाकारियोसाइट्स माइलॉयड नियोप्लाज्म से संबंधित किडनी रोगों वाले रोगियों के एक सबसेट के गुर्दे में घुसपैठ कर सकते हैं, इस प्रकार यह सुझाव देते हैं कि जब माइलॉयड नियोप्लाज्म मेगाकारियोसाइट्स गुर्दे के भीतर माइग्रेट करने की क्षमता प्राप्त कर लेते हैं, तो घाव विकसित हो जाते हैं। मायलोफिब्रोसिस और मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम में नए टीजीएफ-बीबी अवरोधकों का विकास अब एमपीएन की गुर्दे की जटिलताओं और मेगाकारियोसाइट्स द्वारा सिद्ध गुर्दे की घुसपैठ वाले रोगियों में इन अणुओं का परीक्षण करने का मार्ग प्रशस्त करता है। इसके अलावा, ये दो तंत्र अनन्य नहीं हैं और योगात्मक हो सकते हैं, CD61 (या इंटीग्रिन-बी 3) suPAR के रिसेप्टर होने के नाते। हमारे निष्कर्षों के अनुरूप, सीडी61-/- चूहों को ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस से सुरक्षित किया जाता है जो एक सुपरर आइसोफॉर्म के अतिउत्पादन से प्रेरित होता है। 29 इन परिकल्पनाओं के अनुसार, हमारे रोगियों में मुख्य ग्लोमेरुलर पैथोलॉजिकल खोज और जो पहले रिपोर्ट किए गए थे वे मेसेंजियल स्केलेरोसिस और हाइपरसेल्युलरिटी थे। 12 में रोगियों का एक उपसमूह, ग्लोमेर्युलर चोटें एफएसजीएस में समाप्त हो जाती हैं, जैसा कि पहले ईटी या एमपीएन के रोगियों में वर्णित है। 30 इंट्राकेपिलरी हेमटोपोइएटिक कोशिकाओं की भी 23 प्रतिशत से 36 प्रतिशत रोगियों में पहचान की गई थी, 12 लेकिन हमने पुरानी थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी के संकेतों का निरीक्षण नहीं किया, सईद एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों के विपरीत। 12 बाद के समूह में, एमपीएन 11 में से 8 (73 प्रतिशत) में पीएमएफ था, जबकि ईटी हमारे 10 में से 7 (70 प्रतिशत) में था। आगे के अध्ययनों में, पीएमएफ और ईटी क्लोनल कोशिकाओं के स्राव के बीच तुलना से मायलोइड नियोप्लाज्म-संबंधित ग्लोमेरुलर केशिका घावों के रोगजनन में नए खिलाड़ियों की पहचान करने में मदद मिल सकती है, लेकिन थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगोपैथी भी।

यहां तक ​​​​कि अगर सीएमएमएल और ऑटोइम्यूनिटी (दोनों प्रणालीगत वास्कुलिटिस और ऑटोएंटिबॉडी 32) के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध स्थापित किया गया है, तो हमने एक्सट्रारेनल अभिव्यक्तियों या रीनल वास्कुलिटिस के उच्च प्रसार का निरीक्षण नहीं किया। दरअसल, ट्यूबलर शोष के साथ पॉलीमॉर्फिक इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस मुख्य वृक्क रोग संबंधी परिवर्तन (75 प्रतिशत) था, इसके बाद सीएमएमएल रोगियों में एफएसजीएस (25 प्रतिशत) था। दिलचस्प बात यह है कि सीएमएमएल द्वारा की गई घुसपैठ केवल 1 रोगी में देखी गई थी और इस प्रकार यह गुर्दे की विफलता का मुख्य कारण नहीं है। एक्स्ट्रामेडुलरी हेमटोपोइजिस 1 रोगी में बड़े पैमाने पर यूरिक एसिड लिथियासिस से संबंधित अवरोधक एकेआई के साथ पेश किया गया था। मोनोसाइटिक और मायलोमोनोसाइटिक नियोप्लाज्म, विशेष रूप से सीएमएमएल, लाइसोजाइम के अतिउत्पादन से जुड़े हैं, एक कम आणविक-वजन वाला प्रोटीन जो ग्लोमेरुलस द्वारा स्वतंत्र रूप से फ़िल्टर किया जाता है, और नेफ्रोटिक-रेंज लाइसोजाइम्यूरिया से जुड़ा हो सकता है। लाइसोजाइम समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में जमा हो जाता है, और एक सीमा होती है जिस पर यह संचय विषाक्त समीपस्थ ट्यूबलर चोट और AKI से जुड़ा होता है। हमारी श्रृंखला में, लाइसोजाइम के लिए सकारात्मक धुंधला वाले 4 रोगियों में से केवल 1 में ट्यूबलोइंटरस्टीशियल किडनी की चोट का पैटर्न था, जबकि अन्य के पास FSGS था।

लाइसोजाइम धुंधला हो जाना और अंतर्निहित हेमटोलोगिक दुर्दमता के बीच कोई संबंध नहीं था। इस प्रकार, लाइसोजाइम किडनी धुंधला हो जाना माइलॉयड नियोप्लाज्म-प्रेरित गुर्दे की बीमारियों में बहुक्रियात्मक रोगजनन का सुझाव देता है। आज तक, एमपीएन रोगियों के सबसे बड़े उपलब्ध समूह (मायलोडिस्प्लास्टिक नियोप्लाज्म सहित) ने 11 रोगियों की सूचना दी और ग्लोमेरुलर विकारों पर ध्यान केंद्रित किया, लेकिन अनुवर्ती कम था। 12 दो रोगियों की मृत्यु हो गई (महीने 3 और 62) और 4 अंतिम चरण में गुर्दे की विफलता तक पहुंच गए। . हमारी श्रृंखला में, 61 प्रतिशत रोगियों में स्थिर हेमटोलोगिक दुर्दमता के बावजूद मृत्यु दर उच्च (56 प्रतिशत) थी। 1 रोगी को छोड़कर सभी में गुर्दे की कार्यक्षमता खराब हो गई। चार रोगियों (22 प्रतिशत) को लंबी अवधि के डायलिसिस की आवश्यकता थी। डायलिसिस की आवश्यकता वाले मरीजों को हाइड्रोक्सीयूरिया दीक्षा प्राप्त करने वाले 1 को छोड़कर, कोई चिकित्सीय परिवर्तन नहीं मिला। हमारी श्रृंखला में साइटेडेक्टिव थेरेपी के बाद खुले गुर्दे में सुधार की कमी पिछले कोहोर्ट के परिणामों के विपरीत है जिसमें बीसीआर-एबीएल-नकारात्मक एमपीएन (ईटी, पीवी, और पीएमएफ) वाले 136 रोगी शामिल थे। इस अध्ययन में, अधिकांश रोगियों में धीरे-धीरे प्रगतिशील था सीकेडी, जबकि हमारे में शामिल रोगियों में अक्सर एकेआई होता था जिसे विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र द्वारा ट्रिगर किया जा सकता था। इस प्रकार, एमपीएन के गुर्दे की जटिलताओं वाले रोगियों को विशिष्ट दवाओं से लाभ हो सकता है (उदाहरण के लिए, पीएमएफ के लिए रक्सोलिटिनिब) निर्धारित किया जाना बाकी है।33

इसके अलावा, azacytidine (n¼4) और decitabine (n¼1) संभावित अतिरिक्त गुर्दे की हानि की बंद निगरानी के साथ गुर्दे की चोट की पहचान के बाद दूसरी पंक्ति के उपचार के रूप में इस्तेमाल किया गया था, क्योंकि वे कभी-कभी नेफ्रोटॉक्सिक होने के लिए जाने जाते हैं, खासकर नलिकाओं के लिए।34,35 सीमाएं इस काम का सबसे पहले और सबसे महत्वपूर्ण इसके पूर्वव्यापी डिजाइन और कोहोर्ट के छोटे आकार पर निर्भर था, भले ही यह क्षेत्र में सबसे बड़ा प्रकाशित अध्ययन है। यही कारण है कि हेमटोलोगिक विकार के साथ गुर्दे की बीमारी के आकस्मिक संबंध की परिकल्पना को पूरी तरह से खारिज करना संभव नहीं है। उदाहरण के लिए, 1 रोगी अमाइलॉइडोसिस एए के साथ प्रस्तुत किया गया और 28 साल के लिए एंकिलोसिंग स्पॉन्डिलाइटिस से और ईटी से 12 साल तक पीड़ित रहा। गुर्दे की बायोप्सी पर देखे गए क्रोनिक ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल पैटर्न को ईटी और एमाइलॉयडोसिस से संबंधित पुराने घावों दोनों के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। दूसरा, हम सभी बायोप्सी में CD61 और CALR धुंधला, 30 सहित संपूर्ण इम्यूनोस्टेनिंग नहीं कर सके, लेकिन हमारे हाल के परिणामों ने बेहतर ढंग से समझने की आवश्यकता पर प्रकाश डाला कि मायलोइड क्लोनल कोशिकाएं गुर्दे के फाइब्रोसिस को कैसे ट्रिगर कर सकती हैं। यह दिखाया गया है कि परिधीय-रक्त कोशिकाओं में क्लोनल हेमटोपोइजिस की उपस्थिति मनुष्यों में कोरोनरी हृदय रोग के जोखिम में लगभग दोगुनी और चूहों में त्वरित एथेरोस्क्लेरोसिस के साथ जुड़ी हुई थी, 36,37 का सुझाव है कि क्लोनल मोनोसाइट्स भी गुर्दे के घावों में भाग ले सकते हैं। तीसरा, इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी उपलब्ध नहीं था। चौथा, एटिपिकल मास्टोसाइटोसिस का निदान अंततः पूर्व में निदान किए गए सीएमएमएल में स्थापित किया गया था। पांचवां, हमारे अध्ययन को मायलोइड नियोप्लाज्म वाले रोगियों में एकेआई और सीकेडी की घटनाओं का आकलन करने के लिए डिज़ाइन नहीं किया गया था, लेकिन यह दिखाया गया था कि (i) नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण गुर्दे की भागीदारी असामान्य है: 11 वर्षों में 18 मामलों के साथ वार्षिक घटना दर 1.6 तक पहुंच गई, जो बहुत कम है ; और (ii) मायलोइड विकृतियों के इन विशेष रूपों वाले रोगियों में इसे नियमित रूप से खोजा जाना चाहिए। अंतिम, हमारे अध्ययन में पीएमएफ और गुर्दे की भागीदारी वाले एकमात्र रोगी की किडनी की बायोप्सी नहीं थी। लेकिन, जैसा कि कहा गया है, पीएमएफ रोगियों की विकृति पहले से ही सैद एट अल द्वारा वर्णित की गई थी। 12,38,39

सारांश में, हम दिखाते हैं कि सीएमएमएल और एमपीएन की गुर्दे की जटिलताएं दुर्लभ हैं, लेकिन खराब गुर्दे और वैश्विक रोग की विशेषता है। ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और इंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और ट्यूबलर शोष मुख्य गुर्दे के घाव हैं और गुर्दे के भीतर मेगाकार्योसाइट घुसपैठ द्वारा संचालित हो सकते हैं, एक नई चिकित्सीय खिड़की खोल सकते हैं। प्रोटीनमेह और गुर्दे की विफलता के लिए नियमित जांच का प्रस्ताव माइलॉयड नियोप्लाज्म वाले सभी रोगियों के लिए प्रस्तावित किया जाना चाहिए ताकि गुर्दे की बीमारी का जल्द पता लगाया जा सके और घातक उपचार को अनुकूलित किया जा सके।

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