भ्रूण गुर्दा विकास, स्टेम सेल और विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति

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सार:वयस्क स्तनधारीगुर्दाएक खराब पुनर्जनन अंग है जिसमें स्टेम कोशिकाओं की कमी होती है जो समान रूप से कार्यात्मक होमोस्टेसिस को फिर से भर सकती है, जैसे, त्वचा या हेमटोपोइएटिक प्रणाली। एक परिपक्व के विपरीतगुर्दा,भ्रूणगुर्दाकम से कम तीन प्रकार की वंशावली-विशिष्ट स्टेम कोशिकाओं को होस्ट करता है जो (ए) एक मूत्रवाहिनी और एकत्रित वाहिनी प्रणाली, (बी) नेफ्रॉन, और (सी) मेसेंजियल कोशिकाओं को स्ट्रोमा के संयोजी ऊतक के साथ जन्म देती हैं। इन भ्रूण पूर्वज कोशिकाओं के प्रति व्यापक रुचि उठाई गई है, जो आम तौर पर मनुष्यों में जन्म से पहले खो जाते हैं लेकिन बाल चिकित्सा में अविभाजित नेफ्रोजेनिक आराम का हिस्सा बने रहते हैं।गुर्देकैंसर विल्म्स ट्यूमर। यहां, हम . की वर्तमान समझ पर चर्चा करते हैंगुर्दाविकासशील गुर्दे के जन्मजात वातावरण में विशिष्ट भ्रूण पूर्वज विनियमन और उनके संतुलित विनियमन में व्यवधानों के प्रकार जो विल्म्स ट्यूमर के गठन की ओर ले जाते हैं।

कीवर्ड:गुर्दा; जीवजनन; बाल चिकित्सा कैंसर; मूल कोशिका; विभेदन; स्व-नवीकरण, रेनल

परिचयस्टेम कोशिकाएं न केवल सामान्य विकास और ऊतक होमियोस्टेसिस के लिए बल्कि ट्यूमरजेनिसिस के लिए भी एक मौलिक आधार बनाती हैं। वयस्क स्तनधारी किडनी ज्यादातर स्टेम कोशिकाओं से रहित होती है और इस प्रकार इसे एक गैर-पुनर्योजी अंग माना जाता है, खासकर जब पुनर्जनन को नए नेफ्रॉन उत्पन्न करने और निस्पंदन क्षमता हासिल करने की क्षमता से परिभाषित किया जाता है।[1]. इसके विपरीत, भ्रूणीय गुर्दा कम से कम तीन प्रकार की वंश-विशिष्ट स्टेम कोशिकाओं को होस्ट करता है (जिन्हें यहां पूर्वज कहा जाता है) जो मूत्रवाहिनी को जन्म देती हैं और वाहिनी प्रणाली, नेफ्रॉन और स्ट्रोमा के संयोजी ऊतक को इकट्ठा करती हैं।[2,3]. इन पूर्वज कोशिकाओं ने पुनर्जनन-आधारित वृक्क चिकित्सा में उपयोग के लिए पर्याप्त रुचि बढ़ाई है, लेकिन प्रसवोत्तर गुर्दे में अविभाजित कोशिका रखरखाव की सुरक्षा काफी कम चर्चा वाला विषय है।

सुरक्षा मूल्यांकन का एक अभिन्न अंग ऊतक में रहने वाले पूर्वज विनियमन की गहन समझ है। ऊतक-विशिष्ट पूर्वजों के रखरखाव और भेदभाव का मार्गदर्शन करने वाले तंत्र कई कैंसर में अचानक पुन: सक्रिय हो जाते हैं[4]. यह विल्म्स ट्यूमर (डब्ल्यूटी; चित्रा 1), मेडुलोब्लास्टोमा, और रेटिनोब्लास्टोमा जैसे भ्रूण-व्युत्पन्न ट्यूमर में विशेष रूप से स्पष्ट है।

नेफ्रॉन-स्तनधारी गुर्दे की कार्यात्मक निस्पंदन इकाइयाँ- और वृक्क स्ट्रोमा मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम से प्राप्त होते हैं जिसमें दोनों वंशों के लिए अलग-अलग पूर्वज पूल होते हैं[5,6]. मेटानेफ्रिक ऊतक आम तौर पर मनुष्यों में जन्म से पहले खो जाता है लेकिन विल्म्स ट्यूमर के रोगियों में अविभाजित नेफ्रोजेनिक आराम का हिस्सा बना रहता है[7,8]. सामान्य ऊतक में रहने वाले पूर्वजों और कैंसर पैदा करने वाली स्टेम कोशिकाओं के बीच अंतर को समझना आवश्यक है ताकि परिवर्तनों के बेहतर लक्षण वर्णन के लिए मंच तैयार किया जा सके जो सामान्य गुर्दे के पूर्वजों को विल्म्स ट्यूमर स्टेम कोशिकाओं में बदल देते हैं। यह अनिवार्य रूप से व्यक्तिगत रोग निदान और ट्यूमर रसायन संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करने में मदद कर सकता है, इस प्रकार बेहतर रोगी स्तरीकरण और आक्रामक उपचार रणनीतियों की आवश्यकता वाले रोगियों की पहचान की सुविधा प्रदान करता है।[9]. यह समीक्षा इसका एक सिंहावलोकन देती हैगुर्दाविल्म्स ट्यूमर जीव विज्ञान के साथ उनकी मौलिक समानता और अंतर की समझ को बेहतर ढंग से समझने के लिए डक्ट और नेफ्रॉन पूर्वज कैसे सामान्य वृक्क आकृतिजनन में योगदान करते हैं, इसका एक सारांश के बाद विकास।

चित्रा 1. नेफ्रोब्लास्टोमैटोसिस और विल्म्स ट्यूमर। (ए) मानव प्रसवोत्तर का एक उदाहरणगुर्दानेफ्रोब्लास्टोमैटोसिस के नेफ्रोजेनिक रेस्ट (तारांकन) के साथ, जो कि गहरे नीले रंग की कोशिकाओं के रूप में कसकर पैक किए जाते हैंगुर्देप्रांतस्था। (बी) मानव का एक उदाहरणगुर्दाविल्म्स ट्यूमर के शास्त्रीय आकारिकी के साथ। यह एक भ्रूण जैसा दिखता हैगुर्दाब्लास्टेमल (बी), स्ट्रोमल (एस), और उपकला कोशिकाओं (एक पंक्ति) का प्रदर्शन करके, जो, हालांकि, विशिष्ट ऊतक संरचनाओं में व्यवस्थित करने में विफल होते हैं।

विल्म्स ट्यूमर विल्म्स ट्यूमर (चित्र 1) 1:10, 000 की घटना वाले बच्चों में सबसे आम ठोस ट्यूमर में से एक है, जो आमतौर पर पांच साल की उम्र से पहले दिखाई देता है। हालांकि कुछ हिस्टोलॉजिकल ट्यूमर प्रकारों के लिए अच्छे उपचार विकल्प मौजूद हैं और उनकी जीवित रहने की दर अच्छी है, अन्य प्रकार, जैसे एनाप्लास्टिक विल्म्स ट्यूमर, में अभी भी केवल 50 प्रतिशत का 5-यहाँ तक जीवित रहना है। इसलिए, विल्म्स ट्यूमर चिकित्सीय विकल्पों में सुधार के लिए एक स्पष्ट नैदानिक ​​आवश्यकता बनी हुई है; इसे प्राप्त करने के लिए, इन ट्यूमर की बेहतर बुनियादी समझ आवश्यक है।जैसा कि अन्यत्र व्यापक रूप से समीक्षा की गई है[7]विल्म्स ट्यूमर लंबे समय से पेचीदा चिकित्सक, रोगविज्ञानी और कैंसर आनुवंशिकीविद् रहे हैं। ट्यूमर भ्रूण के विकास के दौरान समस्याओं का प्रत्यक्ष परिणाम हैगुर्दा,और यह कैंसर के प्रकारों में से एक था जिसके आधार पर अल्फ्रेड नुडसन ने ट्यूमर सप्रेसर जीन के लिए अपना दो-हिट मॉडल विकसित किया[10]

एंथोसायनिन पूरकमर्जीगुर्दे/गुर्दे की बीमारी में सुधार

भ्रूण गुर्दा गुर्दामॉर्फोजेनेसिस संतुलित पारस्परिक ऊतक अंतःक्रियाओं का एक उत्कृष्ट उदाहरण है[11-13]. हमारी बहुत सी बुनियादी समझ है कि कैसेगुर्दावीडियो में शास्त्रीय से विकसित होता है विभिन्न मॉडल जीवों में ऊतक पुनर्संयोजन/प्रेरण प्रयोगों जो चूहों में विवो जीन निष्क्रियता अध्ययन के पूरक हैं[14,15]. इन प्रयोगों से पता चला है कि स्तनधारीगुर्दामध्यवर्ती मेसोडर्म से प्राप्त होता है, जो प्रो-, मेसो- और मेटानेफ्रोस नामक तीन स्थानिक-अस्थायी रूप से अलग गुर्दे को जन्म देता है[15—17]. मेटानेफ्रोस का ऑर्गेनोजेनेसिस, निश्चितगुर्दा,भविष्य के अंग के विकास और पैटर्निंग के लिए एपिथेलियल यूरेटेरिक बड (यूबी) ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस का उपयोग करता है, जबकि नेफ्रॉन भेदभाव नवजात मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम में होता है जो प्रत्येक यूबी टिप (चित्रा) को घेरता है। 2). प्रत्येक नवगठित यूबी मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम आबादी के बहुमत को बरकरार रखने के लिए जिम्मेदार है, जबकि इसके उप-जनसंख्या को एक कार्यात्मक नेफ्रॉन बनाने के लिए टी-बड एपिथेलियम की बगल में एक स्टेपवाइज मेसेनचाइम-टू-एपिथेलियम परिवर्तन से गुजरना पड़ता है।[18]. अत्यधिक विनियमित तरीके से इस चक्र का ऑर्केस्ट्रेटेड दोहराव सभी प्रासंगिक सेल प्रकारों के रखरखाव को पूरा होने तक सुनिश्चित करता हैगुर्दाजीवजननगुर्देस्ट्रोमा मेसेनकाइमल आबादी का एक हिस्सा है जो नेफ्रॉन बनाने वाले मेसेनकाइम को कैप करता है और न केवल मेसेंजियल कोशिकाओं और इंटरस्टिटियम के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण है, बल्कि सक्रिय रूप से ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस के नियमन में भाग लेता है, और नेफ्रॉन और वास्कुलचर के उचित भेदभाव में भाग लेता है।[19—24]. जबकि संरक्षण और संवहनी नेटवर्क गठन कार्यात्मक की आवश्यक विशेषताएं हैंगुर्दाविकास और हाल के अध्ययनों से ईनब्रायोनिक में एनएफ एंडोथेलियल अग्रदूतों की उपस्थिति का संकेत मिलता हैगुर्दा,इन विषयों पर यहाँ चर्चा नहीं की गई है (Sesights के लिए, देखें .)[25-33]).

चित्र 2. का चित्रणगुर्दावंश और उनकी उत्पत्ति। बायां चित्रण भ्रूण की एक योजनाबद्ध प्रस्तुति दिखाता हैगुर्दाद्विभाजित मूत्रवाहिनी कली (यूबी, नीला) के साथ, जो मध्यवर्ती मेसोडर्म के उपकला रूपांतरण से प्राप्त होती है जिसे वोल्फियन डक्ट कहा जाता है। जैसा कि मध्य योजना में दिखाया गया है, मूत्रवाहिनी कली को ट्रंक और टिप क्षेत्रों में विभाजित किया जाता है, जहां युक्तियाँ अविभाजित कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करती हैं और चड्डी विभेदन-प्रतिबद्ध कोशिकाओं द्वारा कब्जा कर ली जाती हैं। एपिथेलियम की परिपक्वता पर, डक्टल कोशिकाओं को जोड़ने से विशेष इंटरकलेटेड और प्रमुख सेल प्रकारों में अंतर होता है। मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम (एमएम, हरा), जो उपकला यूबी को घेरता है, वंश को दाईं ओर दर्शाया गया है। मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम कैप कंडेनसेट मेसेनचाइम से बना होता है, जिसमें नेफ्रॉन प्रोजेनिटर और स्ट्रोमल कोशिकाएं होती हैं। यूबी के कांख में नेफ्रॉन (ग्लोमेरुलस और खंडित ट्यूबुली) के सभी खंडों के विभेदन को आरंभ करने के लिए टोपी संघनन में नेफ्रॉन पूर्वज मेसेनकाइम-टू-एपिथेलियम संक्रमण से गुजरते हैं। MM की स्ट्रोमल कोशिकाएं में अंतर करती हैंगुर्देस्ट्रोमा वंश.

इंटरमीडिएट मेसोडर्म एपिथेलियल नेफ्रिक (वोल्फियन) डक्ट में अंतर करता है जो बाद में भ्रूण के पीछे के छोर की ओर बढ़ता है और साथ ही साथ भ्रूण के पीछे के हिस्से में मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम को निर्दिष्ट करता है।[34]. क्लोअका (भविष्य के मूत्रजननांगी साइनस) से जुड़ने के बाद, जो चूहों में भ्रूण के दिन 10.5 (E10.5) पर होता है, निश्चित का प्रेरणगुर्दातब होता है जब एपिथेलियल नेफ्रिक डक्ट एक एकल कली बनाता है जो यूरेटेरिक बड (यूबी) को स्थापित करने के लिए आसन्न मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम में बढ़ता है।[35,36]. गुर्दामनुष्यों में विकास गर्भ के 28 से 30 दिनों के आसपास शुरू होता है। पिछले कुछ वर्षों में, मानव के विस्तृत विकास समय को समझने में बड़ी छलांग लगाई गई है।गुर्दाविभेदन और इसके आणविक और रूपात्मक तंत्र[37—39]. ये अध्ययन पहले के अध्ययनों के आधार पर स्थापित पिछले दृष्टिकोण का समर्थन करते हैं कि कुछ मतभेदों के बावजूद,गुर्देचूहों और मनुष्यों में भेदभाव अच्छी तरह से संरक्षित है।

आमतौर पर यह स्वीकार किया जाता है किगुर्दाइंडक्शन, नवोदित और पहली यूबी ब्रांचिंग घटना बाद की शाखाओं की घटनाओं से सेलुलर और आणविक रूप से अलग हैं, जो नेफ्रोजेनेसिस के साथ निकटता से जुड़े हुए हैं[40,41]. उदाहरण के लिए, प्रारंभिक यूबी और यूबी को देने वाली नेफ्रिक वाहिनी स्वयं एक छद्मस्थित उपकला से बनी होती है, और प्रारंभिक मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम का ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल नेफ्रॉन पूर्वज आबादी का प्रतिनिधित्व करने वाले कैप मेसेनचाइम से अलग हो जाता है।(https://www.gudmap.org/chaise/record/#2/RNASeq:Replicate/RID=16-2PQ2(27 जनवरी 2021 को एक्सेस किया गया))[42-46]. प्रारंभिक यूबी गठन के बाद बढ़ाव, बाद में यूबी टिप का एक एम्पुला में विस्तार, और अंत में टी-आकार की शाखाओं में एम्पुला का विभाजन होता है।[41]. किसी तरह, हालांकि ज्यादातर अज्ञात तंत्र, पहली टी-बड का गठन आणविक मशीनरी स्थापित करता है जो नवजात मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम में नेफ्रोजेनिक कार्यक्रम को बनाए रखने में सक्षम है, जब तक कि मनुष्यों में लगभग गर्भकालीन सप्ताह 30 से 32 तक और चूहों में प्रारंभिक प्रसवोत्तर दिनों तक नहीं होता है। ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस की समाप्ति से परे हैं[47-50].

के लिए आवश्यक प्रमुख प्रतिलेखन कारकगुर्दाइंडक्शन में Eya1, Hox11 पैरालॉग्स A और D, Pax2, Sall1, Six1, और Wt1 शामिल हैं[45,51-55], और उनकी भूमिकाओं की अन्यत्र व्यापक रूप से समीक्षा की गई है[56,57]. यह भी अच्छी तरह से स्थापित है कि रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे सिग्नलिंग की एक साथ सक्रियता, विशेष रूप से ग्लियाल सेल लाइन-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक फैक्टर (जीडीएनएफ) के डाउनस्ट्रीम, ट्रांसफेक्शन (आरईटी) के दौरान पुनर्व्यवस्थित, और फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (एफजीएफ) रिसेप्टर, एक साथ निरोधात्मक के साथ। यूबी गठन और मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम इंडक्शन के लिए बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन सिग्नलिंग की क्रियाओं की आवश्यकता होती है[43,58-60]. सिग्नलिंग पाथवे और ट्रांसक्रिप्शन कारकों के बीच विस्तृत नियामक संबंधों के बारे में कम जाना जाता है, लेकिन उपर्युक्त ट्रांसक्रिप्शन कारकों में से, Eya1, Hox11 पैरालॉग्स, Pax2 और सिक्स1 Gdnf अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक हैं और इस प्रकार RET सिग्नलिंग की सक्रियता है, जो बदले में ट्रांसक्रिप्शन कारकों Etv4 और -5 के माध्यम से इसके प्रभावों की मध्यस्थता करता है[43,61-63]. शुरुआती दौर में सिग्नलिंग पाथवे, ट्रांसक्रिप्शनल टारगेट और सेल्युलर इवेंट्स के फॉस्फोप्रोटेमिक कंट्रोल की सटीक नियामक भूमिकाओं को मैप करने के लिए काफी अधिक काम करने की आवश्यकता है।गुर्दाप्रवेश।यूरेटेरिक बड ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस ऑर्केस्ट्रेट्स एम्ब्रियोनिकगुर्दावृद्धि और नेफ्रॉन गठनपहले यूबी द्विभाजन और मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम की स्थापना के बाद, ई16.5 तक 85 प्रतिशत शाखाओं की घटनाओं को पूरा करने के लिए 12 सफल चक्रों के लिए शाखाकरण जारी है, जिसके बाद यूबी ट्रंक बढ़ाव चरण और अंतिम शाखा पीढ़ियों का पूरा होना जन्म से पहले होता है।[49,50,64]. सेलुलर रूप से, यूबी ब्रांचिंग दोनों युक्तियों और चड्डी में प्रसार के माध्यम से होती है, इस अंतर के साथ कि सेल चक्र चड्डी की तुलना में युक्तियों में काफी तेज होते हैं[63,65]. यूबी में कोशिका विभाजन ल्यूमिनल माइटोसिस की एक अनूठी प्रक्रिया को नियोजित करते हैं, जहां उपकला कोशिकाएं आंशिक रूप से एपिथेलियल शीट से लुमिनाल साइट में विभाजित होती हैं, इसके बाद मां और बेटी कोशिकाओं को एक दूसरे से अलग कुछ कोशिकाओं को उपकला में फिर से सम्मिलित किया जाता है।[66]. इस तरह की प्रक्रिया के लिए व्यापक सेलुलर आंदोलनों की आवश्यकता होती है,जो आसंजनों के गतिशील और निरंतर रीमॉडेलिंग और एक्टिन साइटोस्केलेटन के माध्यम से सामान्य शाखाओं में प्रगति के लिए आवश्यक हैं[42,63,67—69]. प्रसार के अलावा, यूबी ट्रंक बढ़ाव और पतलापन उन्मुख सेल डिवीजनों और सेलुलर पुनर्व्यवस्था के माध्यम से होता है जिसे एक अभिसरण विस्तार के रूप में जाना जाता है[70,71], जो संभवतः योगदान करना जारी रखेंगेगुर्दाजन्म के बाद वृद्धि।गणितीय मॉडलिंग और अत्यधिक सटीक इमेजिंग के संयोजन ने नई जानकारी उत्पन्न की है जो यूबी ब्रांचिंग पैटर्न के पारंपरिक दृष्टिकोण को चुनौती देती है, जो कि कभी-कभी टिप ट्रिफुरेशन के साथ द्विबीजपत्री द्विभाजन की एक स्टीरियोटाइपिक पुनरावृत्ति होती है और मुख्य रूप से सुसंस्कृत में देखी जाने वाली बहुत दुर्लभ पार्श्व शाखाएं होती हैं।गुर्दे [50,72]. एक द्वि-चरणीय, समय-निर्भर शाखा पैटर्न हाल ही में इस निष्कर्ष के आधार पर सुझाया गया था कि प्रारंभिक अवधि के दौरान तेजी से और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य शाखाएंगुर्दाविकास (चूहों में E15.5 तक) के बाद जन्म के करीब अधिक गैर-रूढ़िवादी शाखाओं में बंटने की घटनाएं होती हैं, जब नए सिरे के गठन की दर भी काफी बढ़ जाती है।[64]. यह यूबी टेक की 3डी संरचना में समान रूप से परिवर्तनशीलता उत्पन्न करने के लिए प्रगति करने का सुझाव दिया गया है। यूबी शाखाओं में विषमता के लिए समर्थन मौजूद है[73], लेकिन संकेत जो 4o को धीमा करने और यूबी मॉर्फोजेनेसिस के अंतिम समाप्ति में योगदान करते हैं, मायावी रहते हैं।

गुर्दे की पूर्वज आबादीभ्रूणगुर्दा,अपने परिपक्व रूप के विपरीत, इसमें पूर्वज कोशिकाएं होती हैं जो संपूर्ण संग्रह वाहिनी, स्ट्रोमा के संयोजी ऊतक और पूरे नेफ्रॉन को अपने कार्यात्मक खंडों के साथ इकट्ठा कर सकती हैं (चित्र।2) [43,74,75]. खंदक यूबी टिप-आसन्न मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम, टर्टेड 'कैप मेसेनचाइम', नेफ्रॉन का स्रोत है {पूर्वज-एक कोशिका आबादी जो यूबी टिप द्विभाजन के प्रत्येक दौर के दौरान स्वयं-नवीनीकरण करती है और मानव और प्रारंभिक प्रसवोत्तर चरणों में देर से गर्भधारण तक बनी रहती है। चूहे, जिसके बाद नए नेफ्रॉन का यह स्रोत अपरिवर्तनीय रूप से खो जाता है[13,47,50]. नेफ्रॉन जनक, जो प्रत्येक यूबी टिप को घेरते हैं, सबसे अच्छी विशेषता हैंगुर्देपूर्वज आबादी और विज्ञापन विशेष खंड में अलग से चर्चा की जाती है। यूबी टिप एक और भ्रूण पूर्वज आबादी की मेजबानी करता है, जो परिपक्व के इर्टटायर संग्रह वाहिनी प्रणाली को पॉप्युलेट करने में सक्षम हैगुर्दालेकिन यह भी पहले से ही स्थायी रूप से गर्भाशय में खो गया है। स्व-नवीनीकरण स्ट्रोमल पूर्वज नेफ्रॉन पूर्वज आबादी को घेर लेते हैं और एसेंजियल आईल्स और रेरेनॉल स्ट्रेट्रोआल हेनेज में अंतर करते हैं (चित्र। 3) [75].

चित्रा 3. भ्रूण का चित्रणगुर्दा/ एस स्टेम सेल आबादी। (ए) विभिन्न की योजनाबद्ध प्रस्तुतिगुर्दास्तनधारी के दौरान मौजूद उनके जन्मजात निचे में स्टेम सेलगुर्देजीवजनन द्विभाजित मूत्रवाहिनी कली (यूबी, हल्का नीला) में दो युक्तियां होती हैं जो डक्ट प्रोजेनिटर्स (सीडीपी, गहरे नीले रंग के आयत) को इकट्ठा करती हैं। उपकला मूत्रवाहिनी कली के ठीक बगल में नेफ्रॉन पूर्वज (NR गहरे लाल घेरे) होते हैं, जो मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम (MM, हरा) के कैप मेसेनचाइम (CM) डिब्बे में स्थित होते हैं। नेफ्रॉन के जनक का स्टेमनेस मूत्रवाहिनी कली युक्तियों के साथ उनके संबंध में उनके स्थानीयकरण पर निर्भर करता है। नेफ्रॉन पूर्वज जो मूत्रवाहिनी कली की कांख में होते हैं, वे अधिक विभेदन-प्रतिबद्ध नेफ्रॉन जनक (सीएनपी, लाल घेरे) का प्रतिनिधित्व करते हैं, जो कैप मेसेनचाइम कम्पार्टमेंट (एनपी, गहरे लाल घेरे) में नेफ्रॉन पूर्वजों के आगे और पीछे फेरबदल कर सकते हैं। पूरी तरह से प्रतिबद्ध नेफ्रॉन पूर्वज पेरिटुबुलर समुच्चय (पीए, बैंगनी गेंद) तक समाप्त होते हैं, जो नेफ्रॉन को विभेदित करने के पहले अग्रदूत रूप हैं। सबसे कॉर्टिकल मेटानेफ्रिक मेसेनकाइमल (एमएम, ग्रीन) कोशिकाएं स्ट्रोमल (एस) कोशिकाएं होती हैं, जिसमें नेफ्रॉन प्रोजेनिटर की सबसे बाहरी परत के आसपास स्ट्रोमल प्रोजेनिटर (एसपी, पीले-भूरे रंग के आयत) भी होते हैं। (बी) भ्रूणगुर्दा14.5 के दिन पर

माउस विकास NCAM (लाल) से सना हुआ है, जो मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम के सभी नेफ्रॉन पूर्वज और स्ट्रोमल पूर्वज कोशिकाओं को लेबल करता है। CALBINDIN धुंधला (हरा) मूत्रवाहिनी कली उपकला की कल्पना करता है। तीर एक अनुमानित नेफ्रॉन-से-स्ट्रोमल पूर्वज सीमा की ओर इशारा करते हैं, तारांकन मूत्रवाहिनी कली (हरा) युक्तियों को चिह्नित करते हैं जहां एकत्रित वाहिनी के पूर्वज निवास करते हैं, और पीए प्रीट्यूबुलर समुच्चय का सीमांकन करता है। (सी) भ्रूणगुर्दामाउस विकास के दिन 14.5 में SIX2 (गुलाबी) से सना हुआ, जो विशेष रूप से केवल नेफ्रॉन जनक की कल्पना करता है और कैल्बिंडिन (हरा) मूत्रवाहिनी कली उपकला को लेबल करता है। तीर सबसे कॉर्टिकल नेफ्रॉन पूर्वजों की ओर इशारा करते हैं, जो परमाणु होचस्ट धुंधला (नीला) द्वारा देखे गए आसपास के स्ट्रोमल पूर्वजों के सीधे संपर्क में हैं। तारांकन यूरेरिक बड (हरा) युक्तियों को चिह्नित करते हैं जहां एकत्रित वाहिनी के पूर्वज निवास करते हैं, हीरा प्रतिबद्ध नेफ्रॉन पूर्वजों को इंगित करता है, पीए प्रीट्यूबुलर एग्रीगेट का सीमांकन करता है और आरवी हैगुर्देपुटिका

डक्ट प्रोजेनिटर्स का संग्रहयह लंबे समय से ज्ञात है कि मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम में नेफ्रॉन के पूर्वजों द्वारा व्यक्त किया गया जीडीएनएफ नेफ्रिक वाहिनी से यूबी के प्रकोप के लिए आवश्यक और पर्याप्त दोनों है।[13,76-80]. हाल ही में, जीडीएनएफ-सक्रिय आरईटी सिग्नलिंग को डक्ट पूर्वज व्यवहार एकत्र करने से संबंधित सेलुलर घटनाओं के समन्वय के लिए प्रदर्शित किया गया है।[43]. ट्रांसक्रिप्शन कारकों के रूप में Etv4 और Etv5 की पहचान, जो आनुवंशिक लेबलिंग प्रयोगों के साथ-साथ UB युक्तियों में लक्ष्य कोशिकाओं के लिए GDNF/RET सिग्नलिंग प्रभावों की मध्यस्थता करते हैं, ने प्रदर्शित किया कि न केवल UB युक्तियों के भीतर, बल्कि ट्रंक क्षेत्रों के लिए सुझाव[41,42,61-63,81]. चिमेरा प्रयोगों से यह स्पष्ट है कि जंगली प्रकार-व्युत्पन्न उपकला कोशिकाएं यूबी युक्तियों और चड्डी को आबाद करने में सक्षम हैं, जबकि आरईटी सिग्नलिंग-कमी वाली कोशिकाएं युक्तियों में बसने में विफल रहीं। इस प्रकार, GDNF/RET सिग्नलिंग सेलुलर आंदोलनों और किसी दिए गए UB में एक व्यक्तिगत सेल की स्थिति को प्रभावित करता है, न केवल यह सुझाव देता है कि उपकला के भीतर कोशिकाएं जिस तरह से चलती हैं, वह UB ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस को प्रभावित करती है, बल्कि यह भी कि UB के भीतर सेल का स्थानीयकरण इसकी शक्ति को बहुत प्रभावित करता है। .

GDNF/RET सिग्नलिंग MAPK/ERK गतिविधि के माध्यम से डक्ट प्रोजेनिटर एकत्र करने को नियंत्रित करता है

UB सेल भाग्य नियमन में GNDF के कार्य के बारे में अधिक जानकारी Gdnf माउस मॉडल का उपयोग करने वाले अध्ययनों से प्राप्त हुई, जिसमें जीन के 3' अनट्रांसलेटेड क्षेत्र (3'- UTR) का अभाव है।[82]. Gdnf अंतर्जात ठिकाने में स्टॉप-कोडन के बाद एक मजबूत गोजातीय वृद्धि हार्मोन पॉलीए सिग्नल का सम्मिलन सामान्य 3'UTR फ़ंक्शन को समाप्त कर देता है और mRNA और प्रोटीन स्तर (Gdnf-hypermorphic युग्म) पर अंतर्जात GDNF के अतिरिक्त उत्पादन में परिणाम देता है। माइक्रोआरएनए और अन्य आरएनए बाध्यकारी प्रोटीन के लिए बाध्यकारी साइटों की कमी के कारण बढ़ी हुई अभिव्यक्ति की संभावना है जो सामान्य रूप से ऐसे नियामक क्षेत्रों में मौजूद हैं।[82,83]. उत्परिवर्तित चूहों में GDNF की उन्नत लेकिन स्थानिक रूप से अक्षुण्ण अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप छोटी चड्डी के साथ गंभीर रूप से विस्तारित यूबी युक्तियाँ होती हैं जो मूत्राशय से गलत कनेक्शन के साथ छोटे और विस्तारित मूत्रवाहिनी को जन्म देती हैं।[84]. उत्परिवर्ती का विश्लेषणगुर्देने दिखाया कि बढ़े हुए प्राथमिक यूबी का गठन कम से कम आंशिक रूप से ई 10.5 पर दुम के नेफ्रिक वाहिनी में क्षणिक रूप से बढ़े हुए माइटोसिस के लिए जिम्मेदार है, वह चरण जब प्राथमिक यूबी गठन शुरू होता है। इसके बाद, यूबी टिप एपिथेलियल कोशिकाओं का माइटोटिक इंडेक्स तेजी से एक साथ यूबी लुमेन में एपोप्टोसिस की वृद्धि के साथ सामान्य हो जाता है। यह सुझाव दे सकता है किगुर्दाएक अंतर्निहित तंत्र है जो रोग स्थितियों के तहत सामान्य आकारिकी के पुनर्वास की कोशिश करता है। सेलुलर ट्रैकिंग प्रयोगों ने टिप एपिथेलियल कोशिकाओं में उत्प्रवास की बाधा का खुलासा किया, जो युक्तियों में फंस गया और यूबी चड्डी को आबाद करने और बढ़ाने में विफल रहा। यह दर्शाता है कि GDNF वाहिनी पूर्वज विस्तार को एकत्रित करने में सहायता करता है क्योंकि UB युक्तियाँ पूरे गुर्दे की आकृतिजनन में उत्प्रवास दोष के कारण बढ़े हुए रहती हैं।

सिस्टैंच पाउडर गुर्दे/गुर्दे के दर्द में सुधार करेगा

हमारे अपने परिणाम बताते हैं कि जीडीएनएफ माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके)/बाह्य संकेत-विनियमित किनेज (ईआरके) के सक्रियण के माध्यम से वाहिनी पूर्वज कोशिकाओं को एकत्रित करने को प्रभावित करता है।[84]. यह पहले के आरईटी उत्परिवर्ती मॉडल द्वारा समर्थित है, जहां एमएपीके/ईआरके सक्रियण अवरुद्ध था[85,86]. केवल MAPK / ERK निषेध, PI3K / AKT या SRC निषेध नहीं, UB टिप आकृति विज्ञान और ट्रंक लंबाई को बचाता हैगुर्देअंतर्जात रूप से बढ़े हुए GDNF के साथ। विकासशील की लाइव-इमेजिंगगुर्देईआरके के लिए फ्लोरेसेंस रेजोनेंस एनर्जी ट्रांसफर (एफआरईटी) आधारित बायोसेंसर ने न केवल ऊतकों (यूबी टिप्स बनाम कैप मेसेनचाइम) के बीच बल्कि समरूप सेल आबादी के बीच भी महत्वपूर्ण विविधता के साथ गतिशील सक्रियण पैटर्न का प्रदर्शन किया है।[87]. एमएपीके / ईआरके सक्रियण में विषमता यूबी युक्तियों में उल्लेखनीय रूप से स्पष्ट है, जहां उच्च और निम्न एमएपीके / ईआरके सक्रियण उपकला के बीच बेतरतीब ढंग से बिखरे हुए हैं, सेल छँटाई के लिए एक भूमिका का सुझाव देते हैं। UB-विशिष्ट आनुवंशिक MAPK/ERK निष्क्रियता (Hoxb7Cre; Mek1fl/fl; Mek2-/-) Gdnf-hypermorphic में विस्तारित UB युक्तियों के लिए एक पूरी तरह से विपरीत फेनोटाइप दिखाता हैगुर्दे, क्योंकि MAPK/ERK की कमी वाली युक्तियाँ पतली रहती हैं और ampullae संरचनाओं में विस्तार करने में विफल रहती हैं[88]. इसने यूबी युक्तियों में नई शाखा के गठन के लिए एमएपीके/ईआरके सक्रियण की आवश्यक आवश्यकता को प्रदर्शित किया, जो लंबी हो जाती है, लेकिन बहुत कम ही विकास की दिशा बदलती है, जिसके परिणामस्वरूप एक ओवरसिम्प्लीफाइड यूबी ट्री औरगुर्देहाइपोडिस्प्लासिया आणविक रूप से, एमएपीके/ईआरके गतिविधि न केवल जी-टू-एस सेल चक्र चरण प्रगति के लिए बल्कि सामान्य पैक्सिलिन- और ई-कैडरिन-मध्यस्थता सेलुलर आसंजनों के लिए भी महत्वपूर्ण प्रतीत होती है। भ्रूण स्टेम सेल में एमएपीके/ईआरके और ई-कैडरिन के महत्व को देखते हुए[89-92], भविष्य के प्रयोगों के संदर्भ में उनके नियामक संबंधों को संबोधित करते हुएगुर्दाविकास वाहिनी पूर्वज विनियमन एकत्र करने में दिलचस्प अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है।

इस अवलोकन के आधार पर कि यूबी ब्रांचिंग ज्यादातर मामलों में केवल युक्तियों में होती है और हमेशा शाखा के समान क्षमता वाले नए सुझावों को जन्म देती है, यहां वर्णित अध्ययनों ने पहली बार एक परिकल्पना स्थापित की कि यूबी युक्तियाँ चड्डी से अलग हैं। इमेजिंग अध्ययनों के विस्तृत विश्लेषण ने तब पुष्टि की कि यूबी युक्तियाँ वे स्थल हैं जहां नलिकाओं और मूत्रवाहिनी को इकट्ठा करने के लिए पूर्वज आबादी निवास करती है। आगे के आनुवंशिक अध्ययनों से पता चला है कि परिपक्व संग्रह वाहिनी के भीतर FOXI1 प्लस प्रिंसिपल और AQP2 प्लस इंटरकलेटेड कोशिकाओं के वितरण के पैटर्न के लिए नॉच सिग्नलिंग की आवश्यकता होती है, जबकि कम से कम मिथाइलट्रांसफेरेज़ डॉटल सहित कई अतिरिक्त जीन, और प्रतिलेखन कारक p63 और Tfcp2L1 संतुलित भेदभाव में योगदान करते हैं। प्रत्येक सेल प्रकार[93-100](अधिक विस्तृत अवलोकन के लिए, देखें, उदाहरण के लिए,[101,102]) यह अध्ययन किया जाना बाकी है कि जन्म से पहले डक्ट पूर्वज रखरखाव और नुकसान को इकट्ठा करने का पहले से बताए गए द्वि-चरणीय और समय-निर्भर यूबी ब्रांचिंग टोपोलॉजी से कोई संबंध है या नहीं[64].

स्ट्रोमल पूर्वज कोशिकाएंगुर्देस्ट्रोमा में इंटरस्टिटियम, मेसेंजियम और पेरिसाइट्स शामिल हैं, जो FOXD1-सकारात्मक स्व-नवीनीकरण पूर्वज आबादी से प्राप्त हुए हैं[103,104]. स्ट्रोमल जनक भी की भित्ति कोशिकाओं में अंतर करते हैंगुर्दाधमनियों और धमनियों, साथ ही ग्लोमेरुलस की मेसेंजियल कोशिकाएं, इस प्रकार नेफ्रॉन कार्यों में महत्वपूर्ण योगदान देती हैं। कम से कम फॉक्सडी 1, फॉक्सजी 1, गाटा 3 और पैक्स 2 द्वारा प्रदान किए गए आवश्यक ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन के अलावा, स्ट्रोमल प्रोजेनिटर नॉच सिग्नलिंग पर निर्भर हैं।[6,19,105-107]. विशेष रूप से, Pax2 गंभीर रूप से स्ट्रोमल पहचान को दबाने के लिए नेफ्रॉन और स्ट्रोमल पूर्वजों के बीच एक सीमा बनाता प्रतीत होता है, जबकि GATA2 और RBP-J/Notch सिग्नलिंग, एक दूसरे से स्वतंत्र, उचित के लिए आवश्यक हैंगुर्देसंवहनी विकास। E18.5 माउस भ्रूण से FOXD1 वंश के हाल के एकल-कोशिका ट्रांसक्रिपटामिक विश्लेषण से पता चला है कि, उस चरण तक, वंश को कोशिकाओं के 17 अलग-अलग समूहों में विभाजित किया जा सकता है, जो इन समूहों में जीन अभिव्यक्ति को चलाने वाले विभिन्न ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों के साथ एक उल्लेखनीय सेलुलर विविधता का संकेत देता है।[108]. पहले से उत्पन्न मानव भ्रूण का पुनर्विश्लेषणगुर्दाएकल-कोशिका डेटा ने पुष्टि की कि यह एक माउस-विशिष्ट घटना नहीं है, क्योंकि मानव डेटा में भी, जो विशेष रूप से स्ट्रोमल वंश के लिए नहीं चुना गया है, 13 अलग-अलग स्ट्रोमल समूहों की पहचान की जा सकती है।

अन्य वंशों के साथ संचार में स्ट्रोमल वंश की कई भूमिकाएँ पाई जाती हैं। प्रारंभिक डेटा ने मूत्रवाहिनी कली में स्ट्रोमा से आरईटी तक एक रेटिनोइक एसिड-मध्यस्थता संकेत की पहचान की जो मूत्रवाहिनी कली की शाखाओं को नियंत्रित करता है[22]. एक ब्रांचिंग फेनोटाइप, Aldh1a2 (रेटिनोइक एसिड सिंथेसिस पाथवे का एक आवश्यक घटक) के डाउनरेगुलेशन से जुड़ा हुआ है और Wt1 के स्ट्रोमल पूर्वज-विशिष्ट नॉकआउट में भी देखा गया था, हालांकि परेशान ब्रांचिंग केवल बाद के चरण के भ्रूण में देखी गई थी।गुर्दे [23], यह सुझाव देते हुए कि यह आवश्यक रूप से स्ट्रोमल पूर्वजों की भूमिका नहीं है, बल्कि स्ट्रोमल वंश में बाद के सेल प्रकारों की अधिक है। दूसरी ओर, फॉक्सड1- पॉजिटिव स्ट्रोमल प्रोजेनिटर्स के अपस्फीति के परिणामस्वरूप नेफ्रॉन प्रोजेनिटर भेदभाव का एक ब्लॉक हो जाता है और इसके बजाय एक FAT के नुकसान के माध्यम से एक विस्तारित कैप मेसेनचाइम का परिणाम होता है4-YAP/TAZ- मध्यस्थता संकेत है कि नेफ्रॉन पूर्वजों में Wnt9b प्रतिक्रिया को ठीक करता है[109]. अन्य डेटा से पता चलता है कि FAT4 YAP / TAZ के बजाय DCHS1 के माध्यम से संकेत दे सकता है, क्योंकि नेफ्रॉन पूर्वजों में Dchs1 के सशर्त नॉकआउट के परिणामस्वरूप कैप मेसेनचाइम का एक तुलनीय विस्तार हुआ, लेकिन दिलचस्प रूप से मूत्रवाहिनी कली की कम शाखाओं में भी।[110,111]. इन शाखाओं वाले फेनोटाइप को आरईटी के साथ एफएटी 4 और डीसीएचएस 1 की सीधी बातचीत के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है, जिसमें फैट 4 नुकसान होता है जिसके परिणामस्वरूप एक अति सक्रिय आरईटी-जीएफआरए 1- जीडीएनएफ कैस्केड होता है।[21]. अंत में, फॉक्सड1-स्ट्रोमल कम्पार्टमेंट में Sall1 की Cre-मध्यस्थता हानि के परिणामस्वरूप विस्तारित कैप मेसेनचाइम होता है, संभवतः SALL1 द्वारा Fat4 अभिव्यक्ति के प्रत्यक्ष नियंत्रण के माध्यम से।[112]; इस मामले में, मूत्रवाहिनी कली पर प्रभाव का अध्ययन नहीं किया गया।

यह स्पष्ट है कि स्ट्रोमल वंश से कोशिकाओं का उपकला (मूत्रवाहिनी कली) और नेफ्रोजेनिक वंश पर सीधा प्रभाव पड़ता है, जिससे विभिन्न वंशों के समन्वित विकास को एक कार्यात्मक बनाने में सक्षम बनाता है।गुर्दा. क्या इन कार्यों को स्वयं स्ट्रोमल पूर्वजों द्वारा निष्पादित किया जाता है या इस वंश में बाद के सेल प्रकारों द्वारा निर्धारित किया जाना बाकी है, लेकिन ऊपर चर्चा की गई इस वंश की विविधता का विस्तृत विश्लेषण नए मार्कर जीन की पहचान को सक्षम कर सकता है जिसे Cre ड्राइवरों के रूप में उपयोग किया जा सकता है। इन फेनोटाइप्स का अधिक विस्तार से अध्ययन करने के लिए।

नेफ्रॉन जनकमेटानेफ्रिक मेसेनचाइम की स्थापना के बाद, यह प्राथमिक यूबी के लिए बिल्कुल सही स्थिति में बनने के लिए एक विशिष्ट वातावरण बनाने के लिए कार्य करता है।[113-119]. मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम तब यूबी ब्रांचिंग मॉर्फोजेनेसिस की शुरुआत को बढ़ावा देता है, जो नेफ्रोजेनिक प्रोग्राम की समाप्ति तक नेफ्रोजेनेसिस के लिए कोशिकाओं को प्रदान करने वाले नेफ्रोजेनिक आला में अपने स्वयं के अस्तित्व और संगठन के लिए आवश्यक है।[5,48,120]. नेफ्रोजेनिक आला (चित्र 1) तीन से पांच कोशिका परतों की एक संयोजी संरचना है, जहां पहली कोशिका परत यूबी उपकला के साथ घनिष्ठ रूप से संपर्क करती है, और शेष आबादी अन्य पूर्वजों और स्ट्रोमल कोशिकाओं से घिरी होती है। आला की लाइव इमेजिंग इस बात का सबूत देती है कि नेफ्रॉन के पूर्वज अत्यधिक गतिशील होते हैं और अन्य सभी पूर्वजों के साथ सक्रिय रूप से बातचीत करते हैं और यहां तक ​​कि एक जगह से दूसरे स्थान पर भी जा सकते हैं।[37,121,122].

दोहराए जाने वाले यूबी शाखाओं के कारण, नेफ्रोजेनिक आला एक निरंतर रूपात्मक चुनौती का सामना करता है। सबसे पहले, अविभाजित नेफ्रॉन पूर्वज आबादी, जो शुरू में यूबी टिप के आसपास एक समान जगह है, को टिप द्विभाजन पर दो अलग-अलग आबादी में विभाजित करने की आवश्यकता है। इसके बाद, जनक कोशिकाओं को सदाबहार, नव निर्मित युक्तियों के संपर्क में रहना चाहिए। यूबी टिप कोशिकाओं के लिए सबसे यूबी-आसन्न नेफ्रॉन पूर्वज उपसमूह द्वारा स्थापित कनेक्शन पूरे आला की अखंडता के लिए महत्वपूर्ण है। आणविक रूप से, यह कम से कम इंटीग्रिन a8 (ITGa8) के माध्यम से मध्यस्थ होता है, जो संपर्क पर अपग्रेड होता है और टिप एपिथेलियम को छूने वाले समीपस्थ झिल्लियों को दृढ़ता से स्थानीयकृत करता है जहां यह UB में मौजूद NPNT (नेफ्रोनेक्टिन) लिगैंड के साथ इंटरैक्ट करता है।[123,124]. नेफ्रॉन पूर्वज कई अतिरिक्त आसंजन प्रोटीन व्यक्त करते हैं, जैसे, NCAM1, CDH2, -11 और CTNND1, जो सभी आला सामंजस्य में योगदान करने की संभावना रखते हैं[69,125,126].

दूसरी चुनौती नेफ्रोजेनिक जगह के भीतर सक्रिय सेल अलगाव है, जो केवल कुछ कोशिकाओं के लिए होता है जो पर्यावरण में भेदभाव संकेतों के अधीन होते हैं जो एक साथ दोनों को बढ़ावा देने वाले अतिव्यापी संकेतों से भरे होते हैं।आत्म नवीकरणऔर भेदभाव। तीसरा, कुल आला संख्या और उनकी संयुक्त मात्रा ऑर्गेनोजेनेसिस के अंत की ओर बढ़ती है, लेकिन प्रत्येक व्यक्तिगत आला में नेफ्रॉन पूर्वज कोशिकाओं की मात्रा एक साथ घट जाती है। हालांकि यह सब हो रहा है, प्रत्येक आला को पर्याप्त प्रसार के माध्यम से पर्याप्त पूर्वजों को बनाए रखना चाहिए, हालांकि समय के साथ कोशिका चक्र की लंबाई बढ़ जाती है[48,50,127].

अलग-अलग पूर्वज कोशिका के बाहर के आधे भाग में स्थित गोल्गी तंत्र के साथ स्तंभ संरेखण और लम्बी कोशिका आकार का प्रदर्शन करते हैं, लेकिन टिप से अलग होने पर, पूर्वज एक गोल आकार को अपनाते हैं जो उनके सेल आसंजनों में गतिशील परिवर्तनों को दर्शाता है।[122,126,128]. अपने अस्तित्व के अंत की ओर, नेफ्रॉन पूर्वज स्थानीयकरण टिप के लिए अधिक पार्श्व स्थिति के लिए प्रतिबंधित हो जाता है[48], विशिष्ट संगठन पर यूबी के नियामक प्रभाव में कमी का सुझाव देता है। इसके अलावा, प्रगतिशील उम्र बढ़ने के स्पष्ट संकेत पुराने बनाम युवा नेफ्रॉन पूर्वजों में बताए गए हैं जिनमें राइबोसोमल बायोजेनेसिस, सेल चक्र लंबाई और बाह्य मैट्रिक्स संरचना में अंतर शामिल हैं।[127].

सिस्टैंच की खुराकगुर्दे/गुर्दे के कार्य में सुधार करेगा

नेफ्रॉन पूर्वजों के आणविक निर्धारकवाहिनी के पूर्वजों को इकट्ठा करने की तरह, नेफ्रॉन पूर्वज भी एक विषम आबादी का प्रतिनिधित्व करते हैं। पूर्वज विशेष रूप से अपने सेल चक्र की लंबाई और अभिव्यक्ति प्रोफाइल में अंतर प्रदर्शित करते हैं, उदाहरण के लिए, साइन ऑकुलिस-संबंधित होमोबॉक्स 2 (SIX2) और Cbp / p 300- इंटरैक्टिंग ट्रांसएक्टीवेटर 1 (CITED1), जो किसी भी की विभेदन स्थिति के साथ संबद्ध है। पूर्वपुस्र्ष[5,129,130]. सटीक तंत्र जिसके माध्यम से स्थानिक रूप से अलग पूर्वज उपसमूह बनते हैं, आगे की जांच की आवश्यकता होती है, लेकिन ऐसा प्रतीत होता है कि नेफ्रॉन पूर्वजों को क्लोन रूप से विस्तारित नहीं किया जाता है क्योंकि प्रत्येक बेटी कोशिका कोशिका विभाजन के बाद स्टोकेस्टिक रूप से फैलती है[50,122,131]. सबसे उदासीन एनपी SIX2 और CITED1 के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं, और वे एक लंबे सेल चक्र के माध्यम से धीरे-धीरे स्वयं को नवीनीकृत करते हैं। प्रतिबद्ध पूर्वज अब CITED1 को व्यक्त नहीं करते हैं और उनके पास SIX2 कम है, तेजी से चक्र और नेफ्रॉन प्रेरण के लिए अतिसंवेदनशील हैं[50,132]. जबकि नेफ्रॉन के पूर्वजों को अविभाजित रखने के लिए सिक्स2 की आवश्यकता होती है, उद्धृत 1, यहां तक ​​कि अपने करीबी परिवार के सदस्य उद्धृत 2 की अनुपस्थिति में भी, पूर्वज व्यवहार के लिए गैर-आवश्यक प्रतीत होता है।[5,133,134].

हाल की रिपोर्टें नेफ्रॉन पूर्वज प्रतिबद्धता में एक निश्चित लचीलेपन का सुझाव देती हैं क्योंकि वे पूर्वज Wnt4 को व्यक्त करते हैं, और इस प्रकार आणविक रूप से विभेदन पथ के लिए प्रेरित होते हैं, फिर भी नेफ्रॉन अग्रदूत संरचनाओं से अविभाजित आला में फिर से शामिल होने के लिए बच सकते हैं।[135]. ये पलायन अधिकांश प्रेरित पूर्वजों से अलग व्यवहार करते हैं क्योंकि वे Wnt4 अभिव्यक्ति को डाउनग्रेड करते हैं और एक पूर्वज प्रोफ़ाइल को फिर से प्राप्त करते हैं जो उनके दीर्घकालिक समर्थन में सक्षम हैआत्म नवीकरणक्षमता[135,136]. यह, उच्च समग्र गतिशीलता के साथ, नेफ्रॉन पूर्वज विनियमन में जटिल आणविक नेटवर्क के दृष्टिकोण का समर्थन करता है, जहां सिग्नलिंग स्तर पहले की सराहना की तुलना में बड़ी भूमिका निभा सकते हैं। दरअसल, नेफ्रोजेनेसिस की समाप्ति में योगदान करने के लिए सिग्नलिंग स्तरों में बदलाव का भी सुझाव दिया गया है, जिसके दौरान नेफ्रॉन पूर्वज प्रसार में नाटकीय कमी या एपोप्टोसिस में वृद्धि के बिना त्वरित गति के साथ अविभाजित जगह से बाहर निकलते हैं।[13,47-50,127,137-139]. इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि बढ़े हुए विभेदन के कारण पूर्वज पूल समाप्त हो जाता है, जो चूहों में प्रसवोत्तर दिन चार और मनुष्यों में अंतिम गर्भकालीन हफ्तों के दौरान नेफ्रॉन पूर्वज आला को समाप्त कर देता है।

नेफ्रॉन पूर्वज रखरखाव शास्त्रीय सिग्नलिंग मार्ग गतिविधियों पर निर्भर करता हैपिछले बीस या इतने वर्षों में, नेफ्रॉन पूर्वज रखरखाव के ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन और नेफ्रॉन भाग्य के प्रति नेफ्रॉन पूर्वज भेदभाव को ट्रिगर करने वाले प्रेरक संकेत गहन शोध का फोकस रहे हैं[34,56,140-142]. भ्रूणजनन के दौरान सक्रिय होने वाले अधिकांश सिग्नलिंग मार्ग नेफ्रॉन पूर्वज विनियमन में भी शामिल होते हैं[3,18,58,143]. लिगैंड-रिसेप्टर इंटरैक्शन के डाउनस्ट्रीम सक्रिय इंट्रासेल्युलर कैस्केड की अलग-अलग भूमिकाएं केवल सामने आने वाली हैं[4,144]. इस समीक्षा के लिए, हम नेफ्रॉन पूर्वज रखरखाव और थकावट में WNT/p- कैटेनिन, IGF2/FGF, microRNAs और mTOR- प्रेरित सिग्नलिंग की भूमिकाओं पर ध्यान केंद्रित करेंगे।

Wnt पाथवेशास्त्रीय प्रेरण प्रयोगों और रासायनिक एगोनिस्ट/प्रतिपक्षी के उपयोग ने प्रदर्शित किया है कि क्षणिक WNT/p-कैटेनिन सक्रियण कार्य कैप मेसेनचाइम-निवासी नेफ्रॉन जनक को मेसेनचाइम-टू-एपिथेलियम परिवर्तन से गुजरने के लिए प्रेरित करता है और बाद में नेफ्रॉन एपिथेलियम में अंतर करता है।[145-148]. यह दृष्टिकोण प्रारंभिक जीन निष्क्रियता अध्ययनों द्वारा समर्थित है, जिसने नेफ्रॉन भेदभाव के लिए Wnt4 और Wnt9b की आवश्यकता को स्थापित किया और NOTCH सक्रियण के साथ कुछ कार्यात्मक अतिरेक का सुझाव दिया।[149-151]. P-कैटेनिन (CTNNB1) को SIX में इसके जबरन स्थिरीकरण के माध्यम से सक्रिय करना2-सकारात्मक नेफ्रॉन जनक नेफ्रॉन भेदभाव को प्रेरित करता है, लेकिन यह SIX2 के साथ प्रत्यक्ष नियामक बातचीत और MYC के साथ सहयोग के माध्यम से अविभाजित नेफ्रॉन पूर्वज पूल को बनाए रखने के लिए भी दिखाया गया है।[136,148,152,153]. संकेत सक्रियण स्तर पी-कैटेनिन/डब्ल्यूएनटी मार्ग के सेलुलर परिणाम का प्रमुख निर्धारक प्रतीत होता है।

तदनुसार, सिग्नलिंग गतिविधि स्तरों में नाजुक परिवर्तन नेफ्रॉन पूर्वज पूल में भाग्य के निर्णय को गंभीर रूप से निर्धारित करते हैं, क्योंकि Wnt9b को प्रसार को सकारात्मक रूप से विनियमित करके पूर्वज रखरखाव का समर्थन करने के लिए भी दिखाया गया है।[154,155]. एक अन्य UB-व्युत्पन्न WNT लिगैंड, Wnt11, नेफ्रॉन जनक के सामान्य रखरखाव के लिए अपने कार्य के माध्यम से पूर्वजों और UB टिप कोशिकाओं के बीच बातचीत की मध्यस्थता के लिए आवश्यक है।[128]. R-spondins 1 और 3 के माध्यम से WNT सिग्नलिंग गतिविधि का मॉड्यूलेशन संभवतः सिग्नलिंग-स्तर विनियमन में शामिल है, लेकिन सटीक तंत्र का अध्ययन किया जाना बाकी है क्योंकि R-Spondins की निष्क्रियता केवल पूर्वज प्रसार पर हल्का प्रभाव डालती है।[156]. WNT/p-catenin पाथवे के प्रभुत्व को पूरे नेफ्रोजेनेसिस में NFAT और Ca2 प्लस सिग्नलिंग घटकों की अभिव्यक्ति का खुलासा करने वाले अध्ययनों में चुनौती दी गई है।[157-159], लेकिन उनकी सटीक भूमिकाएं आगे के कार्यात्मक साक्ष्य की प्रतीक्षा कर रही हैं।

FGF प्रेरित रिसेप्टर टायरोसिन किनसे सिग्नलिंगनेफ्रोजेनिक वंश विनिर्देश और उत्तरजीविता के लिए कार्यात्मक FGF सिग्नलिंग की आवश्यकता होती है[160]. नेफ्रॉन पूर्वजों का समर्थन करने वाले लिगैंड्स की एक इन विट्रो स्क्रीन ने सुझाव दिया कि एफजीएफ 1,2,9, और 20, साथ ही एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ), जिन्हें एफजीएफ के साथ सहकारी कार्य की आवश्यकता हो सकती है, उनके प्रसार को बढ़ावा दे सकते हैं।[161]. आनुवंशिक निष्क्रियता अध्ययनों से संकेत मिलता है कि एफजीएफ रिसेप्टर्स 1/2 के डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग, विशेष रूप से एफजीएफ 9 और -20 द्वारा प्रेरित, के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण बना हुआ हैआत्म नवीकरणलिगैंड्स Fgf1 और -2 के अकेले या संयोजन में निष्क्रिय होने के कारण नेफ्रॉन जनक को प्रभावित नहीं करता है[160,162-164]. इसी तरह, जैसा कि यूबी वंश के लिए दिखाया गया है, नकारात्मक आरटीके नियामक SPROUTY1 पूर्वज स्टेमनेस को नियंत्रित करने के लिए नेफ्रोजेनिक आला में सकारात्मक संकेतन के उचित स्तर को संतुलित करने के लिए कार्य करता है।[119,165-168]. जनसंख्या-आंतरिक इंट्रासेल्युलर कैस्केड नेफ्रॉन पूर्वजों में एफजीएफआर के डाउनस्ट्रीम को विकसित किया जिसमें एमएपीके / ईआरके, एमएपीके / जेएनके और पीआई 3 के शामिल हैं।[87,121,169-171]. एमएपीके/ईआरके (छः2- टीजीसीटीजी/प्लस;मेक1एफएल/एफएल;मेक2-/-) के नेफ्रॉन पूर्वज-विशिष्ट निष्क्रियता के परिणामस्वरूप बिगड़ा हुआ पूर्वज होता हैआत्म नवीकरणऔर PAX2 की घटी हुई अभिव्यक्ति के कारण पूर्वज आला का अव्यवस्था, जो नेफ्रॉन पूर्वज पहचान के रखरखाव और ITGA के सामान्य कार्य के लिए आवश्यक है8-मध्यस्थ आला-से-बाह्य मैट्रिक्स अंतःक्रिया[87,105,123,172]. नेफ्रॉन अग्रदूत भेदभाव की प्रगति में अतिरिक्त दोषों के साथ, नेफ्रॉन पूर्वज-विशिष्ट एमएपीके / ईआरके निष्क्रियता फेनोटाइप एफजीएफ 8/9/20 के नुकसान के करीब समानताएं दिखाता है, जो कई एफजीएफ सिग्नलिंग कार्यों के मध्यस्थ के रूप में अपने आवश्यक कार्य का समर्थन करता है। PAX2 विनियमन के माध्यम से जगह[87,160,162].

नेफ्रॉन के पूर्वजों का स्थायी नुकसान गुर्दे के विकास को समाप्त करता हैयह प्रदर्शित किया गया है कि डब्ल्यूएनटी/पी-कैटेनिन सिग्नलिंग के साथ न केवल पीआई3के की सहक्रियात्मक क्रियाएं बल्कि बीएमपी-प्रेरित जेएनके और एफजीएफ9 सिग्नलिंग के साथ नेफ्रॉन पूर्वजों में उचित सेल चक्र प्रगति और स्टेमनेस सुनिश्चित करते हैं।[121,138,173]. हालांकि, ऑर्गेनोजेनेसिस के अंत में अंतिम नेफ्रॉन पूर्वज थकावट के लिए आणविक कारणों का खुलासा होने वाला है।

प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि के दौरान क्रायोइंजरी द्वारा प्रायोगिक नेफ्रॉन पृथक्करण, जब नेफ्रॉन पूर्वज अभी भी माउस में मौजूद हैंगुर्दा,इंगित करता है कि अतिरिक्त नेफ्रॉन पूर्वजों को चोट स्थल पर भर्ती नहीं किया जा सकता है, और इस दृष्टिकोण का समर्थन करता है कि माउस में जन्म के समय अंतिम नेफ्रॉन संख्या पूर्व निर्धारित होती हैगुर्दे [174]. हाल के प्रकाशनों से पता चलता है कि कम से कम बीएमपी-प्रेरित एसएमएडी सिग्नलिंग और रैपामाइसिन (एमटीओआर) गतिविधियों के स्तनधारी लक्ष्य नेफ्रॉन पूर्वज हानि के समय को परिभाषित करने में शामिल हो सकते हैं, जबकि उनके अंतिम कमी के लिए उचित माइक्रो-आरएनए संरचना स्पष्ट रूप से आवश्यक है।[138,175-177].

2015 में, ऑक्सबर्ग समूह ने बताया कि एलडीएन -193189 द्वारा बीएमपी/एसएमएडी1/5 सिग्नलिंग के रासायनिक निषेध के परिणामस्वरूप हाइपरप्लास्टिक होता है।गुर्देवाहन-उपचार की तुलना में अधिक नेफ्रॉन के साथगुर्दे [138]. पूर्वज प्रसार में सक्षम सिंथेटिक नेफ्रॉन पूर्वज आला की उनकी पहचान के बावजूद, बीएमपी निषेध लंबे समय तक नेफ्रॉन पूर्वज संस्कृतियों के लिए या स्टेम सेल-व्युत्पन्न के भेदभाव प्रोटोकॉल में उपयोग में नहीं है।गुर्दाorganoids[138,178-180].

एमटीओआर अवरोधक हैमार्टिन (टीएससी1) खुराक की आनुवंशिक कमी को नियंत्रण चूहों की तुलना में एनपी कोशिकाओं को एक दिन लंबे समय तक बनाए रखने और नेफ्रॉन एंडोमेंट को 25 प्रतिशत तक बढ़ाने के लिए दिखाया गया है।[175]. नेफ्रॉन पूर्वजों के अधिक नाटकीय प्रसवोत्तर रखरखाव का पता चूहों में आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन लिन28 से अधिक था, जो विभिन्न प्रकार के जीनों की अभिव्यक्ति को या तो सीधे एमआरएनए से बांधकर या माइक्रोआरएनए के लेट 7- परिवार के प्रसंस्करण को अवरुद्ध करके नियंत्रित करता है।[177]. तदनुसार, Let-7 का दमन ही दोनों नेफ्रॉन जनक के जीवनकाल को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है और इसके परिणामस्वरूप बेहतर होता हैगुर्दा कार्यात्मकमापदंडों[176]. इन प्रयोगों से पता चलता है कि एमआरएनए स्तरों के समाप्त नियमन और स्थिरता के परिणामस्वरूप जीन सक्रियण में व्यापक वृद्धि हुई है, जो नेफ्रोजेनेसिस के सामान्य समाप्ति कार्यक्रम को दूर कर सकता है। माइक्रोआरएनए विनियमन को संशोधित करने की महान क्षमता के बावजूद, ये मॉडल या तो प्रत्यक्ष ट्यूमरजेनिसिस दिखाते हैं या Igf2/H19 ठिकाने की बढ़ी हुई सक्रियता से जुड़े हैं, जो बाल चिकित्सा में सबसे प्रमुख ऑन्कोजीन है।गुर्दाविल्म्स ट्यूमर के रूप में जाना जाने वाला कैंसर[181,182].

विल्म्स ट्यूमर का कारणलंबे समय तक, विल्म्स ट्यूमर में उत्परिवर्तित या निष्क्रिय होने के लिए जाने जाने वाले एकमात्र जीन डब्ल्यूटी 1, आईजीएफ 2 और कैनोनिकल डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग (सीटीएनएनबी 1, डब्ल्यूटीएक्स / एएमईआर 1) से जुड़े जीन थे, लेकिन हाल ही में बड़े पैमाने पर अनुक्रमण परियोजनाओं ने संख्या को बहुत बढ़ा दिया है। विल्म्स ट्यूमरजेनिसिस से जुड़े जीन। विल्म्स ट्यूमर के आनुवंशिकी के बारे में एक उत्कृष्ट हालिया समीक्षा के रूप में उपलब्ध है[183], यहाँ हम कुछ बड़े विषयों और उनके संबंध में विल्म्स ट्यूमर के जीव विज्ञान को समझने के लिए उनके निहितार्थों पर ध्यान केंद्रित करते हैंगुर्दाविकास।

विल्म्स ट्यूमर जीन का पहला समूह नेफ्रॉन पूर्वज कोशिकाओं के नियंत्रण में सभी व्यक्त और सीधे शामिल हैं। इन जीनों में प्रतिलेखन कारक WT1, CTNNB1, SIX1, SIX2, EYA1 और MYCN शामिल हैं। इससे एक तार्किक निष्कर्ष यह होगा कि सामान्य एनपीसी जीव विज्ञान का विघटन विल्म्स ट्यूमर का मूल कारण है।

विल्म्स ट्यूमर जीन का दूसरा समूह miRNA प्रोसेसर जीन (miRNAPGs) हैं जो miRNAs के जैवसंश्लेषण के लिए जिम्मेदार हैं। इस समूह में DROSHA, DICER, DGCR8, XPO5, TARBP2, LIN28 और DIS3L2 शामिल हैं। विल्म्स ट्यूमर में उनके उत्परिवर्तन के लिए जैविक तर्क स्पष्ट नहीं है। हालांकि, यह आश्चर्यजनक है कि इस तरह की एक आम तौर पर महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रिया में उत्परिवर्तन ऐसी स्पष्ट और ऊतक-विशिष्ट विकासात्मक समस्या का कारण बनता है। यह देखना दिलचस्प होगा कि क्या विल्म्स ट्यूमर में miRNAPG उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विशिष्ट miRNAs या miRNA परिवारों और उनके लक्ष्यों में परिवर्तन होता है। यदि ऐसा है, तो यह सामान्य रूप से इन miRNAs के लिए विशिष्ट भूमिकाओं की ओर इशारा कर सकता हैगुर्दाविकास।

विल्म्स ट्यूमर जीन के समूह में प्रदर्शित होने वाले तीसरे विषय में सामान्य रूप से डीएनए क्षति की प्रतिक्रिया शामिल है, या विशेष रूप से डबल-फंसे डीएनए (डीएसडीएनए) क्षति की मरम्मत, जैसा कि CHEK2, TP53, FANCD1 (BRCA2) और FANCN (PALB2) द्वारा उदाहरण दिया गया है। ) उत्परिवर्तन। dsDNA डैमेज पाथवे के जीन में उत्परिवर्तन मुख्य रूप से स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में शामिल होने के लिए जाने जाते हैं। MiRNAPG म्यूटेशन के साथ, इस तरह के एक विशिष्ट विकासात्मक रोग जैसे विल्म्स ट्यूमर में उत्परिवर्तित इस मार्ग में कई जीनों को खोजना उल्लेखनीय है, जो यह सुझाव दे सकता है कि प्रारंभिक विकासशीलगुर्दा, शायद विशेष रूप से एनपीसी, इस प्रक्रिया में गड़बड़ी के लिए एक अप्रत्याशित संवेदनशीलता है।

विल्म्स ट्यूमर और उनके सेल प्रकार या चरण-विशिष्ट अभिव्यक्ति पैटर्न में उत्परिवर्तित जीन की पहचान न केवल विल्म्स ट्यूमर के जीव विज्ञान को समझने के लिए जानकारीपूर्ण हो सकती है, बल्कि विशिष्ट जीन में पाए जाने वाले उत्परिवर्तन भी महत्वपूर्ण सुराग पकड़ सकते हैं। कुछ मामलों में, ये जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध अन्य कैंसर प्रकारों से ज्ञात हॉट-स्पॉट म्यूटेशन से मिलते जुलते हैं या अमीनो एसिड के महत्वपूर्ण, ज्ञात नियंत्रण को दर्शाते हैं, जैसे टीपी 53 में पाए गए म्यूटेशन[184]. अन्य मामलों में, विल्म्स ट्यूमर में पाए जाने वाले विशिष्ट उत्परिवर्तन के पीछे तर्क स्पष्ट नहीं है। उदाहरण के लिए, SIX1 और SIX2 में पाए जाने वाले सभी म्यूटेशन Q177R म्यूटेशन हैं। यह, अपने आप में, पहले से ही सुझाव देता है कि ये साधारण नुकसान-के-कार्य उत्परिवर्तन नहीं हैं, क्योंकि SIX1 में अधिकांश हानि-के-कार्य उत्परिवर्तन ब्रांचियोटिक सिंड्रोम (बीओएस) टाइप 3 का कारण बनते हैं, जो कि दूसरी शाखा संबंधी आर्क विसंगतियों और कान की विकृतियों की विशेषता है। श्रवण हानि का कारण बनता है लेकिन कोई विल्म्स ट्यूमर या अन्य नहींगुर्देअसामान्यताएं[185]. SIX1 और SIX2 ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेटर को एनकोड करते हैं, और SIX 1- Q177R म्यूटेशन के आगे के विश्लेषण ने सुझाव दिया है कि इसके परिणामस्वरूप इसके अनुक्रम-विशिष्ट डीएनए बाइंडिंग में छूट मिलती है और अतिरिक्त लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति जंगली प्रकार SIX1 द्वारा सक्रिय नहीं होती है।[184]. इसी तरह, CTNNB1 में उत्परिवर्तन एक विशिष्ट सेरीन अवशेष उत्परिवर्तन के लिए एक आश्चर्यजनक वरीयता है[184,186]. सेरीन 45, पी-कैटेनिन की स्थिरता को नियंत्रित करने में शामिल चार अवशेषों में से एक है - सीटीएनएनबी 1 द्वारा एन्कोडेड प्रोटीन - लेकिन कारण सेरीन 45 विल्म्स ट्यूमर में अधिमानतः हिट होता है न कि अन्य तीन अवशेष जो कई अन्य प्रकार के कैंसर में उत्परिवर्तित होते हैं। ज्ञात नहीं है। विल्म्स ट्यूमर में इस तरह के विशिष्ट डार्विनियन उत्परिवर्तनीय चयन के कारणों को स्पष्ट करने से न केवल हमें विल्म्स ट्यूमर के कारणों को समझने में मदद मिलेगी और शायद नए चिकित्सीय अवसरों के लिए लीड प्रदान करेंगे बल्कि सामान्य रूप से शामिल प्रोटीन के आणविक तंत्र में अद्वितीय आनुवंशिक प्रवेश बिंदु भी प्रदान करेंगे। मेंगुर्दाविशेष रूप से विकास।

विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्तिसभी विल्म्स ट्यूमर समान नहीं होते हैं। विभिन्न ऊतकीय प्रकार विभिन्न जीनों से जुड़े होते हैं; कुछ उत्परिवर्तन कुछ अन्य उत्परिवर्तन के साथ संयोजन में अधिमानतः पाए जा सकते हैं, और इनमें से कुछ उत्परिवर्तन उत्परिवर्तन शुरू कर सकते हैं जबकि अन्य ट्यूमर प्रगति में शामिल हो सकते हैं[183]. विकासशील के संदर्भ में विल्म्स ट्यूमर में पाए जाने वाले विशिष्ट उत्परिवर्तन का सावधानीपूर्वक कार्यात्मक विश्लेषणगुर्दा,विल्म्स ट्यूमर के जीव विज्ञान और सामान्य के लिए इसके निहितार्थ को समझने के लिए पशु और/या ऑर्गेनॉइड मॉडल का उपयोग करना आवश्यक हैगुर्दाविकास।

हालांकि, विल्म्स ट्यूमर की आनुवंशिकी कहानी का केवल एक हिस्सा है। एक अन्य आवश्यक पहलू सेल प्रकार या विकासात्मक चरण की पहचान है जिसमें विल्म्स ट्यूमर उत्परिवर्तन होता है और इसके लिए चुना जाता है, क्योंकि यह ट्यूमरजेनिसिस के लिए जैविक ढांचा प्रदान करता है। साक्ष्य की कई पंक्तियाँ नेफ्रोजेनिक वंश के विघटन की ओर इशारा करती हैं क्योंकि प्राथमिक दोष विल्म्स ट्यूमर का कारण बनता है। सबसे पहले और सबसे महत्वपूर्ण, नेफ्रोजेनिक अवशेषों को विल्म्स ट्यूमर के पूर्ववर्ती घाव माना जाता है जो हिस्टोलॉजिकल रूप से सेल प्रकारों और संरचनाओं से मिलते जुलते हैं जो आमतौर पर केवल विकसित होने में पाए जाते हैं।गुर्दे [187]. पिछले अभिव्यक्ति विश्लेषणों ने विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति के रूप में नेफ्रोजेनिक वंश के प्रारंभिक चरणों की पहचान की है[188]. अधिक व्यापक अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग ने सुझाव दिया कि नेफ्रोजेनिक वंश के विभिन्न विकासात्मक चरणों में विभिन्न, नैदानिक ​​​​रूप से अलग उपप्रकारों का पता लगाया जा सकता है[189]. तदनुसार, जब हमने सशर्त नॉकआउट चूहों में नेफ्रॉन विकास के विभिन्न चरणों में Wt1 को उत्परिवर्तित किया, तो हमने पाया कि परिणामी जीनोम-वाइड अभिव्यक्ति पैटर्न विभिन्न नैदानिक ​​​​उपप्रकारों से मिलते जुलते थे, Wt1 के पूर्व-मेट निष्क्रियता के परिणामस्वरूप अभिव्यक्ति पैटर्न WT 1- से मिलते जुलते थे। उत्परिवर्ती ट्यूमर (एक्टोपिक ऊतक विकास के संकेत सहित), जबकि पोस्ट-मेट निष्क्रियता WT 1-जंगली प्रकार के ट्यूमर जैसा दिखता है[190]. यह सब, कई जीनों में उत्परिवर्तन की पहचान के साथ, प्रारंभिक नेफ्रोजेनिक वंश के लिए व्यक्त और आवश्यक एक बहुत मजबूत मामला बनाता है कि इन कोशिकाओं की गड़बड़ी प्राथमिक दोष है जो विल्म्स ट्यूमरजेनिसिस की शुरुआत करता है। हालांकि, इसका मतलब यह नहीं है कि प्रत्येक विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति की विकासात्मक अवस्था समान होती है। यह बहुत संभव है कि विभिन्न वर्गों के उत्परिवर्तन से उत्पन्न ट्यूमर, जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, नेफ्रोजेनिक वंश के भीतर भी अलग-अलग विकास मूल हैं।

विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति को देखने का एक अन्य तरीका इसके कैंसर स्टेम सेल के माध्यम से है। डेकेल प्रयोगशाला ने दिखाया कि विल्म्स ट्यूमर कैंसर स्टेम कोशिकाओं को एल्डेफ्लूर™ परख (एसटीईएमसेल टेक्नोलॉजीज, कोलोन, जर्मनी) के लिए गतिविधि के संयोजन में एनसीएएम1 की अभिव्यक्ति द्वारा परिभाषित किया गया है। नग्न चूहों में केवल 200 डबल-पॉजिटिव कोशिकाओं का इंजेक्शन ट्यूमर के गठन के लिए पर्याप्त था और मूल ट्यूमर की पूरी जटिलता को पुन: व्यवस्थित कर सकता था[191]. विल्म्स ट्यूमर कैंसर स्टेम सेल मार्करों की पहचान चिकित्सीय दृष्टिकोण से महत्वपूर्ण है, क्योंकि लेखकों ने दिखाया है कि एनसीएएम 1 एंटीबॉडी से संयुग्मित साइटोटोक्सिक दवाओं के साथ प्रत्यारोपित चूहों का इलाज करने से प्रत्यारोपित ट्यूमर को कुशलतापूर्वक समाप्त किया जा सकता है। इसके बाद, यह दिखाया गया कि इन xenograft के निरंतर पारित होने से मूल ट्यूमर के ब्लास्टेमल घटक को समृद्ध किया जाता है, जो समान रूप से SIX2 को व्यक्त करता है।[192]. यह प्रारंभिक नेफ्रोजेनिक वंश उत्पत्ति के अनुसार है और यह सुझाव देता है कि विल्म्स ट्यूमर कैंसर स्टेम सेल विकासशील के कैप मेसेनचाइम में पाए जाने वाले सामान्य नेफ्रॉन पूर्वज कोशिका का एक उत्परिवर्ती संस्करण है।गुर्दा।

CISTANCHE टैबलेट की खुराकगुर्दे/गुर्दे के कार्य में सुधार करेगा

वर्तमान में, अलग-अलग विल्म्स ट्यूमर वर्गों के बीच संभावित अंतर के बारे में समान चेतावनी मौजूद है जैसा कि पहले चर्चा की गई थी। ये सटीक आरंभिक उत्परिवर्तन पर निर्भर करते हैं और विल्म्स ट्यूमर कैंसर स्टेम कोशिकाओं की उत्पत्ति (या अस्तित्व) पर भी लागू हो सकते हैं, लेकिन इन कोशिकाओं की उत्पत्ति की बेहतर समझ विल्म्स ट्यूमर के जीवविज्ञान को समझने में एक महत्वपूर्ण कारक हो सकती है। दिलचस्प बात यह है कि हाल ही में वयस्क उपकला ऊतकों से ऑर्गेनॉइड बनाने की संभावना को भी लागू किया गया थागुर्दा'ट्यूबुलॉइड्स' की पीढ़ी के लिए, जबकि एक ही प्रोटोकॉल के साथ विल्म्स ट्यूमर ऊतक के उपयोग के परिणामस्वरूप 'ट्यूमरॉइड' हुआ।[193]. यह दिखाया गया था कि स्वस्थ से प्राप्त ट्यूबलोइड्सगुर्दाविल्म्स ट्यूमर रोगियों के ऊतक SIX2 अभिव्यक्ति के लिए नकारात्मक थे, जबकि समान रोगियों के ट्यूमरोइड्स ने उच्च SIX2 अभिव्यक्ति दिखाई। यह देखना दिलचस्प होगा कि क्या विल्म्स ट्यूमर कैंसर स्टेम सेल आबादी (एनसीएएम प्लस / एल्डिफ्लोर प्लस या अन्य) इन ट्यूमरोइड्स के निर्माण में शामिल है और क्या इस तकनीक का उपयोग इन विट्रो विकल्प के रूप में ऐसी कोशिकाओं की पहचान करने के लिए किया जा सकता है।

हाल ही में, इस विचार को आगे बढ़ाने के लिए डेटा जमा हो रहा है कि मूल के विल्म्स ट्यूमर सेल केवल एक नेफ्रॉन पूर्वज कोशिका है जिसने विल्म्स ट्यूमर को उत्परिवर्तन (ओं) की शुरुआत की। उदाहरण के लिए, विभिन्न भ्रूणों के मार्करों के लिए विल्म्स ट्यूमर के नमूनों का सावधानीपूर्वक विश्लेषणगुर्दासेल प्रकारों ने सुझाव दिया कि यूबी कोशिकाएं ट्यूमर में भी पाई जा सकती हैं[194]. यंग एट अल ने भी पाया।[195], जिन्होंने एकल-कोशिका RNA-seq डेटा की तुलना अलग-अलग से कीगुर्देविल्म्स ट्यूमर सहित कैंसर के प्रकार, सामान्य से कोशिकाओं तकगुर्दे, भ्रूण सहितगुर्दा।इसने विल्म्स ट्यूमर के विकास की उत्पत्ति की पुष्टि की, लेकिन ट्यूमर में यूबी सेल-विशिष्ट जीन अभिव्यक्तियों की भी पहचान की। समान रूप से दिलचस्प यह अवलोकन है कि स्ट्रोमल वंश में पी-कैटेनिन के ऑन्कोजेनिक सक्रियण के साथ माउस मॉडल में, नेफ्रोजेनिक वंश परोक्ष रूप से प्रभावित होता है, जिसके परिणामस्वरूप एक ऐसा मॉडल होता है जो नेफ्रोजेनिक वंश में सक्रियण की तुलना में विल्म्स ट्यूमर से अधिक निकटता से मिलता जुलता है।[196]. दिलचस्प बात यह है कि इसी तरह की घटना जठरांत्र संबंधी मार्ग में देखी जाती है, जहां Lkb1 में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप ट्यूमरजन्यजनन होता है, जब स्ट्रोमली व्यक्त किया जाता है[197].

इन टिप्पणियों के लिए कई संभावित स्पष्टीकरण हैं। एक स्पष्टीकरण यह हो सकता है कि विल्म्स ट्यूमर, या उनमें से कम से कम, वर्तमान में विश्वास की तुलना में पहले के विकास के चरण से उत्पन्न होते हैं, जैसे मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम जब आवश्यक एनपीसी नियंत्रण भूमिकाओं वाले कुछ विल्म्स ट्यूमर जीन पहले से ही व्यक्त किए जाते हैं, और संभावित रूप से पहले भी ट्यूमर में मूत्रवाहिनी कली कोशिकाओं को शामिल करने की व्याख्या करने के लिए उपकला, नेफ्रोजेनिक और स्ट्रोमल वंशावली का पृथक्करण। वैकल्पिक रूप से, विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति और कारण दीक्षा उत्परिवर्तन के सेल-स्वायत्त प्रभाव के बजाय वंशावली के बीच अशांत संचार से प्राप्त हो सकता है। ऐसे परिदृश्य, और अन्य जो समान रूप से संभव हो सकते हैं, अंतिम उत्पाद, अंतिम ट्यूमर से विल्म्स ट्यूमर की उत्पत्ति को कम करने की कोशिश में कठिनाइयों की ओर इशारा करते हैं। यह याद रखना चाहिए कि विल्म्स ट्यूमर-आरंभ करने वाले उत्परिवर्तन एक तीव्र विकास प्रक्रिया के दौरान होते हैं, और भले ही हर विल्म्स ट्यूमर 'बाधित विकास का मामला' हो।[198], इस व्यवधान के परिणामस्वरूप तत्काल अवरोध उत्पन्न नहीं हो सकता है। यदि उत्परिवर्ती कोशिकाओं को तुरंत अवरुद्ध नहीं किया जाता है, तो हम यह नहीं मान सकते हैं कि वे सामान्य रूप से विकसित होते रहेंगे।

विल्म्स ट्यूमर कहां से आ रहे हैं, इसे पूरी तरह से समझने के लिए उनके सामान्य विकासशील संदर्भ में विभिन्न उत्परिवर्तनों की सावधानीपूर्वक मॉडलिंग की आवश्यकता है। इसके लिए पशु मॉडल आवश्यक होंगे, हालांकि ये तकनीकी रूप से चुनौतीपूर्ण हैं (जैसा कि में चर्चा की गई है)[7]) वैकल्पिक रूप से, मानव IPSC-व्युत्पन्नगुर्दाविल्म्स ट्यूमर में पाए जाने वाले अनुवांशिक विचलन वाले ऑर्गेनोइड उपयोगी साबित हो सकते हैं, लेकिन यह देखा जाना बाकी है कि ऑर्गेनोइड भेदभाव के लिए डिज़ाइन की गई नियंत्रित संस्कृति स्थितियां विल्म्स ट्यूमर उत्परिवर्तन वाले सेल को वही काम करने की अनुमति देती हैं जैसे यह वास्तविक में करेगीगुर्दा. विल्म्स ट्यूमर के विकास की उत्पत्ति को पूरी तरह से समझने के लिए इन विवो और इन विट्रो/ऑर्गनॉइड दृष्टिकोणों के संयोजन की आवश्यकता है।

निष्कर्षविकासशीलगुर्दास्तनधारी अंग विकास के कई पहलुओं का अध्ययन करने के लिए एक महत्वपूर्ण मॉडल बना हुआ है, और अंग के सही विकास के लिए अधिकांश जैविक मार्ग और प्रक्रियाएं आवश्यक हैं। विशेष रूप से, स्टेम और पूर्वज कोशिकाओं का नियंत्रण बुनियादी विकासात्मक जीव विज्ञान, पुनर्योजी चिकित्सा और रोग के बीच एक महत्वपूर्ण कड़ी प्रदान करता है। विल्म्स ट्यूमर और उनकी उत्पत्ति के जीव विज्ञान को समझने से न केवल उपचार के नैदानिक ​​विकल्पों में सुधार होगा, बल्कि इन स्टेम कोशिकाओं के व्यवहार में एक प्राकृतिक प्रयोगात्मक प्रणाली भी प्रदान की जाएगी।गुर्दाविकास।