सिस्टैन्च का गुर्दा संरक्षण तंत्र: आर्यल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर सक्रियण गुर्दे की बीमारी और गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा की मध्यस्थता करता है

आर्यल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर सक्रियण गुर्दे की बीमारी और गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा की मध्यस्थता करता है

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सार

एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर(एएचआर) एक प्रसिद्ध लिगैंड-सक्रिय साइटोप्लाज्मिक ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थों और कार्सिनोजेन्स के खिलाफ सेलुलर प्रतिक्रियाओं में योगदान देता है। AhR पर्यावरण, माइक्रोबायोम, प्राकृतिक उत्पादों और मेजबान चयापचय से संरचनात्मक रूप से विविध यौगिकों की एक श्रृंखला द्वारा सक्रिय होता है, यह सुझाव देता है कि AhR के पास एक विशिष्ट लिगैंड-बाइंडिंग साइट है। बढ़ते अध्ययनों ने संकेत दिया है कि AhR को विभिन्न प्रकार के अंतर्जात लिगेंड द्वारा सक्रिय किया जा सकता है और जीन की बैटरी की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है AhR सेल प्रसार, विभेदन, एपोप्टोसिस, आसंजन और प्रवास सहित विभिन्न प्रकार की फिजियोपैथोलॉजिकल घटनाओं को नियंत्रित करता है। इन नई भूमिकाओं ने होमियोस्टैटिक और पैथोलॉजिकल स्थितियों के तहत अहिर सिग्नलिंग पाथवे और एएचआर के साथ अंतर्जात मेटाबोलाइट्स की बातचीत के बारे में हमारी समझ का विस्तार किया है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि AhR हृदय रोग (CVD) से जुड़ा हुआ है,गुर्दे की पुरानी बीमारी,और रीनल सेल कार्सिनोमा (आरसीसी)। इस समीक्षा में, हम आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न लिगैंड्स को सारांशित करते हैं जो रोगियों में AhR गतिविधि को प्रेरित करते हैंगुर्दे की पुरानी बीमारी. सीवीडी, डायबिटिक नेफ्रोपैथी और आरसीसी जटिल गुर्दे की क्षति के लिए एक नया नैदानिक ​​और रोगसूचक दृष्टिकोण प्रदान कर सकते हैं। हम आगे प्राकृतिक उत्पादों से पॉलीफेनोल्स को AhRagonists या प्रतिपक्षी के रूप में उजागर करते हैं जो गतिविधि को नियंत्रित करते हैं। संरचनात्मक रूप से विविध पॉलीफेनोल्स और AhR जैविक गतिविधियों की बेहतर समझ हमें उनके आणविक तंत्र को रोशन करने और AhR सक्रियण को लक्षित करने वाली संभावित चिकित्सीय रणनीतियों की खोज करने की अनुमति देगी।सिस्टांचेएक प्रसिद्ध टॉनिक जड़ी बूटी है जो किडनी को पोषण और सुरक्षा प्रदान कर सकती है। पारंपरिक चीनी चिकित्सा सिद्धांत में,सिस्टांचेकिडनी के लिए सबसे अच्छी जड़ी बूटी है।सिस्टांचेइचिनाकोसाइड, एक्टोसाइड और फ्लेवोनोइड्स में समृद्ध है। ये प्रभावी तत्वसिस्टांचेगुर्दा कोशिका एपोप्टोसिस को कम कर सकता है और गुर्दा कोशिका प्रसार को बढ़ा सकता है। इसलिए,सिस्टांचेएक प्राकृतिक गुर्दा पूरक है।

कीवर्ड:आर्यल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर, गुर्दे की पुरानी बीमारी, गट माइक्रोबायोटा, यूरेमिक टॉक्सिन्स, रीनल सेल कार्सिनोमा, प्राकृतिक उत्पाद, सिस्टैंच

हुई झाओ, लिन चेन, तियान यांग, या‑लॉन्ग फेंग, नोसरटोला डी. वज़िरी, बाओ‑ली लियू, किंग‑क्वान लियू, यान गुओ, और यिंग‑योंग झाओ

गुर्दाचोटऔर बीमारी को रोका जा सकता हैसिस्टैंचे

पार्श्वभूमि

रासायनिक क्षति के जवाब में ज़ेनोबायोटिक-मेटाबोलाइज़िंग एंजाइमों को कूटने वाले जीन की बैटरी को शामिल करना कई जीवों में एक अनुकूली प्रतिक्रिया है।एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर(AhR) सर्वव्यापी पर्यावरण प्रदूषकों जैसे हैलोजेनेटेड एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन, पॉलीसाइक्लिक एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन, और कोप्लानर पॉलीक्लोराइनेटेड बाइफिनाइल [1–3] की विषाक्त प्रतिक्रिया का मध्यस्थ है, जिसमें 2,3,7,8-टेट्राक्लोरोडिबेंजो-पी- डाइऑक्सिन (TCDD), जिसमें कार्सिनोजेनिक और टेराटोजेनिक प्रभाव होते हैं [4]। AhR को पर्यावरण-सेंसर अवधि के रूप में वर्णित किया गया है-एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टरपरमाणु अनुवादक-एकल दिमाग (प्रति-एआरएनटी-सिम) प्रोटीन जो मूल हेलिक्स-लूप-हेलिक्स प्रतिलेखन कारकों [5] के परिवार के सदस्य से संबंधित है।

AhR सिग्नलिंग और इसके लिगैंड्स

एएचआर सिग्नलिंग

AhR एक लिगैंड-मध्यस्थता प्रतिलेखन कारक है जिसे लिगैंड्स के जैविक विषहरण में फंसाया गया है [6]। जैसा कि चित्र 1 में दिखाया गया है, बेसल स्थितियों के तहत, AhR साइटोप्लाज्म में एक निष्क्रिय अवस्था में स्टेबलाइजर प्रोटीन के साथ गठित एक कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में स्थित होता है, जिसमें हीट शॉक प्रोटीन 90 (HSP90) के 2 अणु, कोचापेरोन p23 (P23) का एक अणु शामिल होता है। ) और X-संबद्ध प्रोटीन 2 (XAP2) [1] का एक अणु। जब एक लिगैंड AhR से जुड़ता है, तो AhR/ligand/Hsp90/XAP2 कॉम्प्लेक्स नाभिक में बदल जाता है और AhR न्यूक्लियर ट्रांसलोकेटर (ARNT) के साथ डिमराइज़ हो जाता है। AhR एक गठनात्मक परिवर्तन द्वारा सक्रिय होता है जो इसके परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम को उजागर करता है। AhR को प्रोटीन kinase C द्वारा फॉस्फोराइलेट करने के बाद, AhR कॉम्प्लेक्स को न्यूक्लियस [7] में स्थानांतरित कर दिया जाता है। नाभिक में, कॉम्प्लेक्स प्रोटीन जारी करता है ताकि यह एआरएनटी को अपने प्रति-एआरएनटी-सिम डोमेन के माध्यम से बांध सके, जिससे एएचआर-एआरएनटी डिमर हो सके। यह AhR/ARNT हेटेरोडिमर एक डीएनए-विशिष्ट साइट, 5′-GCGTG-3′, DRE या XRE (डाइऑक्सिन- या ज़ेनोबायोटिक-उत्तरदायी तत्व) अनुक्रम द्वारा पहचाना जाता है जो लक्ष्य जीन के प्रमोटरों के भीतर स्थित होता है, और उनके ट्रिगर करता है प्रतिलेखन, जैसे कि साइटोक्रोम P450, परिवार 1, सदस्य 1A (CYP1A1); साइटोक्रोम P450, परिवार 1, सदस्य 2A (CYP1A2); साइटोक्रोम P450, परिवार 1, उपपरिवार B (CYP1B1); एएचआर रिप्रेसर (एएचआरआर); और साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 (COX-2)। AhR xenobiotic एंजाइमों की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जैसे कि साइटोक्रोम P450 जीन, जो AhR विषाक्त लिगैंड्स के विषहरण के लिए आवश्यक है [1]।

AhR सक्रियण को मुख्य रूप से CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6, और सल्फोट्रांसफेरेज़ (SULT) 1A1 सहित चरण I और चरण II दवा चयापचय जीन की अभिव्यक्ति की मध्यस्थता के लिए मान्यता प्राप्त है। बढ़ते अध्ययनों से पता चला है कि AhR मार्ग विविध शारीरिक कार्यों और रोग प्रक्रियाओं से जुड़ा है, जैसे कि टी-सेल भेदभाव और भ्रूण / भ्रूण के विकास का नियमन, ऑक्सीडेटिव तनाव की मध्यस्थता, और भड़काऊ प्रतिक्रियाएं [8-13]। पारंपरिक AhR सिग्नलिंग AhR के लिए जिम्मेदार सभी सेलुलर कार्यों की व्याख्या नहीं कर सकता है। विहित जीन विनियमन मार्ग के अलावा, गैर-विहित AhR संकेतन का वर्णन किया गया है जिसमें परमाणु कारक कप्पा बी (NF-κB), परमाणु कारक-एरिथ्रोइड -2- संबंधित कारक 2 (Nrf2) सहित अन्य प्रतिलेखन कारकों के साथ क्रॉसस्टॉक शामिल है। क्रमादेशित डेथ-लिगैंड 1, और एक्टिवेटर प्रोटीन 1 (विशेषकर रिले सबयूनिट), हाइपोफॉस्फोराइलेटेड रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन, कोरप्रेसर एस्ट्रोजन रिसेप्टर और प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर [14-16] (अंजीर। 1 और 2)। इसके अलावा, साइटोसोलिक AhR अन्य साइटोसोलिक प्रोटीन के असंख्य को सक्रिय कर सकता है, जिसमें -कैटेनिन, स्मैड्स, माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनसे (MAPK) परिवार p38, एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेज (ERK), और Jun-NH 2-टर्मिनल काइनेज शामिल हैं। (जेएनके) [17] (चित्र 2)।

सक्रिय AhR सिग्नलिंग के लिगैंड्स

इस बात के उभरते हुए प्रमाण हैं कि वायु और आहार के माध्यम से पर्यावरणीय रसायनों के लगातार संपर्क, विशेष रूप से लगातार कार्बनिक यौगिक प्रदूषक जैसे TCDD या डाइऑक्सिन, AhR मार्ग के लिगैंड-सक्रिय प्रेरण द्वारा दुष्प्रभाव का कारण बनते हैं [18-20] (चित्र 1)। इसके अलावा, अंतर्जात एएचआर लिगैंड उम्मीदवारों के असंख्य भी हैं, जैसे कि ईकोसैनोइड्स (जैसे, लिपॉक्सिन ए 4, बिलीरुबिन और लिपोपॉलीसेकेराइड्स), और प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले फ्लेवोनोइड्स (जैसे, रेस्वेराट्रोल और क्वेरसेटिन) के असंख्य। इन अंतर्जात मेटाबोलाइट्स को कमजोर AhR लिगेंड्स के रूप में पहचाना गया है, क्योंकि AhR (जैसे, बिलीरुबिन और इंडिरुबिन) के लिए उनकी कम आत्मीयता है। हालांकि, बिलीरुबिन कुछ रोग स्थितियों, जैसे कि पीलिया [21] में एक निश्चित सांद्रता में AhR को सक्रिय कर सकता है। मानव AhR अधिमानतः माउस AhR [22] की तुलना में इंडिरुबिन को बांधता है।

कम-आणविक-वजन वाले यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के माध्यम से एएचआर सक्रियण मेटाबोनोमिक्स, जिसे "फिजियोपैथोलॉजिकल उत्तेजना या आनुवंशिक संशोधनों के लिए जीवित जीवों की गतिशील बहुपैरामीट्रिक चयापचय प्रतिक्रिया की मात्रात्मक माप" के रूप में परिभाषित किया गया है [23, 24], के लिए एक व्यापक विधि के रूप में उपयोग किया जाता है कम आणविक भार मेटाबोलाइट्स (MW .) में पता परिवर्तन<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

गुर्दे के कार्य में गिरावट से विभिन्न चयापचयों [41-45] की अवधारण होती है जो गुर्दे द्वारा उत्सर्जित होने के बजाय रक्त और विभिन्न ऊतकों में बनी रहती हैं [46]। इस प्रकार, इन चयापचयों की अवधारण विभिन्न प्रकार की बीमारियों में योगदान करती है, विशेष रूप सेगुर्दे की पुरानी बीमारीऔर हृदय रोग (सीवीडी) [47-50]।गुर्दे की पुरानी बीमारीसबसे महत्वपूर्ण मेटाबोलाइट्स में से एक के प्रतिधारण की ओर जाता है, तथाकथित यूरीमिक विलेय। 2003 में, यूरोपीय यूरेमिक टॉक्सिन वर्क ग्रुप ने 90 यूरीमिक यौगिकों [51] को वर्गीकृत किया। तब से यौगिकों/मेटाबोलाइट्स की संख्या बढ़ा दी गई है [51]। यूरेमिक विषाक्त पदार्थों को डायलिसिस द्वारा उनकी निकासी को प्रभावित करने वाली भौतिक-रासायनिक विशेषताओं के अनुसार वर्गीकृत किया जाता है: कम पानी में घुलनशील अणु (मेगावाट)<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 डीए), और प्रोटीन-बाध्य अणु [52]। पारंपरिक डायलिसिस के माध्यम से प्रोटीन से बंधे यूरीमिक विलेय को खराब तरीके से हटाया जाता है। यूरेमिक टॉक्सिन्स में, ट्रिप्टोफैन-व्युत्पन्न यूरीमिक टॉक्सिन्स विशेष रुचि रखते हैं क्योंकि उन्हें कार्डियोवस्कुलर टॉक्सिसिटी में फंसाया जाता है और शक्तिशाली एएचआर लिगैंड्स [53, 54] के रूप में प्रदर्शित किया गया है। ट्रिप्टोफैन आहार में पाया जाने वाला एक आवश्यक अमीनो एसिड है। जैसा कि चित्र 3 में दिखाया गया है, 95 प्रतिशत ट्रिप्टोफैन को कियूरेनिन मार्ग के माध्यम से चयापचय किया जा सकता है, जो कि दर-सीमित एंजाइम ट्रिप्टोफैन 2, 3-डाइअॉॉक्सिनेज (टीडीओ) और इंडोलेमाइन 2,3-डाइअॉॉक्सिनेज द्वारा मध्यस्थ होता है। आईडीओ) [55]। टीडीओ यकृत में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। IDO में दो isoenzymes, IDO1 और IDO2 होते हैं। अधिकांश ऊतकों में IDO1 अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया गया है [55]। ट्रिप्टोफैन से कियूरेनाइन तक जाने वाले आईडीओ की गतिविधि ट्रिप्टोफैन / कियूरेनिन अनुपात [56] से प्रभावित होती है। सीरम ट्रिप्टोफैन में कमी आई हैगुर्दे की पुरानी बीमारीरोगियों, जबकि kynurenine मार्ग से मेटाबोलाइट्स, जिनमें kynurenine, kynurenic acid, 3-hydroxykynurenine, anthranilic acid, और quinolinic acid शामिल हैं, बढ़ जाते हैं। दो अन्य ट्रिप्टोफैन चयापचय मार्ग हैं सेरोटोनिन मार्ग, जो मेलाटोनिन का उत्पादन करता है, और इंडोलिक चयापचय मार्ग, जो इंडोक्सिल सल्फेट (IS), इंडोल-3-एसिटिक एसिड (IAA), और इंडोक्सिल{{2} सहित इंडोलिक यौगिकों का उत्पादन करता है। }d ग्लुकुरोनाइड (IDG) (चित्र 3)। इंडोलिक मार्ग में, ट्रिप्टोफैन आंत माइक्रोबायोटा के माध्यम से इंडोल में परिवर्तित हो जाता है और रक्त परिसंचरण में अवशोषित हो जाता है [57] (चित्र 3)। उदाहरण के लिए, एस्चेरिचिया कोलाई से उत्पादित ट्रिप्टोफैनेस आहार ट्रिप्टोफैन को इंडोल और इसके डेरिवेटिव [58] में चयापचय करता है। जिगर में, जीवाणु-व्युत्पन्न इंडोल को मानव SULT1A1 [59] के माध्यम से IS में और अधिक चयापचय किया जाता है। इसके अलावा, इंडोल को माइक्रोसोमल CYP2E1 [60] द्वारा IS में ऑक्सीकृत किया जाता है। IAA सीधे आंत में ट्रिप्टोफैन चयापचय द्वारा या ट्रिप्टामाइन [60] के माध्यम से ऊतक में अंतर्जात रूप से उत्पन्न होता है। उदाहरण के लिए, आर्थ्रोबैक्टर द्वारा निर्मित ट्रिप्टोफैन मोनो-ऑक्सीजनेज गुजरता है, और क्लोस्ट्रीडियम स्पोरोजेन्स द्वारा निर्मित ट्रिप्टोफैन डिकार्बोक्सिलेज ट्रिप्टोफैन को क्रमशः एएचआर लिगैंड्स IAA और ट्रिप्टामाइन में परिवर्तित करता है, [61-63]। स्वस्थ अवस्था में, मानव आंत माइक्रोबायोटा शरीर में कई गतिविधियों को अंजाम देता है। आंत माइक्रोबायोटा अपने मेजबान के साथ एक सामान्य संबंध में रहते हैं, रोगजनकों से रक्षा करते हैं, प्रतिरक्षा प्रणाली को संशोधित करते हैं, और अंतर्जात लिपिड और कार्बोहाइड्रेट चयापचय को विनियमित करते हैं, इस प्रकार पोषण संतुलन [64] बनाए रखते हैं। हाल के अध्ययनों की बढ़ती संख्या ने प्रदर्शित किया है कि आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन कैंसर, मोटापा, मधुमेह, हृदय रोग, सूजन आंत्र रोग और गुर्दे की बीमारी [65] जैसी असंख्य बीमारियों से जुड़ा हुआ है। यह तेजी से मान्यता प्राप्त है कि आंत माइक्रोबायोटा चयापचय विशाल यूरीमिक विषाक्त पदार्थों [66-69] के निर्माण में योगदान देता है।

यद्यपि यूरीमिक टॉक्सिन्स विभिन्न प्रकार के क्रिया तंत्रों से जुड़े विभिन्न रोगों में योगदान करते हैं, कुछ मेटाबोलाइट्स, जैसे सुगंधित हाइड्रोकार्बन मेटाबोलाइट्स और इंडोल डेरिवेटिव्स को अंतर्जात एएचआर लिगैंड्स के रूप में प्रदर्शित किया गया है और इस प्रकार एएचआर सक्रियण [70] पैदा हो सकता है। आगे के अध्ययन से संकेत मिलता है कि AhR माइक्रोबियल अपमान और जीवाणु विषाणु कारकों को महसूस करता है, जिससे एक नया AhR लिगैंड [71] बनता है। बढ़ते हुए प्रमाणों ने यह भी प्रदर्शित किया है कि ट्रिप्टोफैन चयापचय-व्युत्पन्न यूरेमिक टॉक्सिन्स जैसे कि IS, IAA, और IDG को सबसे महत्वपूर्ण अंतर्जात AhR लिगेंड्स के रूप में मान्यता प्राप्त है और इस प्रकार AhR सक्रियण [72, 73] (चित्र 3) को ट्रिगर कर सकते हैं। IS, IAA, और IDG AhR/Hsp90/XAP2 कॉम्प्लेक्स से सीधे बाइंडिंग के माध्यम से AhR सिग्नलिंग को सक्रिय कर सकते हैं। IS और IAA दोनों ही AhR के आठ जीनों को अपग्रेड करते हैं, जिनमें CYP1A1 और CYP1B1 [74] शामिल हैं।

आईएस को सबसे महत्वपूर्ण यूरीमिक विषाक्त पदार्थों में से एक के रूप में सूचित किया गया है। ट्रिप्टोफैन, इंडोल, आईएस, आईएए, और इंडोल 3-मेथनॉल सहित एएचआर लिगेंड्स के रूप में इंडोल डेरिवेटिव के एक पैनल की जांच की गई है [59]। IS को एक शक्तिशाली अंतर्जात लिगैंड के रूप में प्रदर्शित किया गया है जो प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स में नैनोमोलर स्तर पर मानव AhR को चुनिंदा रूप से सक्रिय करता है, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, इंटरल्यूकिन 6 और सीरम एमाइलॉयड A1 सहित कई AhR जीनों के प्रतिलेखन की मध्यस्थता करता है। इसके अलावा, IS माउस AhR [59] की तुलना में मानव AhR के ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण में 500- गुना अधिक शक्ति का प्रयोग करता है। संरचना-कार्य निष्कर्षों ने संकेत दिया है कि प्रभावी AhR सक्रियण के लिए सल्फेट समूह एक महत्वपूर्ण कारक है। लिगैंड प्रतियोगिता बाध्यकारी विश्लेषण ने संकेत दिया है कि आईएस एक प्रत्यक्ष एएचआर लिगैंड है [59]। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि आईएस एंडोथेलियल प्रसार को दबाता है, घाव की मरम्मत को रोकता है, और ऑक्सीडेटिव तनाव को ट्रिगर करता है [72]। आईएस को कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु दर और शास्त्रीय जोखिम कारकों में फंसाया गया हैगुर्दे की पुरानी बीमारीरोगी। बेसल AhR का स्तर सामान्य परिस्थितियों में पॉडोसाइट फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है, और IS द्वारा पॉडोसाइट्स में AhR सक्रियण को बढ़ाने से ग्लोमेरुलर चोट [75] में योगदान होता है। IS द्वारा सक्रिय AhR विवो और इन विट्रो [75] दोनों में एक प्रो-इंफ्लेमेटरी फेनोटाइप, पॉडोसाइट क्षति और ग्लोमेरुलर चोट को ट्रिगर करता है। एक अन्य अध्ययन ने बताया कि एडेनिन-प्रेरित में आईएस प्रभावित लौह चयापचय में वृद्धि हुई हैगुर्दे की पुरानी बीमारीAhR और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस पाथवे [76] के माध्यम से हेक्सिडिन विनियमन में भाग लेकर चूहों। इसके अलावा, AhR की सक्रियता ने मानव गर्भनाल एंडोथेलियल कोशिकाओं (HUVECs) [77] में मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन -1 (MCP -1) की IS की मध्यस्थता वाली अपग्रेडित अभिव्यक्ति की मध्यस्थता की। IAA एक और महत्वपूर्ण यूरीमिक टॉक्सिन है। IAA AhR/p38MAPK/NF-κB सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है, जो COX -2 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, और IAA विवो और इन विट्रो [78] दोनों में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन को बढ़ाता है। इसलिए, सीरम आईएस या आईएए हृदय संबंधी घटनाओं और मृत्यु दर का एक स्वतंत्र संकेतक हो सकता हैगुर्दे की पुरानी बीमारीरोगी।

ट्रिप्टोफैन चयापचय से अन्य विषाक्त पदार्थों को एएचआर लिगेंड्स के रूप में रिपोर्ट किया गया है जो कियूरेनिन मार्ग से हैं। Kynurenic एसिड रोगियों में AhR सिग्नलिंग मार्ग को प्रेरित कर सकता हैगुर्दे की पुरानी बीमारी[79]. इसके अलावा, 5/6 एनएक्स चूहों में सीरम कियूरेनिन और 3- हाइड्रोक्सीक्यूरेनिन के उच्च स्तर का प्रदर्शन होता है और नियंत्रण चूहों [80] की तुलना में हड्डी के ऊतकों में महत्वपूर्ण रूप से एएचआर और सीवाईपी1ए1 एमआरएनए अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया जाता है। विशेष रूप से, सीरम kynurenine स्तर, सीरम kynurenine/tryptophan अनुपात, और AhR और CYP1A1 mRNA अभिव्यक्ति 3- महीने पुराने 5/6 Nx चूहों में 1- महीने पुराने 5/6 Nx की तुलना में कम है चूहे [80]।

AhR सक्रियण गुर्दे की क्षति की मध्यस्थता करता है AhR मार्ग में सक्रिय होता हैगुर्दे की पुरानी बीमारीरोगियों के साथगुर्दे की पुरानी बीमारीयूरेमिक विषाक्त पदार्थों के उच्च स्तर के संपर्क में हैं, जिससे हृदय रोग का खतरा बढ़ जाता है। कई यूरीमिक टॉक्सिन्स, जैसे कि IS, IAA और IDG, AhR के एगोनिस्ट हैं। नवीनतम अध्ययन से पता चला है कि AhR रोगियों में सक्रिय थागुर्दे की पुरानी बीमारीचरण 3 से 5डी [81]। AhR- सक्रिय करने की क्षमता (AhR-AP) eGFR और IS एकाग्रता के साथ दृढ़ता से संबंध रखती है। CYP1A1 और AhRR सहित रक्त AHR लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया गया हैगुर्दे की पुरानी बीमारीस्वस्थ नियंत्रण [81] की तुलना में रोगी। आगे के अध्ययन से पता चला है कि 5/6 नेफ्रक्टोमाइज्ड (5/6 एनएक्स) चूहों ने सीरम एएचआर-एपी में वृद्धि और हृदय और महाधमनी में सीवाईपी1ए1 एमआरएनए अभिव्यक्ति की एक प्रेरण का प्रदर्शन किया जो एएचआर में अनुपस्थित थे - / -गुर्दे की पुरानी बीमारीचूहे [81]। बढ़े हुए सीरम AhR-AP स्तर और महाधमनी में CYP1A1 mRNA स्तर और WT चूहों से दिलों को सीरियल IS इंजेक्शन के बाद देखा गया है, लेकिन AhR - / - चूहों [81] में नहीं। एक साथ लिया गया, ये परिणाम बताते हैं कि AhR सिग्नलिंग मार्ग चूहों और रोगियों दोनों में सक्रिय हैगुर्दे की पुरानी बीमारी.

एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि इंडोलिक यूरीमिक विलेय के रोगियों में एएचआर पर निर्भर मार्ग द्वारा ऊतक कारक अभिव्यक्ति को अपग्रेड करता है।गुर्दे की पुरानी बीमारी(चरण 3-5D) स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में, 'डाइऑक्सिन जैसा' प्रभाव उत्पन्न करते हैं। ऊंचा ऊतक कारक सीरम आईएस और आईएए सांद्रता वाले रोगियों में सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थेगुर्दे की पुरानी बीमारी(चरण 3-5डी) [74]। HUVECs में, IS और IAA उपचार ने आठ AhR जीनों की अभिव्यक्ति को और बढ़ा दिया: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, ट्रांसफ़ॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर -3, प्रोस्टाग्लैंडीन G/H सिंथेज़ और साइक्लोऑक्सीजिनेज़, CDD-inducible poly (ADP-राइबोज़) पोलीमरेज़, केमोकाइन (C-C मोटिफ) रिसेप्टर 7 और AhRR, AhR का प्रतिकारक [74]। ऊतक कारक उत्पादन में AhR सक्रियण की भागीदारी को siRNA निषेध और AhR अवरोध करनेवाला geldanamycin [74] के साथ स्पष्ट किया गया है। इन निष्कर्षों को परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में प्रवर्धित किया गया था। ऊतक कारकों की अभिव्यक्ति और गतिविधि को भी TCDD द्वारा संवर्धित किया गया था। इसके अलावा, अंत-चरण वृक्क रोग (ESRD) [82] के रोगियों में AhR और ऊतक कारक गतिविधियों दोनों के साथ IS स्तर महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध है। IS प्राथमिक मानव महाधमनी संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में AhR मार्ग को सक्रिय करता है, और AhR ऊतक कारकों के साथ सीधे संपर्क करता है और स्थिर करता है। Te AhR प्रतिपक्षी ऊतक कारक को रोकता है, ऊतक कारक सर्वव्यापकता और गिरावट को बढ़ाता है, और घनास्त्रता और एंडोवास्कुलर चोट को रोकता है [82]। इसके अलावा, मोनोसाइट्स आईएस को एएचआर सिग्नलिंग के माध्यम से प्रतिक्रिया देते हैं और इसके परिणामस्वरूप ईएसआरडी रोगियों [83] में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा अभिव्यक्ति को अपग्रेड करते हैं। एक साथ लिया गया, इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि AhR की सक्रियता एक प्रमुख तंत्र है जो हृदय रोग से संबंधित हैगुर्दे की पुरानी बीमारी।

हालांकि, AhR के नॉकआउट से चूहों और चूहों [84] में परिवर्तित गुर्दे और यकृत फेनोटाइप हो जाते हैं। AhR नॉकआउट चूहे यकृत समारोह और यकृत पेटेंट डक्टस वेनोसस में परिवर्तन दिखाते हैं। AhR-नॉकआउट चूहे मूत्र पथ में परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं, जिसमें द्विपक्षीय वृक्क फैलाव (हाइड्रोनफ्रोसिस), द्वितीयक ट्यूबलर और यूरोपेथेलियल अपक्षयी परिवर्तन, और द्विपक्षीय मूत्रवाहिनी फैलाव (हाइड्रोयूरेटर) [84] शामिल हैं। एक अन्य अध्ययन से संकेत मिलता है कि सुगंधित हाइड्रोकार्बन माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और ग्लूटाथियोन होमियोस्टेसिस के साथ हस्तक्षेप करके गुर्दे की कोशिका के कार्य की भरपाई कर सकते हैं और रसायनों के इस विषम वर्ग [85] में नेफ्रोटॉक्सिसिटी में मेसेनकाइमल और उपकला दोनों आबादी में शामिल हैं। इसके अलावा, AhR उत्तेजना एक उपन्यास रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव का प्रतिनिधित्व कर सकती है, जिसमें घायल किडनी [86] में Tregs और स्टेम सेल को जुटाना और भर्ती करना शामिल है।

क्रोनिक हेमोडायलिसिस रोगियों [87] में सीरम आईएस स्तर 7 और 343 माइक्रोन (औसत मूल्य: 120-140 माइक्रोन) के बीच है। आईएस एल्बुमिन-बाउंड और फ्री फॉर्म में सर्कुलेट होता है। हेमोडायलिसिस रोगियों में, लगभग 90 प्रतिशत आईएस सीरम प्रोटीन से बंधे होते हैं, यह दर्शाता है कि मुक्त सीरम आईएस स्तर 12 माइक्रोन है, एक प्रभावी स्तर जो बड़े पैमाने पर सुसंस्कृत कोशिकाओं में एएचआर गतिविधि को शामिल करने की ओर जाता है [88]। Te IS का स्तर गुर्दे में उच्चतम और फेफड़े, यकृत और हृदय में नेफरेक्टोमाइज्ड चूहों में कम होता है [89]। क्रोनिक रीनल फेल्योर वाले चूहों ने किडनी के ऊतकों में छह गुना अधिक आईएस स्तर और किडनी होमोजेनेट में 71 माइक्रोन आईएस दिखाया। यदि ये निष्कर्ष ESRD के रोगियों में गुर्दे के ऊतक IS स्तर को दर्शाते हैं, तो यह उम्मीद की जाएगी कि AhR पूरी तरह से सक्रिय हो सकता है और AhR सक्रियण AhR लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को और बढ़ा देगा, जैसे CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, और COX{{ 17}}. एक अन्य अध्ययन से संकेत मिलता है कि गुर्दे और यकृत में CYP1A2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति क्रोनिक रीनल फेल्योर [90] वाले चूहों में बहुत अधिक थी। इसके अलावा, TCDD चूहों में हाइड्रोनफ्रोसिस की मध्यस्थता कर सकता है [91]। TCDD विषाक्तता पूरी तरह से AhR से प्रेरित है और इस प्रकार उच्च IS स्तरों द्वारा मध्यस्थता वाली उन्नत AhR गतिविधि के निरोधात्मक प्रभावों के लिए सुराग प्रदान कर सकती है।

फ्री IS, एल्ब्यूमिन-बाउंड IS नहीं, AhR को सक्रिय कर सकता है। एक अध्ययन ने क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों के विभिन्न चरणों में देखे गए आईएस स्तरों का उपयोग करके एएचआर सक्रियण पर एल्ब्यूमिन-बाउंड और फ्री आईएस के प्रभाव की जांच की। एक AhR- संचालित रिपोर्टर परख ने दिखाया कि दोनों IS संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं [82] में मध्यस्थता खुराक पर निर्भर AhR प्रतिलेखन बनाते हैं। क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों के शुरुआती चरणों में पाए जाने वाले आईएस स्तर के बराबर भी एएचआर ट्रांसक्रिप्शन में वृद्धि हुई है, जो कि खुराक पर निर्भरता से एएचआर प्रतिपक्षी सीबी 7993113 द्वारा बाधित थी। इसी तरह, IS ने अंतर्जात AhR लक्ष्य जीन CYP1A1, CYP1A2 और AhRR की अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया, जिनमें से सभी को AhR प्रतिपक्षी [82] द्वारा निरस्त कर दिया गया था। हालांकि, कुछ अध्ययनों ने वृक्क समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में AhR गतिविधि पर IS के प्रभाव की जांच की है। एक साथ लिया गया, इन परिणामों से पता चलता है कि गुर्दे में अपंजीकृत AhR गतिविधि गुर्दे की बीमारी में उच्च IS स्तर से जुड़ी हो सकती है।

मधुमेह अपवृक्कता में AhR मार्ग सक्रिय है मधुमेह अपवृक्कता एक बड़ी वैश्विक स्वास्थ्य समस्या बन गई है। यह बताया गया है कि सीरम AhR लेन-देन गतिविधि टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में डायबिटिक नेफ्रोपैथी के साथ माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया, माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया और ESRD के साथ नॉर्मोएल्ब्यूमिन्यूरिया [92] वाले विषयों की तुलना में अधिक है। सीरम एएचआर लिगैंड्स अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर), सीरम क्रिएटिनिन स्तर, सिस्टोलिक रक्तचाप, ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन और मधुमेह की अवधि के साथ सहसंबद्ध हैं। उच्च AhR लेन-देन गतिविधि मधुमेह अपवृक्कता [92] में एक स्वतंत्र जोखिम कारक है। स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन-प्रेरित मधुमेह चूहों पर एक अध्ययन से पता चला है कि AhR की कमी ने COX -2/प्रोस्टाग्लैंडीन E2, NADPH ऑक्सीडेज गतिविधि, ऑक्सीडेटिव तनाव, लिपिड पेरोक्सीडेशन और N-Ɛ- कार्बोक्सिमिथाइल लाइसिन [93] के प्रेरण को कम कर दिया। N-Ɛ-carboxymethyl lysine ने AhR/COX-2 डीएनए-बाध्यकारी गतिविधि, प्रोटीन-डीएनए पारस्परिकता, जीन विनियमन, और गुर्दे के समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं और मेसेंजियल कोशिकाओं में ECM संचय को काफी बढ़ाया है, जिसे siRNA-AhR अभिकर्मक द्वारा उलटा किया जा सकता है। [93]. इसके अलावा, मधुमेह अपवृक्कता के परिणामस्वरूप होने वाले मानव गुर्दे की शिथिलता को उच्च सीरम आईएस स्तर [59] तक ले जाने का संकेत दिया गया है।

AhR RAS . के साथ जुड़ा हुआ है

रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) क्रोनिक किडनी रोग की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कई अध्ययनों ने संकेत दिया है कि अहिर आरएएस के साथ जुड़ा हुआ है। उदाहरण के लिए, आईएस मानदंड और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों के महाधमनी में मास रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को कम करता है [94]। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि IS ने मानव महाधमनी चिकनी पेशी कोशिकाओं में AhR/NF-κB और मध्यस्थता कोशिका प्रसार और ऊतक कारक अभिव्यक्ति के माध्यम से मास रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को कम कर दिया है। Ang- (1-7) ने फॉस्फोराइलेटेड ERK1 / 2 और NF-κB [94] को रोककर IS मध्यस्थता वाले ऊतक कारक अभिव्यक्ति और कोशिका प्रसार को दबा दिया। इसके अलावा, क्रोनिक किडनी रोग [95] वाले चूहों के गुर्दे में मास रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को डाउनग्रेड किया जाता है। IS समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं [95] में OAT3/AhR/STAT3 सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से मास रिसेप्टर की अभिव्यक्ति के डाउनरेगुलेशन को प्रेरित करता है। मास रिसेप्टर का ते आईएस-मध्यस्थता डाउनरेगुलेशन समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में वृद्धि कारक-बीटा 1 को बदलने के अपचयन में शामिल है। एक अन्य अध्ययन ने संकेत दिया कि आईएस ने प्रोरेनिन रिसेप्टर और रेनिन / प्रोरेनिन की महाधमनी अभिव्यक्ति को कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर 3- प्रेरित तेज, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन, और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में एएचआर और एनएफ-κबी पी 65 सक्रियण के माध्यम से प्रेरित किया [96]। प्रोरेनिन रिसेप्टर का ते आईएस-प्रेरित सक्रियण संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं में ऊतक कारक अभिव्यक्ति और कोशिका प्रसार को बढ़ावा देता है [96]।

मूत्र प्रणाली से जुड़े कैंसर में AhR मार्ग सक्रिय होता है

AhR मार्ग कार्सिनोजेनेसिस [97] में शामिल है। यह प्रदर्शित किया गया है कि AhR मुख्य रूप से उन्नत स्पष्ट कोशिका वृक्क कोशिका कार्सिनोमा (RCC) और ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों के नाभिक में व्यक्त किया जाता है, और इसकी अभिव्यक्ति पैथोलॉजिकल ट्यूमर और ऊतकीय ग्रेड [98] के चरण से संबंधित है। मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) जिंक पर निर्भर एंडोपेप्टिडेस के एक परिवार से संबंधित है और गुर्दे की बीमारियों के लिए चिकित्सीय लक्ष्य माना जाता है [99]। AhR सक्रियण अपने लक्ष्य जीन CYP1A1 और CYP1B1 की mRNA अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और MMP -1, MMP -2, और MMP -9 की mRNA अभिव्यक्ति को अपग्रेड करके और E की mRNA अभिव्यक्ति को डाउनग्रेड करके आक्रमण को बढ़ावा देता है। मानव आरसीसी सेल लाइनों में -कैडरिन, जिसमें 786-O और ACHN [98] शामिल हैं। इसके अलावा, AhR के लिए एक siRNA ने CYPs को डाउनग्रेड किया और 786-O कोशिकाओं [98] में MMP के डाउनरेगुलेशन के साथ कैंसर सेल आक्रमण को रोक दिया। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि अहिर ट्यूमर प्रतिरक्षा में शामिल सेल आरसीसी आक्रमण को नियंत्रित करता है। एक ही अध्ययन समूह ने दिखाया कि परमाणु एएचआर अभिव्यक्ति भी पैथोलॉजिकल टी चरण, ऊतकीय ग्रेड, आक्रमण, और ऊपरी मूत्र पथ यूरोटेलियल कार्सिनोमा [100] वाले रोगियों में लिम्फ नोड की भागीदारी से संबंधित थी। AhR अभिव्यक्ति को रोग-विशिष्ट अस्तित्व का एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता माना जाता है। TCDD से प्रेरित T24 UC कोशिकाओं ने AhR, CYP1A1, और CYP1B1 की अपग्रेडित mRNA अभिव्यक्ति के साथ-साथ MMP -1 और MMP -9 की अपग्रेड की गई mRNA अभिव्यक्ति और T24 सेल आक्रमण को बढ़ाया [100] दिखाया। इसके अलावा, AhR के लिए एक siRNA के साथ ट्रांसफ़ेक्ट T24 कोशिकाओं ने AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP -1, MMP -2, और MMP -9 की डाउन-रेगुलेटेड mRNA अभिव्यक्ति दिखाई और आक्रमण क्षमता में कमी का संकेत दिया। [100]। एक साथ लिया गया, इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि AhR कैंसर कोशिकाओं के आक्रमण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और मूत्र प्रणाली से जुड़े कैंसर के रोगियों के लिए एक रोगसूचक बायोमार्कर और संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में काम कर सकता है।

प्राकृतिक उत्पाद जैसे कि एएचआर एगोनिस्ट या गुर्दे की बीमारी और गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा में विरोधी

पॉलीपेप्टाइड्स का परिवहन करने वाले कार्बनिक आयन और कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टर गुर्दे के यूरेमिक विष उन्मूलन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। विलेय वाहक कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर परिवार के सदस्य 4C1 (SLCO4C1) मानव वृक्क समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं के आधारभूत पक्ष में व्यक्त पॉलीपेप्टाइड परिवहन करने वाला एकमात्र कार्बनिक आयन है, और यह यूरेमिक विष उत्सर्जन को नियंत्रित करता है। चूहे के गुर्दे में मानव SLCO4C1 ओवरएक्प्रेशन गुर्दे के यूरेमिक विष उत्सर्जन को बढ़ावा देता है और गुर्दे की विफलता में कार्डियोमेगाली, उच्च रक्तचाप और गुर्दे की सूजन को कम करता है [101]। स्टेटिन अपने प्रमोटर क्षेत्र [101] में एक्सआरई से जुड़कर एसएलसीओ4सी1 अभिव्यक्ति को एएचआर के माध्यम से प्रेरित करता है। स्टेटिन प्रशासन यूरीमिक विषाक्त पदार्थों के उन्मूलन को बढ़ावा देता है और चूहे के गुर्दे की विफलता मॉडल में अंग क्षति को कम करता है। सेलुलर रक्षा तंत्र में माइक्रोआरएनए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यह बताया गया है कि miR-125b, Nrf2 द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय है और सिस्प्लैटिन-प्रेरित चूहों में AhR रेप्रेसर का अवरोधक हो सकता है, जो गुर्दे को तीव्र गुर्दे की चोट [102] से बचाने में योगदान देता है।

क्लिनिक में प्राकृतिक उत्पादों को दुनिया भर में असंख्य बीमारियों की रोकथाम और उपचार के लिए वैकल्पिक चिकित्सा के रूप में माना गया है [103-107]। प्राकृतिक उत्पाद भी दवा की खोज के लिए नए बायोएक्टिव लीड उम्मीदवारों का एक प्रोटीन और अनूठा स्रोत प्रदान करना जारी रखते हैं [108-115]। कई अध्ययनों ने विभिन्न प्रकार के प्राकृतिक उत्पाद-व्युत्पन्न यौगिकों का प्रदर्शन किया है जो सीधे AhR [116-119] को सक्रिय या बाधित कर सकते हैं। 1970 के दशक की शुरुआत में, कई अध्ययनों ने बताया कि सब्जी के अर्क या सब्जी-व्युत्पन्न सामग्री से AhR के लिगैंड CYP1A1 गतिविधि [120, 121] की मध्यस्थता करते हैं। जैसा कि चित्र 3 में दिखाया गया है, क्रूसिफेरस परिवार के सदस्य, जैसे ब्रोकोली, ब्रसेल्स स्प्राउट्स, सफेद गोभी, और फूलगोभी में ग्लूकोब्रासिसिन या ग्लूकोसाइनोलेट संयुग्मों के समृद्ध स्रोत होते हैं जो इंडोल का उत्पादन करते हैं-3-कार्बिनॉल (I3C) और इंडोल{{ 16}}एसीटोनिट्राइल (I3AC) चबाने के दौरान एंजाइमी दरार का उपयोग करके [122, 123]। I3C और I3AC AhR से जुड़ सकते हैं और सक्रिय कर सकते हैं। इंडोलो [3,2,-बी] कार्बाज़ोल (आईसीजेड) और 3,3′-डायंडोलिल मीथेन (डीआईएम) आई3सी के दो प्रमुख अम्लीय संघनन उत्पाद हैं। अन्य प्राकृतिक उत्पादों [124] की तुलना में ICZ में AhR लिगैंड के लिए उच्च आत्मीयता है। 3,3′-डिइंडोलिमिथेन एक स्थापित एएचआर एगोनिस्ट [124] है। ग्लूकोसाइनोलेट संयुग्म चूहों और मनुष्यों में AhR को सक्रिय कर सकते हैं [121, 125]। खपत के बाद, ग्लूकोसाइनोलेट्स हाइड्रोलिसिस से गुजरते हैं, I3C, ICZ, DIM, और ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl] indol-3-ylmethane (LTr1) को स्थानांतरित करते हैं। , जो AhR एगोनिस्ट के रूप में काम करते हैं [121]। ये यौगिक जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाओं और इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइटों के रखरखाव के लिए आवश्यक आंत AhR अभिव्यक्ति में शामिल हैं। ये निष्कर्ष आहार संबंधी कारकों, AhR और आंतों की प्रतिरक्षा के बीच एक महत्वपूर्ण कड़ी को प्रदर्शित करते हैं। इसके बाद, अध्ययनों से पता चला प्राकृतिक उत्पादों से कई यौगिक, जैसे कि I3C, करक्यूमिन, क्वेरसेटिन, रेस्वेराट्रोल, 7,8-डायहाइड्रोरूटाकार्पिन, डिबेंज़ॉयल मीथेन, और कैरोटेनॉयड्स (कैंथैक्सैन्थिन, एस्टैक्सैन्थिन, और -एपीओ-8′-कैरोटेनल), कर सकते हैं प्रतिस्पर्धात्मक रूप से AhR से जुड़ते हैं और/या AhR आश्रित जीनों की अभिव्यक्ति में मध्यस्थता करते हैं [116, 117, 123, 126]।

पॉलीफेनोल्स पूरे पौधे साम्राज्य [127] में व्यापक यौगिक हैं। यह एक क्लासिक फिनोल रिंग रासायनिक संरचना का उपयोग करके विशेषता है। यौगिकों में फिनोल रिंग की मात्रा और उनके द्वारा उपयोग किए जाने वाले दृष्टिकोण के अनुसार, पॉलीफेनोल्स को 5 श्रेणियों में विभाजित किया जाता है: फ्लेवोनोइड्स, फेनोलिक एसिड, स्टिलबेन्स, लिग्नन्स और टैनिन [128]। फ्लेवोनोइड्स और फेनोलिक एसिड दैनिक आहार में सबसे प्रचुर मात्रा में पॉलीफेनोल्स हैं और इसे ऑक्सीजन हेट्रोसायकल के ऑक्सीकरण डिग्री के आधार पर कई श्रेणियों में विभाजित किया जा सकता है, जिसमें फ्लेवोनोल्स, फ्लेवोनोल्स, फ्लेवोनोन, फ्लेवोन, आइसोफ्लेवोन्स, प्रोएथोसायनिडिन और एंथोसायनिन शामिल हैं। [128]। प्राकृतिक उत्पादों से प्राप्त फ्लेवोनोइड्स AhR लिगैंड्स [117, 129, 130] की सबसे बड़ी श्रेणी का गठन करते हैं। फ्लेवोनोइड्स, जैसे कि केम्पफेरोल, (-) - एपिगैलोकैटेचिन गैलेट, ल्यूटोलिन, मायरिकेटिन, एपिगैलोकैटेचिन, मोरिन, गैलांगिन, एरियोडिक्टियोल, टेंजेरिटिन, एपिजेनिन और नारिंगिनिन, ज्यादातर एएचआर विरोधी हैं, लेकिन उनमें से कुछ, क्रिसिन, क्वेरसेटिन, बैरिकेल सहित , icariin, tangeritin, और tamarixetin, AhR एगोनिस्ट हैं [116, 117, 126]। AhR के साथ परस्पर क्रिया करने के अलावा, कई फ्लेवोनोइड CYP1A1 के लिए सबस्ट्रेट्स भी हैं। इन फ्लेवोनोइड्स को औषधीय पौधों, फलों, सब्जियों और चाय में व्यापक रूप से वितरित किया जाता है, और मानव रक्त में फ्लेवोनोइड सांद्रता निम्न माइक्रोमोलर रेंज में होती है, जो AhR को बाधित / सक्रिय करने के लिए पर्याप्त स्तर होती है। [116]। इस प्रकार, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि कई प्राकृतिक उत्पादों के अर्क एएचआर एगोनिस्ट और / या प्रतिपक्षी गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। इसलिए, प्राकृतिक उत्पादों में आमतौर पर AhR लिगेंड्स या प्राकृतिक उत्पाद शामिल होते हैं जिन्हें AhR लिगैंड्स में बदला जा सकता है, और जैसे, फ्लेवोनोइड प्राकृतिक AhR लिगैंड्स का सबसे बड़ा वर्ग है जो मनुष्यों और जानवरों के लिए उपलब्ध हैं। बढ़ते साक्ष्य ने प्रदर्शित किया है कि पॉलीफेनोल्स, विशेष रूप से फ्लेवोनोइड्स, एएचआर के न्यूनाधिक के रूप में, आंतों की प्रतिरक्षा प्रणाली और ट्यूमर के उपचार के नियमन के लिए व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं [116-118, 131, 132], लेकिन केवल कई अध्ययनों ने बताया है कि प्राकृतिक उत्पाद एएचआर को नियंत्रित करते हैं। गुर्दे की क्षति में।

एरिस्टोलोचिक एसिड, जैसे कि एरिस्टोलोचिक एसिड I (एएआई) और एरिस्टोलोचिक एसिड II, नाइट्रोफेनोलथ्रीन कार्बोक्जिलिक एसिड की संरचना के साथ, एरिस्टोलोचिया प्रजाति का मुख्य सक्रिय घटक है [133]। बेल्जियम में नेफ्रोपैथी का पहला कारण मिलने तक अरिस्टोलोचिक एसिड को विरोधी भड़काऊ गुणों के लिए जाना जाता था, जिसे अब एरिस्टोलोचिक एसिड नेफ्रोपैथी (एएएन) [134] माना जाता है।

एए एक्सपोजर को हाल ही में बाल्कन एंडेमिक नेफ्रोपैथी में फंसाया गया था और यूरोटेलियल कैंसर [135, 136] से जुड़ा था। तंत्र से पता चला कि एएआई की मध्यस्थता वाली नेफ्रोटॉक्सिसिटी लीवर-विशिष्ट एनएडीपीएच-साइटोक्रोम पी450 रिडक्टेस से जुड़ी है, और सीवाईपी1ए के शामिल होने से एएआई-प्रेरित किडनी विषाक्तता काफी कम हो जाती है [134]। Baicalin लीवर में AhR पर निर्भर CYP1A1 और CYP1A2 इंडक्शन के माध्यम से AAI की मध्यस्थता वाले किडनी विषाक्तता को काफी हद तक कम करता है [137]। Tanshinone I AAI चयापचय को बढ़ावा देता है और विवो [138] में यकृत CYP1A1 और CYP1A2 को शामिल करके AAI की मध्यस्थता वाले गुर्दे की चोट को रोकता है।

सिस्टांचेक्रोनिक किडनी रोग के लिए नौ अमर दवाओं में से एक है

यह प्राचीन काल से एक शीर्ष-श्रेणी की पौष्टिक औषधीय सामग्री के रूप में दर्ज किया गया है। और यह मानव इतिहास में 2,000 वर्षों से भी अधिक समय से एक औषधीय घटक के रूप में उपयोग किया जाता रहा है। गुर्दे की कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ावा दे सकते हैं और गुर्दे की कोशिका एपोप्टोसिस को कम कर सकते हैं।सिस्टांचेगुर्दे को मजबूत करने, गुर्दे के संक्रमण का इलाज करने, नेफ्रैटिस के इलाज और गुर्दे की विफलता के प्रभाव हैं। इसकी प्रभावकारिता के आधार पर, इसका व्यापक रूप से चिकित्सा, स्वास्थ्य देखभाल और कॉस्मेटिक उद्योगों में उपयोग किया गया है।

समापन टिप्पणी

प्रारंभ में, AhR को एक रासायनिक-संवेदी सिग्नलिंग अणु के रूप में खोजा गया था जो पर्यावरण प्रदूषकों से विषाक्त प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता था। हाल के वर्षों में, AhR लिगैंड्स पर बढ़ते अध्ययनों ने बहिर्जात विषाक्त प्रतिक्रियाओं से कई जीवों- और दवा से संबंधित क्षेत्रों, जैसे कि कैंसर, प्रतिरक्षा विनियमन, हृदय रोग और गुर्दे की बीमारी के लिए एक अद्वितीय विस्तार की गवाही दी है, AhR सिग्नलिंग विभिन्न प्रकार के जैविक कार्यों को प्रदर्शित करता है। जिसने साइटोसोलिक सिग्नलिंग मार्ग के नियमन में अपने शास्त्रीय ट्रांसक्रिप्शनल फ़ंक्शन का विस्तार किया है और इसमें उपन्यास अंतर्जात लिगैंड हैं जो एएचआर-निर्भर जीन अभिव्यक्ति को बांध और सक्रिय कर सकते हैं। हालाँकि हाल ही में रिपोर्ट किए गए AhR लिगेंड्स का बहुत विस्तार हुआ है, AhR के कई संबंधित अध्ययन अभी भी कठोर रूप से चुनौतीपूर्ण हैं, और भविष्य में बहुत प्रयास किए जाने चाहिए।

सबसे पहले, AhR लिगेंड्स की संरचनात्मक पहचान AhR के उपन्यास बहिर्जात और अंतर्जात लिगैंड्स में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती है, हालांकि जैविक नमूनों के विभाजन दृष्टिकोण अतीत में कई अंतर्जात लिगेंड की पहचान नहीं कर सके, उच्च-थ्रूपुट, तीव्र और संवेदनशील चयापचय दृष्टिकोण का नवीनतम विकास प्रदान करता है। जटिल मैट्रिसेस और जैविक नमूनों की ट्रेस मात्रा से नए AhR लिगेंड्स की पहचान, अलगाव और विशेषताओं के लिए मार्ग। मेटाबोलॉमिक्स और लिपिडोमिक्स का उपयोग विभिन्न प्रकार के उपन्यास अंतर्जात एएचआर लिगैंड्स, विशेष रूप से सुगंधित हाइड्रोकार्बन युक्त मेटाबोलाइट्स (यूरेमिक टॉक्सिन्स) की खोज और पहचान करने के लिए किया गया है, दोनों पशु मॉडल और क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों में [50, 139-143]। कुल मिलाकर, अंतर्जात AhR लिगेंड्स के स्पेक्ट्रम का लक्षण वर्णन उपन्यास आणविक और जैव रासायनिक तंत्र प्रदान करेगा जिसके द्वारा लिगैंड AhR सक्रियण को प्रेरित कर सकते हैं।

दूसरा, दुनिया भर में असंख्य बीमारियों की रोकथाम और हस्तक्षेप के लिए प्राकृतिक उत्पादों का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है। जांचकर्ताओं ने दूसरी शताब्दी में शुरू होने वाले दवा विकास में एक दिलचस्प प्रवृत्ति का खुलासा किया: उपन्यास संभावित एजेंटों के स्रोत के रूप में प्रकृति में वापसी [144,145]। प्राकृतिक उत्पादों में जैव-सक्रियता की एक विस्तृत श्रृंखला होती है और यह उपन्यास ड्रग लीड का एक निरंतर स्रोत था जिसने 1981 से 2014 तक खाद्य और औषधि प्रशासन द्वारा अनुमोदित लगभग 46 प्रतिशत दवाओं में योगदान दिया [146-149]। उपर्युक्त अध्ययनों से पता चला है कि फ्लेवोनोइड्स AhR प्रतिपक्षी या एगोनिस्ट हैं। Flavonoids औषधीय पौधों, फलों, सब्जियों और चाय जैसे प्राकृतिक उत्पादों में व्यापक रूप से वितरित किए जाते हैं। आज तक, प्राकृतिक उत्पादों से 15,000 से अधिक फ्लेवोनोइड्स की पहचान की गई है[150]। AhR गतिविधि के नियमन में उनके महत्व के कारण, AhR गतिविधि पर फ्लेवोनोइड्स के नियमन की और जाँच करने के लिए बहुत प्रयास किए जाने चाहिए। चिकित्सीय दवाओं और उनके आणविक तंत्र के रूप में उनकी आगे की क्षमता को उजागर करने के लिए उनकी रासायनिक संरचनाओं और AhR जैविक गतिविधि की बेहतर समझ महत्वपूर्ण होगी।

तीसरा, ट्रिप्टोफैन चयापचय से यूरेमिक विषाक्त पदार्थ और पर्यावरण प्रदूषकों से डाइऑक्सिन एएचआर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करते हैं। ये विषाक्त पदार्थ ल्यूकोसाइट सक्रियण और एंडोथेलियल डिसफंक्शन को प्रेरित करते हैं, जिससे घनास्त्रता और सूजन के साथ-साथ संवहनी ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि होती है। ट्रिप्टोफैन चयापचय से यूरेमिक विषाक्त पदार्थ जो एएचआर को सक्रिय करते हैं, बताते हैं कि ये विषाक्त पदार्थ क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में सीवीडी में कैसे योगदान करते हैं। यूरेमिक विषाक्त पदार्थों की विषाक्तता के ये तंत्र AhR सक्रियण को लक्षित करने वाले नए संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण प्रदान कर सकते हैं। यद्यपि कई प्रयोगों ने पशु मॉडल और क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों दोनों में AhR के लक्ष्य जीन का विश्लेषण करके AhR गतिविधि और विभिन्न गुर्दे की बीमारियों के बीच संबंधों का पता लगाया है, गुर्दे की बीमारी में AhR अभी भी कैंसर और प्रतिरक्षा रोग की तुलना में अपनी प्रारंभिक अवस्था में है। उच्च-थ्रूपुट चयापचयों द्वारा बड़ी संख्या में मेटाबोलाइट्स, विशेष रूप से यूरीमिक विषाक्त पदार्थों की पहचान की गई है, हालांकि संख्या अपर्याप्त है। एएचआर गतिविधि पर उपन्यास मेटाबोलाइट्स के प्रभाव पर आगे के अध्ययन किए जाने चाहिए। इसके अलावा, AhR पाथवे Wnt/-कैटेनिन, ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-/बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन और नॉच सिग्नलिंग पाथवे के साथ-साथ टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर पाथवे के साथ इंटरैक्ट कर सकता है, जिसमें वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर, केराटिनोसाइट ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर और एपिडर्मल ग्रोथ शामिल हैं। कई मानव रोगों में कारक रिसेप्टर [118]। कई अध्ययनों ने अच्छी तरह से प्रलेखित किया है कि ट्रांसफ़ॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-/बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन, Wnt/-कैटेनिन, नॉच सिग्नलिंग, और टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर पाथवे क्रोनिक किडनी रोग में शामिल हैं [151,152]। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि क्या अहिर गुर्दे की बीमारी में इन सिग्नलिंग मार्गों के साथ बातचीत कर सकता है।

अंत में, AhR के होनहार अनुवादकीय और नैदानिक ​​​​अनुप्रयोगों की परवाह किए बिना, वर्तमान में इसके फिजियोपैथोलॉजिकल फ़ंक्शन के बारे में उपलब्ध अधिकांश ज्ञान को पशु मॉडल का उपयोग करके प्रदर्शित किया गया है, जिसके कारण रोगियों में उपलब्धियों के प्रत्यक्ष हस्तांतरण के लिए कुछ सीमाएं हैं। महान प्रयास निश्चित रूप से भविष्य में पशु प्रयोगों से लेकर नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग तक के डेटा के सत्यापन पर ध्यान केंद्रित करेंगे, और सिस्टम बायोलॉजी, जिसमें जीनोमिक्स, ट्रांसक्रिपटॉमिक्स, प्रोटिओमिक्स, मेटाबॉलिकमिक्स और लिपिडोमिक्स शामिल हैं, सबसे अधिक संभावना AhR के अध्ययन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाएंगे। ये भविष्य के अध्ययन के लिए रोमांचक क्षेत्र हैं। यह बहुत संभावना है कि भविष्य के अध्ययन जटिल मानव रोगों के लिए नए नैदानिक ​​​​और रोगनिरोधी दृष्टिकोण प्रदान करेंगे और AhR सक्रियण को लक्षित करने वाली नई चिकित्सीय रणनीतियां स्थापित कर सकते हैं।

सिस्टैंचेकर सकते हैंगुर्दे की बीमारी का इलाज गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार

अनुदान

इस अध्ययन को नेशनल नेचुरासाइंस फाउंडेशन ऑफ चाइना (Nos81673578,8187298S5) द्वारा समर्थित किया गया था।

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