मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12 एक स्वतंत्र रोगनिरोधी कारक है जो पारंपरिक रीनल सेल कार्सिनोमा के पोस्टऑपरेटिव रिलैप्स की भविष्यवाणी करता है एक संक्षिप्त रिपोर्ट

अधिक जानकारी के लिए:ali.ma@wecistanche.com

बेंस बेरेस¹· मारिया युसेंको²· लेहेल पीटरफ¹ग्युला कोवाक्स^1,3· डेनियल बनयाई¹

सार

उद्देश्य चिकित्सकीय रूप से स्थानीयकृत पारंपरिक का लगभग 15 प्रतिशतगुर्देकोशिका कार्सिनोमा(cRCC) अनुवर्ती के 5 वर्षों के भीतर मेटास्टेस विकसित करता है। Sarcomatous cRCC गुर्दे का अत्यधिक घातक कैंसर है। हमारे अध्ययन का उद्देश्य cRCCs की पोस्टऑपरेटिव प्रगति का अनुमान लगाने के लिए बायोमार्कर की पहचान करना था।

तरीके वैश्विक माइक्रोएरे-आधारित जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण के साथ और बिना व्यंग्यात्मक परिवर्तनों के आरसीसी के विश्लेषण से पता चला कि एक उच्च MMP12 (मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)अभिव्यक्ति सारकोमेटस हिस्टोलॉजी से जुड़ी थी। इसके अतिरिक्त, हमने सर्जरी के समय मेटास्टेसिस के बिना 736 cRCC रोगियों वाले बहु-ऊतक सरणी का उपयोग करके MMP12 अभिव्यक्ति का विश्लेषण किया। औसत अनुवर्ती समय 66±29 महीने था।

परिणाम इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री ने अच्छे अनुवर्ती डेटा के साथ 736 cRCCs में से 187 में MMP12 अभिव्यक्ति का खुलासा किया। बाद के कपलान-मीयर विश्लेषण से पता चला कि एमएमपी 12 पॉजिटिव ट्यूमर वाले रोगियों ने काफी कम ट्यूमर-मुक्त अस्तित्व (पी) का प्रदर्शन किया।<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)अभिव्यक्ति ने पोस्टऑपरेटिव ट्यूमर रिलैप्स (पी .) के 2.4-2.8 गुना अधिक जोखिम का संकेत दिया<0.001;><0.003,>

निष्कर्ष एमएमपी12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)पोस्टऑपरेटिव सीआरसीसी रिलैप्स का अनुमान लगाने और पेनफुरिडोल थेरेपी के संभावित लक्ष्य के रूप में बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है।

कीवर्ड पारंपरिकगुर्देकोशिका कार्सिनोमा · सारकोमैटसगुर्देकोशिका कार्सिनोमा· MMP12 · इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री · रोग का निदान

1 परिचय

पारंपरिक आरसीसी (cRCCs) सभी का 85 प्रतिशत बनाते हैंगुर्देकुरूपता [1]। सीआरसीसी के निदान वाले लगभग 20-25 प्रतिशत रोगियों में प्रस्तुति के समय पहले से ही मेटास्टेस होते हैं। मेटास्टेटिक cRCCs कीमो- और रेडियोथेरेपी के प्रतिरोधी हैं और लक्षित उपचारों के प्रति कम प्रतिक्रिया दिखाते हैं [2]। वर्तमान में, सर्जरी के साथ संयोजन में शीघ्र निदान सीआरसीसी के इलाज के लिए सबसे अच्छा विकल्प है, जबकि सहायक चिकित्सा केवल मेटास्टेटिक रोग वाले रोगियों के जीवन को लम्बा खींच सकती है।

इमेजिंग तकनीकों के व्यापक उपयोग के परिणामस्वरूप, रोगियों की बढ़ती संख्या में संयोग से छोटे का पता चला हैगुर्देगुर्दे तक सीमित द्रव्यमान [3]। संयोग से पाए गए pT1a की संख्या (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

यह आमतौर पर स्वीकार किया जाता है कि सीआरसीसी वयस्क गुर्दे के समीपस्थ नलिकाओं से उत्पन्न होती है। विकास और प्रगति के दौरान, अधिकांश cRCCs अपनी उपकला विशेषताओं को बनाए रखते हैं। हालांकि, सीआरसीसी के सबसे आक्रामक रूप उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी) से गुजरते हैं, धीरे-धीरे उपकला विशेषताओं को खो देते हैं और व्यंग्यात्मक ऊतक विज्ञान प्राप्त करते हैं [4]। ईएमटी के दौरान ट्यूमर कोशिकाएं कई झिल्ली प्रोटीन की अभिव्यक्ति खो देती हैं जो सामान्य ध्रुवीकृत समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं के रखरखाव और कार्य में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। सीआरसीसी की आक्रामक और मेटास्टेटिक वृद्धि न केवल फाइब्रोब्लास्ट-जैसे / रबडॉइड ऊतक विज्ञान के लाभ पर निर्भर करती है, बल्कि तहखाने की झिल्ली को नीचा दिखाने और बाह्य मैट्रिक्स को संशोधित करने की क्षमता पर भी निर्भर करती है [5]।

यहां, हमने cRCCs और पैपिलरी RCCs (pRCC) के वैश्विक जीन अभिव्यक्ति पैटर्न और सारकोमेटस हिस्टोलॉजी और तेजी से प्रगति का प्रदर्शन करने वालों का विश्लेषण किया। हमने MMP12 को सारकोमेटस cRCCs में सबसे महत्वपूर्ण अतिप्रवाहित जीन के रूप में पहचाना। एक बड़े cRCC कॉहोर्ट के बाद के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण से पता चला कि MMP12 . की अभिव्यक्ति(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)सर्जरी के समय किडनी तक सीमित पोस्टऑपरेटिव सीआरसीसी रिलैप्स के साथ महत्वपूर्ण रूप से संबंधित है।

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2। सामग्री और प्रणालियां

2.1 माइक्रोएरे-आधारित जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण

1995-1996 की अवधि में जर्मनी के हीडलबर्ग विश्वविद्यालय, यूरोलॉजी विभाग में आरसीसी के नमूने और संबंधित सामान्य गुर्दे के नमूने एकत्र किए गए थे। ट्यूमर के नमूनों के सजातीय क्षेत्रों को एक ऑपरेशन के तुरंत बाद तरल नाइट्रोजन में स्नैप-फ्रोजन किया गया और बाद के विश्लेषण के लिए -8 0 डिग्री पर संग्रहीत किया गया। समानांतर में, ट्यूमर के नमूनों को हिस्टोलॉजिकल परीक्षा के लिए 4 प्रतिशत फॉर्मलाडेहाइड में तय किया गया था। वैश्विक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण के लिए, हमने 17 cRCCs, 18 pRCCs को एपिथेलियल हिस्टोलॉजी के साथ चुना। साथ ही 3 cRCCs और 2 pRCCs सारकोमेटस हिस्टोलॉजी के साथ। इस अध्ययन में उपयोग करने से पहले आनुवंशिक रूप से ट्यूमर के निदान की पुष्टि की गई थी। आरएनए को क्यूजेन आरनेसी मिनी किट (क्यूजेन, हिल्डेन, जर्मनी) का उपयोग करके अलग किया गया था। बाद में सीडीएनए संश्लेषण और संकरण ईएमबीएल, हीडलबर्ग के जीनोमिक्स कोर फैसिलिटी में एक एफिमेट्रिक्स ह्यूमन जीनोम U133 प्लस 2.0 एरे (एफिमेट्रिक्स, सांता क्लारा, सीए, यूएसए) का उपयोग करके 54.675 जांच से युक्त किया गया था। बायोकॉन डक्टर द्वारा प्रदान किए गए आर एल्गोरिदम का उपयोग करके सामान्यीकरण किया गया था। जीन सेट संवर्धन विश्लेषण का उपयोग करके विभेदित रूप से व्यक्त जीन की पहचान की गई। मल्टीपल एरे व्यूअर सॉफ्टवेयर (HTTP://www.tm4.org/index.html) का उपयोग करके विभेदित रूप से व्यक्त जीन का विज़ुअलाइज़ेशन किया गया था। एक्सप्रेशन प्रोफाइल डेटा एनसीबीआई जीन एक्सप्रेशन ओम्निबस में परिग्रहण संख्या जीएसईए 11151 के तहत जमा किया जाता है।

2.2 मरीजों और ट्यूमर के नमूने

इस्तेमाल किए गए कॉहोर्ट में 2000 और 2015 के बीच कट्टरपंथी या आंशिक ट्यूमर नेफरेक्टोमी के अधीन 736 मरीज शामिल थे। हिस्टोलॉजिकल डायग्नोसिस और टीएनएम वर्गीकरण एक लेखक (जीके) द्वारा हीडल बर्ग वर्गीकरण और टीएनएम सिस्टम द्वारा 3 ट्रायर ग्रेडिंग लागू करने के अनुसार निर्धारित किया गया था। [6 , 7]। हमने हीडलबर्ग वर्गीकरण पर रोक लगा दी क्योंकि यह मजबूत ट्यूमर-विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों पर आधारित है न कि परिवर्तनशील साइटोलॉजिकल विशेषताओं पर। लगभग 70 प्रतिशत सीआरसीसी "स्पष्ट" कोशिकाओं और शेष "ईोसिनोफिलिक" (जिसे पहले "दानेदार" कहा जाता था) कोशिकाओं या मिश्रित स्पष्ट और ईोसिनोफिलिक कोशिकाओं से बना था। यूरोलॉजी विभाग की रजिस्ट्री से नियमित अनुवर्ती और ट्यूमर-विशिष्ट मृत्यु पर डेटा प्राप्त किया गया था। अनुवर्ती को ऑपरेशन से अंतिम रिकॉर्ड किए गए नियंत्रण या कैंसर-विशिष्ट मृत्यु तक के समय के रूप में परिभाषित किया गया था। आरसीसी के अलावा अन्य कारणों से मरने वाले मरीजों को इस विश्लेषण में शामिल नहीं किया गया था। प्रीऑपरेटिव क्लिनिकल स्टेजिंग में पेट और छाती की गणना टोमोग्राफी (सीटी) स्कैन शामिल थे। अस्थि स्कैन और मस्तिष्क सीटी स्कैन केवल नैदानिक ​​​​संकेतों द्वारा इंगित किए जाने पर प्राप्त किए गए थे। नोडल मेटास्टेसिस की उपस्थिति की पुष्टि हिस्टोलॉजिकल परीक्षा द्वारा और रेडियोग्राफिक परीक्षा द्वारा दूर के मेटास्टेसिस की पुष्टि की गई थी। पोस्टऑपरेटिव रोगियों की हर 6 महीने में पेट के अल्ट्रासाउंड और सीरम क्रिएटिनिन और ईजीएफआर की माप और हर 12 महीने में सीटी स्कैन द्वारा जांच की गई।

2.3 ऊतक माइक्रोएरे (टीएमए) निर्माण

हेमेटोक्सिलिन और ईओसिन-सना हुआ स्लाइड का उपयोग करके प्रतिनिधि ट्यूमर क्षेत्रों की पहचान की गई और टीएमए निर्माण के लिए चुना गया। विभिन्न आकारिकी या ग्रेडिंग वाले क्षेत्रों के ट्यूमर से 2-4 बायोप्सी ली गईं। 0.6 मिमी के व्यास वाली बायोप्सी को एक मैनुअल टिश्यू एरियर (MTA1, बीचर इंस्ट्रूमेंट्स, इंक।, सन प्रेयरी, यूएसए) का उपयोग करके प्राप्तकर्ता ब्लॉक में रखा गया था। टीएमए में भ्रूण और वयस्क गुर्दे, मस्तिष्क और यकृत बायोप्सी शामिल थे।

2.4 इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री

4 माइक्रोन टीएमए वर्गों को जाइलीन में डीवैक्स किया गया और ग्रेडेड इथेनॉल में पुनर्जलीकरण किया गया। इसके बाद, एनविज़न फ्लेक्स टारगेट रिट्रीवल सॉल्यूशन, हाई पीएच (DAKO, ग्लोस्ट्रुप, डेनमार्क) में स्लाइड्स को 2100- रिट्रीवर (पिक-सेल लेबोरेटरीज, एम्स्टर्डम, नीदरलैंड्स) में उबालकर एंटीजन रिट्रीवल किया गया। अंतर्जात पेरोक्सीडेज गतिविधि और निरर्थक धुंधला को कमरे के तापमान पर 10 मिनट के लिए एक एनविजन फ्लेक्स पेरोक्सीडेज ब्लॉकिंग रिएजेंट (डीएकेओ) का उपयोग करके अवरुद्ध किया गया था। परिणामी स्लाइड्स को बाद में एक घंटे के लिए एक नम कक्ष में एक MMP12 . के साथ इनक्यूबेट किया गया था(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)एंटीबॉडी (NBP{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) 1:250 कमजोर पड़ने पर। कमरे के तापमान पर 30 मिनट के लिए एक फ्लेक्स हॉर्स-रेड ईश-पेरोक्सीडेज संयुग्मित माध्यमिक एंटीबॉडी (DAKO) के बाद EnVision। एक नकारात्मक नियंत्रण के रूप में, स्लाइड्स को केवल द्वितीयक एंटीबॉडी के साथ जोड़ा गया था। संकेतों की कल्पना डीएबी (3,3'-डायमिनोबेंज़िडिन) (डाको) के साथ की गई थी। ऊतक वर्गों को मेयर के हेमेटोक्सिलिन (लिली के संशोधन, DAKO) के साथ उलट दिया गया था और, अमोनियम-हाइड्रॉक्साइड समाधान में 10 एस धुंधला होने के बाद, ग्लिसरगेल (DAKO) में लगाया गया था। बीबी और जीके द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का मूल्यांकन नैदानिक ​​​​डेटा के लिए अंधा कर दिया गया था। एचसी प्लान एपीओ 20 × 0.70 उद्देश्य और प्रोग्रेस सी 14 कैमरे से लैस एक लीट्ज़ डीएमआरबीई माइक्रोस्कोप का उपयोग करके तस्वीरें ली गईं। चूंकि सभी सकारात्मक बायोप्सी में सकारात्मक दाग वाली कोशिकाओं का प्रतिशत कम से कम 90 प्रतिशत ट्यूमर कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करता है, इसलिए हमने पैरामीटर के रूप में सकारात्मक कोशिकाओं की संख्या का मूल्यांकन नहीं किया। हमने धुंधला तीव्रता को बिना धुंधला, कमजोर धुंधला या मजबूत धुंधला के रूप में वर्गीकृत किया (चित्र 1 बीडी देखें)।

गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार के लिए सिस्टैंच

2.5 सांख्यिकीय विश्लेषण

SPSS सांख्यिकी सॉफ्टवेयर पैकेज संस्करण 2 0.0 (IBM, 35 Armonk, NY, USA) का उपयोग करके डेटा विश्लेषण किया गया था। MMP12 . के बीच संबंध(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)ची-स्क्वायर परीक्षण का उपयोग करके अभिव्यक्ति और नैदानिक-रोग संबंधी मापदंडों का मूल्यांकन किया गया था। रोगियों के जीवित रहने के समय पर विभिन्न चर (आयु, लिंग, ट्यूमर का आकार, टीएनएम वर्गीकरण, ग्रेड, चरण और एमएमपी 12 की अभिव्यक्ति) के प्रभाव का अनुमान कपलान-मीयर विश्लेषण का उपयोग करके लगाया गया था। लॉग-रैंक टेस्ट का उपयोग करके उत्तरजीविता वक्रों की तुलना की गई। COX प्रतिगमन मॉडल का उपयोग करके अविभाज्य और बहुभिन्नरूपी उत्तरजीविता विश्लेषण किए गए। जीवित और रोग मुक्त रोगियों को सेंसर किया गया था। अंतर को p . पर महत्वपूर्ण माना जाता था<>

3 परिणाम और चर्चा

हमने 17 cRCCs और 18 pRCCs की अभिव्यक्ति प्रोफाइल का मूल्यांकन उपकला ऊतक विज्ञान के साथ तीन cRCCs और दो pRCC के व्यंग्यात्मक ऊतक विज्ञान के साथ किया। इसके बाद, हमने जीन सेट एनरिचमेंट एनालिसिस (जीएसईए) द्वारा 50 जीनों का चयन किया, जिन्हें सारकोमेटस आरसीसी में अपग्रेड किया गया था। तीन सबसे प्रमुख रूप से व्यक्त जीन (MMP12, ANLN और ADAM12) के परिणाम चित्र 1A में दिखाए गए हैं। एमएमपी12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)चार आक्रामक रूप से बढ़ते उपकला cRCCs में भी अतिप्रवाहित था। किसी भी pRCC ने MMP12 ओवरएक्प्रेशन का प्रदर्शन नहीं किया।

अंजीर। 1 एमएमपी12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)सामान्य गुर्दे में अभिव्यक्ति औरगुर्देकोशिका कार्सिनोमा(आरसीसी)। (ए) पारंपरिक आरसीसी (सीआरसीसी), पैपिलरी आरसीसी (पीआरसीसी) और सारकोमेटस आरसीसी (एसआरसीसी) में अंतर जीन अभिव्यक्ति को दर्शाने वाले हीट मैप का हिस्सा। MMP12, साथ ही ANLN और ADAM12 की अभिव्यक्ति को sRCC (लाल) में अपग्रेड किया गया है। पीआरसीसी में से कोई भी नहीं, लेकिन व्यंग्यात्मक ऊतक विज्ञान के बिना 4 सीआरसीसी ने एक उच्च एमएमपी 12 अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया। (बी) एमएमपी 12 अभिव्यक्ति की इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री। (ए) वयस्क गुर्दे के बाहर के नलिकाओं (डीटी) में मजबूत एमएमपी 12 अभिव्यक्ति; समीपस्थ नलिकाएं (पीटी) नकारात्मक हैं। (बी) एक सीआरसीसी में एमएमपी 12 अभिव्यक्ति की कमी। (सी) उपकला ऊतक विज्ञान के साथ एक cRCC में फैलाना, कमजोर MMP12 अभिव्यक्ति। (डी) एक एसआरसीसी में मजबूत एमएमपी 12 अभिव्यक्ति। (ई) एक रबडॉइड सीआरसीसी में मजबूत साइटोप्लाज्मिक एमएमपी 12 अभिव्यक्ति। ( च ) ट्यूमर कोशिकाओं (तीर) के बेसल क्षेत्रों में मजबूत एमएमपी 12 अभिव्यक्ति प्रदर्शित करने वाले पैपिलरी ग्रोइंग एपिथेलियल सीआरसीसी।

MP12 अभिव्यक्ति विशेष रूप से सामान्य भ्रूण और वयस्क गुर्दे की डिस्टल ट्यूबलर कोशिकाओं में पाई गई थी, जबकि समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाएं नकारात्मक थीं (छवि 1 बी, ए)। इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री ने 736 cRCCs में से 187 में एक कमजोर या मजबूत साइटोप्लाज्मिक MMP12 धुंधला होने का खुलासा किया, जबकि 549 cRCC नकारात्मक थे (चित्र 1B, bf)। सकारात्मक धुंधलापन ट्यूमर कोशिकाओं तक ही सीमित था, और कुछ ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज के अपवाद के साथ ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में कोई एमएमपी 12 प्रोटीन नहीं पाया गया था। अधिकांश कमजोर सकारात्मक cRCCs ने उपकला ऊतक विज्ञान का प्रदर्शन किया, जबकि एक मजबूत MMP12 . के साथ ट्यूमर(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)अभिव्यक्ति ने सारकोमेटस या रबडॉइड विशेषताओं को प्रदर्शित किया (चित्र। 1बी। डी, ई)। कई ट्यूमर में, ट्यूमर-स्ट्रोमा सीमा (छवि 1 बी एफ) पर एमएमपी 12 प्रोटीन का एक संचय देखा गया था।

736 सीआरसीसी रोगियों में से 426 (58 प्रतिशत) पुरुष थे और 310 (42 प्रतिशत) महिलाएं थीं। रोगियों की औसत आयु 60.9 ± 11.2 वर्ष (सीमा 23-88 वर्ष) थी। औसत ट्यूमर का आकार 49.5 ± 25.3 मिमी था। 66 ± 29 महीनों के औसत अनुवर्ती के दौरान, 119 रोगियों (16 प्रतिशत) में ट्यूमर का पतन देखा गया। 736 ट्यूमर में से 574 (78 प्रतिशत) को पीटी1 के रूप में वर्गीकृत किया गया था। अधिकांश cRCCs (736 में से 510; 69 प्रतिशत) ने ट्यूमर ग्रेड G1 का प्रदर्शन किया। ट्यूमर चरण के संबंध में, 668 (91 प्रतिशत) मामलों को चरण I या II के रूप में वर्गीकृत किया गया था। MMP12 . के बीच संबंध(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)अभिव्यक्ति और क्लिनिकल-पैथोलॉजिकल पैरामीटर जैसे पोस्टऑपरेटिव ट्यूमर रिलैप्स और आकार, ग्रेड, टी-स्टेडियम और ट्यूमर स्टेज, साथ ही जमावट नेक्रोसिस को तालिका 1 में दर्शाया गया है। सभी मापदंडों ने एक महत्वपूर्ण सहसंबंध दिखाया (पी)<0.001) with="" mmp12="">

कापलान-मीयर विश्लेषण से पता चला कि कमजोर या मजबूत MMP12 अभिव्यक्ति प्रदर्शित करने वाले cRCC रोगियों में MMP12 अभिव्यक्ति (छवि 2) के बिना उन लोगों की तुलना में काफी कम रोग-मुक्त अस्तित्व था। 5-MMP12 मजबूत, कमजोर सकारात्मक और नकारात्मक समूहों के लिए वर्ष की समग्र जीवित रहने की दर क्रमशः 52.8 प्रतिशत, 75.2 प्रतिशत और 95.3 प्रतिशत थी। मजबूत MMP12 वाले रोगियों के लिए औसत उत्तरजीविता(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)धुंधला 74 (61-87) ± 7 महीने, एक कमजोर धुंधला 105 (85-125) ± 10 महीने और एक नकारात्मक धुंधला 176 (164-188) ± 6 महीने के साथ, 154 (143-164) के समग्र अस्तित्व के साथ था। ± 5 महीने। यूनीवेरिएट कॉक्स रिग्रेशन विश्लेषण से पता चला कि ट्यूमर का आकार, ग्रेड, टी वर्गीकरण, नेक्रोसिस और एमएमपी 12 सकारात्मकता पोस्टऑपरेटिव ट्यूमर प्रगति (सभी पी) के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे।<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

तालिका 1 ऑपरेशन के समय मेटास्टेसिस के बिना पारंपरिक आरसीसी के नैदानिक-रोग संबंधी मापदंडों के साथ एमएमपी 12 अभिव्यक्ति का संघ (एन =736)

अंजीर। 2 कपलान-मीयर सर्जरी के समय मेटास्टेटिक रोग के बिना 736 रोगियों में इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री के अनुसार पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व का अनुमान लगाता है। कमजोर या मजबूत MMP12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)व्यंजक इसके प्रागैतिहासिक मान को दर्शाता है (p<>

तालिका 2 बहुभिन्नरूपी विश्लेषण: MMP12 की अभिव्यक्ति(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)प्रोटीन एक स्वतंत्र रोगनिरोधी कारक है जो कैंसर के दोबारा होने के 2-3 गुना अधिक जोखिम का संकेत देता है (p 0 से कम या बराबर।001; p 0.003 से कम या उसके बराबर)

यह आमतौर पर स्वीकार किया जाता है कि cRCC गुर्दे के समीपस्थ नलिकाओं से उत्पन्न होती है, जो मेसोडर्मल मूल की होती है। गुर्दे के विकास के दौरान, समीपस्थ ट्यूबलर प्रणाली के ध्रुवीकृत कोशिकाओं को बनाने के लिए ब्लास्टेमल कोशिकाएं मेसोडर्मल से उपकला संक्रमण (एमईटी) से गुजरती हैं। अत्यधिक घातक सारकोमेटस cRCC में विपरीत जैविक प्रक्रिया, यानी, EMT होती है, जिसके परिणामस्वरूप न केवल ट्यूमर कोशिकाओं के ध्रुवीकृत उपकला चरित्र का नुकसान होता है, बल्कि सेलुलर संपर्क [4] का भी नुकसान होता है। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) में एक साथ परिवर्तन, बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) में परिवर्तन सहित, आक्रामक विकास और मेटास्टेसिस [8] का मार्ग प्रशस्त कर सकता है। ईसीएम फाइब्रिलर और गैर-फाइब्रिलर प्रोटीन, घुलनशील बाह्य प्रोटीन, साइटोकिन्स और ईसीएम-डिग्रेडिंग एंजाइम जैसे एमएमपी 12 से बना है।(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12). मेटास्टेसिस के दौरान, ट्यूमर कोशिकाएं उन्हें TME से अलग करने वाली बेसल झिल्ली से टूट जाती हैं, जिससे TME और, आगे, रक्त वाहिकाओं पर आक्रमण होता है। इस जटिल प्रक्रिया में, ट्यूमर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट और प्रतिरक्षा कोशिकाएं इंटरल्यूकिन, वृद्धि कारक और मैट्रिक्स-डिग्रेडिंग एंजाइम [9] का उत्पादन करके मौलिक भूमिका निभाती हैं। ट्यूमर कोशिकाएं विकास कारकों और एमएमपी 12 जैसे मैट्रिक्स-डिग्रेडिंग एंजाइमों का उत्पादन करके अपने स्वयं के माइक्रोएन्वायरमेंट को भी संशोधित कर सकती हैं। चूंकि एमएमपी ट्यूमर के मेटास्टेटिक विकास में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, इसलिए वे रोग-संबंधी महत्व के हो सकते हैं [10]। एमएमपी को सामान्य शारीरिक प्रक्रियाओं जैसे कि भ्रूण के विकास, घाव भरने और ऊतक रीमॉडेलिंग में शामिल होने और कैंसर कोशिकाओं के आक्रामक विकास और प्रसार का समर्थन करने के लिए जाना जाता है [11, 12]। MMP12 की अभिव्यक्ति कई कैंसर [13-16] की प्रगति से जुड़ी हुई पाई गई है। भौतिक बाधाओं को दूर करने में अपनी भूमिका के अलावा, MMP12 ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक नई रक्त वाहिकाओं को बनाने के लिए VEGF जैसे प्रोएंगोजेनिक कारक उत्पन्न कर सकता है [8]। इसके विपरीत, यह पाया गया है कि MMP12 में शक्तिशाली एंजियोजेनेसिस अवरोधक एंजियोस्टैटिन [17-19] बनाने के लिए प्लास्मिनोजेन के हाइड्रोलिसिस के माध्यम से एक एंटी-ट्यूमरजेनिक प्रभाव हो सकता है। इसलिए, MMP12 में शामिल ऊतक के प्रकार के आधार पर ट्यूमरजेनिक के साथ-साथ एंटी-ट्यूमरजेनिक प्रभाव भी हो सकते हैं।

यहां, हम दिखाते हैं कि MMP12 cRCC में एक प्रो-ट्यूमरजेनिक कारक के रूप में कार्य करता है। एमएमपी12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)अभिव्यक्ति पोस्टऑपरेटिव आरसीसी रिलैप्स की घटना के साथ महत्वपूर्ण रूप से संबंधित है। MMP12 अभिव्यक्ति को ट्यूमर के बढ़ने के उच्च जोखिम वाले रोगियों की पहचान के लिए, पोस्टऑपरेटिव निगरानी के लिए और लक्षित चिकित्सा को जल्द से जल्द लागू करने के लिए नियोजित किया जा सकता है। हाल ही में, यह दिखाया गया है कि उच्च MMP12 अभिव्यक्ति फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा की प्रगति से जुड़ी हो सकती है और यह कि पेनफुरिडोल उपचार MMP12 व्यक्त ट्यूमर कोशिकाओं [20] के प्रवास और मेटास्टेटिक विकास को रोक सकता है। हमारा सुझाव है कि MMP12(मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 12)आरसीसी में पेनफुरिडोल के लिए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में भी काम कर सकता है।

लेखक का योगदान जीके ने परियोजना की कल्पना और पर्यवेक्षण किया और टीएमए का निर्माण किया। BB ने IHC धुंधला प्रदर्शन किया और GK की सहायता से परिणामों का विश्लेषण किया। MY ने सांख्यिकीय विश्लेषण किया। बीबी, पीएल और डीबी ने पहला ड्राफ्ट लिखा और जीके ने पेपर की समीक्षा की। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रस्तुत संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।

पेक्स विश्वविद्यालय द्वारा प्रदान की गई ओपन एक्सेस फंडिंग। इस अध्ययन को चिकित्सा संकाय, पेक्स विश्वविद्यालय, हंगरी (PTE-AOK-KA-2018/41) से DB को अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था

डेटा उपलब्धता उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से पूरा डेटा उपलब्ध होगा।

सिस्टैंच-किडनी रोग के लक्षण

घोषणाओं

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का बयान इस अध्ययन के लिए सभी ऊतक नमूनों के संग्रह और उपयोग को यूनिवर्सिटी पेक्स, हंगरी की एथिक्स कमेटी (नंबर 5343/2014) द्वारा अनुमोदित किया गया था।

सूचित सहमति कथन इस अध्ययन में शामिल सभी रोगियों से सूचित सहमति प्राप्त की गई थी।

हितों का टकराव लेखक घोषणा करते हैं कि उनके हितों का कोई टकराव नहीं है।

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