विकासशील थाइमस की स्तरित प्रतिरक्षा

रक्त के इस अंक में, एल्सिड एट अल प्रारंभिक थाइमिक प्रोजेनिटर (ईटीपी) की 2 अलग-अलग तरंगों को जटिल रूप से विच्छेदित करके भ्रूणजनन के दौरान प्रतिरक्षा परत की अस्थायी और स्थानिक जटिलता को सुदृढ़ करते हैं जो सामान्य थाइमिक ऑर्गोजेनेसिस और होमोस्टैसिस में भिन्न रूप से योगदान करते हैं।1 "स्तरित प्रतिरक्षा" की अवधारणा ," विकासात्मक रूप से अलग-अलग पूर्वज आबादी से प्राप्त विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तरंगों के रूप में, शुरू में जन्मजात-जैसे लिम्फोसाइटों के लिए वर्णित किया गया था, जिसमें बी 1- बी कोशिकाएं और जीडी टी कोशिकाएं शामिल थीं। 2,3 स्तरित प्रतिरक्षा द्वारा उत्पन्न सेलुलर डिब्बे अब ऊतक-निवासी मैक्रोफेज, 4 जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी), 5 और मस्तूल कोशिकाओं को शामिल करने के लिए जन्मजात-जैसे बी और टी कोशिकाओं के सबसेट से आगे बढ़ें।6

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भ्रूण के विकास के दौरान, पूर्वजों की क्षणिक तरंगें उत्पन्न होती हैं और विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाएं उत्पन्न करती हैं जो बनी रहती हैं और परिपक्व प्रतिरक्षा प्रणाली में योगदान करती हैं। एल्सिड एट अल ने सुंदर ढंग से प्रदर्शित किया कि ईटीपी की 2 अलग-अलग तरंगें एचएससी-व्युत्पन्न पूर्वजों से उत्पन्न होती हैं और थाइमिक जन्मजात-प्रतिरक्षा कोशिका स्थापना और एमटीईसी परिपक्वता में अलग-अलग योगदान देती हैं। एंटी-आईएल7आरए इंजेक्शन द्वारा ईटीपी की पहली, लेकिन दूसरी नहीं, तरंग की नाकाबंदी के परिणामस्वरूप थाइमिक एलटीआई कोशिकाएं, वीजी51 जीडी टी कोशिकाएं और परिपक्व एमटीईसी काफी कम हो जाते हैं।

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संपूर्ण थाइमेक्टोमी के बाद इन परिणामों को नवजात शिशुओं में दोहराया गया। कुल मिलाकर, ये आंकड़े बताते हैं कि ईटीपी की प्रारंभिक लहर विशेष रूप से विकासशील थाइमस में जन्मजात प्रतिरक्षा सेल डिब्बों की स्थापना में योगदान देती है और एआईआरई-व्यक्त एमटीईसी की परिपक्वता के लिए आवश्यक है। एजीएम, महाधमनी-गोनैड-मेसोनेफ्रॉस; डीएचएससी, निश्चित एचएससी; डीआरएचएससी, विकासात्मक रूप से प्रतिबंधित एचएससी; ईएमपी, एरिथ्रो-माइलॉइड पूर्वज; जीएम, ग्रैनुलोसाइट/मोनोसाइट; पीएचएससी, आदिम एचएससी।

स्तरित प्रतिरक्षा के संबंध में उत्कृष्ट प्रश्नों में से एक विकासात्मक रूप से विनियमित प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तरंगों और उनके द्वारा विकसित होने वाले ऊतकों के बीच अद्वितीय अंतःक्रिया को परिभाषित करना है। महत्वपूर्ण रूप से, ये इंटरैक्शन ऊतक-निवासी प्रतिरक्षा कोशिका पहचान और कार्य और समग्र ऊतक होमियोस्टैसिस दोनों को परिभाषित करने का काम करते हैं। जब ये अंतःक्रियाएं अनियमित हो जाती हैं, तो वे प्रतिरक्षा और ऊतक संबंधी शिथिलता का कारण बन सकती हैं। लेखक विकासशील थाइमस में ईटीपी की पहली (भ्रूण दिवस 13 [ई13]) और दूसरी (ई18) लहर के बीच विभेदन क्षमता और जन्मजात-प्रतिरक्षा कोशिका स्थापना में अंतर को परिभाषित करके इस विषय में योगदान करते हैं। एकल-कोशिका संस्कृति परीक्षण ने E18 ETPs की तुलना में E13 ETPs के बीच सीमित विभेदन क्षमता का प्रदर्शन किया, पूर्व में केवल लिम्फोइड टिशू इंड्यूसर (LTi) कोशिकाएं और T कोशिकाएं उत्पन्न होती हैं। इसके अलावा, विवो में पुनर्पूंजीकृत इन विट्रो भ्रूण थाइमिक अंग संस्कृति प्रयोगों से पता चला कि एलटीआई और वीजी51 जीडी टी-सेल पीढ़ी को विशेष रूप से ई13 ईटीपी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था, न कि ई18 ईटीपी के लिए, जो इस बात पर प्रकाश डालता है कि थाइमिक जन्मजात-प्रतिरक्षा कोशिका पीढ़ी को अस्थायी रूप से विनियमित किया जाता है। उनकी सीमित विभेदन क्षमता के साथ समझौते में, एकल-सेल ट्रांसक्रिप्शनल विश्लेषण से पता चला कि ई13 ईटीपी ट्रांसक्रिप्शनल रूप से एलटीआई और अपरिवर्तनीय टी-सेल प्रोफाइल की ओर प्राइमेड प्रतीत होते हैं। महत्वपूर्ण बात यह है कि ये डेटा भ्रूण के यकृत (एफएल) के बाहर एलटीआई कोशिका निर्माण के पहले अप्राप्य स्रोत का सुझाव देते हैं, जिसे वर्तमान में भ्रूण के विकास के दौरान एलटीआई कोशिकाओं का प्राथमिक स्रोत माना जाता है। इसके अलावा, थाइमिक ऊतक-निवासी वीजी51जीडी टी कोशिकाओं, लिम्फ नोड्स में वीजी61 जीडी टी कोशिकाओं की निर्भरता, और थाइमस के भीतर मेडुलरी थाइमिक एपिथेलियल सेल (एमटीईसी) की परिपक्वता को उन प्रयोगों के माध्यम से मुख्य रूप से ई13 ईटीपी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था जिसमें की पहली लहर थी। थाइमिक विकास को या तो मोनोक्लोनल एंटी-IL7Ra एंटीबॉडी या नवजात थाइमेक्टोमी से अवरुद्ध कर दिया गया था। कुल मिलाकर, ये डेटा दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि एक कार्यात्मक थाइमस अद्वितीय विभेदन क्षमता वाले ईटीपी से अस्थायी रूप से विनियमित लेयरिंग पर निर्भर करता है (आंकड़ा देखें)।

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यह उल्लेखनीय है कि ईटीपी की प्रारंभिक उत्पत्ति का विश्लेषण करने के अपने प्रयास में, लेखकों ने विभिन्न वंशों की उत्पत्ति का परीक्षण करने के लिए कई वंश-अनुरेखण दृष्टिकोणों का उपयोग किया। IL7R1 ETPs के सबसे पुराने पूर्वज का पता लगाने के लिए एक स्थापित Il7raCreRosa26YFP वंश अनुरेखण मॉडल का उपयोग करते हुए, लेखकों ने प्रदर्शित किया कि यद्यपि IL7R अभिव्यक्ति द्वारा चिह्नित YFP 1- व्यक्त कोशिकाओं को जर्दी थैली (YS) में E9.5 के रूप में जल्दी पता लगाया जा सकता है, जैसा कि पहले बताया गया था, इन IL7R-चिह्नित पूर्वजों में पूर्व विवो संस्कृति में लिम्फोइड क्षमता का अभाव था। यह E10.5 पर समान (IL7R1) YS किट1 पूर्वजों के बिल्कुल विपरीत है, जो समान परिस्थितियों में आसानी से टी-सेल उपसमुच्चय उत्पन्न करता है। दिलचस्प बात यह है कि E9.5 YFP1 और YFP2 कोशिकाओं की ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग से संकेत मिलता है कि ये 2 आबादी ट्रांसक्रिप्ट अभिव्यक्ति में काफी भिन्न नहीं थीं, और 47 YFP1 कोशिकाओं में से केवल 6 ने IL7Ra ट्रांसक्रिप्ट को सह-अभिव्यक्त किया। IL7ra संदेश और सतही अभिव्यक्ति की क्षणिक अभिव्यक्ति को हाल ही में ऊतक-निवासी मैक्रोफेज में वर्णित किया गया था, जो भ्रूण के हेमटोपोइजिस के दौरान पारंपरिक लिम्फोइड-संबंधित वंश प्रतिबद्धता और विभेदन क्षमता को अलग करने का सुझाव देता है। महत्वपूर्ण रूप से, लेखक द्वारा लिम्फोइड क्षमता के साथ लिम्फोइड-संबंधित वंश मार्कर की क्षणिक अभिव्यक्ति की खोज विभेदन क्षमता और वंश प्रतिबद्धता की हमारी समझ को चुनौती देती है, न केवल ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग के महत्व पर बल देती है, बल्कि वंश योगदान के विवो परीक्षण में भी।

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लेखकों ने उचित रूप से स्वीकार किया कि संवैधानिक Il7raCreRosa26YFP वंश अनुरेखण मॉडल में डाउनस्ट्रीम पूर्वज और परिपक्व कोशिकाओं में YFP अभिव्यक्ति के कारण भ्रूण-व्युत्पन्न लिम्फोइड कोशिकाओं की उत्पत्ति का ईमानदारी से पता लगाने की क्षमता का अभाव है। इस बिंदु को संबोधित करने के लिए, उन्होंने भ्रूणजनन के दौरान ईटीपी की पहली लहर की उत्पत्ति को बेहतर ढंग से परिभाषित करने के लिए एक Csf1rMeriCreMerRosa26YFP वंश अनुरेखण मॉडल को भी नियोजित किया। चूंकि ईटीपी को केवल हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) के उद्भव और एफएल स्टेम और पूर्वज आबादी के कोलाबेलिंग के साथ ई10.5 पर हाइड्रोक्सीटामोक्सीफेन पल्स पर लेबल किया गया था, लेकिन ई8.5 पर पल्स पर नहीं, लेखक स्पष्ट रूप से प्रस्ताव देते हैं ईटीपी विशेष रूप से एचएससी2 हैं, न कि वाईएस2, व्युत्पन्न। हालाँकि, इस चेतावनी पर ध्यान देना महत्वपूर्ण है कि जबकि भाग्य मानचित्रण एक बहुत शक्तिशाली दृष्टिकोण है, कई वंश-अनुरेखण मॉडल अपूर्ण और अतिव्यापी दोनों हैं। विभिन्न विकासात्मक विंडो के भीतर पल्स लेबलिंग की तैनाती सटीक रूप से लेबल प्रेरित होने और डेटा की व्याख्या कैसे की जाती है, इसके आधार पर अलग-अलग उत्पत्ति का सुझाव दे सकती है। अभी भी विशिष्ट भ्रूण पूर्वजों के अधिक विशिष्ट आणविक मार्करों की पहचान करने की आवश्यकता है ताकि भ्रूणजनन के दौरान प्रतिरक्षा विकास की विभिन्न तरंगों के बीच अधिक सटीक रूप से अंतर किया जा सके। बहरहाल, एल्सैद एट अल द्वारा प्रस्तुत कार्य विकासात्मक प्रतिरक्षा परत के अंतर्निहित तंत्र को समझने में एक महत्वपूर्ण योगदान को दर्शाता है और कैसे स्तरित प्रतिरक्षा एक कार्यात्मक प्रतिरक्षा प्रणाली की पीढ़ी में योगदान करती है।

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हितों के टकराव का खुलासा: लेखक किसी प्रतिस्पर्धी वित्तीय हितों की घोषणा नहीं करते हैं।

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