लिपिड और लिपिड बूंदें, सीकेडी के लिए जिम्मेदार कारकों में से एक, आप उन्हें कैसे पकड़ते हैं?
Aug 04, 2023
पिछले अध्ययनों से पता चला है कि ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) की प्रगति और गुर्दे की विफलता का मुख्य रोग तंत्र है। हालाँकि, मौजूदा अध्ययनों से पता चला है कि पोडोसाइट की मृत्यु और कार्य की हानि भी सीकेडी की प्रगति से अविभाज्य है। ये विकृति मधुमेह और उच्च रक्तचाप से जुड़ी हैं, लेकिन इसमें वृक्क पैरेन्काइमा में वसा संचय और वृक्क कोशिकाओं में लिपिड बूंदों (एलडी) की उपस्थिति की एक अनदेखी तंत्र भी शामिल है।
गुर्दे की बीमारी के लिए सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क पर क्लिक करें
23 जुलाई, 2023 को नेचर रिव्यूज़ नेफ्रोलॉजी ने संयुक्त राज्य अमेरिका से एक समीक्षा प्रकाशित की। यह समीक्षा लिपिड संचय, परिसंचारी लिपिड और एलडी से गुर्दे की क्षति का विस्तृत विवरण प्रदान करती है, और लिपिड और विभिन्न गुर्दे की बीमारियों के बीच संबंध, साथ ही संबंधित उपचार विधियों को स्पष्ट करती है।
लिपिड के पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र
01 शारीरिक तंत्र
किडनी की ऊर्जा की अत्यधिक मांग होती है और ऊर्जा के स्रोत पर कोई रोक नहीं है। ग्लूकोज (रक्त शर्करा) और लिपिड दोनों गुर्दे के लिए ऊर्जा आपूर्ति हो सकते हैं। ट्राइग्लिसराइड्स को लिपोलिसिस द्वारा फैटी एसिड में परिवर्तित किया जाता है, जो बदले में मुक्त फैटी एसिड और कीटोन बॉडी का निर्माण करता है। जब रक्त शर्करा का स्तर कम होता है, तो एसिटाइल कोएंजाइम के उत्प्रेरण के तहत कीटोन बॉडी को एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) में विघटित किया जाएगा। इस चरण को माइटोकॉन्ड्रियल फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) कहा जाता है; जब रक्त शर्करा का स्तर ऊंचा होता है, तो कीटोन बॉडी ट्राइग्लिसराइड्स में परिवर्तित हो जाएगी और एलडी (सामान्य किडनी कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया) में संग्रहीत हो जाएगी। संक्षेप में, लिपिड किडनी के लिए एक ऊर्जा पूरक है, जो रक्त शर्करा का स्तर कम होने पर किडनी को अपर्याप्त ऊर्जा आपूर्ति की समस्या को प्रभावी ढंग से कम कर सकता है।
चित्र 1 स्वस्थ या सीकेडी अवस्था में किडनी माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा लिपिड का उपयोग
टिप्पणियाँ: नीला स्वस्थ किडनी कोशिकाओं का माइटोकॉन्ड्रिया है; लाल रोगग्रस्त अवस्था में गुर्दे की कोशिकाओं का माइटोकॉन्ड्रिया है।
02 तीन प्रमुख रोग तंत्र
① लिपिड और लिपिड बूंदों का प्रसार
सीकेडी की प्रारंभिक विशेषता असामान्य लिपिड चयापचय है, जिसमें मुख्य विशेषता उच्च ट्राइग्लिसराइड है। इसके अलावा, कई अध्ययनों ने पुष्टि की है कि अन्य परिसंचारी लिपिड गुर्दे के साथ उच्च स्तर की बातचीत करते हैं, कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल), उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल) रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को प्रभावित कर सकते हैं। , इंसुलिन सिग्नलिंग, और एडिपोकिन्स। उपरोक्त संकेत मधुमेह गुर्दे की बीमारी (डीकेडी), फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस), नेफ्रोटिक सिंड्रोम और एलपोर्ट सिंड्रोम से निकटता से संबंधित हैं।
सेलुलर स्तर पर, ट्राइग्लिसराइड्स और मुक्त फैटी एसिड (एफएफए) की अधिकता के कारण, गुर्दे की कोशिकाओं में भी फैटी एसिड बाइंडिंग प्रोटीन (एफएबीपी) के माध्यम से एफएफए का अवशोषण बढ़ गया है। इस मामले में, सबसे पहले, एलडी बढ़ेगा, जिससे गुर्दे की कोशिकाओं में लिपोटॉक्सिसिटी हो जाएगी; दूसरे, माइटोकॉन्ड्रिया अधिक एफएफए लेगा, जिससे एफएओ-संबंधित जीन का निषेध हो सकता है, जिससे एटीपी उत्पादन में कमी आएगी और अंततः माइटोकॉन्ड्रियल विफलता हो सकती है। कार्य/कार्य विकार, गुर्दे की कोशिकाओं को सामान्य रूप से ऊर्जा की आपूर्ति करने में असमर्थ; अंत में, एफएओ के निषेध से माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) की अस्थिरता हो जाएगी, जो साइटोप्लाज्म में लीक हो जाता है, जिससे सूजन की घटना को बढ़ावा मिलता है। उपरोक्त तंत्र सीकेडी (चित्रा 1-रोग अवस्था में किडनी माइटोकॉन्ड्रिया) की घटना के महत्वपूर्ण कारणों में से एक है।
②किडनी और साइनस के आसपास चर्बी
मोटापे या लंबे समय तक असामान्य लिपिड चयापचय वाले लोगों के लिए, पेरिरेनल और रीनल साइनस में अत्यधिक वसा जमा होने का जोखिम अधिक होता है। साक्ष्यों की एक श्रृंखला से पता चला है कि अत्यधिक पेरिरेनल और रीनल साइनस वसा रोगी के गुर्दे के अंतःस्रावी, प्रतिरक्षा और वाहिकासंकीर्णन कार्यों को भी प्रभावित कर सकता है, जिससे सीकेडी शुरू हो सकता है (चित्र 2)।
चित्र 2 गुर्दे पर पेरिरेनल और साइनस वसा का प्रभाव
टिप्पणियाँ: उपर्युक्त वसा गुर्दे के सामान्य अंतःस्रावी विनियमन, पैराक्राइन विनियमन और ऑटोक्राइन विनियमन को प्रभावित करेगा, साथ ही पेरिवास्कुलर विश्राम कारकों, वाहिकासंकीर्णन कारकों, प्रतिरक्षा नियामक कारकों और साइटोकिन्स की रिहाई को भी प्रभावित करेगा।
क्लिनिकल आंकड़ों से पता चला है कि पेरिरेनल और साइनस वसा, और यहां तक कि वृक्क पैरेन्काइमा में वसा ऊतक, सीकेडी से जुड़े हुए हैं। पेरिरेनल वसा की मात्रा रोगियों के ईजीएफआर स्तर के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थी और माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया के साथ सहसंबद्ध थी। बड़ी संख्या में अध्ययनों ने पुष्टि की है कि मधुमेह के रोगियों में सीकेडी के विकास के लिए रीनल साइनस और रीनल पैरेन्काइमल वसा जोखिम कारक हैं। गैर-सीकेडी रोगियों में, वृक्क साइनस वसा को वृक्क फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक 21 (एफजीएफ -21) की अभिव्यक्ति से जुड़ा हुआ दिखाया गया है, जो गुर्दे की चोट के लक्षणों में से एक है।
③कोलेस्ट्रॉल असंतुलन का किडनी पर प्रभाव
सामान्य मनुष्यों में, स्टेरोल-रेगुलेटेड बाइंडिंग प्रोटीन 1 (एसआरईबीपी1) और 2 (एसआरईबीपी2) को एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम से गोल्गी तंत्र में ले जाया जाता है, जहां उन्हें विभाजित किया जाता है और फिर कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण शुरू करने के लिए नाभिक में ले जाया जाता है। नव संश्लेषित कोलेस्ट्रॉल को स्टेरोल ओ-एसिलट्रांसफेरेज़ 1 (SOAT1) द्वारा एस्टरिफ़ाइड कोलेस्ट्रॉल (CE) में परिवर्तित किया जाता है या एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर A1 (ABCA1) और सबफ़ैमिली G सदस्य 1 (ABCG1) द्वारा प्लाज्मा झिल्ली के बाहर ले जाया जाता है, अंततः, LDL और एचडीएल रक्त में बनता है। रक्त में एलडीएल और एचडीएल कोशिका झिल्ली पर पीसीएसके9 से जुड़ते हैं और इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल उत्पादन को नियंत्रित करते हैं (चित्र 3)।
चित्र 3 स्वस्थ लोगों में गुर्दे की कोशिकाओं का कोलेस्ट्रॉल चयापचय तंत्र
हालाँकि, सीकेडी रोगियों में, पीपीएआर परिवार के प्रमुख नियामक, पीपीएआर- और पीजीसी -1 को कम कर दिया जाता है और एफएओ-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को कम कर दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप लिवर एक्स रिसेप्टर (एलएक्सआर) और फार्नेसॉइड एक्स रिसेप्टर होते हैं। रोगियों का जिगर. (एफएक्सआर) को अधिक कोलेस्ट्रॉल उत्पन्न करने के लिए विनियमित किया जाता है। बढ़ा हुआ कोलेस्ट्रॉल मुक्त कोलेस्ट्रॉल के स्तर को बढ़ाता है और गुर्दे की कोशिकाओं में एलडी के रूप में जमा होता है। साथ ही, ABCA1 और ABCG1 की कम अभिव्यक्ति के कारण, अतिरिक्त कोलेस्ट्रॉल कोशिकाओं द्वारा उत्सर्जित नहीं होगा, जिसके परिणामस्वरूप हाइपरकोलेस्ट्रोलेटेड कोशिकाएं होंगी। हाइपरकोलेस्ट्रोलेशन कोशिकाओं के लिए विषाक्त है और एपोप्टोसिस की ओर ले जाता है (चित्र 4)। अध्ययनों से पता चला है कि अत्यधिक कोलेस्ट्रॉल मुख्य रूप से पोडोसाइट्स के एपोप्टोसिस को जन्म देगा, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की बीमारियों की एक श्रृंखला होगी।
चित्र 4 गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों की गुर्दे की कोशिकाओं में कोलेस्ट्रॉल चयापचय तंत्र
लिपिड और विभिन्न किडनी रोगों के बीच संबंध
हालाँकि, गुर्दे की बीमारी का पारंपरिक जोखिम कारक और सामान्य सहरुग्णता असामान्य लिपिड चयापचय है, जो चिकित्सकीय रूप से डिस्लिपिडेमिया के रूप में प्रकट होता है, जैसे ट्राइग्लिसराइड्स में वृद्धि। हालाँकि, डॉक्टरों को यह समझने की आवश्यकता है कि गुर्दे की बीमारी के विभिन्न कारण डिस्लिपिडेमिया के विभिन्न तंत्रों का कारण बनते हैं। यदि आप कारण का इलाज कर सकते हैं, तो आप आधे प्रयास से दोगुना परिणाम प्राप्त कर सकते हैं। वर्तमान समय में विशेषज्ञ किडनी रोगों को दो श्रेणियों में बांटते हैं ताकि डॉक्टरों को इनका इलाज करने में आसानी हो।
01 मधुमेह अपवृक्कता
मधुमेह की विशेषता रक्त शर्करा में वृद्धि है, जो गुर्दे में वसा के संचय को बढ़ाती है, गुर्दे की कोशिकाओं को जहर देती है और एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है। इसलिए, डीकेडी रोगियों के लिए, कारण के लिए मुख्य उपचार योजना हाइपोग्लाइसीमिया और ग्लूकोज नियंत्रण है।
02 ग्लोमेरुलर रोग
ग्लोमेरुलर रोग ग्लोमेरुली की सूजन का कारण बनता है, जिससे असामान्य लिपिड चयापचय हो सकता है। मानव पोडोसाइट्स पर संबंधित शोध में, सामान्य लोगों के पोडोसाइट्स में APOL1 का कार्य और स्थानीयकरण सामान्य है, जो कोलेस्ट्रॉल एलडी को सामान्य रूप से उत्सर्जित कर सकता है और इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल एकाग्रता को सामान्य बना सकता है। हालाँकि, ग्लोमेरुलर रोगों वाले लोगों के पोडोसाइट्स में APOL1 मुख्य रूप से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में वितरित होता है, और इसकी अभिव्यक्ति असामान्य होती है, इसलिए यह पोडोसाइट्स को कोलेस्ट्रॉल एलडी को उत्सर्जित करने में मदद नहीं कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप पोडोसाइट्स में कोलेस्ट्रॉल जमा हो जाता है। इसके अलावा, किडनी रोग के रोगियों में एपोलिपोप्रोटीन एम (एपीओएम) भी अत्यधिक परिवर्तनशील था। यद्यपि लिपिड चयापचय पर एपीओएम की भूमिका को और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता है, नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि ग्लोमेरुलर रोगों वाले रोगियों में, गुर्दे में एपीओएम की अभिव्यक्ति और प्लाज्मा एपीओएम का स्तर स्वस्थ नियंत्रण वाले लोगों की तुलना में काफी कम है, और स्वतंत्र रूप से हैं ईजीएफआर से संबंधित. यह सुझाव दिया गया है कि प्लाज्मा एपीओएम ग्लोमेरुलर रोग की प्रगति का एक नया बायोमार्कर हो सकता है।
उपरोक्त सभी अध्ययनों से पता चलता है कि ग्लोमेरुलर रोगों वाले रोगियों में असामान्य लिपिड चयापचय का ग्लोमेरुलर सूजन से गहरा संबंध है। विशेषज्ञों का मानना है कि ग्लोमेरुलर रोगों में डिस्लिपिडेमिया/असामान्य लिपिड चयापचय का विपरीत कारण ग्लोमेरुलर सूजन है। ग्लोमेरुलर सूजन को प्रभावी ढंग से नियंत्रित करने के बाद ही रोगी के डिस्लिपिडेमिया/असामान्य लिपिड चयापचय को पूरी तरह से सामान्य किया जा सकता है।
इलाज
वर्तमान में, गुर्दे की बीमारी के लिए लिपिड-कम करने वाली चिकित्सा का कई वर्षों से अध्ययन किया जा रहा है, और कुछ दवाओं का नैदानिक रूप से उपयोग किया गया है, जैसे स्टैटिन, फाइब्रेट्स और एज़ेटीमीब। अतीत में, यह माना जाता था कि लिपिड कम करने वाली/लिपिड नियंत्रित करने वाली दवाएं सीकेडी की प्रगति में देरी नहीं कर सकती हैं, लेकिन रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं/मृत्यु के जोखिम को कम कर सकती हैं। उदाहरण के तौर पर स्टैटिन लेते हुए, वे सीकेडी रोगियों में एलडीएल को कम कर सकते हैं और एचडीएल स्तर को बढ़ा सकते हैं, जिससे रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं का खतरा कम हो सकता है, लेकिन वे सीकेडी की प्रगति में देरी नहीं कर सकते हैं। हालाँकि, नई लिपिड-कम करने वाली/लिपिड कम करने वाली दवाओं की एक श्रृंखला का हालिया आगमन उपरोक्त अवधारणा को चुनौती दे सकता है।
01 नियासिन
नियासिन एक विटामिन है जो सेलुलर चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड्स के चयापचय को नियंत्रित करता है। सीकेडी चरण 2-4, मधुमेह और डिस्लिपिडेमिया वाले रोगियों में, नियासिन ने कुल कोलेस्ट्रॉल, ट्राइग्लिसराइड्स, एलडीएल और फॉस्फेट के स्तर को कम कर दिया और एचडीएल के स्तर को बढ़ा दिया। दिलचस्प बात यह है कि एक जापानी जनसंख्या अध्ययन में, नियासिन का सेवन सीकेडी प्रगति के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ था।
02 फाइब्रेट्स
पारंपरिक ज्ञान यह मानता है कि फाइब्रेट्स का उपयोग केवल लिपिड कम करने वाली चिकित्सा के लिए किया जा सकता है। हालाँकि, 20,176 रोगियों के मेटा-विश्लेषण ने फाइब्रेट्स के इलाज वाले रोगियों में प्रोटीनुरिया में सुधार दिखाया, लेकिन ईजीएफआर और सीरम क्रिएटिनिन में नहीं। इसके अलावा, पेमाफाइब्रेट, एक नया फाइब्रेट, गुर्दे की ट्यूबलर क्षति में सुधार करता है और चूहों में एफएफए स्तर और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है।
03 -डेक्सट्रिन रिंग
साइक्लोडेक्सट्रिन बड़े अणु होते हैं जो विभिन्न आकारों के पॉलीसेकेराइड रिंगों द्वारा एक साथ बंधे होते हैं। इन विट्रो में, -साइक्लोडेक्सट्रिन के अध्ययन से पता चला है कि यह पोडोसाइट कोलेस्ट्रॉल संचय को कम करता है और पोडोसाइट एपोप्टोसिस को रोकता है। डीकेडी के एक माउस मॉडल में, -साइक्लोडेक्सट्रिन गुर्दे की बीमारी के बढ़ने के जोखिम को कम करता है। इसके अलावा, -साइक्लोडेक्सट्रिन का एफएसजीएस और एलपोर्ट सिंड्रोम चूहों में समान प्रभाव था।
04 एबीसी प्रेरक
वर्तमान में, एबीसी प्रेरकों को विभिन्न लक्ष्यों के अनुसार एबीसीए1 प्रेरक और एबीसीजी1 प्रेरक में विभाजित किया जा सकता है। एबीसीए1 प्रेरक विभिन्न किडनी रोगों में गुर्दे की कोशिकाओं से कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को बढ़ावा दे सकते हैं, और डीकेडी माउस मॉडल में, एबीसीए1 प्रेरक ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं, प्रोटीनुरिया को कम कर सकते हैं और पोडोसाइट पैर प्रक्रियाओं को बहाल कर सकते हैं। इसके अलावा, अध्ययनों से पता चला है कि एबीसीए1 प्रेरक चूहों में सीकेडी को रोकते हैं। हालाँकि, ABCG1 प्रेरकों पर कुछ मौजूदा अध्ययन हैं, जिनमें केवल यह पाया गया है कि यह गुर्दे की कोशिकाओं से कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को प्रेरित कर सकता है।
05 एज़ेटिमीब और एसएसओ
पिछले अध्ययनों से पता चला है कि एज़ेटीमीब और स्टैटिन का संयोजन सीकेडी रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को कम कर सकता है। हालाँकि, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एज़ेटीमीब वृक्क पैरेन्काइमा की वसा सामग्री को कम कर सकता है। इसके अलावा, एज़ेटिमीब के साथ संयोजन में सल्फोनील-एन-स्यूसिनिल ओलिएट (एसएसओ) रेनोप्रोटेक्टिव प्रतीत होता है और नेफ्रोलिपोटॉक्सिसिटी को कम करता है।
06 एफेरेसिस
एफेरेसिस एक गैर-दवा उपचार है जो एलडीएल, बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वीएलडीएल) और अन्य सूजन कारकों जैसे रक्त लिपिड को तेजी से अलग करता है। जब ड्रग थेरेपी रक्त लिपिड को नियंत्रित नहीं कर सकती है, तो एफेरेसिस रक्त लिपिड को जल्दी और प्रभावी ढंग से कम कर सकता है, जो सीकेडी रोगियों के लिए फायदेमंद है। हाल के एक अध्ययन के अनुसार, एफेरेसिस लिपिड-मध्यस्थता वाले गुर्दे की बीमारी के बढ़ने के जोखिम को धीमा कर देता है।
अंत में, हाइपोग्लाइसेमिक एजेंट जैसे सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 इनहिबिटर (एसजीएलटी-2i), मेटफॉर्मिन, और ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (जीएलपी-1आरए)।
संदर्भ:
1. मित्रोफ़ानोवा ए, मेर्सचर एस, फ़ोर्नोनी ए। क्रोनिक किडनी रोग में किडनी लिपिड डिस्मेटाबोलिज्म और लिपिड ड्रॉपलेट संचय। नेट रेव नेफ्रोल. 2023 जुलाई 27.
