स्मृति निर्माण और अल्जाइमर रोग में Locus Coeruleus

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टोनी जेम्स1 बार्टोज़ कुला2 सिवोन चोई2,3 शहजाद एस. खान4 लेन के. बेकर5 नाथन ए स्मिथ1,2

1 जॉर्ज वाशिंगटन यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड हेल्थ साइंसेज, वाशिंगटन, डीसी, यूएसए

2 सेंटर फॉर न्यूरोसाइंस, चिल्ड्रन नेशनल रिसर्च इंस्टीट्यूट, चिल्ड्रन नेशनल हॉस्पिटल, वाशिंगटन, डीसी, यूएसए

3 थॉमस जेफरसन हाई स्कूल फॉर साइंस एंड टेक्नोलॉजी, अलेक्जेंड्रिया, वीए, यूएसए

4 जैव रसायन विभाग, स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय, स्टैनफोर्ड, सीए, यूएसए

5 एनाटॉमी, फिजियोलॉजी, और फार्माकोलॉजी विभाग, सास्काचेवान विश्वविद्यालय, सास्काटून, कनाडा

सार

पृष्ठीय पोंटीन टेगमेंटम में लोकस कोएर्यूलस (एलसी) के कैटेकोलामाइन न्यूरॉन्स पूरे न्यूरोएक्सिस को संक्रमित करते हैं, ध्यान, उत्तेजना, नींद-जागने के चक्र, सीखने के नियमन में निहित सिग्नलिंग क्रियाओं के साथ,स्मृति, चिंता, दर्द, मनोदशा, और मस्तिष्क चयापचय। हिप्पोकैम्पस में एलसी टर्मिनलों से नॉरपेनेफ्रिन (एनई) और डोपामाइन (डीए) का सह-विमोचन हिप्पोकैम्पस मेमोरी प्रोसेसिंग के सभी चरणों में एक भूमिका निभाता है। यह कैटेकोलामाइनर्जिक विनियमन हिप्पोकैम्पस-आधारित स्मृति के एन्कोडिंग, समेकन, पुनर्प्राप्ति और उत्क्रमण को नियंत्रित करता है। जागृत जानवरों में एलसी न्यूरॉन्स के दो अलग-अलग फायरिंग मोड होते हैं: टॉनिक फायरिंग (खोजपूर्ण) और फासिक फायरिंग (शोषक)। ये दो फायरिंग मोड पोस्ट-सिनैप्टिक डेंड्राइटिक स्पाइन पर अलग-अलग नियामक प्रभाव डालते हैं। हिप्पोकैम्पस में, फायरिंग मोड लॉन्ग-टर्म पोटेंशिएशन (LTP) और लॉन्ग-टर्म डिप्रेशन को नियंत्रित करते हैं, जो mRNA एक्सप्रेशन और प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन (PRPs) के ट्रांसक्रिप्शन को अलग-अलग रेगुलेट करते हैं। ये प्रोटीन डेंड्रिटिक स्पाइन के संरचनात्मक परिवर्तनों में सहायता करते हैं, अर्थात, संरचनात्मक दीर्घकालिक पोटेंशिएशन (sLTP), विस्तार के माध्यम से और पोस्ट-सिनैप्टिक डेंड्राइटिक स्पाइन के संकुचन के माध्यम से संरचनात्मक दीर्घकालिक अवसाद (sLTD)। मेमोरी प्रोसेसिंग के सभी चरणों में एलसी की भूमिका को देखते हुए, एलसी न्यूरॉन आबादी के 50 प्रतिशत का अध: पतन हो रहा हैअल्जाइमर रोग(AD) रोग विकृति विज्ञान का नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक पहलू है। कैटेकोलामाइनर्जिक विनियमन की हानि में शिथिलता में योगदान देता हैस्मृतिध्यान और कार्य पूर्णता से जुड़े बिगड़ा कार्यों के साथ प्रक्रियाएं। में नियंत्रण रेखा की बहुमुखी भूमिकास्मृतिऔर सामान्य कार्य प्रदर्शन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग प्रगति के साथ एलसी अध: पतन का घनिष्ठ संबंध एक साथ इसे नए नैदानिक ​​​​मूल्यांकन उपकरणों के लक्ष्य के रूप में निहित करता है।

कीवर्ड:अल्जाइमर रोग, डोपामाइन, लोकस कोएर्यूलस,स्मृति, नॉरपेनेफ्रिन

1 परिचय

लोकस कोएर्यूलस (एलसी) को 18 वीं शताब्दी में फेलिक्स विक डी'अज़ीर द्वारा ताजा विच्छेदित मस्तिष्क के पृष्ठीय-रोस्ट्रल पोन्स में स्थित एक नीले रंग के स्थान के रूप में वर्णित किया गया था। इसमें घने मध्यम आकार के न्यूरॉन्स होते हैं जो पूरे मस्तिष्क को एकतरफा अनुमानों के साथ संक्रमित करते हैं। एलसी थैलेमस और एमिग्डाला को अपेक्षाकृत सघन संक्रमण प्रदान करता है, और नियोकोर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, सेरिबैलम और रीढ़ की हड्डी (लेविट एंड मूर, 1978) के अपेक्षाकृत विरल संक्रमण। हालांकि, एलसी मस्तिष्क में नॉरपेनेफ्रिन (एनई) संक्रमण का प्राथमिक स्रोत है (एस्टन-जोन्स एंड कोहेन, 2005) और अब हिप्पोकैम्पस (डस्ज़किविज़ एट अल) में मिश्रित एनई और डोपामिनर्जिक (डीए) संक्रमण प्रदान करने के लिए समझा जाता है। 2019; केम्पाडू एट अल।, 2016; स्मिथ एंड ग्रीन, 2012; टेकुची एट अल।, 2016)। एलसी में विविध प्रकार के कार्य होते हैं, जो कि न्यूरोएनाटॉमिक लक्ष्यों की विस्तृत श्रृंखला द्वारा परिभाषित होते हैं, जो ध्यान, उत्तेजना, नींद-जागने के चक्र, सीखने के पहलुओं में शामिल होते हैं।स्मृति, चिंता, दर्द, मनोदशा, और मस्तिष्क ऊर्जा चयापचय (एस्टन-जोन्स और कोहेन, 2005; बेनारोच, 2009; ल्लोर्का-टोर्राल्बा एट अल।, 2016; मोरिटा एट अल।, 2019; रेडमंड एंड हुआंग, 1979; सारा, 2015; सारा एंड बोरेट, 2012; ताकाहाशी एट अल।, 2010; उमात्सु एट अल।, 2015)। इस समीक्षा के लिए, हम स्मृति के एलसी-एनई/डीए मॉडुलन पर ध्यान केंद्रित करेंगे, जिसमें हिप्पो परिसर-आधारित स्मृति के एन्कोडिंग, समेकन, पुनर्प्राप्ति और उत्क्रमण शामिल है। यह मॉडुलन LC से NE और DA के सह-विमोचन के साथ-साथ उदर टेक्टेरल क्षेत्र (VTA) से शास्त्रीय मेसेनसेफेलिक डोपामिनर्जिक संक्रमण के साथ प्राप्त किया जाता है।

मस्तिष्क में एनई रिलीज 1-, 2-, 1 और 2-एड्रेनोसेप्टर पर सिग्नलिंग को सक्रिय करता है। ये रिसेप्टर्स मस्तिष्क में विषम रूप से व्यक्त किए जाते हैं और कई सेल आबादी से जुड़े होते हैं। जबकि कॉर्टिकल एस्ट्रोसाइट्स सभी चार एड्रेनोसेप्टर प्रकारों को व्यक्त करते हैं, कॉर्टिकल माइक्रोग्लिया केवल 2- और 2-एड्रेनोसेप्टर और कॉर्टिकल न्यूरॉन्स व्यक्त 1, 2, और 1- एड्रेनोसेप्टर (ग्योनेवा और ट्रेनेलिस, 2013; हर्ट्ज़ एट अल) व्यक्त करते हैं। ।, 2010; लियू एट अल।, 2019; ओ'डॉनेल एट अल।, 2012; सालगाडो एट अल।, 2011)। इन रिसेप्टर उपप्रकारों को एलसी न्यूरॉन्स के विभिन्न फायरिंग पैटर्न द्वारा अलग-अलग सक्रिय माना जाता है, जैसे कि -एड्रेनोसेप्टर्स टॉनिक और फासिक फायरिंग के बीच परस्पर क्रिया का जवाब देते हैं, इस प्रकार पोस्ट-सिनैप्टिक प्रतिक्रियाओं (एस्टन-जोन्स और कोहेन) में जटिलता का एक आयाम जोड़ते हैं। , 2005)। एलसी न्यूरॉन्स के टॉनिक और फासिक फायरिंग पैटर्न में योगदान करते हैंस्मृतिलंबी अवधि के पोटेंशिएशन (एलटीपी) और लंबी अवधि के अवसाद को प्रेरित करके गठन, जो सीखने और स्मृति गठन के नियमन में एलसी की एक मौलिक द्विभाजित भूमिका है (हैनसेन और मनहन-वॉन, 2015; लेमन एट अल।, 2009; नकाहाटा) और यसुदा, 2018)। हिप्पोकैम्पस मेमोरी प्रोसेसिंग के विशिष्ट रूपों में यह नॉरएड्रेनर्जिक मॉड्यूलेशन डोपामाइन D1/5 रिसेप्टर्स (हैनसेन, 2017; लेमन एंड मनहन-वॉन, 2012) पर डीए सिग्नलिंग द्वारा पूरक है।

स्मृति निर्माण और पुनर्प्राप्ति के सभी चरणों में एलसी की महत्वपूर्ण भूमिका के कारण, एलसी न्यूरॉन्स के प्रगतिशील अध: पतन और में बदलावअल्जाइमर रोग(एडी) चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हो सकता है। एमसीआई और एडी प्रगति के लिए एलसी सेल नंबर के संबंध को शुरू में विल्सन एट अल द्वारा उजागर किया गया था। 2013 में। उन्होंने दिखाया कि कम एलसी न्यूरोनल घनत्व का संज्ञानात्मक गिरावट दर (विल्सन एट अल।, 2013) की प्रगति के साथ एक स्वतंत्र संबंध था। हाल के पोस्ट-मॉर्टम विश्लेषणों में संज्ञानात्मक रूप से अक्षुण्ण व्यक्तियों की तुलना में हल्के / गंभीर स्मृतिलोप संज्ञानात्मक हानि (एएमसीआई) वाले रोगियों में एलसी न्यूरॉन्स का ~ 30 प्रतिशत नुकसान दिखाया गया है, जिसके बाद एडी (केली एट) में रूपांतरण पर अतिरिक्त ~ 25 प्रतिशत न्यूरोनल नुकसान होता है। अल।, 2017)। इस प्रकार, AD में LC न्यूरॉन्स का एक पर्याप्त और प्रगतिशील अध: पतन है, जो हिप्पोकैम्पस में कैटेकोलामाइन सिग्नलिंग को ख़राब करने की संभावना है और संभवतः जीवित LC न्यूरॉन्स के टॉनिक/फासिक पैटर्न को बदल देता है। हिप्पोकैम्पस में कम एलसी-एनई/डीए इनपुट के परिणामों की बेहतर समझ एडी (केली एट अल।, 2017) में नई चिकित्सीय रणनीतियों को सूचित कर सकती है।

2 लोकस कोरूलेस-नोरेपाइनफ्राइन/डोपामाइन स्मृति निर्माण में रिलीज

स्मृति निर्माण और पुनर्प्राप्ति में अपने कार्यों को करने के लिए, एलसी मस्तिष्क में तीन प्राथमिक साइटों को संक्रमित करता है, जिनमें से सभी हिप्पोकैम्पस के साथ कार्यात्मक सहयोग में हैं: बेसोलैटल एमिग्डाला (बीएलए), वेंट्रल टेक्टल एरिया (वीटीए), और प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स ( पीएफसी) (चित्र 1)। हिप्पोकैम्पस एक जटिल संरचना है जो तीन प्रमुख उपक्षेत्रों CA1, CA2, और CA3 से बना है, साथ ही डेंटेट गाइरस, सबिकुलर कॉम्प्लेक्स, और एंटोरहिनल कॉर्टेक्स (शुल्त्स एंड एंगेलहार्ड, 2014) से छिद्रित पथ का संक्रमण है। वर्तमान उद्देश्यों के लिए, हम CA1, CA3, डेंटेट गाइरस और एंटोरहिनल कॉर्टेक्स को स्मृति निर्माण में शामिल मुख्य हिप्पोकैम्पस तत्वों के रूप में मानते हैं। चूहे के हिप्पोकैम्पस को कार्यात्मक रूप से पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस के बीच विभाजित किया जाता है, जो स्मृति पुनर्प्राप्ति से जुड़ा होता है, और उदर हिप्पोकैम्पस, जो संदर्भ सीखने से संबंधित होता है (ईचेनबाम, 2017; हैनसेन, 2017)।

चिंता और भय में बीएलए और हिप्पोकैम्पस की भागीदारी का पिछले 30 वर्षों में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है (शिन एंड लिबरज़ोन, 2010; टोवोट एट अल।, 2015)। बीएलए या हिप्पोकैम्पस में घाव कंडीशनिंग के दौरान भयावह यादों के निर्माण को रोकते हैं, जिसे हिप्पोकैम्पस (मैकहुग एट अल।, 2004) में ग्लूटामेट प्रतिपक्षी के जलसेक द्वारा नकल किया जा सकता है। विपरीत प्रभाव, भय प्रतिक्रिया में वृद्धि, हिप्पोकैम्पस में ग्लूटामेट रिसेप्टर एगोनिस्ट के जलसेक या बीएलए की विद्युत उत्तेजना पर देखी जाती है। मोनोसिनेप्टिक प्रतिगामी ट्रैसर के उपयोग ने साबित कर दिया कि हिप्पोकैम्पस के लिए बीएलए इनपुट प्रत्यक्ष है और विशेष रूप से उदर CA1 (vCA1) (फेलिक्स-ऑर्टिज़ एट अल।, 2013; यांग एंड वांग, 2017) को लक्षित करता है, जो कि पोस्टीरियर से उत्पन्न होने वाले इनपुट की प्रधानता के साथ है। पूर्वकाल बीएलए (यांग और वांग, 2017; यांग एट अल।, 2016)।

साक्ष्य के एक महत्वपूर्ण निकाय से पता चलता है कि बीएलए में नॉरएड्रेनर्जिक, डोपामिनर्जिक और कोलीनर्जिक सिस्टम स्मृति समेकन के महत्वपूर्ण न्यूनाधिक हैं। नॉरएड्रेनर्जिक, डोपामिनर्जिक, या कोलीनर्जिक एगोनिस्ट के इंट्रा बीएलए इन्फ्यूजन प्रशिक्षण के बाद लागू होने पर मेमोरी रिटेंशन को बढ़ाते हैं और अन्य न्यूरोट्रांसमीटर (गैरिडो ज़िन एट अल।, 2016; हैटफील्ड और मैकगॉग, 1999; इंट्रोइनी-कॉलिसन) द्वारा प्रेरित मेमोरी रिटेंशन के मॉड्यूलेशन में महत्वपूर्ण हैं। एट अल।, 1996; लालूमियरे एट अल।, 2003, 2004; मैकगॉघ, 2004; मेलो-कार्प्स और इज़क्विएर्डो, 2013; पावर एट अल।, 2003)। बदले में, नॉरएड्रेनर्जिक या कोलीनर्जिक प्रतिपक्षी का जलसेक डीए, ग्लूकोकार्टिकोइड्स, या ओपिओइड (गैरिडो ज़िन एट अल।, 2016; इंट्रोइनी कॉलिसन एट अल।, 1996; मैकगॉग एट अल।, 1988; मेलो-कार्प्स और इज़क्विएर्डो) द्वारा प्रेरित स्मृति वृद्धि को समाप्त कर देता है। , 2013; पावर एट अल।, 2000; Quirarte et al।, 1997; Roozendaal et al।, 1999)। विशेष रूप से, बीएलए और हिप्पोकैम्पस के बीच की बातचीत सामाजिक मान्यता स्मृति से भी जुड़ी हुई है, जो एडी (चित्रा 1) में काफी बिगड़ा हुआ है। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि किसी भी दिशा में बीएलए-हिप्पोकैम्पस नेटवर्क की गड़बड़ी से हिप्पोकैम्पस और बीएलए (गैरिडो ज़िन एट अल।, 2016) के सीए 1 क्षेत्र में डोपामाइन डी 1/5 रिसेप्टर्स और / या -एड्रेनोसेप्टर्स के विघटन के माध्यम से सामाजिक मान्यता में हानि होती है। ) बीएलए हिप्पोकैम्पस और पीएफसी के बीच संचार को संशोधित करने में योगदान देता है, इस प्रकार संभवतः स्मृति-भंडारण तंत्र में योगदान देता है। डर कंडीशनिंग के संदर्भ में, बीएलए से एमिग्डाला के पास के केंद्रीय केंद्रक तक संकेत अंततः स्मृति समेकन और पुनर्प्राप्ति (लिम एट अल।, 2017) का समर्थन करने में नाभिक के साथ संचार करता है।

एलसी से प्रत्यक्ष इनपुट बीएलए (चेन एंड सारा, 2007; मैककॉल एट अल।, 2015, 2017) में एनई के प्राथमिक स्रोतों में से एक है। कंडीशनिंग उत्तेजना और एलसी की प्रत्यक्ष उत्तेजना या बीएलए को संक्रमित करने वाले एलसी फाइबर टर्मिनलों की उत्तेजना कृन्तकों में समान भय प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करती है और परिणामस्वरूप बीएलए न्यूरॉन फायरिंग (मैककॉल एट अल।, 2015, 2017) में वृद्धि होती है। इसके अलावा, चिंता और परिहार में वृद्धि तब भी स्पष्ट होती है जब -एड्रेनोसेप्टर / रोडोप्सिन चिमेरों का उपयोग बीएलए न्यूरॉन्स में -एड्रेनोसेप्टर-सक्रियण (सियुडा एट अल।, 2015) की नकल करके फायरिंग बढ़ाने के लिए किया जाता है। इसके अलावा, कंडीशनिंग या उत्तेजना के दौरान / शीघ्र ही बीएलए में -एड्रेनोसेप्टर प्रतिपक्षी का जलसेक भय प्रतिक्रिया को रोकता है, जबकि -एड्रेनोसेप्टर प्रतिपक्षी के जलसेक का विपरीत प्रभाव पड़ता है (गैरिडो ज़िन एट अल।, 2016; मेलो-कार्प्स और इज़क्विएर्डो, 2013; रूजेंदल एट अल।, 1999; सिउदा एट अल।, 2015)।

दिलचस्प बात यह है कि एलसी न्यूरॉन्स न केवल बीएलए की गतिविधि को नियंत्रित करते हैं बल्कि केंद्रीय अमिगडाला (सीईए) से पारस्परिक इनपुट भी प्राप्त करते हैं, जो बदले में बीएलए से इनपुट प्राप्त करते हैं, बीएलए और एलसी (मैककॉल एट अल।, 2017) के बीच फीडबैक मार्ग का सुझाव देते हैं। तनाव प्रतिक्रियाओं के दौरान, सीईए एलसी-एनई न्यूरॉन्स की टॉनिक गतिविधि को नियंत्रित करता है। सीईए का फोटोस्टिम्यूलेशन एलसी में टॉनिक गतिविधि को बढ़ाता है, जिससे कृन्तकों में व्यवहारिक परिहार में वृद्धि होती है, एलसी में टॉनिक गतिविधि के साथ एक हद तक स्केलिंग होती है। दूसरी ओर, एलसी-एनई न्यूरॉन टॉनिक गतिविधि का निषेध चिंता को कम करता है। दिलचस्प बात यह है कि एलसी के लिए सीईए अवरोही संक्रमण विशेष रूप से कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग हार्मोन (सीआरएच प्लस) न्यूरॉन्स (मैककॉल एट अल।, 2017) से उत्पन्न होता है।

पिछले अध्ययनों में डीए को एपिसोडिक यादों, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और स्थानिक शिक्षा (हुआंग एंड कंडेल, 1995; केंट्रोस एट अल।, 2004; मुज़ियो एट अल।, 2009; डा सिल्वा एट अल।, 2012; ज़िंग) के समेकन में शामिल पाया गया। एट अल।, 2010)। कई वर्षों तक, वीटीए को हिप्पोकैम्पस में डीए इनपुट का प्रमुख स्रोत माना जाता था (बेथस एट अल।, 2010; लिस्मान एंड ग्रेस, 2005)। हालांकि, पिछले एक दशक में, इस दृष्टिकोण को इस खोज से चुनौती मिली है कि वीटीए डीए इनपुट का योगदान हिप्पोकैम्पस क्षेत्रों के बीच बहुत भिन्न होता है। जबकि उदर हिप्पोकैम्पस वीटीए अनुमानों की एक बहुतायत प्राप्त करता है, पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस बहुत कम संक्रमित होता है, और अनुमानों का केवल ~ 10 प्रतिशत डोपामिनर्जिक (गैसबरी एट अल।, 1994, 1997) है। यह कम वीटीए डीए इनपुट पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में डीए के मजबूत प्रभाव के लिए पूरी तरह से जिम्मेदार नहीं हो सकता है, जो विभिन्न स्रोतों से उत्पन्न होने वाले डीए इनपुट की भागीदारी का सुझाव देता है। यह देखते हुए कि DA NE संश्लेषण का तत्काल अग्रदूत है और हिप्पोकैम्पस सिनैप्स पर DA को प्लाज्मा झिल्ली NE ट्रांसपोर्टर (Borgkvist et al।, 2012; Guiard et al।, 2008; Moron et al।, 2002) के माध्यम से हटा दिया जाता है, इसका कारण है। मान लीजिए कि एलसी टर्मिनलों से एनई/डीए की सह-रिलीज है। दरअसल, एलसी की इलेक्ट्रिकल और/या फार्माकोलॉजिकल सक्रियता हिप्पोकैम्पस में डीए के स्तर को बढ़ाती है और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन को बढ़ाती है (डेवोटो एंड फ्लोर, 2006; लेमन एंड मनहन-वॉन, 2012)। इसके अलावा, एलसी में टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज (डीए/एनई संश्लेषण मार्ग में दर-सीमित एंजाइम) का चयनात्मक नॉकआउट, लेकिन वीटीए न्यूरॉन्स में नहीं, सिनैप्टिक ट्रांसमिशन (स्मिथ एंड ग्रीन, 2012) में वृद्धि को रोकता है। हालांकि, ये निष्कर्ष हिप्पोकैम्पस स्मृति निर्माण में वीटीए की भागीदारी को अस्वीकार नहीं करते हैं। हालांकि वीटीए वास्तव में हिप्पोकैम्पस के सीए2 क्षेत्र में डोपामिनर्जिक इनपुट प्रोजेक्ट करता है, वीटीए ही डेंटेट गाइरस (डस्ज़किविज़ एट अल।, 2019; टेकुची एट अल।, 2016) जैसे स्मृति निर्माण में शामिल हिप्पोकैम्पस क्षेत्रों के लिए डीए इनपुट का प्राथमिक स्रोत नहीं है। )

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि सह-रिलीज़ किए गए एनई / डीए प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन (पीआरपी) के प्रतिलेखन और अनुवाद को नियंत्रित करके स्मृति निर्माण में शामिल हैं, जो रीढ़ के गठन के प्रमुख कारक हैं। पोस्ट-सिनैप्टिक स्पाइन में सतत एलटीपी/लिमिटेड सिनैप्टिक टैग के विकास के माध्यम से स्मृति निर्माण को प्रोत्साहित करता है, जो सीखने में अंतर्निहित संरचनात्मक परिवर्तनों के काल्पनिक मार्कर हैं (फ्रे एंड मॉरिस, 1997, 1998)। माना जाता है कि सिनैप्टिक टैग का निर्माण पोस्ट-सिनैप्टिक स्पाइन में अल्पकालिक पोटेंशिएशन द्वारा शुरू किया जाता है, जो स्मृति के भंडारण और समेकन को सक्षम करने वाले दैहिक जीन उत्पादों को आकर्षित करने के लिए रीढ़ पर एक एंकर के रूप में अभिनय करने वाले आणविक मार्कर को उत्पन्न करता है (रोजर्सन एट अल।, 2014) ) जबकि वीटीए से मिडब्रेन डीए का संरक्षण टैग गठन में योगदान कर सकता है, प्रतिगामी अनुरेखण अध्ययन एलसी से कैटेकोलामाइनर्जिक इनपुट को अधिक विशिष्ट रूप से जिम्मेदार मानते हैं (टेकुची एट अल।, 2016)। उस अध्ययन के लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि एलसी सिग्नलिंग हिप्पोकैम्पस मेमोरी गठन और स्थानिक सीखने (केम्पाडू एट अल।, 2016; टेकुची एट अल।, 2016) को बढ़ाने के लिए डी 1/5 रिसेप्टर्स पर डीए अभिनय के सह-रिलीज के माध्यम से एलटीपी को बढ़ाता है। यह मॉडल सुझाव देगा कि पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में एलसी टर्मिनलों से एनई और डीए की सह-रिलीज स्थानिक स्मृति गठन को बढ़ावा देने के लिए एलटीपी को बढ़ाकर स्मृति समेकन को बढ़ाती है। अभिसरण वीटीए-व्युत्पन्न डीए सिग्नलिंग तब इस तंत्र में सहायक भूमिका निभाएगा। इसके विपरीत, एलसी-व्युत्पन्न कैटेकोलामाइन सिग्नलिंग एलटीपी / लिमिटेड इंटरप्ले को नियंत्रित करता है जिससे पीआरपी संश्लेषण और रीढ़ की हड्डी के गठन को हिप्पोकैम्पल-एपिसोडिक मेमोरी और स्थानिक मेमोरी (हैनसेन, 2017; केम्पाडू एट अल।, 2016; नकाहाता और यासुदा, 2018; टेकुची) को समेकित किया जाता है। एट अल।, 2016)।

पीएफसी हिप्पोकैम्पस नेटवर्क में एक और महत्वपूर्ण तत्व है जो स्मृति को एन्कोड और पुनर्प्राप्त करता है। पीएफसी से अनुमान मेडियल टेम्पोरल लोब में एंटोरहिनल कॉर्टेक्स के माध्यम से हिप्पोकैम्पस गतिविधि को नियंत्रित करते हैं। वर्तमान सिद्धांत यह मानता है कि कृंतक पीएफसी उदर हिप्पोकैम्पस से सीखने के लिए प्रासंगिक प्रासंगिक जानकारी प्राप्त करता है और पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (ईचेनबाम, 2017) के अनुमानों के माध्यम से स्मृति पुनर्प्राप्ति को नियंत्रित करता है। इस मॉडल में, पीएफसी के लिए संयुक्त एलसी और वीटीए कैटेकोलामाइन अनुमान पीएफसी और हिप्पोकैम्पस के बीच पारस्परिक संचार को मजबूत करके स्मृति निर्माण को संशोधित करने में सहायता करते हैं। पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस या औसत दर्जे का PFC में D1/5 रिसेप्टर विरोधी के अनुप्रयोग के परिणामस्वरूप वस्तु पहचान स्मृति (डी बुंडेल एट अल।, 2013) की हानि हुई। परिदृश्य के अनुसार, दोनों मस्तिष्क क्षेत्रों को सफल स्मृति पुनर्प्राप्ति में भाग लेना चाहिए, जो NE और DA के सैद्धांतिक सह-रिलीज़ और PFC और हिप्पोकैम्पस में D1/5 रिसेप्टर्स के उनके ठोस लक्ष्यीकरण द्वारा सुगम है (हैनसेन, 2017; हैनसेन और मनहन-वॉन, 2014; स्मिथ एंड ग्रीन, 2012)।

इन निष्कर्षों से, यह स्पष्ट है कि बीएलए, वीटीए और पीएफसी मिलकर हिप्पोकैम्पस में एलसी-एनई/डीए-मध्यस्थता प्रसंस्करण और स्मृति पुनर्प्राप्ति का समर्थन करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (चित्र 1)। CA1 और DG में कैटेकोलामाइन का सह-रिलीज़ एलटीपी / लिमिटेड बैलेंस के सेट-पॉइंट मॉड्यूलेशन को विनियमित करने में मदद करता है, एक घटना को मेटाप्लास्टिकिटी के रूप में जाना जाता है। इस प्रक्रिया में, एनई और डीए की सह-रिलीज एलटीपी या लिमिटेड को प्रेरित करने के लिए सक्रियण की सीमा को समायोजित करती है, इस प्रकार पोस्ट-सिनैप्टिक लक्ष्य पर एक या दूसरे प्लास्टिक परिवर्तन का पक्ष लेती है (हैनसेन, 2017; मैती एट अल।, 2016; नकाहाटा) और यसुदा, 2018)। यह प्रारंभिक प्राइमिंग पीआरपी अभिव्यक्ति की तस्करी और हिप्पोकैम्पस मेमोरी के विभिन्न रूपों की शुरुआत, समेकन और पुनर्प्राप्ति को बढ़ाकर पोस्ट-सिनैप्टिक लक्ष्य में निरंतर या दबाए गए एलटीपी या लिमिटेड की अनुमति देता है। यह कैटेकोलामाइन सह-रिलीज़ भी ऊपर उल्लिखित सभी तीन हिप्पोकैम्पस क्षेत्रों में एलटीपी / लिमिटेड के बीच संतुलन स्थापित करने की सुविधा प्रदान करता है: सीए 1, सीए 3 और डीजी। एलटीपी/लिमिटेड बैलेंस पर प्रभाव के अलावा, हिप्पोकैम्पस में एनई रिलीज सीए1 और सीए3 में तेज तरंगों और लहरों (एसडब्ल्यूआर) की सुविधा प्रदान करता है, जो गतिहीनता और नींद के दौरान किए गए ईईजी रिकॉर्डिंग में पहले वर्णित ऑसिलेटरी पैटर्न हैं। इन एसडब्ल्यूआर को हिप्पोकैम्पस मेमोरी समेकन (उल हक एट अल।, 2016) में सहायता करने के लिए माना जाता है। CA3 क्षेत्र में SWR में कमी नींद या गतिहीनता से जुड़ी है, जबकि CA1 और CA3 क्षेत्रों में वृद्धि बेहतर मेमोरी समेकन (बुज़साकी, 2015; उल हक एट अल।, 2016) से जुड़ी है। साथ ही, हाल के अध्ययनों ने सीए 3-डीजी सर्किट पर एसडब्ल्यूआर की भूमिका पर प्रकाश डाला है। इस मॉडल में, CA3 में SWR स्मृति के एन्कोडिंग, भंडारण और पुनर्प्राप्ति के लिए जिम्मेदार है, जबकि DG एंटोरहिनल कॉर्टेक्स (हैनसेन, 2017; नकाहाता और यासुदा, 2018; सेनज़ई, 2019) से इनपुट को अलग करने में सहायता करता है।

3 स्मृति निर्माण में एलसी न्यूरॉन्स की चरणबद्ध और टॉनिक गतिविधि

एलसी न्यूरॉन्स के फायरिंग पैटर्न के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अध्ययनों ने गतिविधि के दो अलग-अलग तरीकों का खुलासा किया है, जिन्हें टॉनिक और फासिक फायरिंग के रूप में नामित किया गया है। फायरिंग के इन दो तरीकों के शारीरिक महत्व को मुख्य रूप से निर्णय लेने में प्रदर्शन, ध्यान और उत्तेजना में अनुकूलन के व्यवहारिक संदर्भ में वर्णित किया गया है (एस्टन-जोन्स एंड कोहेन, 2005)। यह समझना बहुत महत्वपूर्ण है कि एलसी न्यूरॉन फायरिंग पैटर्न के एक समारोह के रूप में व्यवहार के इन पहलुओं को कैसे संशोधित किया जाता है। विशेष रूप से, एलसी के ये दो गतिविधि राज्य किसी दिए गए कार्य को प्राप्त करने में परस्पर अनन्य नहीं हैं। बल्कि, राज्यों के बीच एक कार्यात्मक संतुलन का सबसे अच्छा वर्णन यरकेस-डोडसन संबंध मॉडल (चित्र 2) में किया गया है, जिसमें टॉनिक गतिविधि के दो प्रमुख परिणाम हैं: उच्च टॉनिक फायरिंग से चूहों में विचलितता (खोजपूर्ण) व्यवहार होता है, या कम या अनुपस्थित टॉनिक फायरिंग में नींद (एस्टन-जोन्स एंड ब्लूम, 1981; एस्टन जोन्स एट अल।, 1999; बेरिज एंड वाटरहाउस, 2003) जैसी असावधान गैर-अलर्ट गतिविधियों के साथ सहयोग। इस मॉडल में, एलसी-एनई न्यूरॉन्स की चरणबद्ध फायरिंग सतर्कता और व्यवहारिक उत्तेजना से जुड़ी होती है जिससे कार्य जुड़ाव होता है। फिर भी, चरणबद्ध फायरिंग पैटर्न सफल कार्य पूर्ण होने पर प्रबल नहीं होता (चित्र 2)। इससे पता चलता है कि चरणबद्ध फायरिंग में माध्य टॉनिक फायरिंग दर और स्पाइक आवृत्ति के बीच संतुलन है, जो वर्तमान व्यवहार कार्य के सफल समापन में योगदान देता है। इस तरह के एक कार्य को एक खोजपूर्ण व्यवहार कहा जा सकता है जहां विषय एक कार्य को सफलतापूर्वक पूरा करने के लिए सक्रिय सीखने और स्मृति के साथ ध्यान की बढ़ी हुई स्थिति का फायदा उठाता है। इस मॉडल में, उच्च चरणीय गतिविधि के अंतराल विचलित करने वाली उत्तेजनाओं को फ़िल्टर करने में मदद करते हैं और इस प्रकार बढ़ाया कार्य प्रदर्शन बनाए रखते हैं, जबकि कम टॉनिक गतिविधि के अंतराल उद्देश्य को प्राप्त करने के लिए वैकल्पिक व्यवहार दृष्टिकोण का समर्थन करते हैं (राजकोव्स्की एट अल।, 2004)। इन दो एलसी न्यूरोनल गतिविधि राज्यों के बीच बारी-बारी से कार्य-विशिष्ट प्रक्रियाओं से मुक्ति की सुविधा मिलती है। इसका मतलब यह है कि टॉनिक और फासिक फायरिंग के परस्पर क्रिया से जुड़ा व्यवहार निर्णय लेने की प्रक्रियाओं में योगदान देता है और एक उपयुक्त प्रतिक्रिया के लिए कार्य-प्रासंगिक उत्तेजनाओं को मैप करने के लिए जिम्मेदार है, जिसमें मुख्य रूप से लक्ष्य-निर्देशित मोटर गतिविधि (एस्टन-जोन्स और कोहेन, 2005) शामिल है। ) मोटर गतिविधि का चयन और निष्पादन भी प्रासंगिक आंतरिक प्रक्रिया के बारे में जानकारी प्रदान करने का काम करता है, क्योंकि उचित प्रतिक्रिया का चयन स्मृति पुनर्प्राप्ति द्वारा भारी रूप से निर्धारित होता है। एलसी फ़ंक्शन के इस मॉडल को कार्य प्रदर्शन के अनुकूलन की एक परिष्कृत परिभाषा प्रदान करके आगे विकसित किया गया था, जिसमें धारणा, स्मृति, मूल्यांकन, और अंत में, कार्रवाई को शामिल करने वाली निर्णय प्रक्रियाओं का एक सेट रेखांकित किया गया है (गोल्ड एंड शैडलेन, 2000; हेन्स एंड शॉल , 1996; शाल एंड थॉम्पसन, 1999; शैडलेन एंड न्यूज़ोम, 2001)। यद्यपि स्मृति एक बहु-तथ्यात्मक प्रक्रिया है, यर्केस-डोडसन मॉडल अप्रत्याशित मोटर गतिविधि परिणामों (चित्रा 2) को ध्यान में रखते हुए स्मृति पुनर्प्राप्ति में संभावित घाटे का अनुमान लगाने के लिए एक ढांचा प्रदान करता है।

यह वैचारिक मॉडल अनुकूली लाभ सिद्धांत में सन्निहित है, जो आंतरिक रूप से स्मृति के दो रूपों को एक साथ जोड़ता है क्योंकि सिद्धांत लंबी अवधि की स्मृति में सूचना के भंडारण और उसके बाद की पुनर्प्राप्ति पर आधारित है। एलसी गतिविधि के इस पहलू को समझने के उद्देश्य से किए गए अध्ययनों में, चूहों को संबंधित कार्यों के एक सेट पर कई हफ्तों तक प्रशिक्षित किया गया था। मानदंड प्राप्त करने के बाद, चूहों को 2- एड्रेनोरिसेप्टर प्रतिपक्षी इडाज़ोक्सन के साथ स्मृति प्रतिधारण के परीक्षण से ठीक पहले इलाज किया गया था, जिसने ऑटोरेसेप्टर नाकाबंदी के कारण एलसी न्यूरॉन्स के पोस्ट-सिनैप्टिक रिसेप्टर्स पर फायरिंग और बढ़ी हुई सिग्नलिंग को बढ़ाया (सारा एंड डेवेज, 1989 ) इलाज न किए गए चूहों की तुलना में इडाज़ोक्सन उपचार ने कार्य प्रदर्शन में कम त्रुटियों को जन्म दिया। लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि बढ़ी हुई एलसी चरणबद्ध गतिविधि ने स्मृति-संचालित निर्णय प्रसंस्करण के परिणाम की सुविधा प्रदान की। यह निष्कर्ष अन्य अध्ययनों द्वारा समर्थित है जिसमें दिखाया गया है कि एलसी-एनई फ़ंक्शन का हेरफेर कार्यशील स्मृति को प्रभावित करता है, जैसे कि 2-एड्रेनोसेप्टर एगोनिस्ट जैसे क्लोनिडाइन या गुआनफैसिन के साथ उपचार ने वृद्ध बंदरों में काम करने की स्मृति प्रदर्शन की सुविधा प्रदान की (एवरी एट अल।, 2000; माओ) एट अल।, 1999; रामा एट अल।, 1996; रामोस एट अल।, 2006)। हालाँकि, चूंकि इन आणविक अंतःक्रियाओं को निर्धारित करना कठिन है, इसलिए स्मृति निर्माण और पुनर्प्राप्ति में चरणबद्ध और टॉनिक एलसी-सिग्नलिंग के बीच बातचीत को अलग करने की आवश्यकता बनी हुई है। ऊपर दिए गए अध्ययनों में, 2-एड्रेनोसेप्टर एकमात्र औषधीय लक्ष्य था, लेकिन हिप्पोकैम्पस में एड्रेनोसेप्टर्स के अन्य वर्ग भी यादों के गठन, समेकन और पुनर्प्राप्ति पर एलसी गतिविधि के प्रभावों का मध्यस्थता कर सकते हैं (गाओ एट अल।, 2016) ; ओ'डेल एट अल।, 2015)। उत्तेजक 1- या -एड्रेनोसेप्टर्स को लक्षित करने वाले आगे के अध्ययन स्मृति निर्माण में एनई की भूमिका को स्पष्ट कर सकते हैं, जैसा कि स्मृति निर्माण और पुनर्प्राप्ति (हैनसेन, 2017) में डोपामाइन डी1/5 रिसेप्टर्स के साथ बातचीत की जांच का अध्ययन हो सकता है।

न्यूरोनल सिनैप्टिक स्पाइन में 4 लिमिटेड और एलटीपी रेगुलेशन

एलसी न्यूरॉन्स की फायरिंग लंबी अवधि के सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में न केवल कृन्तकों में एलटीपी को बढ़ाकर बल्कि मेमोरी स्टोरेज के सेलुलर तंत्र के रूप में लिमिटेड की सुविधा के द्वारा भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है (मात्सुजाकी एट अल।, 2004; झोउ एट अल।, 2004)। एक अनिवार्य रूप से सरल मॉडल में, एलटीपी पीआरपी (चित्रा 3) के गठन को आरंभ करने के लिए प्रारंभिक संरचनात्मक एलटीपी (एसएलटीपी) को उत्तेजित करके स्मृति निर्माण और समेकन को बढ़ाता है। हालांकि, एक निरंतर एलटीपी ग्लूटामेट अनकेजिंग के माध्यम से रीढ़ के गठन को सक्रिय करता है, जिससे पोस्ट-सिनैप्टिक रीढ़ में एमआरएनए प्रतिलेखन और प्रोटीन अनुवाद में परिवर्तन होता है और अंततः रीढ़ के विकास के विस्तार और स्थिरीकरण चरण को नियंत्रित करता है (हार्वे एट अल।, 2008; नकाहाता और यासुदा, 2018)। सेलुलर और आणविक अध्ययनों से संकेत मिलता है कि निरंतर एलटीपी इंटरसेलुलर कैल्शियम रिलीज को बढ़ाता है, जिससे डाउनस्ट्रीम कैल्शियम प्रतिक्रिया तत्वों (चित्रा 3) की सक्रियता होती है। इनमें से प्रमुख Ca2 प्लस / शांतमोडु लिन-आश्रित प्रोटीन किनेज II (CaMKII) है, जो एक सेरीन / थ्रेओनीन-विशिष्ट प्रोटीन किनेज है जो रीढ़ की वृद्धि में कई महत्वपूर्ण कारकों को सक्रिय करने के लिए जिम्मेदार है जो रीढ़ के आकार के संकुचन के लिए आगे बढ़ते हैं जिसे स्थिरीकरण के रूप में जाना जाता है। (चांग एट अल।, 2017; ली एट अल।, 2009; नकाहाता और यासुदा, 2018)। इस Ca2 प्लस-सिग्नलिंग कैस्केड में, Rac1, Cdc42, RhoA, और रास रीढ़ की वृद्धि और स्थिरीकरण के दो चरणों के बीच सभी प्रमुख नियामक हैं जो प्रारंभिक LTP (चित्र 3) का पालन करते हैं। जबकि प्रारंभिक विस्तार चरण के दौरान Rac1 और RhoA महत्वपूर्ण हैं, Rac1, Cdc42, और रास स्थिरीकरण चरण (चित्र 3) से जुड़े mRNA और प्रोटीन को स्थिर करने में प्रमुख भूमिका निभाते हैं। आगे के अध्ययनों से पता चलता है कि प्रारंभिक क्षणिक sLTP के दौरान CaMKII का सेलुलर स्थानीयकरण निरंतर sLTP (बॉश एट अल।, 2014; हेड्रिक एट अल।, 2016; मुराकोशी एट अल।, 2011) के बाद के मुकाबले के परिणाम को प्रभावित करता है।

5 अल्जाइमर रोग के विकास में एलसी गतिविधि का नुकसान

एडी पैथोलॉजी की प्रमुख विशेषताओं में से एक एलसी न्यूरॉन्स (चित्रा 4) का प्रगतिशील अध: पतन है। न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स की व्यापकता, जो सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन ताऊ से बनी होती है, मस्तिष्क में AD प्रगति का सबसे अच्छा रोग मार्कर है। जबकि अंतर्जात ताऊ प्रोटीन आमतौर पर न्यूरोनल अक्षतंतु के लिए स्थानीयकृत होते हैं, AD के शुरुआती चरणों के दौरान, न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल गठन और न्यूरोनल नुकसान से पहले सोमाटा और डेंड्राइट्स में हाइपर-फॉस्फोराइलेटेड ताऊ का पता लगाया जाता है। दरअसल, 1 से 100 वर्ष की आयु के 2,300 से अधिक दिमागों के एक व्यापक हिस्टोलॉजिकल अध्ययन ने ताऊ प्रोटीन (ब्राक एट अल।, 2011) में एडी-संबंधित रोग परिवर्तनों की अस्थायी गतिशीलता का खुलासा किया। उस अध्ययन का एक प्राथमिक उद्देश्य एटी 8 एंटीबॉडी का उपयोग करके सेरीन 202 और 205 में ताऊ के अचानक फास्फोराइलेशन में शुरुआती परिवर्तनों की पहचान करना था। निष्कर्षों ने एलसी न्यूरॉन्स की पहचान सेल आबादी के रूप में की, जो एटी 8 के लिए प्रतिरक्षात्मकता की शुरुआती उपस्थिति दिखा रहा है, जो कि एंटोरहिनल कॉर्टेक्स (ब्राक एट अल।, 2011) जैसे शास्त्रीय रूप से ताऊ-पॉजिटिव क्षेत्रों में शुरुआत से पहले है। महत्वपूर्ण रूप से, उस अध्ययन और अन्य स्रोतों से प्रायोगिक साक्ष्यों की प्रधानता से पता चला है कि ताऊ विकृति एक "प्रियन-जैसी" तंत्र के माध्यम से पूरे मस्तिष्क में फैलती है। क्रॉस-सेक्शनल डेटा से पता चलता है कि ताऊ समुच्चय के स्थानीय बोने से पड़ोसी मस्तिष्क क्षेत्रों में स्थानांतरित हो जाता है, जहां पैथोलॉजिकल ताऊ प्रजातियां पहले के स्वस्थ न्यूरॉन्स में ताऊ एकत्रीकरण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करती हैं।

प्रायन परिकल्पना के लिए ताऊ फास्फोरिलीकरण के संबंध को निर्धारित करने के लिए, एलसी (कॉफमैन एट अल।, 2 0 18) में ताऊ बोने की क्षमता की जांच के लिए एक अनुवर्ती अध्ययन किया गया था। उस अध्ययन में, ताऊ सीडिंग के बाद ट्रांस-एंटोरहिनल और एंटोरहिनल कॉर्टिस में ताओपैथी का पालन किया गया था, जबकि बाद के एडी चरणों तक एलसी के भीतर सीडिंग क्षमता का पता नहीं चला था। इसलिए, अतिरिक्त कार्य जिसमें फॉस्फो-ताऊ एंटीबॉडी के एक व्यापक सरणी का उपयोग शामिल है, साथ ही फॉस्फो-नल और फॉस्फो-मिमिक ताऊ अणु, ताऊ सीडिंग क्षमता से नियंत्रण रेखा में ताऊ फॉस्फोराइलेशन को अलग करने में मदद कर सकते हैं। एक पोस्टमार्टम अध्ययन में, (एन=10) एमनेस्टिक माइल्ड कॉग्निटिव इम्पेयरमेंट (एएमसीआई) रोगियों के एक समूह में आयु-मिलान सामान्य नियंत्रण (एनसीआईएस) की तुलना में एलसी-एनई न्यूरॉन्स का 30 प्रतिशत नुकसान हुआ था, और एक और आगे एडी (केली एट अल।, 2017) के साथ मरने वाले समूह में 25 प्रतिशत की कमी देखी गई। इस प्रकार, AD के अंतिम चरण में आयु-मिलान नियंत्रण (चित्र 4) की तुलना में LC न्यूरॉन्स का ~ 55 प्रतिशत नुकसान शामिल था। आगे के विश्लेषण से पता चला है कि बिना किसी संज्ञानात्मक हानि (NCI) वाले उपसमूहों में संज्ञानात्मक परीक्षण स्कोर और aMCI वाले लोगों ने LC न्यूरॉन काउंट पोस्टमॉर्टम के साथ एक महत्वपूर्ण सहसंबंध (r ~ 0.5) दिखाया। विभिन्न नैदानिक ​​अंकों में, वैश्विक संज्ञानात्मक स्कोर (जीसीएस), प्रासंगिक स्मृति, कार्यशील स्मृति और नेत्र-स्थानिक क्षमता सभी का एलसी गणनाओं (पी <.05) के="" साथ="" महत्वपूर्ण="" संबंध="" था।="" विशेष="" रूप="" से,="" अन्य="" नैदानिक="" ​​​​परीक्षाओं="" में="" मिनी-मेंटल="" स्टेट="" परीक्षा="" स्कोर,="" सिमेंटिक="" मेमोरी="" और="" अवधारणात्मक="" गति="" के="" साथ="" कोई="" महत्वपूर्ण="" संबंध="" नहीं="" थे।="" पोस्टमार्टम="" नमूनों="" के="" तीन="" सेटों="" में="" एमआरएनए="" टेप="" के="" विश्लेषण="" से="" माइटोकॉन्ड्रियल="" श्वसन="" और="" रेडॉक्स="" होमियोस्टेसिस="" में="" शामिल="" जीनों="" की="" अभिव्यक्ति="" में="" कमी="" देखी="" गई।="" लेखकों="" ने="" यह="" भी="" देखा="" कि="" पोस्टमॉर्टम="" एडी="" ऊतक="" के="" नमूनों="" के="" नियंत्रण="" रेखा="" में="" रोग="" की="" प्रगति="" के="" साथ="" न्यूरिटिक="" सजीले="" टुकड़े="" घनत्व="" और="" संरचनात्मक="" प्लास्टिसिटी="" की="" विकृति="" में="" वृद्धि="" हुई="" है,="" जिसमें="" रोग="" की="" प्रगति="" बढ़="" रही="" है="" (केली="" एट="" अल।,="">

कृंतक अनुसंधान ताऊ विकृति विज्ञान की शुरुआत के लिए नियंत्रण रेखा के कार्यात्मक महत्व का समर्थन करता है, और हाल ही में एलसी से जुड़े कृंतक मॉडल में AD- जैसे व्यवहार संबंधी घाटे का भी पता चला था। एक अध्ययन में, TgF344 चूहों (एमिलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन में स्वीडिश म्यूटेशन और प्रीसेनिलिन 1 में Δ एक्सॉन 9 म्यूटेशन युक्त) ने एंटोरहिनल कॉर्टेक्स या हिप्पोकैम्पस (रोराबॉघ एट अल) में हाइपर-फॉस्फोराइलेटेड ताऊ के विकास से पहले एलसी में ताऊ विकृति प्रदर्शित की। ।, 2017)। एक ही अध्ययन में, TgF344 चूहों में स्थानिक शिक्षण बिगड़ा हुआ था, और DREADDs का उपयोग करके LC सक्रियण उत्क्रमण सीखने को बहाल करने के लिए पर्याप्त था। एक अन्य अध्ययन में, मानव ताऊ जीन (घोष एट अल।, 2019) के छद्म-फॉस्फोराइलेटेड रूप, TH-Cre चूहों के नियंत्रण रेखा में ट्रांसड्यूस करके संज्ञानात्मक परिवर्तनों में ताऊ की भूमिका की जांच की गई थी। इन आनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों को गंधों में भेदभाव करने की उनकी क्षमता के लिए परीक्षण किया गया था। जैसा कि अपेक्षित था, विशेष रूप से 14-16- महीने की उम्र के चूहों में ताऊ के इंजेक्शन के परिणामस्वरूप लगभग 5-6 महीने बाद गंध भेदभाव में कमी आई, इस प्रकार ईस्वी सन् की एनोस्मिया की नकल की गई। कुल मिलाकर, ये हालिया कृंतक अध्ययन ब्रैक और उनके सहयोगियों द्वारा की गई प्रारंभिक टिप्पणियों का समर्थन करते हैं और एलसी से एडी रोग प्रगति में प्रारंभिक विकृति के महत्व को उजागर करते हैं।

सामान्य न्यूरोलॉजिकल सिग्नलिंग और फ़ंक्शन के नुकसान के अलावा, संचय साक्ष्य सीएनएस में एनई के नुकसान के प्रतिरक्षात्मक प्रभाव का वर्णन करता है। इस प्रकार, हाल के आंकड़ों ने प्रदर्शित किया है कि NE अध: पतन उनके आराम करने और सक्रिय अवस्थाओं में माइक्रोग्लियल प्रक्रियाओं की वापसी का कारण बनता है 2- और 2-एड्रेनोसेप्टर्स (ग्योनेवा और ट्रेनेलिस, 2013; लियू एट अल।, 2019) पर बिगड़ा हुआ संकेतन के माध्यम से। ) सीएनएस में इस न्यूरोट्रांसमीटर के अपक्षयी नुकसान से माइक्रोग्लियल डिसफंक्शन होता है और न्यूरोइन्फ्लेमेशन बढ़ जाता है। murine मॉडल में, यह प्रदर्शित किया गया है कि NE माइक्रोग्लिया (हेनेका एट अल।, 2010) में प्रिनफ्लेमेटरी ट्रांसक्रिप्शन, साइटोकाइन और केमोकाइन उत्पादन को दबाने के लिए जिम्मेदार है। उस अध्ययन से यह भी पता चला है कि मस्तिष्क की एनई एकाग्रता में कमी से माइक्रोग्लिया की गतिशीलता कम हो जाती है और एमिलॉयड प्लेक की साइटों और सक्रिय फागोसाइटोसिस की खराब शुरुआत होती है, यहां तक ​​​​कि सिनैप्टिक प्रूनिंग पर भी प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, लिपोपॉलेसेकेराइड द्वारा माइक्रोग्लिया की सक्रियता पर एक अध्ययन ने संस्कृति में चूहे के कॉर्टिकल न्यूरॉन्स की NOS2 प्रेरित मौत को दिखाया (मैड्रिगल एट अल।, 2005)। यह एपोप्टोसिस आईएल -1 और आईएल -1 बी के अतिउत्पादन के कारण हुआ था, जो प्रमुख प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स हैं। उसी अध्ययन में, एनई के अनुप्रयोग ने साइटोकिन उत्पादन को कम कर दिया, जिससे कॉर्टिकल न्यूरॉन्स (मैड्रिगल एट अल।, 2005) के बचाव की शुरुआत हुई। दिलचस्प बात यह है कि GFAP प्लस और Iba1 प्लस ग्लियल कोशिकाओं में सहवर्ती परिवर्तन 16- महीने पुराने TgF344 AD मॉडल चूहों के LC में देखे गए थे, और LC में मानव छद्म-फॉस्फो-ताऊ के जलसेक के परिणामस्वरूप मानव ताऊ का संचय हुआ था। कॉर्टिकल न्यूरॉन्स और माइक्रोग्लिया में (घोष एट अल।, 2019; रोराबॉघ एट अल।, 2017)। इन प्रायोगिक परिणामों के साथ, मानव पोस्टमार्टम नमूनों से पता चलता है कि एडी रोग के दौरान चल रहे और प्रगतिशील न्यूरोइन्फ्लेमेशन होता है, और इस न्यूरोइन्फ्लेमेशन की सीमा मृत्यु दर में वृद्धि का एक महत्वपूर्ण कारक है (हुगेंडीज्क एट अल।, 1995; सरलस और हेनेका, 2017)।

6 चर्चा

एलसी-एनई / डीए का संरक्षण हिप्पोकैम्पस-आधारित स्मृति निर्माण, समेकन और पुनर्प्राप्ति के सभी चरणों में शामिल है, और एडी में एलसी अध: पतन रोग की प्रगति और संज्ञानात्मक लक्षणों में एक प्रारंभिक मार्कर और महत्वपूर्ण कारक है। एलसी अध: पतन की भागीदारी में नए चिकित्सीय हस्तक्षेपों के निहितार्थ हो सकते हैं। एलसी पैथोलॉजी एडी रोगियों के पोस्टमार्टम विश्लेषण में एक प्रमुख खोज है (एडॉल्फसन एट अल।, 1979; फीनस्टीन एट अल।, 2016; गैनन एट अल।, 2015; स्ज़ोट एट अल।, 2009)। वास्तव में, रोग के प्रारंभिक चरणों में कुछ एलसी अध: पतन मौजूद है, जो संज्ञानात्मक हानि के लिए एक योगदान कारक हो सकता है (गैनन एट अल।, 2015; गैनन एंड वांग, 2019; ग्रुडज़ियन एट अल।, 2007; रॉस एट अल।) 2019)। एलसी-एनई न्यूरॉन हानि और एडी रोगियों में न्यूरोलॉजिकल दुर्बलताओं के एंटीमॉर्टम नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों के बीच स्पष्ट संबंध सामने आए हैं, इस प्रकार रोग प्रगति के लिए बायोमार्कर के रूप में एलसी अध: पतन का सुझाव देते हैं। दरअसल, नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टर लिगैंड (एस, एस)-[18एफ] एफएमईएनईआर-डी2 के साथ पीईटी अध्ययन एलसी और थैलेमस में बाध्यकारी घनत्व में एक अलग कमी दिखाता है, जो कि सबसे सघन टर्मिनल क्षेत्र है (गुल्यास एट अल।, 2010)।

चूंकि एडी कई लक्षणों के साथ प्रकट होता है जो हमेशा अन्य प्रकार के डिमेंशिया से आसानी से अलग नहीं होते हैं, प्रारंभिक निदान की सटीकता में सुधार करने से उचित रोगी देखभाल हो सकेगी। हिप्पोकैम्पस मेमोरी प्रक्रियाओं में एलसी एनई / डीए के योगदान की समझ से सूचित न्यूरोसाइकिएट्रिक या संज्ञानात्मक परीक्षण एलसी में दोषों को इंगित करने में मदद कर सकता है। वर्तमान में, एडी के संदेह के लिए नैदानिक ​​परीक्षण स्मृति, प्रतिधारण, मनोदशा, मोटर कार्य, और संज्ञानात्मक अक्षमता के कई पहलुओं का आकलन करता है। हालांकि, हम ध्यान घाटे की सक्रियता विकार (एडीएचडी) के बिगड़ा हुआ एनई-सिग्नलिंग और व्यवहार संबंधी पहलुओं के बीच प्रतीत होने वाले संबंधों पर ध्यान देते हैं, जो एडी में संज्ञानात्मक परिवर्तनों के साथ ओवरलैप हो सकता है। इसका तात्पर्य यह है कि एडीएचडी साहित्य से लिया गया संज्ञानात्मक परीक्षण प्रारंभिक एडी निदान की सुविधा प्रदान कर सकता है। अन्य क्षेत्रों में, NE हानि की व्यक्तिगत सीमा AD के विशिष्ट व्यवहार संबंधी पहलुओं में योगदान कर सकती है (हेरमैन एट अल।, 2004)। एडी के नैदानिक ​​और पैथोफिजियोलॉजिकल चित्र के पहलुओं के नॉरएड्रेनाजिक घटक पर विचार भविष्य के हस्तक्षेपों को डिजाइन करने में महत्वपूर्ण साबित हो सकता है, जो रोग की प्रगति में जल्दी लागू होने पर प्रभावकारिता के साथ प्रभावशाली होने की अधिक संभावना है।