न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में मैक्रोऑटोफैगी और माइटोफैगी: चिकित्सीय हस्तक्षेप पर ध्यान दें भाग 1

अमूर्त:

मैक्रोऑटोफैगी, एक गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र, प्रोटीन समुच्चय, रोगजनकों और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल के लाइसोसोमल क्षरण का एक विकसित रूप से संरक्षित मार्ग है।

प्रोटीन मानव शरीर के लिए आवश्यक पोषक तत्वों में से एक है। यह न केवल शरीर संरचना का एक महत्वपूर्ण स्रोत है बल्कि मस्तिष्क के विकास और संज्ञानात्मक क्षमता से भी निकटता से संबंधित है। प्रोटीन मस्तिष्क में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह न केवल मस्तिष्क कोशिकाओं के निर्माण और रखरखाव में मदद करता है बल्कि मस्तिष्क की सीखने और स्मृति प्रक्रिया में भी सहायता करता है।

प्रोटीन मस्तिष्क कोशिकाओं के महत्वपूर्ण घटकों में से एक है। यह कोशिकाओं के विकास और मरम्मत में सहायता कर सकता है, न्यूरॉन्स के बीच संबंध और संचार को बढ़ावा दे सकता है और इस प्रकार लोगों को उनकी याददाश्त को मजबूत करने में मदद कर सकता है। इसके अलावा, प्रोटीन न्यूरोट्रांसमीटर जैसे कुछ महत्वपूर्ण पदार्थों का भी उत्पादन कर सकता है, जो मस्तिष्क में सूचना प्रसारित करने में भूमिका निभाते हैं और मस्तिष्क के कार्य को बेहतर बनाने में मदद करते हैं।

भोजन के दृष्टिकोण से, प्रोटीन से भरपूर खाद्य पदार्थों में मांस, मछली, अंडे, बीन्स आदि शामिल हैं। जब लोग पर्याप्त प्रोटीन का सेवन करते हैं, तो वे मस्तिष्क के लिए अधिक पर्याप्त पोषण आपूर्ति प्राप्त कर सकते हैं, जिससे मस्तिष्क के सामान्य विकास को बढ़ावा मिलता है, संज्ञानात्मक क्षमता में सुधार होता है। , और लोगों को बेहतर तरीके से सीखने और याद रखने में मदद करना।

साथ ही, प्रोटीन को पूरी तरह से अपनी भूमिका निभाने के लिए, लोगों को अपने आहार के संतुलन को नियंत्रित करने, अधिक फलों और सब्जियों का सेवन करने, उच्च वसा और उच्च नमक वाले खाद्य पदार्थों के अत्यधिक सेवन से बचने और अच्छी जीवनशैली और मानसिकता बनाए रखने की भी आवश्यकता है। , मस्तिष्क में प्रोटीन के कार्य को अधिकतम करने के लिए।

इसलिए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि प्रोटीन का स्मृति से गहरा संबंध है। समृद्ध प्रोटीन का सेवन न केवल शारीरिक स्वास्थ्य के लिए फायदेमंद है बल्कि यह लोगों को बेहतर सीखने और याद रखने के लिए भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे हमारे जीवन में बहुत सारे रंग जुड़ते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं के विकास और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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अपनी महत्वपूर्ण होमियोस्टैटिक भूमिका के हिस्से के रूप में, मैक्रोऑटोफैगी डीरेग्यूलेशन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों सहित विभिन्न मानव विकारों से जुड़ा हुआ है। ऐसे कई साक्ष्य हैं जो अल्जाइमर, पार्किंसंस और हंटिंगटन रोगों के एटियोलॉजी में प्रोटीन मिसफोल्डिंग और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को जोड़ते हैं।

मैक्रोऑटोफैगी को विभिन्न प्रोटीन समुच्चय जैसे ए, ताऊ, अल्फा-सिन्यूक्लिन (-सिन), और उत्परिवर्ती हंटिंगटिन (एमएचटीटी) के क्षरण और निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया की निकासी में शामिल किया गया है।

इन्हें ध्यान में रखते हुए, ऑटोफैगी को लक्षित करना प्रोटीन समुच्चय को खत्म करने और इन विकारों में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करने के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

वर्तमान समीक्षा न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में मैक्रोऑटोफैगी की भूमिका की हमारी वर्तमान समझ का वर्णन करती है और इसके चिकित्सीय मॉड्यूलेशन के लिए संभावित रणनीतियों पर ध्यान केंद्रित करती है।

कीवर्ड: न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार; ऑटोफैगी; माइटोफैगी माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन; उत्परिवर्तीप्रोटीन; उपचारात्मक रणनीतियाँ.

1. ऑटोफैगी का अवलोकन

ऑटोफैगी एक महत्वपूर्ण इंट्रासेल्युलर स्व-अपघटनकारी प्रक्रिया है जो विषाक्त मैक्रोमोलेक्युलस और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल [1] के क्षरण और पुनर्चक्रण के माध्यम से इंट्रासेल्युलर होमियोस्टैसिस को बनाए रखती है।

ऑटोफैगी के बारे में अधिकांश वर्तमान ज्ञान यीस्ट मॉडल या गैर-ध्रुवीकृत कोशिकाओं [2] में खोजा गया था। यह प्रक्रिया लगभग सभी स्तनधारी कोशिकाओं में बेसल स्तर पर होती है और भुखमरी की प्रतिक्रिया में उत्तेजित हो सकती है, जिससे कोशिका को नए प्रोटीन और लिपिड के लिए बिल्डिंग ब्लॉक्स मिलते हैं। ऑटोफैगी प्रोटीन समुच्चय और रोगजनकों की निकासी और सूजन और प्रतिरक्षा के नियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [3,4]।

इन कारणों से, ऑटोफैगी के विनियमन को न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों सहित कई रोग स्थितियों में शामिल किया गया है। ऑटोफैग्या न्यूरॉन्स में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है क्योंकि ये कोशिकाएं मिसफोल्डेड प्रोटीन के संचय के प्रति बहुत संवेदनशील होती हैं।

न्यूरॉन्स चयापचय आवश्यकताओं से निपटने के लिए पूर्ववर्ती और प्रतिगामी परिवहन पर भरोसा करते हैं और इस प्रकार समुच्चय का गठन न केवल न्यूरॉन्स के सही कार्य को निरस्त करता है बल्कि आसपास के वातावरण के साथ संचार में भी हस्तक्षेप करता है।

इसलिए, ऑटोफैगी और न्यूरोडीजेनेरेशन के बीच परस्पर क्रिया के लिए नियामक मार्गों और प्रत्येक प्रक्रिया में शामिल कई चरणों की गहरी समझ की आवश्यकता होती है।

लाइसोसोम में कार्गो की डिलीवरी के अनुसार ऑटोफैगी को तीन मुख्य प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है: मैक्रोऑटोफैगी, माइक्रोऑटोफैगी, और चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी (सीएमए)। मैक्रोऑटोफैगी में, साइटोप्लाज्मिक कार्गो एक बढ़ती हुई डबल-झिल्ली पुटिका से घिरा होता है, जो बंद होने (ऑटोफैगोसोम) के बाद, गिरावट (ऑटोलिसोसोम) के लिए लाइसोसोम के साथ फ़्यूज़ हो जाता है [5]।

यह प्रक्रिया जटिल है और इसमें एक ठोस प्रवाह में कार्य करने वाले विशिष्ट ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन का एक समूह शामिल होता है, और यह यादृच्छिक रूप से (बल्कमैक्रोऑटोफैगी) या विशिष्ट एडेप्टर के माध्यम से चुनिंदा रूप से हो सकता है। माइक्रोऑटोफैगी में, कार्गो (ज्यादातर प्रोटीन) को लाइसोसोम झिल्ली और एंडोसोमल पुटिकाओं के आक्रमण के माध्यम से सीधे आंतरिक किया जाता है [6]।

सीएमए एक चयनात्मक प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक विशिष्ट लक्ष्यीकरण मोटिफ (पेंटापेप्टाइड केएफईआरक्यू मोटिफ) वाले प्रोटीन को साइटोसोलिक चैपरोनहीट शॉक कॉग्नेट 70 (एचएससी70) और इसके सह-चैपरोन द्वारा पहचाना जाता है, जो लाइसोसोमल-जुड़े झिल्ली प्रोटीन के माध्यम से लाइसोसोम के लुमेन में कार्गो के स्थानांतरण में सहायता करता है। 2ए रिसेप्टर(एलएएमपी2ए) [7]।

सीएमए एक वैकल्पिक लाइसोसोम-मध्यस्थता क्षरण मार्ग का गठन करता है जिसे मैक्रोऑटोफैगी में रुकावट होने पर अपग्रेड किया जा सकता है [8]। इस समीक्षा के दायरे के लिए, माइटोकॉन्ड्रिया की मैक्रोऑटोफैगी और चयनात्मक ऑटोफैगी, जिसे माइटोफैगी के रूप में जाना जाता है, को न्यूरोनल फ़ंक्शन और न्यूरोडीजेनेरेशन (चित्रा 1) के संदर्भ में और अधिक विस्तृत और खोजा जाएगा।

1.1. मैक्रोऑटोफैगी

मैक्रोऑटोफैगी एक जटिल और अनुक्रमिक प्रक्रिया है जो ऑटोफैगोसोम के गठन और कार्गो के निगलने से शुरू होती है, इसके बाद समापन और परिपक्वता होती है, और अंत में गिरावट के लिए लाइसोसोम के साथ संलयन होता है। इनमें से प्रत्येक चरण में अलग-अलग ऑटोफैगी-संबंधित (एटीजी) प्रोटीन शामिल होते हैं जो स्वचालित रूप से ऑटोफैगोसोमबायोजेनेसिस और लाइसोसोम के साथ संलयन के साथ ऑटोफैजिक प्रवाह का समन्वय करते हैं [9]।

ऑटोफैगी की शुरुआत को यूएनसी के फॉस्फोराइलेशन स्थिति द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जैसे कि ऑटोफैगी सक्रिय करने वाला काइनेज 1 (यूएलके1), जो रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) [10] के अपस्ट्रीम स्तनधारी लक्ष्य द्वारा नियंत्रित होता है। एमटीओआरसी1 पोषक तत्वों से भरपूर है। स्थितियाँ या जब PI3K/Akt मार्ग वृद्धि कारकों द्वारा उत्तेजित होता है (जैसे, इंसुलिन जैसा विकास कारक -1, IGF1)।

सक्रिय एमटीओआरसी1 फॉस्फोराइलेट्स यूएलके1 और एटीजी13, यूएलके1 दीक्षा परिसर के घटक (200 केडीए, एफआईपी200 के साथ एटीजी101 और एफएके परिवार कीनेज-इंटरैक्टिंग प्रोटीन द्वारा भी बना है) [11] ऑटोफैगी को दबाता है। पोषक तत्वों की कमी की स्थिति में, mTORC1 निष्क्रिय हो जाता है, जिससे ULK1ऑटोफॉस्फोराइलेशन की सुविधा मिलती है [12]।

इसके अलावा, जब सेलुलर ऊर्जावान स्थिति कम होती है, तो एएमपी एएमपीके को सक्रिय करता है, जो बदले में एमटीओआरसी1 को रोकता है और यूएलके1 को फॉस्फोराइलेट करता है, ऑटोफैगी को बढ़ावा देता है [12,13]। एक बार ULK1 सक्रिय हो जाने पर, यह ATG13 और FIP200 को फॉस्फोराइलेट करता है, इस प्रकार संपूर्ण ULK1 दीक्षा परिसर को सक्रिय करता है [14]।

ULK1 जटिल सक्रियण के बाद, यह ओमेगासोम (एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) पर विशिष्ट क्षेत्र) में स्थानांतरित हो जाता है, जो ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस के लिए फागोफोर झिल्ली संयोजन की शुरुआत करता है [15]।

ओमेगासोम्स में, ULK1 वर्ग III फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल {{1}kinasecomplex (PI3PK, वेक्यूलर प्रोटीन सॉर्टिंग 34, बेकलिन -1, फॉस्फॉइनोसाइटाइड {{5}kinase रेग्युलेटरी सबयूनिट 4, और ATG14L द्वारा निर्मित) की भर्ती और सक्रियण को बढ़ावा देता है। बेकलिन के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से -1 [15,16]। पीआई3पीके फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल -3 फॉस्फेट (पीआई3पी) फोरफागोफोर विस्तार [17] के उत्पादन के लिए जिम्मेदार है।

फागोफोर न्यूक्लिएशन के लिए झिल्लियों के प्रारंभिक स्रोतों में COPII पुटिकाएं, ATG9 पुटिका जलाशय और स्वयं ईआर-ओमेगासोम झिल्ली शामिल हैं [18]। एटीजी9 एक ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है जो ट्रांस-गोल्गी नेटवर्क (टीजीएन) और एंडोसोमलसिस्टम के बीच रिसाइक्लिंग एंडोसोम्स [19] के माध्यम से चक्र करता है और ऑटोफैगी इंडक्शन पर ओमेगासोम में भर्ती होता है, इस प्रकार झिल्ली को नवजात फागोफोर [20,21] तक पहुंचाता है।

इसके अलावा, ATG9 प्लाज़्मा झिल्ली से और क्लैथ्रिन-मध्यस्थता प्रक्रिया के माध्यम से शटल करता है [22]। झिल्लियों के बीच एटीजी9 की तस्करी बेसल और ऑटोफैगी-उत्प्रेरण स्थितियों में यूएलके1-मध्यस्थ फॉस्फोराइलेशन पर निर्भर है [23]। माइटोकॉन्ड्रिया, गोल्गी कॉम्प्लेक्स और प्लाज्मा झिल्ली जैसे अन्य झिल्ली स्रोतों को भी पुटिका न्यूक्लिएशन और विस्तार में भाग लेने का प्रस्ताव दिया गया है [24-26]।

विशिष्ट घुलनशीलएन-एथिलमलेमाइड-संवेदनशील कारक लगाव प्रोटीन रिसेप्टर्स (एसएनएआरई) और अन्य टेदरिंग कारक गोल्गी, एंडोसोम्स, या प्लाज्मा झिल्ली से प्राप्त झिल्ली के ओमेगासोम झिल्ली के साथ संलयन में शामिल होते हैं [15] पुटिका वृद्धि को बनाए रखते हैं।

पीआई3पी का उत्पादन फागोफोर वेसिकल के न्यूक्लियेशन, पीआई3पी-बाइंडिंग प्रोटीन की भर्ती के लिए आवश्यक है जो फागोफोर विस्तार में शामिल हैं, और वक्रता आकार देने और डाउनस्ट्रीम एटीजी प्रोटीन की भर्ती [27] के लिए आवश्यक है। थियोमेगासोम में डब्ल्यूडी-रिपीट डोमेन फॉस्फॉइनोसाइटाइड-इंटरैक्टिंग प्रोटीन (डब्ल्यूआईपीआई) जैसे पीआई3पी प्रभावकों की भर्ती ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस और ऑटोफैजिक फ्लक्स [27,28] के लिए आवश्यक है।

अल्फ़ी, एक बड़ा मचान FYVE डोमेन-युक्त प्रोटीन, एक PI3P प्रभावकारक है जो ऑटोफैगोसोम में सर्वव्यापी समुच्चय को लक्षित करता है, इस प्रकार चयनात्मक ऑटोफैगी में भाग लेता है [29]।

अगला कदम फागोफोर में सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन 1ए/1बी-प्रकाश श्रृंखला (एलसी3) की भर्ती है, जो यूबिकिटिन-जैसे संयुग्मन प्रणालियों द्वारा सहायता प्राप्त है। प्रारंभ में, E1 ubiquitinligase ATG7 और E2 ubiquitin ligase ATG10 ATG12 से ATG5 के संयुग्मन में शामिल होते हैं जो आगे ATG16L1 से जुड़ते हैं। कॉम्प्लेक्स ATG12-ATG5-ATG161L, PI3P पॉजिटिव झिल्लियों में LC3 की भर्ती के लिए आवश्यक है [27]।

सबसे पहले, LC3 को ATG4 प्रोटीज़ द्वारा C-टर्मिनल पर प्रोटियोलिटिक रूप से विभाजित किया जाता है, जिससे LC3-I बनता है, जो बदले में, ATG3 और ATG7 और ATG12–ATG5–ATG161L की क्रिया के माध्यम से, LC3-II उत्पन्न करता है। फागोफोर झिल्ली में फॉस्फेटिडाइलथेनॉलमाइन (पीई) के थीमाइन हेडग्रुप से जुड़ना [30,31]।

एलसी3 का ऐसा लिपिडेशन फागोफोर के विस्तार और बंद होने और ऑटोफैगोसोम की आगे की परिपक्वता के लिए आवश्यक है [32]। इसके अलावा, लिपिडेटेड एलसी3 चयनात्मक एडाप्टर प्रोटीन [33] के माध्यम से एलआईआर (एलसी3 इंटरेक्शन क्षेत्र) डोमेन के माध्यम से विशिष्ट कार्गो पहचान में शामिल है। फागोफोर विस्तार और बढ़ाव को खराब रूप से परिभाषित किया गया है, लेकिन एटीजी समृद्ध पुटिकाओं के साथ WIPI2 की बातचीत प्रक्रिया के लिए आवश्यक है [21]।

कई कार्यों से पता चला है कि अतिरिक्त एटीजी प्रोटीन ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस के अंतिम चरणों में शामिल हैं, लेकिन उनकी सटीक भूमिका अभी तक स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं है। अध्ययनों से पता चला है कि LC3 यूबिकिटिन-संयुग्मन प्रणालियों में दोषों ने ऑटोफैगोसोम बंद होने को बाधित कर दिया है [34,35], जिससे ये कॉम्प्लेक्स ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस के अंतिम चरण में फंस गए हैं।

ऑटोफैगोसोम पुटिकाओं के बंद होने की मध्यस्थता परिवहन (ईएससीआरटी) मशीनरी के लिए आवश्यक एंडोसोमल सॉर्टिंग कॉम्प्लेक्स द्वारा की जाती है [36]। बंद होने के बाद, ऑटोफैगोसोम ईआर से अलग हो जाता है, और इसकी परिपक्वता कई एंडोसाइटिक पुटिकाओं के साथ बातचीत के माध्यम से आगे बढ़ती है।

ऑटोफैगोसोम अलग-अलग एंडोलिसोसोमल डिब्बों के साथ फ़्यूज़ हो सकते हैं, जैसे लेट एंडोसोम (एलई) और मल्टीवेसिकुलर बॉडीज़ (एमवीबी), एक विशेषता जो सेल प्रकार और कुछ शारीरिक स्थितियों के साथ भिन्न होती है [37]।

क्षणिक एमवीबी के साथ ऑटोफैगोसोम का संलयन एक मध्यवर्ती संरचना बनाता है जिसे एम्फ़िसोम कहा जाता है जो आगे चलकर लाइसोसोम के साथ विलीन हो जाएगा [38]। लाइसोसोम [39] के साथ उनके संलयन से पहले मायोट्यूबुलरिन प्रोटीन परिवार के फ़ॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-फॉस्फेटेस द्वारा ऑटोफैगोसोम झिल्ली पर पीआई3पी का डीफॉस्फोराइलेशन आवश्यक है।

ऑटोफैगोसोम पूरे साइटोप्लाज्म में बेतरतीब ढंग से वितरित होते हैं, जबकि लेटएंडोसोम और लाइसोसोम मुख्य रूप से पेरिन्यूक्लियर क्षेत्र में पाए जाते हैं, लेकिन न्यूरोनल एक्सोनल और डेंड्राइटिक डिब्बों में भी पाए जाते हैं [40]। ऑटोफैगोसोम एलसी3 और डायनेइन-आश्रित तंत्र [41] द्वारा सूक्ष्मनलिकाएं के साथ लाइसोसोम की ओर बढ़ते हैं। लाइसोसोम के साथ ऑटोफैगोसोम के संलयन को विभिन्न प्रोटीन परिवारों द्वारा सहायता प्रदान की जाती है। RabGTPases पुटिका झिल्ली पर स्थानीयकरण करते हैं और झिल्ली-टेथरिंग प्रोटीन की भर्ती करते हैं जो संलयन घटनाओं में SNARE की सहायता करते हैं ([42] में समीक्षा की गई है)।

लगातार, SNAREप्रोटीन की कमी विभिन्न कोशिकाओं में ऑटोफैगोसोम के संचय का कारण बनती है [43,44]। ऑटोफैगोसोम परिपक्वता को नियंत्रित करने वाले रब GTPases के बीच, Rab7 को ऑटोफैगोसोम झिल्ली में भर्ती किया जाता है और एक आणविक स्विच के रूप में कार्य करता है, जो डायनेइन के साथ इसके बंधन में सहायता करता है, इस प्रकार पेरिन्यूक्लियर क्षेत्र की ओर ऑटोफैगोसोम और लाइसोसोम के परिवहन की सुविधा प्रदान करता है [45]। रब7-नॉकडाउन कोशिकाएं लाइसोसोम के साथ ऑटोफैगोसोम संलयन की चयनात्मक हानि प्रदर्शित करती हैं, लेकिन एलई या एमवीबी के साथ नहीं [45,46]।

इसके अतिरिक्त, GABARAP उपपरिवार (LC3 होमोलोग्स) के प्रोटीन ऑटोफैगोसोम परिपक्वता में शामिल होते हैं, और उनकी कमी ऑटोफैगोसोम-लाइसोसोम संलयन को रोकती है [47]।

संलयन पर, प्रोटॉन पंप या वी-एटीपीस द्वारा ऑटोलिसोसोमल्यूमेन का अम्लीकरण लाइसोसोमल हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों को सक्रिय करता है [48], जिसके परिणामस्वरूप कार्गो का क्षरण होता है। परिणामी मेटाबोलाइट्स कोशिका के भीतर पुन: उपयोग के लिए उपलब्ध हैं या इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग अणुओं के रूप में कार्य करते हैं (चित्रा 2)।

मैक्रोऑटोफैगी विनियमन का एक आवश्यक बिंदु कई एटीजी और गैर-एटीजी प्रोटीनों का पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन है ([49] में समीक्षा की गई है)। यह ऑटोफैगी के विस्तार को सीमित करने और साइटोप्लाज्मिक सामग्री के अनियंत्रित क्षरण को रोकने के लिए आवश्यक है, जो इंट्रासेल्युलर होमियोस्टैसिस से समझौता करेगा और कोशिका मृत्यु का कारण बन सकता है।

1.2. न्यूरॉन्स में ऑटोफैगी का कार्य

न्यूरोनल सर्वाइवल सीएमए और मैक्रोऑटोफैगी दोनों पर निर्भर करता है ताकि मिसफोल्डेड प्रोटीन और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल के स्तर को संतुलित किया जा सके जो अन्यथा कोशिका विभाजन के माध्यम से पतला होने में सक्षम नहीं होते हैं और मेटाबोलाइट्स को रीसाइक्लिंग करके सेलुलर प्रक्रियाओं को बनाए रखने में सक्षम होते हैं [50]।

प्रोटीन समुच्चय के अप्रभावी निष्कासन से एक्सोनल परिवहन और प्रमुख ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तनों में रुकावट आती है; इस प्रकार, न्यूरोनल सेल (एक्सॉन, सोमा और डेंड्राइट्स) में होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए ऑटोफैगी आवश्यक है। सिनैप्टिक क्षेत्रों में, स्थानीय उच्च ऊर्जावान मांगों को पूरा करने और एक कार्यात्मक प्रोटीन संश्लेषण और गिरावट चक्र को बनाए रखने के लिए निरंतर प्रोटीन टर्नओवर अपरिहार्य है [51]।

यह न केवल सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी [52] को बनाए रखने के लिए आवश्यक है, बल्कि एक्सोनल होमियोस्टैसिस [53,54] का समर्थन करने के लिए भी आवश्यक है। वास्तव में, न्यूरोनल उत्तेजना ऑटोफैगी स्तरों को नियंत्रित करती है, जबकि ऑटोफैगी प्री-और पोस्ट-सिनैप्टिक डोमेन [55] दोनों पर सिनैप्टिक फ़ंक्शन को बनाए रखती है।

दिलचस्प बात यह है कि कोर ऑटोफैगी मशीनरी के अलावा, प्रीसानेप्टिक क्षेत्रों में ऑटोफैगी के लिए कई तंत्रिका-विशिष्ट विनियामक प्रोटीन की आवश्यकता होती है: एंडोफिलिन-ए एक एंडोसाइटिक एडेप्टर है जो घुमावदार झिल्ली उत्पन्न करता है और ऑटोफैजिकप्रोटीन को भर्ती करने के लिए एक मंच के रूप में कार्य करता है, इस प्रकार ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस को बढ़ावा देता है [56], और सिनैप्टोजेनिन 1, एक लिपिडफॉस्फेटेज़ जो सिनैप्टिक वेसिकल ट्रैफिकिंग में मध्यस्थता करता है, ऑटोफैगोसोमबायोजेनेसिस के लिए भी आवश्यक है [57]।

दूसरी ओर, ऑटोफैगी को बैसून के माध्यम से प्रीसिनेप्स पर नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जा सकता है, एक मचान प्रोटीन जो एटीजी 5 के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे यह ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस के लिए अनुपलब्ध हो जाता है [58]। पोस्ट-सिनैप्टिक क्षेत्रों में, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बनाए रखने के लिए ऑटोफैगी आवश्यक है।

दीर्घकालिक अवसाद (लिमिटेड) में, ऑटोफैगी -अमीनो {{2} हाइड्रॉक्सी -5- मिथाइल -4- आइसोक्साज़ोलप्रोपियोनिक एसिड (एएमपीए) रिसेप्टर्स की तस्करी और उन्मूलन में मध्यस्थता के लिए महत्वपूर्ण है। दिलचस्प बात यह है कि एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) रिसेप्टर्स की उत्तेजना ऑटोफैगी द्वारा एएमपीए रिसेप्टर्स के क्षरण को सक्रिय करती है [59]। इसके अलावा, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में ऑटोफैगी को दबा देता है, जिससे चूहों में दीर्घकालिक पोटेंशिएशन (एलटीपी) और स्मृति दृढ़ता की सुविधा मिलती है, इस प्रकार सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में ऑटोफैगी की भूमिका का समर्थन होता है [60]।

न्यूरोनल मैक्रोऑटोफैगी एक महत्वपूर्ण तंत्र है जो दोषपूर्ण इंट्रासेल्युलर सामग्रियों को हटा देता है, और ऑटोफैगोसोम की तेजी से निकासी के साथ न्यूरॉन्स में बेहद कुशल होता है, क्योंकि लाइसोसोमलिनहिबिशन के बाद बड़ी संख्या में ऑटोफैगोसोम न्यूरॉन्स में जमा हो जाते हैं [61]।

सीएनएस और परिधीय तंत्रिका तंत्र (पीएनएस) के न्यूरॉन्स में, ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस डिस्टैलैक्सन में न्यूराइट्स और सिनैप्टिक टर्मिनल क्षेत्रों में शुरू होता है, फिर सक्रिय लाइसोसोम के साथ फ्यूज करने के लिए प्रतिगामी आंदोलन द्वारा सेल सोमा में वापस ले जाया जाता है [62]।

ऑटोफैगोसोम परिपक्वता से गुजरते हैं क्योंकि वे ऑर्गेनेल और घुलनशील कार्गो को निगलने और कुशल कार्गो क्षरण के लिए ल्यूमिनल अम्लीकरण को बढ़ाकर डिस्टली (न्यूराइट टिप) से समीपस्थ (सेल सोमा) की ओर बढ़ते हैं। सोम में, अलग-अलग परिपक्वता अवस्था वाले ऑटोफैगोसोम की मिश्रित आबादी होती है जो दूरस्थ क्षेत्रों से आती है या जो स्थानीय रूप से उत्पन्न होती है [63]।

डिस्टल-व्युत्पन्न ऑटोफैगोसोम सोमाटोडेंड्रिटिक डिब्बे के भीतर बने रहते हैं और अक्षतंतु में लौटने में असमर्थ होते हैं, जबकि सोमा से ऑटोफैगोसोम डेंड्राइट्स और सोमा के बीच स्वतंत्र रूप से घूम सकते हैं [63]।

सामान्य परिस्थितियों में, न्यूरॉन्स में ऑटोफैगोसोम का शायद ही पता लगाया जाता है क्योंकि वे तेजी से लाइसोसोम के साथ जुड़ते हैं, जिससे पता चलता है कि [64] में न्यूरॉन्स के ऑटोफैगी इंडक्शन और ऑटोफैगोसोम क्लीयरेंस में ऑटोफैगी अत्यधिक कुशल है।

डिस्टल एक्सॉन से प्राप्त ऑटोफैगोसोम में साइटोप्लाज्मिक सामग्री होती है, और कम से कम 10% आबादी में माइटोकॉन्ड्रिया के टुकड़े होते हैं [62], जो माइटोकॉन्ड्रिया के ऑटोफैगी-निर्भर गिरावट की भूमिका का समर्थन करते हैं।

मैक्रोऑटोफैगी इसके विकास के दौरान न्यूराइट को आकार देने और तंत्रिकाप्लास्टिकिटी के लिए आवश्यक है। ATG16L1, एक कोर ऑटोफैजिक प्रोटीन के कार्य का नुकसान, माउस मस्तिष्क गठन में प्रेरित दोषों के लिए पर्याप्त है [65]। इसके अतिरिक्त, एटीजी9 के तंत्रिका-विशिष्ट विलोपन के परिणामस्वरूप एक्सोन ट्रैक्ट का दोषपूर्ण विकास होता है और इन विट्रो में न्यूराइट का कम विकास होता है [66]।

हालाँकि, उम्र बढ़ने के साथ एटीजी और संबंधित प्रोटीन की गिरावट [67] से मैक्रोऑटोफैगी की प्रगतिशील क्षति होती है, जो संभवतः कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की देर से शुरुआत में योगदान करती है।

ऑटोफैगोसोम का संचय उनके गठन और गिरावट के बीच असंतुलन के परिणामस्वरूप होता है [68], जिसका वर्णन अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और हंटिंगटन रोग (एचडी) [69] में किया गया है।

यद्यपि ऑटोफैगी-संबंधित जीनों के आनुवंशिक उत्परिवर्तन को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रत्यक्ष प्रेरक कारकों के रूप में वर्णित नहीं किया गया है, लेकिन कई सबूत इस बात का समर्थन करते हैं कि मैक्रोऑटोफैगी प्रक्रिया और इसके विनियमन में गड़बड़ी न्यूरोडीजेनरेशन में शामिल है।

दरअसल, ऑटोफैजिक प्रक्रिया की शिथिलता जैसे कि ऑटोफैगोसोम-लाइसोसोम संलयन की हानि [64], दोषपूर्ण लाइसोसोमल अम्लीकरण [70], या दोषपूर्ण ऑटोफैगोसोमल ट्रांसपोर्टेशन [71,72] के परिणामस्वरूप विषाक्त प्रोटीन समुच्चय का संचय होता है और ऑर्गेनेल की खराबी होती है, इस प्रकार न्यूरोडीजेनेरेशन में योगदान होता है।

सीएनएस में एटीजी5, एटीजी7, या एफआईपी200 की आनुवंशिक निष्क्रियता चूहों में एक्सोन की सूजन और न्यूरॉन की मृत्यु का कारण बनती है, जिसके परिणामस्वरूप मोटर फ़ंक्शन की प्रगतिशील हानि होती है [73-75]।

इसके अलावा, एटीजी 5-शून्य चूहे ऑटोफैगी हानि के कारण होने वाले न्यूरोनल नुकसान के कारण जन्म के एक दिन के भीतर मर जाते हैं [76]। हालांकि कई अध्ययन न्यूरोनल अस्तित्व और कार्य के लिए मैक्रोऑटोफैगी के महत्व का प्रमाण देते हैं, लेकिन न्यूरॉन्स और ग्लिया में इसके विनियमन के बारे में बहुत कम जानकारी है .

असामान्य प्रोटीन या समावेशन निकायों का संचय कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में अच्छी तरह से वर्णित है, और ऑटोफैजिक गतिविधि में परिवर्तन न्यूरोनल होमियोस्टैसिस और अस्तित्व को प्रभावित कर सकता है। न्यूरोनल और ग्लियालफंक्शन में ऑटोफैगी और विनियमन की भूमिकाओं को उजागर करना न्यूरोनल डिसफंक्शन और अध: पतन को रोकने के लिए उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियों को आगे बढ़ाने में महत्वपूर्ण होगा।

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