तीव्र गुर्दे की चोट के उपचार में सिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई हर्बल नुस्खे का यंत्रवत अध्ययन: एक नेटवर्क फार्माकोलॉजी, आणविक डॉकिंग, और विवो सत्यापन दृष्टिकोण में

2. परिणाम

2.1 नेटवर्क फार्माकोलॉजी विश्लेषण

2.1.1 सिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई प्रिस्क्रिप्शन के सक्रिय घटकों और लक्ष्यों की स्क्रीनिंग और घटक-लक्ष्य नेटवर्क का निर्माण

स्क्रीनिंग मानदंड के अनुसार, कुल 75 सक्रिय घटक एकत्र किए गए, जिनमें 15 शामिल हैंपाइपर लोंगम, 8 सेसुपारी, 13 सेएल्पिनिया ऑफिसिनारम, 32 सेदालचीनी, 7 सेअनार, और 4 सेअमोमम विलोसम. उनमें से,अनारऔरएल्पिनिया ऑफिसिनारम3 घटकों को साझा किया, औरअमोमम विलोसमऔरएल्पिनिया ऑफिसिनारम1 घटक साझा किया गया. संबंधित लक्ष्यों में 97 शामिल हैंपाइपर लोंगम, 23 के लिएसुपारी, 188 के लिएएल्पिनिया ऑफिसिनारम, 440 के लिएदालचीनी, 181 के लिएअनार, और 78 के लिएअमोमम विलोसम. डुप्लिकेट को हटाने के बाद, कुल 682 अद्वितीय लक्ष्य प्राप्त हुए। इन घटकों और लक्ष्यों को एक विज़ुअल नेटवर्क (चित्रा 1) उत्पन्न करने के लिए साइटोस्केप में आयात किया गया था, जहां बड़े नोड्स उच्च डिग्री केंद्रीयता का संकेत देते हैं।

 

 

 

2.1.2 एकेआई लक्ष्यों का संग्रह

AKI-संबंधित लक्ष्य निम्नलिखित डेटाबेस से एकत्र किए गए थे:

जीनकार्ड: 11,304 लक्ष्य

ओएमआईएम: 638 लक्ष्य

टीटीडी: 4 लक्ष्य

ड्रगबैंक: 46 लक्ष्य

फार्मजीकेबी: 91 लक्ष्य

डुप्लिकेट को हटाने के बाद, कुल 11,792 अद्वितीय AKI-संबंधित लक्ष्यों की पहचान की गई। ओवरलैप को देखने के लिए एक वेन आरेख बनाया गया था (चित्र 2)।

2.1.3 मुख्य घटकों और लक्ष्यों की स्क्रीनिंग और पीपीआई नेटवर्क का निर्माण

खंड 2.1.1 में घटक-लक्ष्य नेटवर्क से, सिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई नुस्खे के 7 मुख्य सक्रिय घटकों की पहचान की गई (तालिका 2 देखें)। एक वेन आरेख ने नुस्खे और एकेआई-संबंधित लक्ष्यों (चित्र 3) के बीच 613 अतिव्यापी लक्ष्य दिखाए। इन्हें 54 संभावित लक्ष्यों और 6 मुख्य लक्ष्यों (चित्रा 4) की पहचान करते हुए पीपीआई नेटवर्क के निर्माण के लिए STRING डेटाबेस में इनपुट किया गया था।

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2.1.4 जीओ और केईजीजी संवर्धन विश्लेषण

जीओ संवर्धन विश्लेषण से 3,943 एनोटेशन प्राप्त हुए, जिनमें 3,454 जैविक प्रक्रियाएं (बीपी), 194 सेलुलर घटक (सीसी), और 295 आणविक कार्य (एमएफ) शामिल हैं। -लॉग10(पी-वैल्यू) द्वारा शीर्ष 10 प्रविष्टियों की कल्पना की गई।

बीपी: डीएनए-बाध्यकारी प्रतिलेखन कारक गतिविधि, स्टेरॉयड हार्मोन विनियमन, माइलॉयड कोशिका भेदभाव

सीसी: प्रतिलेखन नियामक परिसर, झिल्ली बेड़ा, पुटिका

एमएफ: प्रतिलेखन कारक बाइंडिंग, फॉस्फेट बाइंडिंग, साइटोकिन बाइंडिंग (चित्रा 5)

केईजीजी पाथवे विश्लेषण ने 212 समृद्ध मार्गों की पहचान की, जिसमें शीर्ष 20 की कल्पना की गई। इनमें शामिल हैं:

PI3K/Akt सिग्नलिंग मार्ग

IL-17 सिग्नलिंग मार्ग

टीएनएफ सिग्नलिंग मार्ग

HIF-1 सिग्नलिंग मार्ग (चित्र 6)

AKI के इलाज में सिस्टानचे-आधारित मंगोलियाई दवा के बहु-लक्ष्य, बहु-मार्ग तंत्र को चित्रित करने के लिए एक यौगिक-लक्ष्य-रोग-मार्ग नेटवर्क का निर्माण किया गया था (चित्र 7)।

2.1.5 आणविक डॉकिंग परिणाम

मूल घटकक्वेरसेटिन, टी-मुरोलोल, हेक्साडेकेनोइक एसिड, अल्फा-कैरियोफ़िलीन, लिनोलिक एसिड, सीस-सिनामाल्डिहाइड, औरफेनेथाइल एसीटेटमुख्य लक्ष्यों के साथ डॉक किया गयाAKT1 (PDB: 1unq), टीएनएफ (पीडीबी: 5uui), आईएल6 (पीडीबी: 1alu), टीपी53 (पीडीबी: 3डी06), IL1B (PDB: 5r8q), औरईजीएफआर (पीडीबी: 8ए27).

0 kJ/mol से नीचे की बाइंडिंग ऊर्जा संभावित बाइंडिंग को इंगित करती है, जबकि <-7 kJ/mol मजबूत बाइंडिंग का संकेत देती है। सभी डॉकिंग ऊर्जाएँ -7 kJ/mol से नीचे थीं, जो मजबूत बाइंडिंग इंटरैक्शन दिखा रही थीं। शीर्ष 6 इंटरैक्शन की कल्पना की गई (चित्र 9):

IL1B-T-Muurolol

टीपी53-सीआईएस-सिनामाल्डिहाइड

टीपी53-अल्फा-कैरियोफिलीन

IL1B-अल्फा-कैरियोफ़िलीन

टीएनएफ-टी-म्यूरोलोल

टीपी53-टी-म्यूरोलोल

टी-म्यूरोलोल और अल्फा-कैरियोफिलीन का लक्ष्य के साथ सबसे मजबूत इंटरैक्शन था, जिससे वे AKI के लिए सिस्टैंच-आधारित उपचार में प्रमुख घटक बन गए।

2.2 विवो प्रायोगिक परिणामों में

2.2.1 चूहों की सामान्य स्थिति, शारीरिक वजन और किडनी सूचकांक

मॉडल समूह के चूहों में भोजन का सेवन और मूत्र उत्पादन में कमी, सुस्ती और श्वसन और हृदय गति में वृद्धि देखी गई। उपचार समूहों में इन लक्षणों में सुधार हुआ। नियंत्रण की तुलना में, मॉडल समूह के चूहों के शरीर का वजन काफी कम हो गया था (पी <0.01, एफ=6.979), जबकि कम और उच्च खुराक वाले दोनों समूहों ने महत्वपूर्ण वजन सुधार दिखाया (पी <0.01, चित्र 11)। मॉडल समूह में किडनी सूचकांक काफी ऊंचा था (पी <0.01, एफ=8.56) और उपचार के बाद खुराक पर निर्भरता कम हो गई (पी <0.05, चित्र 12)।

2.2.2 BUN, Scr, और UA पर सिस्टैंच-आधारित प्रिस्क्रिप्शन का प्रभाव

मॉडल समूह के चूहों में नियंत्रण की तुलना में रक्त यूरिया नाइट्रोजन (बीयूएन), सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर), और यूरिक एसिड (यूए) का स्तर काफी बढ़ गया था।पी <0.01). दोनों उपचार समूहों ने BUN को कम कर दिया (पी <0.01, एफ=12.46), और उच्च खुराक वाले समूह ने Scr और UA स्तरों को काफी कम कर दिया (पी <0.01, एफ=12.8 और 13.77, क्रमश)। कम खुराक वाले समूह की तुलना में उच्च खुराक वाले समूह में यूए काफी कम था (पी <0.05, चित्र 13)।

2.2.3 गुर्दे के ऊतकों में हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तन (एचई धुंधलापन)

एचई स्टेनिंग ने नियंत्रण समूह में सामान्य किडनी आकृति विज्ञान दिखाया। मॉडल समूह ने ट्यूबलर एपिथेलियल सेल शेडिंग, कास्ट्स, ग्लोमेरुलर सूजन और सूजन घुसपैठ का प्रदर्शन किया। दोनों उपचार समूहों ने क्षीण रोग संबंधी क्षति दिखाई (चित्र 14)।

2.2.4 टीएनएफ पर प्रभाव- , IL-6, और IL-1

ये सूजन संबंधी साइटोकिन्स सिस्टैंच-आधारित उपचार के मुख्य लक्ष्य हैं। मॉडल समूह (पी <0.01, चित्र 15)। दोनों उपचार समूहों ने इन स्तरों को काफी कम कर दिया, उच्च खुराक वाले समूह ने अधिक स्पष्ट प्रभाव दिखाया।

2.2.5 पीआई3के/एक्ट पाथवे प्रोटीन अभिव्यक्ति पर प्रभाव

नियंत्रण की तुलना में, मॉडल समूह में PI3K और p-Akt/Akt प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर में काफी कमी आई थी (पी <0.05). उपचार ने खुराक पर निर्भर तरीके से इन स्तरों को काफी हद तक बहाल कर दिया (पी <0.01, चित्र 16)।

3. चर्चा

AKI एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या बनी हुई है, जिसमें सालाना 2 मिलियन से अधिक मौतें होती हैं। इसकी जटिल एटियलजि, उच्च घटना और खराब पूर्वानुमान रोगियों और स्वास्थ्य देखभाल प्रणालियों पर भारी बोझ डालते हैं। वर्तमान में, कोई प्रभावी दवा उपलब्ध नहीं है; उपचार काफी हद तक सहायक और महंगा है।

पारंपरिक मंगोलियाई चिकित्सा के अनुसार, किडनी किसके द्वारा नियंत्रित होती हैबड़ागानसिद्धांत और "जल" तत्व से संबंधित है, जो शरीर के तरल पदार्थों को नियंत्रित करता है। बडागन की अधिकता से आंतरिक नमी और गुर्दे की शिथिलता हो जाती है।सिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई फॉर्मूला, की रचनाCistanche, अनार, दालचीनी, पाइपर लोंगम, एल्पिनिया ऑफिसिनारम, औरअमोमम विलोसम, किडनी को गर्म करने और तीन जड़ों (बडागन, हेयी और शिरा) के बीच संतुलन बहाल करने के लिए डिज़ाइन किया गया है।

प्रत्येक जड़ी-बूटी विशिष्ट कार्य करती है:

Cistanche: किडनी यांग को टोन करता है, रक्त परिसंचरण में सुधार करता है

पाइपर लोंगम: सर्दी को दूर करता है, संविधान को मजबूत करता है

एल्पिनिया ऑफिसिनारम: पेट को गर्म करता है, दर्द से राहत देता है

दालचीनी: किडनी यांग को गर्म करता है, ऊर्जा बढ़ाता है

अनार: प्यास बुझाता है, दर्द से राहत देता है

अमोमम विलोसम: प्लीहा को कसता और गर्म करता है
साथ में, वे गुर्दे की ठंड को दूर करते हैं और संतुलन बहाल करते हैं, इस प्रकार गुर्दे के विकारों का इलाज करते हैं।

इस अध्ययन में प्रयोग किया गयानेटवर्क औषध विज्ञानसिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई चिकित्सा के सक्रिय यौगिकों और तंत्रों का व्यवस्थित रूप से पता लगाना। पहचाने गए मुख्य घटक-क्वेरसेटिन, टी-मुरोलोल, हेक्साडेकेनोइक एसिड, अल्फा-कैरियोफ़िलीन, लिनोलिक एसिड, सीस-सिनामाल्डिहाइड, औरफेनेथाइल एसीटेट-साहित्य द्वारा समर्थित हैं:

क्वेरसेटिनAKI में एपोप्टोसिस और सूजन को कम करता है

टी-मुरोलोलआवश्यक तेलों से, इसमें सूजन-रोधी गुण होते हैं

हेक्साडेकेनोइक एसिडकोशिका प्रसार को रोकता है

अल्फा-कैरियोफ़िलीनइसमें सूजनरोधी, रोगाणुरोधी और कैंसररोधी प्रभाव होते हैं

लिनोलिक एसिडमैक्रोफेज-मध्यस्थता सूजन को नियंत्रित करता है

सीस-सिनामाल्डिहाइडएंटीऑक्सीडेंट और जीवाणुरोधी गतिविधि प्रदर्शित करता है

फेनेथाइल एसीटेटअरोमाथेरेपी के माध्यम से तंत्रिका तंत्र को नियंत्रित करता है

पीपीआई नेटवर्क विश्लेषण से प्रमुख लक्ष्य सामने आए:AKT1, TNF, IL6, TP53, IL1B, EGFR. ये सूजन, कोशिका अस्तित्व, एपोप्टोसिस और प्रतिरक्षा विनियमन में शामिल हैं।

जीओ और केईजीजी संवर्धन ने विशेष रूप से जटिल जैविक प्रक्रियाओं और प्रमुख मार्गों का सुझाव दियाPI3K/अक्ट, IL-17, टीएनएफ, औरHIF-1. PI3K/Akt मार्ग सबसे समृद्ध था और चयापचय, विकास और सूजन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस मार्ग को संशोधित करने से एपोप्टोसिस और सूजन को कम करके AKI को कम किया जा सकता है।

आणविक डॉकिंग ने कोर यौगिकों और लक्ष्यों के बीच मजबूत बंधन की पुष्टि की, जो AKI उपचार में उनकी प्रासंगिकता का समर्थन करता है।

विवो प्रयोगों मेंनेटवर्क फार्माकोलॉजी निष्कर्षों को मान्य किया गया:

शरीर के वजन और किडनी सूचकांक में सुधार

BUN, Scr, और UA में कमी

हिस्टोपैथोलॉजिकल क्षति को कम किया

टीएनएफ- , IL-6, IL-1 स्तर में कमी

अपग्रेडित PI3K और p-Akt/Akt अभिव्यक्ति

यंत्रवत्,PI3KPIP2 को PIP3 में परिवर्तित करता है, जो सक्रिय होता हैएक्ट, सूजन संबंधी साइटोकिन रिलीज को दबाना। सूजन को कम करने से ट्यूबलर एपिथेलियल मरम्मत को बढ़ावा मिलता है और गुर्दे की कार्यप्रणाली बहाल होती है।

 

निष्कर्ष

इस अध्ययन से यह पता चलता हैसिस्टैंच-आधारित मंगोलियाई दवा AKI का इलाज करती हैकई सक्रिय यौगिकों, लक्ष्यों और मार्गों के माध्यम से-विशेष रूप से के माध्यम सेPI3K/Akt सिग्नलिंग मार्ग, जो सूजन को नियंत्रित करता है और गुर्दे के कार्य की रक्षा करता है। जबकि नेटवर्क फार्माकोलॉजी के निष्कर्षों को भविष्य में पशु मॉडल में मान्य किया गया थाइन विट्रो और बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​अध्ययनAKI के लिए पारंपरिक मंगोलियाई चिकित्सा के नैदानिक ​​उपयोग और विकास का समर्थन करने की आवश्यकता है।