न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के खिलाफ एक चिकित्सीय हथियार के रूप में मेलाटोनिन हार्मोन

सार: अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग (पीडी) जैसे मस्तिष्क विकार कई संज्ञानात्मक समस्याओं के साथ अपरिवर्तनीय स्थितियां हैं, जिनमें सीखने की अक्षमता, स्मृति हानि, आंदोलन असामान्यताएं और भाषण समस्याएं शामिल हैं। ये विकार विभिन्न कारकों के कारण होते हैं, मुख्य रूप से प्रोटीन उत्पादन में जहरीले प्रदूषकों से प्रेरित जैव रासायनिक परिवर्तनों, अनियंत्रित न्यूरोनल विद्युत गतिविधि और परिवर्तित न्यूरोट्रांसमीटर स्तरों के कारण होते हैं। बढ़े हुए ग्लूटामेट स्तरों के साथ जुड़े ऑक्सीडेटिव तनाव और विषाक्तता एसिटाइलकोलाइन के स्तर में कमी आई है, और मस्तिष्क की सूजन मुख्य योगदान कारक है। मेलाटोनिन हार्मोन को न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए शक्तिशाली उपचार दृष्टिकोणों में से एक माना जाता है।

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मेलाटोनिन पीनियल ग्रंथि से निकलता है और मस्तिष्क के कार्य नियमन के लिए महत्वपूर्ण है। मेम्ब्रेन रिसेप्टर्स, बाइंडिंग साइट्स और केमिकल इंटरेक्शन कई फेनोटाइपिक एक्सप्रेशन वाले हार्मोनल क्रियाओं को मध्यस्थ करते हैं। यह अल्जाइमर रोग (एडी), पीडी, अवसाद और माइग्रेन जैसे कुछ न्यूरोलॉजिकल विकारों के खिलाफ न्यूरोडीजेनेरेटिव एजेंट के रूप में कार्य करता है। मेलाटोनिन विशेष रूप से AD में न्यूरोटॉक्सिक प्रदूषक-प्रेरित ताऊ प्रोटीन हाइपरफॉस्फोराइलेशन को रोकता है। मेलाटोनिन की अन्य प्रमुख विशेषताएं इसके विरोधी भड़काऊ गुण हैं, जो प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स अभिव्यक्ति और आईएल -8, आईएल -6, और टीएनएफ जैसे कारकों को कम करते हैं। मेलाटोनिन NO (एक सूजन कारक) को भी कम करता है। इस समीक्षा में, हमने मेलाटोनिन के सुरक्षात्मक प्रभावों पर प्रकाश डाला है, मुख्य रूप से इसके न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र को उजागर किया है जो पर्यावरण प्रदूषण-प्रेरित न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजी में इसके प्रभावों का आकलन करने में फायदेमंद होगा।

कीवर्ड: अल्जाइमर रोग; सूजन और जलन; मेलाटोनिन; पार्किंसंस रोग; न्यूरोडीजेनेरेटिव एजेंट

परिचय

अल्जाइमर रोग (AD) एक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो दुनिया भर में 2 प्रतिशत बुजुर्ग आबादी को प्रभावित करता है (1)। AD रोगियों में मस्तिष्क अमाइलॉइड एंजियोपैथी के साथ अमाइलॉइड सजीले टुकड़े और फिलामेंटस शीथ दो प्रमुख लक्षण हैं। एमिलॉयड अग्रदूत प्रोटीन से बीटा-एमिलॉयड (ए) संश्लेषण के बीच असंतुलन और इसकी मस्तिष्क निकासी ए संचय और इसकी रोगजनकता (2) का मुख्य कारण है। इंट्रासेल्युलर ए असेंबली एंडोलिसोसोमल-ऑटोफैजिक सिस्टम को नष्ट कर देती है और बाद में न्यूरॉन (3) में ऑटोफैजिक वैक्यूल और विकृत माइटोकॉन्ड्रिया के संश्लेषण को नष्ट कर देती है। ए और ताऊ प्रोटीन के बीच महत्वपूर्ण बातचीत होती है, जो एक परिपक्व न्यूरॉन के प्रमुख सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन होते हैं जो सूक्ष्मनलिकाएं से जुड़ते हैं और पूरे सूक्ष्मनलिका नेटवर्क (4) को स्थिर करते हैं। बीटा-अमाइलॉइड न्यूरॉन्स के अंदर और बाहर संयोजन करता है।

दूसरी ओर, इंट्रा-न्यूरोनल हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ, डेंड्राइटिक स्पाइन एनालिसिस और सिनैप्स डिग्रेडेशन अंततः एडी-प्रभावित लोगों में स्मृति हानि का कारण बन सकता है। एडी के प्रारंभिक चरण में कोर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में अमाइलॉइड सजीले टुकड़े की पहचान की जाती है क्योंकि वे पूर्व-नैदानिक ​​​​चरण से नैदानिक ​​चरण तक फैलते हैं, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र या सीएनएस (5) में प्रचारित होते हैं। AD में ग्लिया से जुड़ी सूजन और न्यूरोनल मौतें न्यूरोनल कार्यों को कम करती हैं और परिणामस्वरूप संज्ञानात्मक हानि (6)। पार्किंसंस रोग (पीडी) एक अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो लगभग 1.8 प्रतिशत बुजुर्ग लोगों को प्रभावित करता है। यह मध्य-मस्तिष्क में थायरिया नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा (एसएनपीसी) में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के प्रगतिशील नुकसान और डोपामाइन के लगातार नुकसान और दोषपूर्ण मोटर कार्यों, कम संज्ञानात्मक कार्यों और अवसाद द्वारा चिकित्सकीय रूप से प्रकट होने के कारण होता है। बायोकेमिकल विश्लेषण ने सुझाव दिया कि पीडी में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) या प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियां (आरएनएस) प्रमुख मध्यस्थ हैं। एसएनपीसी को मुक्त कट्टरपंथी क्षति के बाद, रोग में कभी-कभी आनुवंशिक लिंक होते हैं, और कम से कम आंशिक रूप से पीडी के संकेत और लक्षण विकसित होते हैं। इसके अतिरिक्त, न्यूरॉन्स की सूजन और माइटोकॉन्ड्रिया की खराबी इस बीमारी के एटियलजि में योगदान करती है और डोपामिनर्जिक न्यूरोनल आबादी को ऑक्सीडेटिव क्षति को बढ़ाती है।

एक बार जब इन कोशिकाओं का एक बड़ा प्रतिशत नष्ट हो जाता है, तो पीडी संकेत प्रकट होते हैं (7)। मेलाटोनिन (एन-एसिटाइल -5-मेथॉक्सी ट्रिप्टामाइन) हार्मोन मिडब्रेन पीनियल ग्रंथि और कुछ परिधीय ऊतकों से निकलता है। यह हार्मोन जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स परिवार में से एक है, जो इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग पाथवे (8) को सक्रिय करता है। मेलाटोनिन, एक ट्रिप्टोफैन मेटाबोलाइट, में कई शारीरिक भूमिकाएँ होती हैं जैसे कि सर्कैडियन रिदम रेगुलेशन, फ्री रेडिकल्स स्कैवेंजिंग, इम्युनिटी बढ़ाने और आम तौर पर बायोमोलेक्यूल ऑक्सीडेशन (9) को रोकना। यह हार्मोन न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों पर सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है (10)। AD रोगियों में मेलाटोनिन सीरम स्तर और मस्तिष्कमेरु द्रव (CSF) में कमी, और दैनिक मेलाटोनिन में कमी की सूचना दी गई है।

इसके अलावा, एडी न्यूरॉन-आधारित पैथोलॉजी (11) के विकास के बाद सीएसएफ में मेलाटोनिन का स्तर कम हो जाता है। AD न्यूरोपैथोलॉजी (12) के पहले लक्षणों के साथ CSF और मानव पोस्टमार्टम ग्रंथियों में मेलाटोनिन की मात्रा कम हो जाती है। पीनियल सामग्री, सीएसएफ और प्लाज्मा मेलाटोनिन के स्तर के बीच एक शक्तिशाली संबंध है, जो एडी के प्रारंभिक चरण (13) में शुरुआती मार्कर हो सकता है। AD की अन्य विशेषताओं को सिनैप्टिक डिग्रेडेशन, न्यूराइट्स या न्यूरोनल डिजनरेशन, एंडोसोम एग्रीगेशन, लाइसोसोम और असामान्य माइटोकॉन्ड्रिया (जैसे एक्स्ट्राकोर्पोरियल एन्यूरिज्म) द्वारा चित्रित किया जा सकता है। लिम्बिक सिस्टम में सिनैप्स बिगड़ना और न्यूरॉन एपोप्टोसिस एडी रोगियों (चित्रा 1) (14) में संज्ञानात्मक घाटे का कारण बनता है। मेलाटोनिन विविधता कार्यों को इस तथ्य के रूप में पहचाना जा सकता है कि मेलाटोनिन रिसेप्टर्स कई ऊतकों (15) में स्थित हैं। ब्रेन मेलाटोनिन रिसेप्टर्स को प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, सेरिबैलम, हिप्पोकैम्पस, बेसल न्यूक्लियस, थायरिया नाइग्रा, न्यूक्लियस एक्चुम्बन्स, रेटिना और विभिन्न हाइपोथैलेमस कोशिकाओं में भी देखा जा सकता है।

इसके अलावा, ये रिसेप्टर्स परिधीय ऊतकों जैसे जठरांत्र संबंधी मार्ग, वसा ऊतक, अग्न्याशय, अंडाशय, त्वचा, फेफड़े, हृदय और लिम्फोसाइटों (16) में प्रकट होते हैं। मेलाटोनिन में दो सामान्य वर्ग के रिसेप्टर्स होते हैं, जिनमें जी-फैमिली रिसेप्टर्स [(मेलाटोनिन रिसेप्टर 1 (एमटी1) और मेलाटोनिन रिसेप्टर 2 (एमटी2)] और क्विनोन रिडक्टेस [मेलाटोनिन रिसेप्टर 3 (एमटी3)] एंजाइम परिवार शामिल हैं। एमटी1 और एमटी2 सेल शुरू कर सकते हैं। उनके लिगैंड से जुड़ने के बाद सिग्नलिंग पाथवे, जिनमें से प्रत्येक एक विशिष्ट प्रतिक्रिया की ओर जाता है (15, 16)। AD रोगियों के हिप्पोकैम्पस (17) में MT2 के माध्यम से डाउन-रेगुलेटेड इम्युनिटी और MT1 के माध्यम से बढ़ी हुई इम्युनिटी की सूचना दी गई है। MT1 और MT2 हैं विशिष्ट औषधीय विशेषताओं और क्रोमोसोमल स्थानीयकरण के साथ अद्वितीय रिसेप्टर्स। एमटी1 और एमटी2 रिसेप्टर्स लंबाई में क्रमशः 350 और 362 अमीनो एसिड हैं, 39-40 केडीए (18) के आणविक द्रव्यमान के साथ।

ये रिसेप्टर्स हेटरोट्रिमेरिक जीआई प्रोटीन के साथ युग्मित करके संकेत देते हैं जिसमें , , और सबयूनिट शामिल हैं। इन रिसेप्टर्स की सक्रियता जी प्रोटीन के पृथक्करण को बढ़ावा देती है, और डिमर्स जो डाउनस्ट्रीम सेल सिग्नलिंग अणुओं (19) के साथ बातचीत करते हैं। जी प्रोटीन कपलिंग द्वारा एमटी1 और एमटी2 रिसेप्टर्स में डाउनस्ट्रीम अणुओं में एडेनिल साइक्लेज, फॉस्फोलिपेज़ सी, फॉस्फोलिपेज़ ए2, पोटेशियम चैनल, गुआनलील साइक्लेज़ और कैल्शियम चैनल (20) शामिल हैं। MT1 और MT2 रिसेप्टर्स से समृद्ध ऊतकों में रेटिना, मस्तिष्क, सुप्राचैमासिक नाभिक, पार्स ट्यूबरलिस, अंडाशय, गुर्दे, अग्न्याशय, एडिपोसाइट्स और प्रतिरक्षा कोशिकाएं (21) शामिल हैं। अन्य गुण जो मेलाटोनिन को कई बीमारियों जैसे कि कैंसर या न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के खिलाफ एक सुरक्षात्मक कारक मानते हैं, इसके एंटी-एपोप्टोटिक गुण हैं।

हालांकि मेलाटोनिन एंटी-एपोप्टोटिक सिग्नलिंग मार्ग अभी तक पूरी तरह से पहचाने नहीं गए हैं, यह दिखाया गया है कि मेलाटोनिन को कुछ सुरक्षात्मक मार्गों से सक्रिय किया जा सकता है, जैसे बीसीएल-एक्सएल, बीसीएल -2, सुपर ऑक्सीडेज डिसम्यूटेज और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज में वृद्धि, या मुक्त कणों की सफाई (22)। एपोप्टोसिस में शामिल कुछ कारकों का निषेध जैसे कि कस्पासे, एमएपीके में कमी, और ईआरके गतिविधि ने एपोप्टोसिस (23) के खिलाफ सुरक्षा को आराम देने के लिए कोशिकाओं में रिप प्रक्रिया की वृद्धि को रोक दिया। कई अध्ययनों ने AD, सेरेब्रोवास्कुलर रोगों, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) और PD पर मेलाटोनिन प्रभाव दिखाया है। अध्ययन में पाया गया कि इन रोगों की घटना आमतौर पर मेलाटोनिन या इसके रिसेप्टर्स (24) के नुकसान के साथ होती है। अन्य मेलाटोनिन कार्यों में विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं।

मेलाटोनिन NO और NOS जैसे कई भड़काऊ कारकों को प्रभावित कर सकता है (25)। यह हार्मोन साइटोकिन्स संश्लेषण जैसे आईएल -6, आईएल -8, और अन्य भड़काऊ मापदंडों को नियंत्रित करता है। मेलाटोनिन कुछ रोग प्रगति को धीमा कर देता है (26)। अल-शेनावी एट अल। (25) न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर मेलाटोनिन के एंटी-एपोप्टोटिक प्रभाव का अवलोकन किया। हंटिंग्टन के लक्षणों को कम करने के लिए मेलाटोनिन का उपयोग किया जा सकता है (27)। इसके अलावा, इन विट्रो मेलाटोनिन को एएलएस, पार्किंसंस, स्ट्रोक और एडी पाथवे का मुकाबला करने के लिए सुलझाया गया है, जिसमें मेलाटोनिन इन विट्रो और इन विवो दोनों में माइटोकॉन्ड्रियल-आश्रित एपोप्टोटिक मार्गों को रोकता है और सेल अस्तित्व (28) में हस्तक्षेप करता है।

पर्यावरणीय कारकों का प्रभाव

ताऊ फास्फारिलीकरण में परिवर्तन, प्रोटीन के एकत्रीकरण जैसे -सिन्यूक्लिन (-सिन), माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, और धातु होमियोस्टेसिस (29) में परिवर्तन के माध्यम से कई पर्यावरणीय प्रदूषकों को न्यूरोडीजेनेरेशन में मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया है। अध्ययनों से पता चला है कि ए 42 और साइक्लोऑक्सीजिनेज 2 (न्यूरोइन्फ्लेमेशन इंडिकेटर) का स्तर उच्च वायु प्रदूषण (30) के संपर्क में आने वाले व्यक्तियों के हिप्पोकैम्पस और फ्रंटल कॉर्टेक्स में अधिक होता है। वायु प्रदूषक माइक्रोग्लिया और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की पीढ़ी को सक्रिय करते हैं जिसके कारण वेंट्रिकुलोमेगाली (विषाक्तता के माध्यम से ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स) और हाइपोमेलिनेशन (30) होता है। Tg2576 चूहों पर पिछले विवो अध्ययनों से पता चला है कि ऑर्गनोफॉस्फेट कीटनाशक क्लोरपाइरीफोस (50 मिलीग्राम / किग्रा) के तीव्र उपचर्म प्रशासन ने स्मृति हानि और हिप्पोकैम्पस और कॉर्टेक्स में ए स्तर और 6 महीने (31) के बाद मोटर गतिविधि को कम कर दिया।

यद्यपि नैनोपार्टिकल्स न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के लिए चिकित्सीय उपकरण का वादा कर रहे हैं, लेकिन आणविक तंत्र के परिवर्तन के साथ उन्हें जोड़ने वाले कुछ सबूत न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग (32) के रोगजनन में शामिल थे। Ze et al (33) ने दिखाया कि 90 दिनों के लिए 2.5-1 0 mg/kg TiO2 नैनोकणों के नाक प्रशासन से ऑक्सीडेटिव तनाव, हिप्पोकैम्पस में कोशिका मृत्यु, और अनुभूति और स्मृति से जुड़े जीन में गिरावट आई। इसके अलावा, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल एंडपॉइंट्स और स्थानिक अनुभूति में कमी 0.5 मिलीग्राम / किग्रा CuO-NPs (14 दिन, ip) के संपर्क में आने वाले चूहों पर एक अन्य अध्ययन में पाया गया, जो उच्च स्तर के ROS गठन और लिपिड पेरोक्सीडेशन के अनुरूप है और एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम स्तर में कमी आई है ( 34). कई प्रायोगिक और महामारी विज्ञान के अध्ययनों ने नैनोकणों, कीटनाशकों, धातुओं और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (35) के विकास सहित पर्यावरण प्रदूषकों के संपर्क के संभावित जोखिम पर जोर दिया। इन प्रदूषकों द्वारा एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों के कम स्तर और ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न करने के आधार पर समान विषाक्तता तंत्र के कारण, मेलाटोनिन, करक्यूमिन, रेस्वेराट्रोल, आदि सहित प्राकृतिक एंटीऑक्सिडेंट और उनके नैनोफ़ॉर्मुलेशन ने अधिक ध्यान आकर्षित किया है (35-37)।

मेलाटोनिन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में सुधार लाता है

कई अध्ययनों से AD पर मेलाटोनिन के प्रभाव का पता चला है। अल्जाइमर चूहों में बेहतर याददाश्त और मेलाटोनिन द्वारा बीटा-एमिलॉइड एपोप्टोसिस में इन विट्रो कमी का अध्ययन किया गया (27)। एक अन्य अध्ययन में, मेलाटोनिन सीएएमपी को रोककर, पीकेए गतिविधि को कम करके और इन विट्रो (38) में सीआरईबी फास्फारिलीकरण को कम करके ताऊ प्रोटीन हाइपरफॉस्फोराइलेशन को रोकने में सक्षम था। मेलाटोनिन में मजबूत एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं, जो प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और आईएल -8, आईएल -6, और टीएनएफ एक्सप्रेशन (39) जैसे कारकों को दबा देते हैं। चूंकि मेलाटोनिन सबसे अच्छा एंटीऑक्सिडेंट एजेंटों में से एक है क्योंकि यह सीधे मुक्त कणों को साफ करता है, इसका उपयोग उल्लेखनीय रूप से बड़ी संख्या में प्रयोगात्मक मॉडल में किया जाता है जिसमें रोगजनकता को मुक्त कणों द्वारा एक तरह से या किसी अन्य (7, 40) में मध्यस्थ माना जाता है।

इसके अलावा, मेलाटोनिन NO को कम करता है (सूजन में शामिल एक महत्वपूर्ण कारक। इसके अलावा, टैन एट अल। (41) AFMK चयापचय के अनुसार, जिसमें मेलाटोनिन जैसी क्षमताएं होती हैं, सामान्य व्यक्तियों की तुलना में मेनिन्जाइटिस के रोगियों में अधिक था। कोरकमाज़ एट अल। (42) ) ने यह भी बताया कि मेलाटोनिन ने भड़काऊ एंजाइम सक्रियण (चित्रा 2) को बाधित किया। एनएफकेबी गतिविधि को रोककर पीएसएलपीएस / आईएफएन यू में आईएनओएस को कम करके मेलाटोनिन नाइट्रेट को कम करता है। मेलाटोनिन भी दर्दनाक सीएनएस दोष (43) में एक सुरक्षात्मक प्रभाव दिखा सकता है। हांग एट अल के अनुसार (44) क्रोनिक एससीआई (रीढ़ की हड्डी की चोट) मॉडल में, मेलाटोनिन ने माध्यमिक चोट को कम किया और न्यूट्रोफिल द्वारा प्रेरित लिपिड पेरोक्सीडेशन को रोककर त्वरित वसूली की।

Akt/Protein Kinase (PKB) B पाथवे पर मेलाटोनिन का प्रभाव

यह मार्ग एक कोशिका उत्तरजीविता प्रमुख मध्यस्थ और एपोप्टोटिक उत्तेजना कारक है। PI3K / Akt पाथवे की तंत्रिका कोशिका उत्तरजीविता (45) में मुख्य भूमिका है। जब PI3K सक्रिय झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स फॉस्फेटिडाइलिनोसिटोल का उत्पादन करता है, जो बदले में Akt फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है, जिसके बाद Bcl -2 जैसे कारक सक्रिय होते हैं और एपोप्टोसिस (46) को रोकते हैं। ये प्रोटीन एपोप्टोटिक विरोधी हैं। 2-बीसीएल अंतर्जात तंत्रिका संकेतों को खत्म करने से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में न्यूरॉन एपोप्टोसिस को सीधे आराम मिलता है। जेएनके पाथवे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग (47) में एपोप्टोसिस को रोकता है। मेलाटोनिन सेलुलर सिग्नलिंग को प्रभावित करके एपोप्टोसिस को दबा देता है और एपोप्टोसिस प्रक्रिया को कम कर देता है। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग की प्रगति के दौरान, सिग्नलिंग कैस्केड को न्यूरोनल सुरक्षा कारकों द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, जिसमें फॉस्फो-इनोसिटोल 3 किनेज एक्टीवेटर पाथवे और एन-किनेज 3 प्रोटीन किनेज (48) शामिल हैं।

विषाक्तता कम करने पर मेलाटोनिन का प्रभाव

एक अणु (39−43 अमीनो एसिड), अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन (APP) का एक व्युत्पन्न रूप, AD में एक मौलिक कार्य करता है। एपीपी अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन परिवार APLP1 और APLP2 का सदस्य है। ये सभी प्रोटीन एक समय में झिल्ली से गुजरते हैं और एक बड़ा बाहरी झिल्ली क्षेत्र होता है। इस परिवार के सभी सदस्य एपीपी द्वारा अमाइलॉइड टुकड़े और एमआरएनए डाउन-रेगुलेशन स्तर का उत्पादन कर सकते हैं, जिससे आइसोफॉर्म उत्पादन होता है, जो तंत्रिका तंत्र (49, 50) में सबसे आम रूप है। एपीपी के 695 अमीनो एसिड वेरिएंट मुख्य रूप से सीएनएस में हैं, लेकिन 751 और 770 एमिनो एसिड वेरिएंट कहीं और व्यक्त किए गए हैं। इसी तरह के अध्ययनों से ए के संभावित गुणों का पता चला है, जो ऑक्सीडेटिव तनाव विनियमन (51) में गतिज एंजाइमों द्वारा सक्रिय किया जा सकता है।

मेलाटोनिन के एंटी-फाइब्रिलोजेनिक प्रभावों को विभिन्न सूक्ष्म और स्पेक्ट्रोस्कोपिक तकनीकों (52) द्वारा उजागर किया गया है। इसके अलावा, मेलाटोनिन और ए के बीच की प्रतिक्रिया को संरचना और मेलाटोनिन गुणों (53) से जुड़ा माना गया है। स्पेक्ट्रोमेट्रिक तकनीकों के अध्ययन से पता चला है कि मेलाटोनिन ए के लगभग 40 अमीनो एसिड अवशेषों, विशेष रूप से एस्पार्टेट और हिस्टिडीन के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो शीट बनाने के लिए अनुकूल हैं। इन बंधनों को तोड़ने से A अणु का विघटन होता है। सक्सिनेट इमिडाज़ोलकार्बोक्सिलेट ब्रिज के साथ मेलाटोनिन इंटरेक्शन ने -शीट संरचना रूपांतरण को यादृच्छिक कॉइल में बदल दिया। इस प्रकार मेलाटोनिन न केवल शीट के गठन को रोकता है और न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम करता है बल्कि बढ़े हुए प्रोटियोलिटिक डिग्रेडेशन (54) के माध्यम से एक पेप्टाइड स्राव को भी कम करता है।

एक अणु की अति-अभिव्यक्ति ने लिपिड पेरोक्सीडेशन सहित सेलुलर क्षति को जन्म दिया, इंट्रासेल्युलर मुक्त कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए ऑक्सीडेटिव क्षति, और एपोप्टोसिस संकेतक जारी किए। अध्ययनों से पता चला है कि मेलाटोनिन माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली तरलता को नियंत्रित करता है और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली को बांधता है। AD उपचार में A एकत्रीकरण का दमन मुख्य कारक माना जाता है। हाल ही में, विभिन्न प्रकार के शोधों से पता चला है कि मेलाटोनिन ए 40 और ए 42 अणुओं के साथ प्रतिक्रिया कर सकता है ताकि उनकी क्रमिक प्रगति को -शीट या एमाइलॉयड फाइबर (तालिका 1) (54, 55) में रोका जा सके।

मेलाटोनिन ताऊ प्रोटीन संश्लेषण को दबा देता है

ताऊ अक्षतंतु में पाया जाने वाला प्रमुख प्रोटीन है जो तंत्रिका पथ, सूक्ष्मनलिकाएं और तंत्रिका संचरण को स्थिर करता है। यह जीन गुणसूत्र 17 लंबी भुजा पर स्थित है और इसमें 16 एक्सॉन (56) हैं। ताऊ न केवल न्यूरॉन अक्षतंतु में बल्कि ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में भी मौजूद है। ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेटेड रूप घुलनशील नहीं है, जिसमें सूक्ष्मनलिकाएं के लिए इसकी प्रवृत्ति कम हो जाती है और अनायास जटिल परस्पर संरचनाएं (57) बन जाती हैं। ताऊ प्रोटीन AD और अन्य CNS रोगों (39) के बाहर जमा होता है। इस प्रकार के विकारों को ताऊपैथी के रूप में जाना जाता है। न्यूरोफिब्रिलरी स्ट्रिंग्स की मात्रा AD प्रैग्नेंसी मार्करों (58) में से एक है। इन कॉइल के मुख्य घटक हाइपरफॉस्फोराइलेटेड और संचित ताऊ प्रोटीन रूप हैं।

ए ओलिगोमर्स की तरह, असामान्य ताऊ प्रोटीन मध्यवर्ती समुच्चय भी कोशिकाओं पर हानिकारक प्रभाव डालते हैं और संज्ञानात्मक हानि का कारण बनते हैं। अघुलनशील जटिल स्ट्रैंड्स का कोई प्रतिकूल प्रभाव नहीं हो सकता है, लेकिन सिनैप्टिक ट्रांसमिशन में कमी आई है और न्यूरॉन नंबर न्यूरोफिब्रिलरी कॉइल्स के हानिकारक प्रभावों के कारण हैं। पार्किंसंस रोग ने गुणसूत्र 17 (59) पर ताऊ जीन में 30 से अधिक उत्परिवर्तनों की पहचान की है। इसके विपरीत, एडी में ताऊ प्रोटीन में कोई उत्परिवर्तन नहीं होता है, और न्यूरोफाइब्रिलरी कॉइल गठन ताऊ प्रोटीन उत्परिवर्तन का परिणाम नहीं है। हालांकि, मस्तिष्कमेरु द्रव में ताऊ फास्फारिलीकरण की मात्रा में वृद्धि सीधे संज्ञानात्मक परीक्षण स्कोर में कमी से संबंधित है।

सेरेब्रोस्पाइनल तरल पदार्थ में ताऊ फास्फोरिलेटेड के बढ़े हुए स्तर को संज्ञानात्मक हानि रोगियों में एडी प्रारंभिक चरणों की भविष्यवाणी और निदान में उचित बायोमार्कर के रूप में प्रशासित किया जा सकता है। मेलाटोनिन संश्लेषण निषेध के कारण चूहों में स्थानिक स्मृति हानि हुई और पीपी -2एक गतिविधि दमन (60) के माध्यम से ताऊ फास्फोरिलीकरण में वृद्धि हुई। 5-हाइड्रॉक्सीइंडोलओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ के साथ मेलाटोनिन अनुपूरण ने स्मृति प्रतिधारण में काफी वृद्धि की, ताऊ को गिरफ्तार किया, और हाइपरफॉस्फोराइलेशन, ऑक्सीडेटिव तनाव और पीपी -2ए गतिविधियों को कम किया (60)।

न्यूरोइन्फ्लेमेशन पर मेलाटोनिन का सुरक्षात्मक प्रभाव

कुछ प्रजातियों में, पीनियलेक्टॉमी और अन्य प्रायोगिक प्रक्रियाएं जो मेलाटोनिन स्राव को रोकती हैं, इम्यूनोसप्रेशन चरण को उत्तेजित करती हैं जो मेलाटोनिन (61) को प्रशासित करके आगे उलट दिया जाता है। विभिन्न विवो प्रायोगिक मॉडल और इन विट्रो अध्ययनों में, मेलाटोनिन भड़काऊ साइटोकिन्स और नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण को प्रेरित करता है। मेलाटोनिन टी-लिम्फोसाइट्स, मोनोसाइट्स, प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं, ग्रैनुलोसाइट्स, सेल-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी और एंटीबॉडी-निर्भर प्रतिक्रिया (62) को प्रेरित करता है। इसके अलावा, मेलाटोनिन द्वारा एनएफ-κबी डीएनए बाध्यकारी अवरोध प्रो-भड़काऊ प्रतिक्रिया को काफी कम कर देता है और ए-प्रेरित प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स की 50 प्रतिशत कमी की ओर जाता है। हालांकि, टी-लिम्फोसाइट और एनके कोशिकाएं तंत्रिका सूजन में अत्यधिक रुचि रखती हैं। मेलाटोनिन का आईएल -6, आईएल -2, आईएल -1 बी, आईएल -12, आईएल -1, टीएनएफ- और आईएफएन को लक्षित करके एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव है। - साइटोकिन्स (63)।

मोनोसाइट्स में मेलाटोनिन आरओएस गठन और सेलुलर विषाक्तता को बढ़ाता है, जो सूजन (64) पर मेलाटोनिन के दोहरे प्रभाव को दर्शाता है। हालांकि, मोनोसाइट्स और माइक्रोग्लियल कोशिकाओं के संश्लेषण पर इसके प्रभाव की सूचना नहीं मिली है। मेलाटोनिन का परिधीय प्रतिरक्षा प्रणाली के ऊतकों में लिम्फोसाइट संख्या परिवर्तन और अन्य ल्यूकोसाइट्स पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। हालांकि, किशोरावस्था के दौरान प्रतिरक्षा प्रणाली में ये बदलाव स्वास्थ्य पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकते हैं और अप्रत्यक्ष रूप से सीएनएस को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अलावा, मेलाटोनिन IL -2 संश्लेषण पर प्रोस्टाग्लैंडीन E2 (PGE2) के निषेध को निर्देशित करता है। यह जलनरोधी कारकों L-10 और IL-2 (65) को नियंत्रित करता है।

मैक्रोफेज में मेलाटोनिन के इन दो विरोधी भड़काऊ प्रभावों को केबी-एनएफ मार्ग द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, जिसमें आईओएस सक्रियण के माध्यम से साइक्लो ऑक्सीडेज 2 (सीओएक्स 2) अभिव्यक्ति शामिल है। रिपोर्टों से पता चला है कि मेलाटोनिन मस्तिष्क कोशिकाओं में कस्पासे -1 गतिविधि और आईएल -1 स्राव को रोककर एपिकल एपोप्टोसिस और डीएनए विखंडन को रोकता है। यह Akt / K-PI3, JNK, और Akt फास्फारिलीकरण मार्गों के माध्यम से सूजन को भी रोकता है। मेलाटोनिन फॉस्फोराइलेशन / MEK1, 1-Raf, और ERK1 को कम करके एपोप्टोटिक संकेतों को नियंत्रित करता है, जिससे सेलुलर क्षति (66) को रोका जा सकता है।

मेलाटोनिन मुक्त कण मेहतर के रूप में

सेलुलर श्वसन के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन हस्तांतरण श्रृंखला में एटीपी का उत्पादन होता है। सामान्य परिस्थितियों में, 5.5 प्रतिशत ऑक्सीजन ऑक्सीजन की लगभग एक प्रजाति (67) में बदल जाती है। आरओएस रेडिकल्स की अधिकतम मात्रा सुपरऑक्साइड आयन (O2) है जो ऑक्सीजन (O2) अणु के एक इलेक्ट्रॉन मूल से बना है। अनियन नाइट्राइट पेरोक्साइड युक्त अन्य कम लागत वाले आरओएस यौगिक हाइड्रॉक्सिल रेडिकल, कार्बोनेट रेडिकल और नाइट्रोजन डाइऑक्साइड (NO2) हैं जो दोषपूर्ण सेलुलर घटकों द्वारा संश्लेषित होते हैं और प्रोटीन संश्लेषण (67) पर हानिकारक प्रभाव डालते हैं। इसके बाद, कई न्यूरोलॉजिकल, प्रतिरक्षा विकार, और सूजन, और माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों में मुक्त कट्टरपंथी सफाई की महत्वपूर्ण भूमिका है।

अधूरा माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, इस्किमिया और उम्र बढ़ने की प्रक्रिया जैसे रोगों में मुक्त-कट्टरपंथी प्रजातियों के सबसे प्रभावी कारणों में से एक है। इसलिए, मुक्त कणों में वृद्धि, श्वसन गतिविधि, माइटोकॉन्ड्रियल उत्पादन गतिविधि और इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में दोष माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और सेलुलर मौत का कारण बन रहे हैं। मेलाटोनिन ग्लूटाथियोन संश्लेषण को प्रेरित करता है, एक अन्य एंटीऑक्सिडेंट जो माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन श्रृंखला इलेक्ट्रॉन उत्सर्जन (68) को कम करता है।

मेलाटोनिन माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा चुनिंदा रूप से अवशोषित होता है और एक शक्तिशाली एंटीऑक्सीडेटिव एजेंट के रूप में कार्य करता है और माइटोकॉन्ड्रिया के बायोएनेरजेनिक कार्यों (69) को नियंत्रित करता है। यह माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता को बढ़ाता है और अलग-अलग एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों को उत्तेजित करता है। इसलिए, मेलाटोनिन माइक्रोसोमल झिल्लियों की मरम्मत करके ऑक्सीडेटिव क्षति का विरोध कर सकता है। मेलाटोनिन मुक्त कणों के उत्पादन को कम करता है। यह लंबी अवधि में इलेक्ट्रॉन उत्सर्जन को रोकता है और इस प्रकार इलेक्ट्रॉन चार्जिंग को रोककर माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करता है। मेलाटोनिन का उच्चतम स्तर माइटोकॉन्ड्रिया (70) में पाया जाता है।

पीडी उपचार में मेलाटोनिन की भूमिका

पीडी एक तंत्रिका संबंधी विकार है जिसमें डोपामिनर्जिक कोशिकाएं थायरिया नाइग्रा और स्ट्रिएटम को नुकसान पहुंचाती हैं। कई शोध रिपोर्टों ने माइटोकॉन्ड्रियल और डोपामाइन-चयापचय एंजाइमों (74) में उत्परिवर्तन, ऑक्सीडेटिव तनाव और मुक्त कट्टरपंथी-प्रेरित वृद्धि पर जोर दिया। इसलिए, पीडी (75) के लिए एक आशाजनक चिकित्सा के रूप में एंटीऑक्सिडेंट प्रशासन की सिफारिश की गई है। सिंघल एट अल। (76) चूहे के पीडी मॉडल में न्यूरोटॉक्सिन (एमपीटीपी) का इस्तेमाल किया और एमपीटीपी-मध्यस्थता वाले लिपिड पेरोक्सीडेशन और हाइपरट्रिग्लिसराइडेमिया में मेलाटोनिन-प्रेरित कमी पाई। पिछले एक दशक के भीतर, सैकड़ों रिपोर्टें कई ओएस से संबंधित विकारों में मेलाटोनिन की चिकित्सीय भूमिकाओं के लिए वैज्ञानिक डेटा प्रस्तुत करती हैं, जिसमें सुरक्षात्मक क्रियाओं को इंडोल के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष एंटीऑक्सिडेंट लक्षणों के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। मेलाटोनिन का उपयोग कई प्रयोगात्मक मॉडलों में किया जा रहा है जिसमें माना जाता है कि रोगजनन को मुक्त कणों द्वारा एक या दूसरे तरीके से मध्यस्थ किया जाता है।

मेलाटोनिन और पीडी के बीच एक विशेष प्रासंगिकता का प्राथमिक प्रमाण पीडी प्रभावित लोगों (40) में पीनियल गतिविधियों में कमी और मेलाटोनिन सांद्रता के प्रसार में लगातार कमी के निष्कर्षों से आया है। हिप्पोकैम्पस में एपोप्टोसिस की रोकथाम के अलावा मेलाटोनिन एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम के स्तर को भी बढ़ाता है। मेलाटोनिन के इस निवारक तंत्र में माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के माध्यम से बाह्य कैल्शियम विनिमय को रोकना, mtPTP मार्ग को उत्तेजित करना, ROS गठन से बचना और साइटोक्रोम C स्राव को कम करना शामिल है। चूहों के पशु मॉडल में एक अन्य अध्ययन ने संकेत दिया कि मेलाटोनिन ने कस्पासे -3 गतिविधि को बाधित किया। MPTP NO सिंथेसिस को बढ़ाकर अपने न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रभाव डालता है, जिसके कारण स्ट्रिएटम नर्व एंड में डोपामिनर्जिक फाइबर की हानि होती है।

मेलाटोनिन जेएनके मार्ग के माध्यम से कार्य करता है ताकि थायरिया नाइग्रा और स्ट्रिएटम में डोपामिनर्जिक एपोप्टोसिस को रोका जा सके और इस प्रकार, यह तंत्रिका कोशिकाओं में iNOS और NO स्तरों को कम करता है और इस प्रक्रिया को प्रभावित करता है (77)। मेलाटोनिन डोपामिनर्जिक कोशिकाओं (78, 79) में Mn-SOD, एंटीऑक्सिडेंट और GPx एंटीऑक्सिडेंट को भी उत्तेजित करता है। इसके अलावा, मेलाटोनिन माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स 1 और 3 गतिविधि को बढ़ाता है और इसके लाभकारी प्रभाव होते हैं। यह माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस को संरक्षित करता है, मुक्त कणों के संश्लेषण को कम करता है और एटीपी संश्लेषण में सुधार करता है। इसलिए, मेलाटोनिन एपोप्टोटिक कैस्केड और डीडोपामिनर्जिक न्यूरॉन एपोप्टोसिस (80) को रोक सकता है। उपरोक्त के विपरीत, कुछ अध्ययनों से पता चला है कि साइटोस्केलेटन का असामान्य एकत्रीकरण न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग रोगजनन को प्रभावित करता है। लेवी के शरीर, जो पीडी के साइटोपैथोलॉजिकल मार्कर हैं, ट्यूबुलिन, यूबिकिटिन और माइक्रोट्यूब्यूल प्रोटीन 1 और 2 की असामान्य संरचनाएं हैं।

मेलाटोनिन साइटोस्केलेटन गठन के निर्माण और पुनर्जनन में बहुत प्रभावी है और इसलिए, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में संभावित चिकित्सीय अणुओं में से एक होना संभव है। विभिन्न अध्ययनों से पता चला है कि पीडी, एएलएस और मस्तिष्क आघात में न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में मेलाटोनिन का एक शक्तिशाली उपचारात्मक महत्व है। इसके अलावा, मेलाटोनिन क्लिनिकल परीक्षणों ने इसके न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव (81) स्थापित किए। हाल के अध्ययनों ने दवा वितरण (82) के लिए जैविक मूल नैनोकैरियर्स का उपयोग करके मेलाटोनिन की बेहतर चिकित्सीय क्षमता को दिखाया। ये नैनोफ़ॉर्मुलेशन रक्त-मस्तिष्क की बाधाओं को पार करने और मेलाटोनिन रिलीज (82, 83) को बढ़ाने में उच्च प्रभावशीलता प्रदान कर सकते हैं। विशिष्ट विशेषताएं मेलाटोनिन को माइटोकॉन्ड्रियल-संबंधित मार्गों (84) को लक्षित करके न्यूरोडीजेनेरेशन की रक्षा करने में सक्षम बनाती हैं। बेशक, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इस संबंध में आनुवंशिक मुद्दों, जीन थेरेपी और आनुवंशिक विविधता जैसे अन्य कारकों पर ध्यान देना बहुत महत्वपूर्ण है (85-87)।

निष्कर्ष

मेलाटोनिन एक अंतर्जात, गैर विषैले और एंटीऑक्सीडेंट एजेंट है। पारंपरिक चिकित्सीय विधियों के साथ सह-उपचार के रूप में AD और PD सहित विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में इसे एक लाभकारी एजेंट माना जाता है। मेलाटोनिन पर विभिन्न अध्ययनों से पता चलता है कि इसके कई प्रभावों, विशेष रूप से एंटी-एपोप्टोटिक और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुणों के माध्यम से इसे न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में पूरक के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। प्रायोगिक डेटा ने सामूहिक रूप से सुझाव दिया कि मेलाटोनिन का उपयोग उनके रोग के बोझ को कम करेगा। क्योंकि तंत्रिका संबंधी रोग आमतौर पर ऑक्सीडेटिव क्षति के कारण होते हैं, मेलाटोनिन की विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडलों में जांच की गई है। AD और PD से प्रभावित बुजुर्ग लोगों में संज्ञानात्मक हानि को कम करने के लिए मेलाटोनिन-आधारित चिकित्सा एक आदर्श दृष्टिकोण प्रतीत होता है।

क्यों Cistanche खाने से AD&PD का इलाज हो सकता है

Cistanche में बायोएक्टिव यौगिक होते हैं जिनमें न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पाया गया है। विशेष रूप से, इसमें इचिनाकोसाइड और एक्टियोसाइड शामिल हैं जो संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करने और जानवरों के अध्ययन में न्यूरोडीजेनेरेशन से बचाने के लिए दिखाए गए हैं। इन यौगिकों में एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटीऑक्सीडेंट गुण भी पाए गए हैं जो मस्तिष्क की कोशिकाओं को होने वाले नुकसान को कम करने और मस्तिष्क के स्वास्थ्य में सुधार करने में मदद कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, Cistanche को डोपामाइन और एसिटाइलकोलाइन जैसे न्यूरोट्रांसमीटर के स्तर को बढ़ाने के लिए पाया गया है जो मस्तिष्क के कार्य को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं और AD और PD में कम हो जाते हैं।

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ज़हरा असेफ़ी1, अमीर खुसरो2*, शकर मम्मादोवा3, सिरस होसीनेज़हाद1, अज़ीज़ इफ़्तेख़ारी1,4*, साद अलघमदी5, अनस एस. डबलूल6, माज़ेन अल्मेहमादी7, एल्हम काज़ेमी8, मुहम्मद उमर खयम साहिबज़ादा9*

1 फार्माकोलॉजी और विष विज्ञान विभाग, मारघेह चिकित्सा विज्ञान विश्वविद्यालय, मराघेह, ईरान

पादप जीव विज्ञान और जैव प्रौद्योगिकी अनुसंधान विभाग, लोयोला कॉलेज, चेन्नई, तमिलनाडु, भारत

3 भौतिक भूगोल विभाग, बाकू स्टेट यूनिवर्सिटी, बाकू, अजरबैजान 4 जीव विज्ञान और रसायन विज्ञान विभाग, ड्रोहोबिक इवान फ्रेंको स्टेट पेडागोगिकल यूनिवर्सिटी, ड्रोहोबिक, यूक्रेन

5 प्रयोगशाला चिकित्सा विभाग, अनुप्रयुक्त चिकित्सा विज्ञान संकाय, उम्म अल-कुरा विश्वविद्यालय, पीओ बॉक्स.715, मक्का, 21955, सऊदी अरब

6 सार्वजनिक स्वास्थ्य विभाग, अल-लीथ में स्वास्थ्य विज्ञान कॉलेज, उम्म अल-कुरा विश्वविद्यालय, मक्का, सऊदी अरब

7 क्लीनिकल लेबोरेटरी साइंसेज विभाग, एप्लाइड मेडिकल साइंसेज कॉलेज, तैफ यूनिवर्सिटी, पीओ बॉक्स 11099, तैफ 21944, सऊदी अरब

8 फर्टिलिटी एंड इनफर्टिलिटी रिसर्च सेंटर, हेल्थ टेक्नोलॉजी इंस्टीट्यूट, कर्मनशाह यूनिवर्सिटी ऑफ मेडिकल साइंसेज, कर्मनशाह, ईरान

9 फार्मेसी विभाग, सरहद विज्ञान और सूचना प्रौद्योगिकी विश्वविद्यालय, पेशावर 25100, खैबर पख्तूनख्वा, पाकिस्तान