रब और एआरएफ़ परिवारों के छोटे GTPases: न्यूरोडीजेनेरेशन में इंट्रासेल्युलर ट्रैफ़िकिंग के प्रमुख नियामकⅡ

2. न्यूरोडीजेनेरेशन में रब जीटीपीसेस

रब परिवार के छोटे GTPases वेसिकुलर ट्रांसपोर्ट और मेम्ब्रेन ट्रैफिकिंग को नियंत्रित करने के लिए जिम्मेदार हैं। वे इस परिवहन के सभी चरणों को नियंत्रित करते हैं; वाहकों का जैवजनन, साइटोस्केलेटन में उनका संचलन, और लक्ष्य झिल्लियों में उनका टेदरिंग [38,39]। रास सुपरफ़ैमिली के बाकी सदस्यों की तरह, रब GTPases की गतिविधि को GEFs, GAPs और GDI द्वारा नियंत्रित किया जाता है। रबजीईएफ के दो मुख्य परिवारों का वर्णन किया गया है। पहला है DENN डोमेन-युक्त GEFs का परिवार, जो विभिन्न रब GTPases [40] को सक्रिय कर सकता है। DENN उत्प्रेरक डोमेन है जो रब GTPases [40] के साथ सीधे इंटरैक्ट करता है। दूसरा GEFs का Vps9 डोमेन-युक्त परिवार है, जो Rab5 GTPases [41] के लिए विशिष्ट हैं।

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इन दो परिवारों के अलावा, अन्य प्रोटीन को रब GTPases के लिए GEFs के रूप में कार्य करने के लिए दिखाया गया है, जैसे कि TRAPP I और Mon1/Ccz1 कॉम्प्लेक्स, जो क्रमश: Rab1 और Rab7 के लिए GEFs हैं [41]। दूसरी ओर, जबकि जीईएफ उनके बीच कम अनुक्रम होमोलॉजी साझा करते हैं, रब जीएपी को एक अद्वितीय परिवार, ट्रे -2/बब2/सीडीसी16 (टीबीसी)-डोमेन जीएपी में वर्गीकृत किया जाता है। मनुष्यों में, केवल एक ही GAP है जिसमें यह TBC डोमेन, Rab3GAP कॉम्प्लेक्स [41] शामिल नहीं है। दुर्भाग्य से, कई रब GTPases के लिए GEF और GAP का अभी तक वर्णन नहीं किया गया है [41,42]। उनके सक्रियण राज्य (जीडीपी-बाउंड/जीटीपी-बाउंड) द्वारा विनियमित होने के अलावा, रब जीटीपीसेस को साइटोसोल या झिल्ली में सक्रिय और निष्क्रिय दोनों अवस्था में पाया जा सकता है।

इस स्थानीयकरण को सी-टर्मिनल सिस्टीन अवशेषों के प्रेनाइलेशन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। एक बार वेसिकुलर ट्रांसपोर्ट पूरा हो जाने के बाद, रब GTPases को पुनर्नवीनीकरण किया जाना चाहिए और झिल्ली से वापस साइटोसोल में ले जाया जाना चाहिए। GDI प्रीनिलेटेड और निष्क्रिय (GDP-बाउंड) रब GTPases से बंधते हैं और फिर, GTPases को झिल्ली से हटा दिया जाता है। इस प्रकार, रब GTPases का पुनर्चक्रण केवल तभी पूरा होता है जब वेसिकुलर परिवहन पूरा हो जाता है और GTPase GAP [41] द्वारा निष्क्रिय हो जाता है। फिर भी, रब GTPases को नियंत्रित करने वाला अद्वितीय पोस्ट-ट्रांसलेशन संशोधन नहीं है। कुछ रबों को किनेसेस जैसे p34cdc2 या PD-संबंधित किनेज LRRK2 [41,43] द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जा सकता है। PD से जुड़े LRRK2 के रोगजनक रूप ऐसे फास्फारिलीकरण में वृद्धि का परिणाम है। यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन स्विच II डोमेन में होता है, जो GTPase के अपने नियामकों के साथ बातचीत के लिए महत्वपूर्ण है। विशेष रूप से, फास्फारिलीकरण अपने नियामकों [43,44] के साथ GTPase की बातचीत को कम करता है।

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, रब GTPases विभिन्न प्रभावकारी अणुओं [45] के साथ बातचीत करने की उनकी क्षमता के कारण, वेसिकुलर परिवहन और झिल्ली तस्करी के सभी प्रमुख चरणों को नियंत्रित करता है। कार्गो चयन, नवोदित और कोट निर्माण के लिए, रब GTPases TIP47 या रेट्रोमर जैसे प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है। उदाहरण के लिए, रब 9-जीटीपी देर से एंडोसोम में टीआईपी47 के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे परिवहन किए जाने वाले कार्गो के प्रति टीआईपी47 का जुड़ाव बढ़ जाता है [46]। TIP47 मैनोज 6-फॉस्फेट रिसेप्टर्स (MPR) के साइटोप्लाज्मिक डोमेन को पहचानता है, एंडोसोम्स से गोल्गी कॉम्प्लेक्स तक परिवहन को सक्रिय करता है [46]। एक अन्य उदाहरण रब7 का रेट्रोमर कॉम्प्लेक्स के साथ इंटरेक्शन है जो एंडोसोम-टू-गोल्गी कॉम्प्लेक्स ट्रांसपोर्ट [47] की मध्यस्थता करता है। वैस्कुलर परिवहन के नियमन के संबंध में, रब GTPases किन्सिन और डायनेन्स जैसे मोटर प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है। किन्सिन और डायनेइन एटीपीसेस हैं जो एटीपी हाइड्रोलिसिस का उपयोग गठनात्मक परिवर्तनों को प्रेरित करने के लिए करते हैं जो कार्गो को क्रमशः प्लस-एंड और माइनस-एंड माइक्रोट्यूबुल्स की ओर ले जाने के लिए प्रेरक बल उत्पन्न करते हैं [48]।

Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A, और 39B जैसे Rab GTPases एक्टिन फिलामेंट्स [49] के माध्यम से ऑर्गेनेल और पुटिकाओं के परिवहन के लिए मायोसिन टाइप V के साथ बातचीत करते हैं। उदाहरण के लिए, Rab27A मायोसिन टाइप V और मेलानोफिलिन के साथ इंटरैक्ट करता है, एक्टिन फिलामेंट्स [50] की ओर मेलेनोसोम्स को ले जाने के लिए एक टर्नरी कॉम्प्लेक्स बनाता है। पुटिकाओं के अनकोटिंग और टेदरिंग के नियंत्रण के लिए, रब GTPases प्रोटीन जैसे TRAPP, Exocyst, या p115/Golgins के साथ जुड़ते हैं। एक उदाहरण p115 के साथ रब1 की परस्पर क्रिया है, जो एक टेदरिंग प्रोटीन है जो SNARE कॉम्प्लेक्स के निर्माण को प्रेरित करता है और गोल्गी झिल्लियों में COP I-लेपित पुटिकाओं के डॉकिंग को उत्तेजित करता है [51]। इसके अलावा, रब1 अन्य टेथरिंग कारकों जैसे जीएम130 और जीआरएएसपी65 के साथ भी बातचीत करता है ताकि गोल्गी मेम्ब्रेन वेसिकल्स [52] के संलयन को सुविधाजनक बनाया जा सके।

GM130 गोल्गी संरचना [52] के रखरखाव के लिए जिम्मेदार है। यह ज्ञात है कि रब जीटीपीसेस एसआरओ7 और राबेनोसिन -5 [45] जैसे प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है। उदाहरण के लिए, Rab8 Sro7 के साथ परस्पर क्रिया करता है, कोशिका झिल्लियों में पुटिकाओं के संलयन में SNARE प्रोटीन कार्यों को विनियमित करता है, जबकि Rabenosyn -5 Rab4 और / या Rab5 को एक साथ लाकर Rab और hVPS45 [53,54] के बीच सांठगांठ का काम करता है। hVPS45-जुड़े रैबेनोसिन-5, जो तब SNAREs को बांधता है। अंत में, रब GTPases कार्गो चयन, गठन, परिवहन, डॉकिंग और लक्ष्य झिल्ली के साथ पुटिकाओं के संलयन के मास्टर नियामक हैं। तंत्रिका तंत्र में झिल्ली तस्करी के महत्व को ध्यान में रखते हुए, न्यूरॉन्स ने अक्षतंतु और डेंड्राइट्स में लंबी दूरी के माध्यम से प्रोटीन, ऑर्गेनेल और रिसेप्टर्स के परिवहन को नियंत्रित करने के लिए विशिष्ट तंत्र विकसित किए हैं। रब GTPases सिनैप्टिक पुटिकाओं के पुनर्चक्रण, एक्सोसाइटोसिस और एंडोसाइटोसिस को नियंत्रित करता है; न्यूरोट्रांसमीटर की मुक्ति; रिसेप्टर्स का यातायात; और अग्रगामी और प्रतिगामी अक्षीय परिवहन [15]।

क्या अधिक है, वे विकास के दौरान डेंड्राइट्स, न्यूराइट विकास और न्यूरोनल प्रवासन की शाखाओं में बँटने और मोर्फोजेनेसिस में भी शामिल हैं। इस तरह की प्रक्रियाओं के महत्व को ध्यान में रखते हुए, रब GTPases का अपचयन विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों जैसे AD, PD, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS), और चारकोट-मैरी-टूथ (CMT) [8,15] से संबंधित है। AD में, विभिन्न रब GTPases पैथोलॉजी से संबंधित प्रोटीन के परिवहन में शामिल हैं, जैसे ताऊ, APP, BACE1, -secretase, -secretase, और A पेप्टाइड्स। इसके अलावा, इन GTPases की अभिव्यक्ति पोस्ट-मॉर्टम एडी ब्रेन [55] में बदल दी गई है। PD के संबंध में, ये GTPases -syn [56] के परिवहन को नियंत्रित करते हैं। इसके अतिरिक्त, रब GTPases PD [57] में LRRK2 किनेज के कारण होने वाली विषाक्तता की मध्यस्थता कर सकता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कुछ रब GTPases LRRK2 के सबस्ट्रेट्स हैं और इस फॉस्फोराइलेशन में शिथिलता न्यूरोटॉक्सिसिटी और विवो [57,58] में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के अध: पतन को प्रेरित करने के लिए वर्णित किया गया है। इसके अंतर्गत, हम AD और PD (चित्र 2) की शुरुआत और प्रगति में मुख्य रब GTPases की विशिष्ट भूमिकाओं का वर्णन करते हैं।

2.1। रब1

Rab1 GTPases एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ER) और GA के बीच द्विदिश परिवहन को नियंत्रित करता है, साथ ही साथ गोल्गी झिल्ली [38,59] के गठन, अखंडता और पुनर्चक्रण को नियंत्रित करता है। रब1 परिवार दो समस्थानिकों से बना है: रब1ए और रब1बी। दोनों आइसोफोर्म के लिए GEF TRAPP I है। TRAPP I प्रोटीन का एक जटिल है जो Rab1 को सक्रिय करता है और ER-Golgi ट्रांसपोर्ट [41,60] में शामिल है। दूसरी ओर, रब1 को निष्क्रिय करने के लिए जिम्मेदार अणु टीबीसी1डी20 जीएपी [41,61] है। गोल्गी झिल्लियों की अखंडता के रखरखाव में कई अध्ययन रब1 के महत्व के साथ-साथ इसके नियामकों पर प्रकाश डालते हैं।

रब1ए और रब1बी के प्रभावी-नकारात्मक रूपों की अतिअभिव्यक्ति, जीटीपीसेस दोनों की कमी और टीबीसी1डी20 जीएपी की अतिअभिव्यक्ति जीए [38] के विखंडन को प्रेरित करती है। 2.1.1। Rab1 और ER-Golgi ट्रैफिक Rab1 ER और GA के बीच परिवहन को नियंत्रित करता है, क्योंकि यह GA [62-64] में ER-vesicles के संलयन के पक्ष में p115 और GM130-GRASP65 के साथ बातचीत कर सकता है। इन प्रभावी अणुओं के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से, आरएबी1 जीए झिल्ली के गठन, अखंडता और रीसाइक्लिंग को नियंत्रित करता है। एक तरफ, रब1 p115 प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है, जो इस ईआर-जीए ट्रैफिक [65] को नियंत्रित करने के लिए एक वेसिकल टेदरिंग कारक है। दूसरी ओर, जब Rab1 GA में GM130-GRASP65 कॉम्प्लेक्स के साथ जुड़ता है, तो यह GA और वेसिकल बाइंडिंग [66,67] के स्टैकिंग को नियंत्रित करता है।

GM130 गोल्गी झिल्लियों [52] की अखंडता के लिए जिम्मेदार है। इसके अलावा, यह माना जाता है कि p115 GA [62,64] में ER-vesicle संलयन के लिए GM130-GRASP65 के साथ सहभागिता कर सकता है। इसके अलावा, रब1 जीए और ईआर के बीच प्रतिगामी परिवहन को भी नियंत्रित करता है। ऐसा करने के लिए, GTPase, GBF1, Arf1 GTPase के लिए एक GEF के साथ इंटरैक्ट करता है जो COP I पुटिकाओं [68,69] के बायोजेनेसिस में शामिल है। हालांकि एडी पैथोजेनेसिस में ईआर-जीए ट्रैफिक में रब1 की भूमिका अभी तक स्पष्ट नहीं है, यह वर्णित किया गया है कि यह जीटीपास पीडी [19] में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के नुकसान को रोक सकता है। पीडी में, संभावित तंत्रों में से एक जिसके द्वारा -syn न्यूरोडीजेनेरेशन को प्रेरित कर सकता है, वह है ईआर-जीए ट्रैफिक [19] को रोकना।

यह वर्णित किया गया है कि वाइल्ड-टाइप (WT) -syn, साथ ही म्यूटेंट -synA53T जो जल्दी-शुरुआत PD का कारण बनता है, ER-GA ट्रैफ़िक को ब्लॉक करता है, हालाँकि -synA53T इस ब्लॉकेज को WT की तुलना में अधिक तेज़ी से आरंभ करता है। कूपर और सहयोगियों ने प्रदर्शित किया है कि इस -सिन-प्रेरित विषाक्तता को रब1 [19] की उपस्थिति में रोका जाता है। वास्तव में, ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर (डी. मेलानोगास्टर), कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस (सी. एलिगेंस), और चूहे के न्यूरॉन्स की प्राथमिक संस्कृतियों में जो डब्ल्यूटी-सिन या -सिनए53टी को व्यक्त करते हैं, रब1 की अभिव्यक्ति ने डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स [19] के नुकसान को बचाया। ये आंकड़े बताते हैं कि रब1 ईआर-जीए ट्रैफिक के नियंत्रण में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकता है और इसलिए, पीडी में न्यूरोडीजेनेरेशन को रोक सकता है। रब1 और ईआर-जीए यातायात के नियंत्रण में इसके कार्य भी एएलएस से संबंधित हैं। SOD1, TDP -43, या FUS प्रोटीन में उत्परिवर्तन जो इस न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग का कारण बनता है, जिसके परिणामस्वरूप Rab1 का गलत स्थानीकरण होता है, साथ ही बिगड़ा हुआ ER-GA परिवहन और बढ़ा हुआ ER तनाव [8] होता है। रब1 ओवरएक्प्रेशन, इसके विपरीत, इस तनाव [8,21] के खिलाफ एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है।

2.1.2। रब1 और जीए की वफ़ादारी

एडी और पीडी पैथोलॉजी के शास्त्रीय हॉलमार्क के अलावा, यह वर्णित किया गया है कि न्यूरॉन्स दोनों मामलों में एक खंडित जीए प्रस्तुत करते हैं [70]। इस विखंडन को विभिन्न कारणों से जिम्मेदार ठहराया गया है, जैसे साइटोप्लाज्म में प्रोटीन समुच्चय की उपस्थिति, साइटोस्केलेटन में परिवर्तन, या इंट्रासेल्युलर ट्रैफिकिंग की खराबी। इस संबंध में, मार्टिनेज-मेनार्गेज़ एट अल। बताते हैं कि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में जीए विखंडन का मुख्य कारण इंट्रासेल्युलर ट्रांसपोर्ट [70] में परिवर्तन है। कई अध्ययनों से पता चला है कि न्यूरोडीजेनेरेटिव विकृतियों में, रब 1- मध्यस्थता वाले ट्रैफिक डिसरेगुलेशन जीए विखंडन को प्रेरित करता है [16,17,70]। AD के मामले में, उन GA परिवर्तनों को pTau स्तरों [71,72] से जोड़ दिया गया है।

2014 में, जियांग और सहयोगियों के अध्ययन से पता चला कि जीए विखंडन ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन [71] से पहले हुआ था। उनके अनुसार, GA विखंडन साइक्लिन-आश्रित किनेज -5 (cdk5) और ERK की सक्रियता के माध्यम से ताऊ फास्फारिलीकरण को बढ़ावा देता है। इसके अलावा, एडी रोगियों में, एनएफटी के संपर्क में आने वाले न्यूरॉन्स एनएफटी [72] के बिना न्यूरॉन्स की तुलना में गोल्गी में बड़े दोष पेश करते हैं। एनएफटी के गठन से पहले खेलने के मध्यवर्ती स्तरों को संचित करने वाले न्यूरॉन्स ने जीए [72] में मध्यवर्ती दोष दिखाए। यह समर्थन करता है कि नाटक का प्रगतिशील संचय GA में संरचनात्मक परिवर्तनों से जुड़ा है। एंटोन-फर्नांडीज और सहयोगियों के अनुसार, ये परिवर्तन प्रोटीन के प्रसंस्करण और तस्करी को प्रभावित कर सकते हैं, और इसलिए, वे AD [72] में न्यूरोनल डिसफंक्शन में योगदान कर सकते हैं। इसके अलावा, हेला कोशिकाओं में रब1ए के अतिअभिव्यक्ति ने मानव ताऊ और चूहे प्रांतस्था के प्राथमिक न्यूरॉन्स को व्यक्त करते हुए जीए विखंडन को रोका, जबकि siRNA द्वारा GTPase की चुप्पी ने इसके विखंडन को प्रेरित किया [16,17]।

उन्होंने देखा कि रैब1ए चूहे कॉर्टेक्स [16] से न्यूरॉन्स की प्राथमिक संस्कृतियों में GM130 के साथ सह-स्थानीयकरण कर रहा था। रब1ए साइलेंसिंग का एक अन्य प्रभाव ताऊ स्राव का अप-विनियमन था। इस प्रकार, लेखकों ने प्रस्तावित किया कि रब1 एडी [16] में गोल्गी गतिशीलता और ताऊ स्राव को संशोधित करने के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है। संक्षेप में, जीए अंशिंग ताऊ फास्फारिलीकरण [71], एनएफटी [72] में पीटीएयू संचय, और ताऊ स्राव [16] से जुड़ा हुआ है। इसलिए, Rab1 GTPase विनियमन ऐसी न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं को संशोधित कर सकता है। पीडी के संबंध में, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स भी जीए विखंडन प्रदर्शित करते हैं। विशेष रूप से, थायरिया नाइग्रा पार कॉम्पैक्टा से डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स जो ओवरएक्सप्रेस मानव-सिन जीए विखंडन को प्रदर्शित करते हैं, जो रब1ए [17] को ओवरएक्सप्रेस करने पर कम हो जाता है।

इसके अतिरिक्त, जीए विखंडन को बचाने के अलावा, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में रब1ए ओवरएक्प्रेशन ने मोटर कार्यों में सुधार को प्रेरित किया। इसके विपरीत, गैर-मुद्रण योग्य Rab1A (Rab1A-∆CC) का अतिअभिव्यक्ति GA को विखंडन से बचाने में सक्षम नहीं था। इसने जीए अखंडता के रखरखाव में रब1ए के महत्व को प्रदर्शित किया, और परिणामस्वरूप, मोटर कार्यों के नियंत्रण में [17]। ये आंकड़े बताते हैं कि इस विकृति के लिए Rab1A GTPase overexpression एक चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है। हाल के एक अध्ययन में पीडी के साथ मानव रोगियों के मूल नाइग्रा से डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का विश्लेषण किया गया है, और उन्होंने प्रदर्शित किया है कि जीए खंडित है और जीवित न्यूरॉन्स रब1 जीटीपीस [18] का एक उच्च अतिअभिव्यक्ति दिखाते हैं।

लेखकों का सुझाव है कि रब1 का यह ओवरएक्प्रेशन प्रस्तावित दो सैद्धांतिक तंत्रों द्वारा जीए विखंडन को प्रेरित कर सकता है: (1) ओवरएक्सप्रेस्ड रब1 ईआर-गोल्गी परिवहन को बदल सकता है, इसलिए जीए में असंतुलन पैदा करता है; (2) रब 1 गोल्गिन -84 के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है, जो विखंडन [18] को प्रेरित करेगा। कुल मिलाकर, पीडी में जीए विखंडन को प्रेरित करने या रोकने में रब1 की भूमिका के संबंध में विसंगतियां हैं। AD और PD के अलावा, ALS एक अन्य neurodegenerative रोग है जो GA विखंडन प्रस्तुत करता है। इसका प्रमुख कारण रब1 [70] पर निर्भर स्रावी मार्ग में गड़बड़ी प्रतीत होता है। इस प्रकार, रब1 और जीए अखंडता को बनाए रखने में इसकी भूमिका विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में शामिल है।

2.1.3। रब1 और ऑटोफैगोसोम का नियंत्रण

Rab1 GTPase, अन्य Rab GTPases जैसे कि Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32, और Rab33B के साथ, autophagy-संबंधित प्रोटीन 9 (Atg9) की भर्ती करके इसकी शुरुआत में ऑटोफैगोसोम [73] के निर्माण में भाग लेता है। फागोफोर में झिल्लियों के परिवहन के लिए जिम्मेदार एक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन, जो ऑटोफैगोसोम [74,75] के गठन से पहले की संरचना है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, -syn overexpression GA विखंडन को प्रेरित करता है। यह SKNSH मानव न्यूरोब्लास्टोमा सेल लाइन, हेला, HEK293, और M7- -syn चूहों [20] में स्वरभंग के अपचयन की ओर जाता है। विंसलो और उनके सहयोगियों ने बताया कि -syn Rab1A/Atg9 अक्ष की गतिविधि को बदल देता है। रब1ए और ओवरएक्सप्रेसिंग-सिन को बंद करने पर एटीजी9 प्रोटीन ने पेरिन्यूक्लियर पोजीशन पर स्थानीयकरण करना बंद कर दिया और डिफ्यूज डिस्ट्रीब्यूशन में चला गया, जिसके परिणामस्वरूप ऑटोपागोसोम के गठन में कमी आई [20]। इस प्रकार, रब1ए गतिविधि में वृद्धि ऑटोफैगी का पक्ष ले सकती है और इसलिए रोग की गंभीरता को कम कर सकती है, क्योंकि इस तंत्र का उपयोग प्रोटीन समुच्चय को रीसायकल और खत्म करने के लिए किया जा सकता है।

2.2. Rab5

रब5 एंडोसाइटोसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, प्लाज्मा झिल्ली से आने वाले एंडोसाइटिक पुटिकाओं के संलयन के लिए जिम्मेदार होने के कारण प्रारंभिक एंडोसोम बनता है। इस क्रियाविधि द्वारा, Rab5 मेम्ब्रेन रिसेप्टर्स [76] के आंतरिककरण और तस्करी को नियंत्रित करता है। रब5 के लिए वर्णित दो जीईएफ रास/रब इंटरएक्टर 3 (आरआईएन3) और रैबेक्स5 हैं। RIN3, RIN1 और RIN2 के साथ GEFs के RIN परिवार का सदस्य है। तीनों के पास एक Vps9 डोमेन है, जो रब 5-विशिष्ट GEF उत्प्रेरक डोमेन [77] है। रैबेक्स5 के संबंध में, यह वीपीएस9 डोमेन युक्त जीईएफ का सबसे अच्छा समझा जाने वाला सदस्य है। इसके उत्प्रेरक डोमेन के अलावा, रैबेक्स 5 में रबाप्टिन 5 बाध्यकारी साइट शामिल है, जो कि रब 5 इफेक्टर अणु है। इस प्रकार, रैबेक्स5 रब 5- विनियमित रैबप्टिन 5 से कसकर बांधता है, जो बदले में रेबेक्स 5 जीईएफ गतिविधि को नियंत्रित करता है, एक फीडबैक लूप [78] बनाता है। रब5 प्रारंभिक एंडोसोम में रबाप्टिन5 की भर्ती करता है, बाद वाला झिल्लियों के डॉकिंग और संलयन के लिए जिम्मेदार होता है [79]।

एक बार सक्रिय होने के बाद, Rabex5/Rab5/Rabaptin5 कॉम्प्लेक्स एंडोसाइटिक वेसिकल्स और शुरुआती एंडोसोम [79-81] में स्थानीयकृत होता है। एक बार जब यह अपने लक्षित स्थानीयकरण तक पहुंच जाता है, तो तीन अणु सक्रिय रब5 को स्थिर करने के लिए काम करते हैं, जो एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश बनाते हैं जो इस मार्ग को प्रबल करता है [38]। जैसा कि ऊपर बताया गया है कि Rabaptin5 [79] को Rab5 सिग्नलिंग करता है, Rab5 PI3K hVPS34-p150 कॉम्प्लेक्स के माध्यम से सिग्नल कर सकता है, जो प्रारंभिक एंडोसोम [25,82,83] में PI3P के स्तर को बढ़ाता है। यह PI3P EEA1 की भर्ती की अनुमति देता है, एक और Rab5 प्रभावक अणु जो शुरुआती एंडोसोम [84] के साथ उनके संलयन से पहले एंडोसाइटिक पुटिकाओं के डॉकिंग को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, hVPS34-p150 TBC1D2 GAPs को सक्रिय करके एक नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश को सक्रिय कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप Rab5 GTPase निष्क्रियता [85] हो जाती है।

TBC डोमेन युक्त GAPs TBC1D3, RUTBC3, और USP6NL को Rab5 GAPs [12,41] के रूप में वर्णित किया गया है। neurodegenerative रोगों में Rab5 की भूमिका को एंडोसोमल ट्रैफिकिंग तक परिचालित किया गया है। इस संबंध में, विभिन्न अध्ययनों ने एडी [12,22, 86-91] में रब5 गतिविधि में वृद्धि का पता लगाया है, साथ ही साथ पीडी [12,92,93] के मुराइन मॉडल में भी। हनटिंग्टन रोग (HD) में, Rab5 शुरुआती एंडोसोम की गतिशीलता को भी नियंत्रित करता है। HD हंटिंगटिन (Htt) प्रोटीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जो GA और पुटिकाओं पर स्थित होता है। Htt, Ht से जुड़े प्रोटीन 40 (HAP40) के साथ एक जटिल बनाता है और Rab5 [94] के एक प्रभावकारी अणु के रूप में कार्य करता है। HD में, HAP40 को अपग्रेड किया जाता है और Htt-HAP40 कॉम्प्लेक्स को बाधित किया जाता है। नतीजतन, प्रारंभिक एंडोसोम की गतिशीलता कम हो जाती है [94]। इस प्रकार, एचडी में एंडोसोमल गतिशीलता में सुधार के लिए रब 5 एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।

2.2.1। रब5 और एपीपी प्रोकनिबंध

एन्डोसाइटिक ट्रैफिकिंग में विसंगतियाँ AD की मुख्य विशेषताओं में से एक हैं, और कैटेल्डो और सहयोगियों के अनुसार, वे A डिपॉजिट [95] से पहले हैं। बाद के एक अध्ययन से पता चला है कि रब5 ओवरएक्प्रेशन एंडोसोम्स [22] में एपीपी के अत्यधिक सक्रिय प्रसंस्करण को बढ़ाकर ऐसी एंडोसाइटिक विसंगतियों को पुन: उत्पन्न कर सकता है। murine कोशिकाओं में Rab5 के overexpression ने AD से संबंधित एंडोसाइटिक परिवर्तनों को प्रेरित किया, जैसे कि AD दिमाग से न्यूरॉन्स में देखे गए बड़े एंडोसोम की उपस्थिति [22]। इसके अलावा, Rab5 overexpression A 1-40 और A 1-42 स्राव [22] के स्तर से 2.5 गुना बढ़ गया।

लेखकों ने सीटीएफ स्तरों में भी वृद्धि देखी। ये CTF शुरुआती एंडोसोम के साथ मेल खाते हैं, एंडोसोमल पाथवे, CTF जेनरेशन और A प्रोडक्शन के बीच सीधा संबंध बताते हैं। इसलिए, AD में देखी गई एंडोसोमल विसंगतियों को APP प्रोटियोलिसिस [22] में दोषों से जोड़ा जा सकता है। इससे पता चलता है कि एपीपी प्रसंस्करण के नियंत्रण में और परिणामस्वरूप, ए 1-40 और ए 1-42 पीढ़ी में इसकी प्रासंगिकता के कारण रब 5 एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है। प्लीक्स्ट्रिन होमोलॉजी और फॉस्फोटायरोसिन बाइंडिंग डोमेन- और ल्यूसीन ज़िपर मोटिफ युक्त एडेप्टर प्रोटीन (APPL1) की भर्ती में CTF की भूमिका का भी वर्णन किया गया है [91]। एंडोसोम्स में, APPL1 सक्रिय रब 5-GTP को स्थिर करता है, जिससे पैथोलॉजिक डिसरेगुलेटेड एंडोसाइटोसिस [91] होता है।

एंडोसोमल पाथवे में रब5 की भूमिका को ध्यान में रखते हुए, ग्रबॉविक और सहयोगी बचाव करते हैं कि एंडोसोम्स में होने वाली गड़बड़ी सीटीएफ [22] में वृद्धि को जन्म देती है, और किम और सहयोगी बचाव करते हैं कि सीटीएफ उन एंडोसोमल डिसरेग्युलेशन [91] को प्रेरित करते हैं। इसके अतिरिक्त, BACE1 की shRNA साइलेंसिंग ने एंडोसाइटिक दोषों को वापस कर दिया, यह सुझाव देते हुए कि एपीपी प्रोटियोलिसिस एंडोसाइटिक दोष [96] का कारण हो सकता है। अंत में, ये अध्ययन एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश की ओर इशारा करते हैं जिसमें एपीपी प्रसंस्करण से एंडोसोमल मार्ग का अपचयन हो सकता है, और एंडोसाइटिक मार्ग में दोष बदले में एपीपी प्रसंस्करण को बढ़ा सकते हैं।

2.2.2। रब5 और कुल्हाड़ीonal

ट्रांसपोर्ट सामान्य बेसल फोरब्रेन कोलिनेर्जिक न्यूरॉन्स (बीएफसीएन) में, तंत्रिका वृद्धि कारक (एनजीएफ) एक्सोनल सिरों पर ट्रका रिसेप्टर को बांधता है और सक्रिय करता है। NGF-TrkA कॉम्प्लेक्स को फिर Rab5 द्वारा मध्यस्थता वाले एंडोसाइटोसिस द्वारा आंतरिक किया जाता है। एंडोसोम को सूक्ष्मनलिकाएं के माध्यम से कोशिका शरीर में एक प्रतिगामी दिशा में ले जाया जाता है, जहां विकास और विभेदन संकेतों को नाभिक [12] में प्रचारित किया जाता है। पैथोलॉजिकल स्थितियों में, बीएफसीएन न्यूरॉन्स में रब5 की अधिक सक्रियता होती है, जिसके परिणामस्वरूप बड़े शुरुआती एंडोसोम होते हैं। ये एंडोसोम एनजीएफ संकेतों के प्रतिगामी अक्षीय परिवहन में हस्तक्षेप करते हैं। इसके अतिरिक्त, रब5 गतिविधि में वृद्धि मोटर प्रोटीन को भी प्रभावित कर सकती है, एक्सोनल ट्रांसपोर्ट को बदल सकती है, और सेल बॉडी को ट्रॉफिक सिग्नल के परिवहन में दोष न्यूरोनल एट्रोफी [12] की ओर ले जाती है।

इस संबंध में, GEF RIN3 ट्रॉफिक संकेतों [77,97] के परिवहन में Rab5 की अतिसक्रियता से संबंधित है। इसके अलावा, जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडीज (GWAS) ने RIN3 को AD [12,98–100] विकसित होने के जोखिम से जोड़ा है। हालाँकि, यह अभी भी स्पष्ट करने की आवश्यकता है कि क्या RIN3 फ़ंक्शन और अभिव्यक्ति AD में बदल दी गई है और यदि अन्य Rab5 GEFs AD [12] में Rab5 ओवर-एक्टिवेशन के अधीन हैं। फिर भी, एक और संभावित तंत्र है जो रब5 के अतिसक्रियता की व्याख्या कर सकता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, CTF एंडोसोम्स में APPL1 की भर्ती करता है, जो रब 5-GTP को स्थिर करता है। यह परिसर विकृत एंडोसाइटिक मार्गों के साथ-साथ परिवर्तित एक्सोनल ट्रांसपोर्ट [12,91] की ओर जाता है। पीडी के संबंध में, मानव-सिन को संवैधानिक रूप से व्यक्त करने वाले murine मॉडल ने रब5 के -syn-आश्रित सक्रियण का प्रदर्शन किया है, जो रब5 और डायनेन कॉम्प्लेक्स में विकृति का कारण बनता है, जिसके परिणामस्वरूप एंडोसोमल डिसफंक्शन होता है। यह अंतर्निहित तंत्र हो सकता है जो पीडी [12,93] में प्रतिगामी एक्सोनल ट्रांसपोर्ट और परिणामी न्यूरोनल एट्रोफी में विकृति की व्याख्या करेगा।

2.3। रब7

Rab7 GTPase वेसिकुलर ट्रांसपोर्ट को नियंत्रित करता है, विशेष रूप से लेट एंडोसाइटिक पाथवे [101]। यह एंडोसोम की परिपक्वता में, एंडोसोम और लाइसोसोम के परिवहन में, देर से एंडोसोम और लाइसोसोम के संलयन में, और लाइसोसोमल बायोजेनेसिस [26,101,102] में एक मौलिक भूमिका प्रस्तुत करता है। रब7 ऑटोफैगोसोम [103] के ट्रैफिक में भी भाग लेता है। इन सभी प्रक्रियाओं के महत्व को ध्यान में रखते हुए, रब7 को कैंसर [26] और न्यूरोडिजनरेशन [104] के लिए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में प्रस्तावित किया गया है। Rab7 सक्रियण की मध्यस्थता GEF सोम 1-Ccz1 [27,105,106] द्वारा की जाती है। तंत्र जिसके द्वारा Mon 1-Ccz1, Rab7 सक्रियण की मध्यस्थता करता है, इसमें Rab5 का एक प्रभावी अणु होने की क्षमता होती है और शुरुआती एंडोसोम [102,107] में PI3P के साथ बातचीत करता है।

इस तरह, रब5 और रब7 के बीच आदान-प्रदान होता है और एंडोसोम प्रारंभिक एंडोसोम से देर से एंडोसोम [105,107] तक जाता है। दूसरी ओर, Rab7 के लिए वर्णित GAPs TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15, और EVI5-L [41] हैं। रब 7-देर के एंडोसोम और लाइसोसोम में जीटीपी अपने प्रभावकारक अणु के माध्यम से रब-इंटरेक्टिंग लाइसोसोमल प्रोटीन (आरआईएलपी) [108] का संकेत दे सकता है। आरआईएलपी डायनेइन-डायनेक्टिन मोटर कॉम्प्लेक्स की भर्ती करता है और इसके परिणामस्वरूप, एंडोसोम्स को सूक्ष्मनलिकाएं [109] के माइनस एंड की ओर ले जाया जाता है। FYVE और कॉइल्ड-कॉइल डोमेन युक्त प्रोटीन 1 (FYCO1) Rab7 का एक और प्रभावकारक अणु है जो सूक्ष्मनलिकाएं [110] के प्लस अंत की ओर वेसिकुलर परिवहन की मध्यस्थता करता है। इसके अलावा, FYCO1, Rab7 और LC3 प्रोटीन के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है, जो ऑटोफैगोसोम [111] की परिपक्वता के लिए जिम्मेदार है।

एक बार जब यह कॉम्प्लेक्स बन जाता है, तो ऑटोफैजिक पुटिकाओं को सूक्ष्मनलिका [110] के प्लस सिरे की ओर ले जाया जाता है। तंत्रिका तंत्र के संबंध में, रब7 द्वारा संचालित ऑटोफैगी और एंडोलिसोसोमल ट्रैफिक दोनों को एडी, पीडी, एचडी, या चारकोट-मैरी-टूथ टाइप 2बी (सीएमटी2बी) [104,112] जैसी विकृतियों से जोड़ा गया है। Rab7 जहरीले पेप्टाइड्स जैसे A vesicles [23] या AD [29] में Tau स्राव और PD [30] में -syn निकासी के यातायात में शामिल है।

2.3.1। रब7 और टीआरविषाक्त पेप्टाइड्स की fffficing

एडी में, एक संचय एपीपी प्रसंस्करण में एक विकृति का परिणाम हो सकता है, साथ ही जहरीले ओलिगोमर्स [113] के उन्मूलन में एक दोष भी हो सकता है। इसलिए, ए जैसे जहरीले पेप्टाइड्स की निकासी के लिए रब5 और रब 7-नियंत्रित एंडोलिसोसोमल ट्रैफिक महत्वपूर्ण हैं। इस संबंध में, N2a न्यूरोब्लास्टोमा माउस सेल लाइन के साथ-साथ चूहों से प्राथमिक न्यूरोनल संस्कृतियों में किए गए अध्ययनों ने प्रदर्शित किया है कि A 1-42 रब 5- में प्रारंभिक अवस्था में और बाद में सकारात्मक प्रारंभिक एंडोसोम में आंतरिक है। रब में7-पॉजिटिव लेट एंडोसोम्स [23]। ये आंकड़े बताते हैं कि एंडोसाइटिक मार्ग सक्रिय रूप से ए की निकासी और / या उन्मूलन में शामिल है।

रब5 और रब7 के प्रभावी-नकारात्मक रूपों का अतिअभिव्यक्ति, उनके प्रभावकारक अणुओं के माध्यम से सिग्नल को बांधने और प्रसारित करने में असमर्थ, एंडोसोम्स [23] में ए 1-42 मोनोमर्स और ओलिगोमर्स के साथ इन जीटीपीसेस के कोलोकलाइज़ेशन को बाधित करता है। यह ए क्लीयरेंस में इन GTPases और एंडोसाइटोसिस की भागीदारी का समर्थन करता है। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि रब5- और रब7-मध्यस्थता वाले विकृतीकृत एंडोलिसोसमल मार्ग का विषैला प्रभाव होता है [24,87,88]। पोस्ट-मॉर्टम एडी दिमाग ने रब5 और रब7 प्रोटीन स्तर [87,88] में वृद्धि दिखाई है। इसके अलावा, चूहे के प्रांतस्था से प्राथमिक न्यूरॉन्स में एक अध्ययन ने प्रदर्शित किया है कि एक रब 5- और रब 7-ए के सक्रिय आंतरिककरण की मध्यस्थता 1-42 न्यूरोनल मौत [24] की ओर जाता है, और यह जोड़ना कि एंडोसाइटोसिस सामान्य अवरोधक फिनाइल आर्सिन ऑक्साइड (PAO) ने विषाक्तता को कम कर दिया।

इन परिणामों से पता चलता है कि रब 5- और रब 7-मध्यस्थ एंडोसाइटोसिस को रोकना AD [24] में न्यूरोनल मौत को रोकने के लिए एक चिकित्सीय रणनीति हो सकती है। ताऊ के लिए, तेजी से प्रगतिशील AD और 5XFAD चूहों के दिमाग वाले रोगियों के दिमाग ने रब7A प्रोटीन के स्तर को pTau [28] के साथ बढ़ा दिया। इसके अलावा, प्राथमिक कॉर्टिकल न्यूरॉन्स और हेला कोशिकाओं में रब7ए ओवरएक्प्रेशन ने ताऊ स्राव को प्रेरित किया [29]। इसके विपरीत, Rab7A साइलेंसिंग, साथ ही इसके प्रभावी-नकारात्मक रूप की अतिअभिव्यक्ति, आंशिक रूप से ताऊ स्राव को अवरुद्ध करती है [29]। इन सभी आंकड़ों का मतलब यह हो सकता है कि रब7 डिसरेग्युलेशन ताऊ संचय में योगदान दे सकता है, साथ ही एडी [114] में इसके जहरीले प्रभावों के प्रचार के लिए भी।

2.3.2। मेम्ब्रेन रसीद की रब7 और एंडोलिसोसोमल ट्रैफिकिंगtors

एंडोलिसोसोमल पाथवे डिसफंक्शन पीडी से संबंधित है, और इस मार्ग में भाग लेने वाले जीन इस रोगजनन [115] से संबंधित हैं। Lrrk, D. मेलानोगास्टर में LRRK2 किनेज का होमोलोग, देर से एंडोसोम और लाइसोसोम की झिल्लियों में Rab7 के साथ इंटरैक्ट करता है और लाइसोसोम [116] के रब 7-निर्भर पेरिन्यूक्लियर स्थानीयकरण को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, Lrrk का उत्परिवर्ती रूप, रोगजनक LRRK2G2019S के अनुरूप, लाइसोसोम के पेरिन्यूक्लियर क्लस्टरिंग को बढ़ावा देता है। इस प्रकार, Rab7 और LRRK2G2019S पीडी [116] में डिसफंक्शनल एंडोलिसोसोमल पाथवे को कम कर सकते हैं।

यह बताया गया है कि LRRK2 एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) [31] के रब 7-पर निर्भर एंडोसाइटिक ट्रैफिक को नियंत्रित करता है। उत्परिवर्ती LRRK2G2019S की अभिव्यक्ति के कारण देर से एंडोसोमल ईजीएफआर तस्करी में देरी हुई और ईजीएफआर गिरावट में परिणामी देरी हुई। रब7 [31] के संवैधानिक रूप से सक्रिय रूप को ओवरएक्सप्रेस करके इन दोषों को वापस कर दिया गया था। रिसेप्टर्स की तस्करी को विनियमित करने के लिए रब7 की क्षमता पहले से ही मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) [33] के लिए चिकित्सीय दृष्टिकोण में उपयोग की जा चुकी है। रब7 का ओवरएक्प्रेशन टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) की उपस्थिति को नियंत्रित कर सकता है और इसलिए भड़काऊ प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है [33]। हालाँकि, Rab7 केवल रब GTPase नहीं है जो रिसेप्टर्स की तस्करी को नियंत्रित करता है।

उदाहरण के लिए, रब11, एंडोसोम [117] के माध्यम से टीएलआर तस्करी को नियंत्रित करता है। इस संबंध में, Evi5, एक Rab11GAP में विशिष्ट एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNPs) की उपस्थिति को MS [118] के विकास के लिए उच्च संवेदनशीलता के साथ सहसंबद्ध किया गया है। इससे पता चलता है कि रब11 टीएलआर रिसेप्टर्स को रिसाइकिल कर सकता है, जो सहज प्रतिरक्षा को प्रभावित करता है। हाल ही में, Evi5 को MS [119] के साथ जोड़ा गया है और इसे बीमारी के लिए एक मार्कर के रूप में इस्तेमाल किया गया है [120]। ये डेटा न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में रिसेप्टर्स के पुनर्चक्रण को बढ़ावा देने के लिए एक दृष्टिकोण के रूप में रब जीटीपीसेस सिग्नलिंग विनियमन का पता लगाने के लिए आमंत्रित करते हैं।

2.3.3। पार्किन/रब7/आरआईएलपी

पार्किन पीडी से जुड़ा एक सर्वव्यापक E3 लिगेज है, क्योंकि इस एंजाइम में उत्परिवर्तन रोग के विकास के लिए दूसरा सबसे आम आनुवंशिक जोखिम कारक है [121]। Rab7 K38 अवशेष सर्वव्यापकता Rab7 को एक सक्रिय रूप में बनाए रखता है और परिणामस्वरूप एंडोसाइटिक ट्रैफ़िक [32] को प्रभावित करता है। कार्यात्मक पार्किन की कमी वाले पीडी रोगियों से प्राथमिक फाइब्रोब्लास्ट कल्चर के साथ प्रयोग और रब7के38आर म्यूटेंट को ओवरएक्सप्रेस करने वाली कोशिकाओं में जिसे सर्वव्यापक नहीं किया जा सकता है, ने प्रदर्शित किया कि इन स्थितियों में, रब7- इंटरेक्टिंग लाइसोसोमल प्रोटीन (आरआईएलपी) से बंधने की रब7 क्षमता कम हो गया है [32]। आरआईएलपी एक रब7 प्रभावकारक अणु है जो पार्किन/रब7 अक्ष संकेतन को ट्रांसड्यूस करने में शामिल है।

विशेष रूप से, आरआईएलपी डायनेइन-डायनेक्टिन मोटर कॉम्प्लेक्स की भर्ती करता है ताकि पुटिकाओं को सूक्ष्मनलिकाएं [108,109] के माइनस एंड की ओर ले जाया जा सके। सांग और सहयोगियों के अनुसार, पार्किन-/- कोशिकाओं में एन्डोसाइटिक परिवर्तन का मुख्य कारण रब7 डिसरेग्यूलेशन हो सकता है। इसके अलावा, पार्किन/रब7/एंडोसाइटोसिस अक्ष के ये विकार पीडी पैथोलॉजी [32] की प्रगति में योगदान कर सकते हैं।

2.3.4। रब7 और ए.यूtophagy

Rab7 अपने सक्रिय रूप में ऑटोफैगोसोम के गठन को नियंत्रित कर सकता है, साथ ही इसकी परिपक्वता और सूक्ष्मनलिकाएं [104] की ओर परिवहन कर सकता है। रब7 का अध्ययन और ऑटोफैगी में इसकी भूमिका न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [104] के उपचार के लिए रणनीतियों के विकास की सुविधा प्रदान कर सकती है। Rab7 CMT2B न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी में ऑटोफैगी से संबंधित है। यह विकृति रब7 में अलग-अलग मिसेंस म्यूटेशन के कारण होती है जो रब7 के स्थानीयकरण को ऑटोफैजिक डिब्बों में कम करती है और ऑटोफैगी [8,34] को कम करती है। यह वर्णन किया गया है कि CMT2B, Rab7 की शिथिलता का प्रत्यक्ष परिणाम है, हालांकि अभी भी यह स्पष्ट करने की आवश्यकता है कि क्या पैथोलॉजी Rab7 के कार्य के नुकसान [8] के कारण ऑटोफैजिक मार्ग में कमी का परिणाम है।

पीडी के संबंध में, HEK293 और D. मेलानोगास्टर -synA53T के साथ अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि Rab7 overexpression -syn समुच्चय [30] की निकासी का पक्षधर है। इसके अलावा, लेखकों ने पहचान की कि Rab7 मानव मूल नाइग्रा [30] में न्यूरोमेलानिन कणिकाओं में स्थानीयकृत है। रब7/न्यूरोमेलेनिन ग्रैन्यूल्स ऑटोफैगोसोम-जैसे सुरक्षात्मक अंग हैं। रब7 इन कणिकाओं के जैवजनन और -सिन समुच्चय [30] की निकासी में भाग लेता है। इसके अलावा, डी। मेलानोगास्टर में रब7 ओवरएक्प्रेशन ने फेनोटाइप को बचाया और लोकोमोटर घाटे में सुधार किया [30]। फिर भी, Rab7 केवल रब GTPase नहीं है जिसे ऑटोफैगी के माध्यम से -syn निकासी को नियंत्रित करने के लिए वर्णित किया गया है। हाल ही में, Rab27b को एंडोलिसोसोमल ट्रैफ़िक को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है और इस प्रकार ऑटोफैगी [122] के माध्यम से -syn का स्राव और निकासी होती है।

तदनुसार, shRNA द्वारा Rab27b को शांत करने से अघुलनशील -syn के अंतःकोशिकीय स्तर में वृद्धि हुई। इसके अतिरिक्त, पीडी रोगियों के पोस्ट-मॉर्टम मस्तिष्क ने रब27बी [122] के प्रोटीन स्तर में वृद्धि दिखाई है। हालांकि वे ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं से संबंधित नहीं हैं, अन्य रब जीटीपीसेस भी -सिन के होमोस्टैसिस में भाग लेते हैं; जबकि उनमें से कुछ समुच्चय की निकासी के पक्ष में हैं, अन्य उनके गठन के पक्ष में हैं। उदाहरण के लिए, Rab39B शास्त्रीय रूप से GA और पोस्ट-सिनैप्टिक झिल्ली के बीच परिवहन को नियंत्रित करता है। PD में, Rab39B में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप GTPase के कार्य का नुकसान हुआ है और इसके परिणामस्वरूप -syn होमियोस्टेसिस [123,124] का अपचयन हुआ है।

इसके विपरीत, पीडी रोगियों ने रब35 के बढ़े हुए स्तर दिखाए हैं, जो संवर्धित एकत्रीकरण और -synA53T [125] के स्राव को बढ़ावा देता है। इसके अलावा, प्राथमिक सेल संस्कृतियों और इन विवो प्रयोगों ने प्रदर्शित किया कि LRRK 2-मध्यस्थ रब5 डिसरेगुलेशन ने गंभीर न्यूरोटॉक्सिसिटी और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स [57,58] की हानि को प्रेरित किया।

क्यों धनिया खाने से अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग को रोका जा सकता है

Cistanche में कई सक्रिय यौगिक होते हैं जिन्हें न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाया गया है, जो अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग की प्रगति को रोकने या धीमा करने में मदद कर सकते हैं। इन यौगिकों में इचिनाकोसाइड, एक्टियोसाइड और वर्बास्कोसाइड शामिल हैं, जिनमें एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटीऑक्सीडेंट गुण पाए गए हैं जो न्यूरॉन्स को नुकसान से बचा सकते हैं और मस्तिष्क में सूजन को कम कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, सिस्टैंच को एसिटाइलकोलाइन के स्तर को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है, एक न्यूरोट्रांसमीटर जो सीखने और स्मृति के लिए महत्वपूर्ण है, जिसे अल्जाइमर रोग में कम किया जा सकता है। जबकि इन बीमारियों को रोकने के लिए सिस्टंच के संभावित लाभों को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है, ये प्रारंभिक निष्कर्ष आशाजनक हैं।

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करने के लिए जारी

अलाज़्ने अरराज़ोला सस्त्रे 1,2, मिरियम ल्यूक मोंटोरो 1, हैड्रियानो एम. लसेरडा 3, फ़्रांसिस्को ललावेरो 1,4,* और जोस एल. ज़ुगाज़ा 1,2,5,

1 अचुकारो बास्क सेंटर फॉर न्यूरोसाइंस, यूपीवी/ईएचयू का साइंस पार्क, 48940 लीओआ, स्पेन; alazne.arrazola@ehu.eus (आस); miriamluquem@gmail.com (एमएलएम)

2 डिपार्टमेंट ऑफ जेनेटिक्स, फिजिकल एंथ्रोपोलॉजी एंड एनिमल फिजियोलॉजी, यूनिवर्सिटी ऑफ बास्क कंट्री UPV/EHU, 48940 Leioa, स्पेन

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 अस्पताल 12 डी ऑक्टुब्रे रिसर्च इंस्टीट्यूट (i प्लस 12), 28041 मैड्रिड, स्पेन 5 IKERBASQUE, बास्क फाउंडेशन फॉर साइंस, 48013 बिलबाओ, स्पेन * पत्राचार: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (जेएलजेड)