मेसेनकाइमल स्टेम / स्ट्रोमल सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम भाग 2

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4.2.टी सेल विनियमन

MSC-exosomes भी T कोशिकाओं के कार्यों या गतिविधियों को व्यवस्थित करते हैं (तालिका 3)। BM-MSC-exosomes को Th1 को Th2 में बदलने और PBMCs [97] में Th17 भेदभाव को कम करने की सूचना मिली थी। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि BM-MSC-exosomes ने PBMCs में Tregs के स्तर को बढ़ा दिया। इन प्रभावों को टीएनएफ- और आईएल -1 जैसे प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स के दमन और विरोधी भड़काऊ साइटोकाइन टीजीएफ- [9] की वृद्धि से मध्यस्थ किया जा सकता है। एक अन्य रिपोर्ट से यह भी पता चला है कि बीएम-एमएससी-एक्सोसोम दमा के रोगियों [98] से पीबीएमसी में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं। PBMCs में IL-10 और TGF- 1 के अपग्रेडेशन के माध्यम से BM-MSC-exosomes द्वारा Tregs के प्रसार और प्रतिरक्षा-दमन क्षमता को बढ़ावा दिया गया था। TGF-/IFN- -उत्तेजित UC-MSCs 99】 से प्राप्त एक्सोसोम द्वारा Tregs भी प्रेरित थे।सिनोमोरियम लाभइस Treg विनियमन का प्रस्तावित तंत्र एक एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल (APC) है-लेकिन एक CD4 प्लस T सेल-आश्रित मार्ग नहीं है [97]। एक पिछली रिपोर्ट ने प्रदर्शित किया कि सक्रिय APCs द्वारा Tregs के विभेदन की मध्यस्थता की जाती है, जो कि ESC-MSC-exosomes द्वारा माइलॉयड विभेदन प्राथमिक प्रतिक्रिया 88 (MYD88) -निर्भर तरीके से प्रेरित है [100]। यह भी बताया गया है कि माउस एएससी-एक्सोसोम स्ट्रेप्टोजोटोकिन-प्रेरित ऑटोइम्यून टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस [100] के साथ चूहों की प्लीहा मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में ट्रेग्स की आबादी में वृद्धि को प्रेरित करते हैं। मानव बीएम-एमएससी-एक्सोसोम [101] द्वारा मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) माउस प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस मॉडल में ट्रेग के अपग्रेडेशन की भी रिपोर्ट की गई है, और माउस बीएम-एमएससी द्वारा एक कंकनावलिन ए (कॉन ए) -इंडोर्ड माउस लीवर इंजरी मॉडल- एक्सोसोम [102]। बीएम-एमएससी-एक्सोसोम द्वारा सक्रिय टी और बी लिम्फोसाइटों के प्रसार के डाउनरेगुलेशन को भी सूचित किया गया है [103]। ध्यान दें, डेल फत्तोर एट अल द्वारा अध्ययन। और डि ट्रैपानी एट अल। ने दिखाया है कि BM-MSC से EVs, MSCs के विपरीत Treg विभेदन को शामिल करके अप्रत्यक्ष रूप से Tcell प्रसार को दबाते हैं, जो सीधे T सेल प्रसार [103,104] को दबाते हैं। इसके अलावा, आकार अपवर्जन क्रोमैटोग्राफी द्वारा शुद्ध किए गए यूसी-एमएससी-ईवी ने केवल टी सेल प्रसार पर एक निरोधात्मक प्रभाव दिखाया और साइटोकिन प्रतिक्रिया और मोनोसाइट ध्रुवीकरण [105] को प्रेरित नहीं किया। MSC-exosomes द्वारा इन नियमों के आणविक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

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4.3. त्वचा में सूजन

यह बताया गया कि मानव बीएम-एमएससी-एक्सोसोम चूहों में फोटोएजिंग और सूजन को कम करते हैं, जो त्वचीय उम्र बढ़ने को रोकने और उसका इलाज करने में मददगार हो सकते हैं [107]। मानव एएससी-एक्सोसोम को सूजन और एपोप्टोसिस [108] को कम करके फ्लैप प्रत्यारोपण मॉडल के चूहे आईआर चोट में नवविश्लेषण और त्वचा के फ्लैप के अस्तित्व को बढ़ाने के लिए सूचित किया गया था। इस प्रायोगिक सेटिंग में, एच, ओ 2- पूर्व शर्त वाले एएससी से प्राप्त एएससी-एक्सोसोम के बिना शर्त वाले एएससी की तुलना में बेहतर परिणाम थे। एटोपिक जिल्द की सूजन (एडी), एक प्रतिनिधि त्वचा सूजन की बीमारी के इलाज के लिए सूजन का विनियमन भी महत्वपूर्ण है। यह प्रदर्शित किया गया है कि मानव एएससी-एक्सोसोम दो अलग-अलग माउस मॉडल में आईएल -4, आईएल -5, आईएल -13, आईएल जैसे कई साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति और अभिव्यक्ति को कम करके दो अलग-अलग माउस मॉडल में सुधार कर सकते हैं। -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy, और थाइमिक स्ट्रोमल लिम्फोपोइटिन (TSLP)[20,109]। Th2 साइटोकिन्स, जैसे IL-4, IL-5, I-13, और IL-31, मुख्य रूप से सक्रिय Th2 कोशिकाओं द्वारा निर्मित, एलर्जी के विकास में महत्वपूर्ण योगदान कारक हैं। त्वचा में सूजन [158,159]।रेगिस्तान जलकुंभीविशेष रूप से, IL-4, IL-13, और I-31 सहित Th2 साइटोकिन्स AD[160] के लिए चिकित्सीय लक्ष्य हैं। इसके अतिरिक्त, एएससी-एक्सोसोम ने भड़काऊ डेंड्राइटिक एपिडर्मल कोशिकाओं (आईडीईसी, सीडी 86 प्लस, और सीडी 206 प्लस) की घुसपैठ को भी कम कर दिया, जिसके कारण एडी [20] की घाव वाली त्वचा में प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स की रिहाई हुई। एक साथ लिया गया, MSC-exosomes विरोधी भड़काऊ गुणों के साथ मैक्रोफेज M2 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देने और M1 मैक्रोफेज और IDECs जैसे प्रो-भड़काऊ साइटोकाइन-रिलीजिंग कोशिकाओं को कम करके त्वचा पुनर्जनन में प्रमुख खिलाड़ी हैं।

4.4. अन्य सूजन संबंधी बीमारियों में इम्यूनोमॉड्यूलेशन

विभिन्न भड़काऊ रोग मॉडल में MSC-exosomes द्वारा प्रतिरक्षण भी बताया गया था। उदाहरण इस प्रकार हैं: (1) मेलाटोनिन-पूर्वानुकूलित चूहे BM-MSCs के एक्सोसोम ने ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस को कम करके, एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन को बढ़ाकर और एंजियोजेनेसिस को बढ़ाकर चूहे के गुर्दे की IR चोट मॉडल में गुर्दे की चोट को कम किया। 110]. इसके अलावा, माउस बीएम-एमएससी-एक्सोसोम ने सीसीआर 2-आश्रित तरीके से गुर्दे की चोट को कम किया [111]। मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम को ऑटोफैगी-आश्रित तरीके से चूहों में सिस्प्लैटिन-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) को कम करने के लिए भी सूचित किया गया है [112]; (2) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम ने चूहों में प्रायोगिक ऑटोइम्यून यूवाइटिस को कम किया [ 113];(3) मानव प्लेसेंटा-व्युत्पन्न MSC (PL-MSC) -एक्सोसोम ने माउस ड्यूचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (DMD) मॉडल में ऊतक फाइब्रोसिस और सूजन को आंशिक रूप से miR-29c[114] की डिलीवरी के माध्यम से कम किया; (4) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम ने टीएसजी -6 [115] या मैक्रोफेज की डिलीवरी के माध्यम से फुफ्फुसीय सूजन और वायुकोशीय-केशिका रिसाव को कम करके बीपीडी के साथ नवजात चूहों में फेफड़े, हृदय और मस्तिष्क की विकृति में सुधार किया। एम2 ध्रुवीकरण [86];(5) रेबीज वायरल ग्लाइकोप्रोटीन (आरवीजी) पेप्टाइड द्वारा माउस बीएम-एमएससी-एक्सोसोम की लक्षित डिलीवरी ने पट्टिका जमाव को कम करके ट्रांसजेनिक एपीपी/पीएस1 चूहों के संज्ञानात्मक कार्य में सुधार किया, ए का स्तर, एस्ट्रोसाइट्स की सक्रियता, और प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स टीएनएफ-, आईएल-, और आईएल -6 की अभिव्यक्ति, एल में वृद्धि करते हुए आईएल -10, आईएल 4, और आईएल -13 [116]; (6) मानव बीएम-एमएससी-ईवीएस ने पोस्ट-इस्केमिक इम्यूनोसप्रेशन को क्षीण करके स्टोक चूहों में न्यूरोलॉजिकल हानि और दीर्घकालिक न्यूरोप्रोटेक्शन में सुधार किया। और लिम्फोपेनिया, और साथ ही उत्तेजक न्यूरोजेनेसिस और एंजियोजेनेसिस [117]; और (7) माउस बीएम-एमएससी-एक्सोसोम ने माउस डायबिटिक पेरिफेरल न्यूरोपैथी मॉडल में थर्मल और मैकेनिकल उत्तेजनाओं के लिए दहलीज को कम कर दिया, जो मैक्रोफेज ध्रुवीकरण में शामिल कई कारकों को विनियमित करते हैं। TLR4/NF-kB सिग्नलिंग मार्ग को लक्षित करने वाले miRNAs की डिलीवरी [118]।फ्लेवोनोइड निष्कर्षण विधि पीडीएफअन्य सूजन संबंधी बीमारियां, जिन्हें एमएससी-एक्सोसोम या एमएससी-ईवी द्वारा संशोधित किया जा सकता है, में ओए [119,120], इंटरवर्टेब्रल डिस्क डिजनरेशन (आईवीडीडी) [123], रीढ़ की हड्डी में चोट [124-126], मायोकार्डियल इंफार्क्शन [127,128] शामिल हैं। तीव्र फेफड़े की चोट (एएलआई) [129-131], इडियोपैथिक फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस (आईपीएफ) [132], यकृत आईआर चोट [133], यकृत फाइब्रोसिस [134], तीव्र यकृत विफलता [135], आईबीडी [92,136], नेक्रोटाइज़िंग आंत्रशोथ [137], उदर महाधमनी धमनीविस्फार [1391। मस्तिष्क की चोटें [139-143 एल, मूत्रमार्ग की सख्ती [144एल, स्थिति मिरगी (एसई) [145,146], रेटिना की चोटें [147,148], सेप्सिस [150], और भ्रष्टाचार-बनाम -होस्ट रोग (जीवीएचडी) [150]। MSC-exosomes के इम्युनोमोड्यूलेशन को स्टेरॉयड-दुर्दम्य GvHD [151] से पीड़ित रोगी के लिए एक एलोजेनिक सेटिंग में उनके पहले नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग में उजागर किया गया था। इस अध्ययन में, MSC-exosomes ने रोगी की प्रतिरक्षा कोशिकाओं की स्थिति को संशोधित किया। MSC-exosome-मध्यस्थता APC सक्रियण द्वारा Tregs का विभेदन GvHD [99] के दमन में योगदान कर सकता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

सारांश में, MSC-exosomes या MSC-EVs ध्रुवीकरण और M2 मैक्रोफेज और Tregs के भेदभाव को प्रेरित करके विभिन्न रोग सेटिंग्स में भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को दबाते हैं। यद्यपि सटीक कार्गो रचनाओं और एक्सोसोम के एमओए का और अध्ययन करने की आवश्यकता है, बढ़ते सबूत बताते हैं कि एमएससी-एक्सोसोम में एमएससी के समान विरोधी भड़काऊ और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गुण होते हैं, जो सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के उपचार के साथ-साथ त्वचा के लिए भी फायदेमंद हो सकते हैं। पुनर्जनन हालाँकि, MSC-exosomes में MSCs से अलग इम्युनोमोडायलेटरी तंत्र भी हो सकते हैं, जिन्हें नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में आवेदन की सुविधा के लिए और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता है।

5. एमएससी-एक्सोसोम के एंटी-एजिंग प्रभाव

समय के साथ जीवों की शारीरिक प्रक्रियाओं की अपरिवर्तनीय गिरावट के रूप में परिभाषित बुढ़ापा, नौ लक्षणों की विशेषता है: सेलुलर सिनेसेंस, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, डीरेग्युलेटेड न्यूट्रिएंट सेंसिंग, एपिजेनेटिक परिवर्तन, टेलोमेयर एट्रिशन, जीनोमिक अस्थिरता, परिवर्तित इंटरसेलुलर कम्युनिकेशन और स्टेम सेल थकावट [161,162] ]. इनमें से, सेलुलर बुढ़ापा हाल ही में जटिल उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में प्रमुख कारकों में से एक के रूप में केंद्रित किया गया है क्योंकि यह अन्य हॉलमार्क [163] के साथ जुड़ा हुआ है। उम्र के साथ कशेरुकियों के ऊतकों में सेन्सेंट कोशिकाएं जमा हो जाती हैं।flavonoidsदिलचस्प बात यह है कि जानवरों में सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाने से उम्र से संबंधित बीमारियों की शुरुआत में देरी होती है [164-168]। सेनेसेंस को Gl चरण में एक स्थिर कोशिका-चक्र गिरफ्तारी और एक भड़काऊ प्रतिक्रिया की विशेषता है, जिसे सेनेसेंस से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (SASP) कहा जाता है, जो कि सीनेसेंट कोशिकाओं के आसपास के माइक्रोएन्वायरमेंट को संशोधित करता है [161]। क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को खत्म करने और संभावित घातक सेल परिवर्तन को रोकने के लिए, जीर्णता तनाव, डीएनए क्षति, ऑन्कोजीन सक्रियण, टेलोमेयर क्षति या छोटा, सूजन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, ऑक्सीडेटिव तनाव और नशीली दवाओं के अपमान सहित इंट्रासेल्युलर और बाह्य तनाव से प्रेरित है। [161,169] . एसएएसपी के घटकों में वृद्धि कारक, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, और बाह्य मैट्रिक्स रीमॉडेलिंग एंजाइम [170-172] शामिल हैं। एसएएसपी, फ्रांसेस्ची एट अल द्वारा गढ़ा गया एक शब्द, सूजन में योगदान देता है। 2000 में, जो उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं से जुड़ी निम्न-श्रेणी, नियंत्रित, स्पर्शोन्मुख, पुरानी और प्रणालीगत सूजन का वर्णन करता है [173]। दरअसल, कई सबूत बताते हैं कि सूजन अंततः उम्र से संबंधित बीमारियों को जन्म दे सकती है [174-176]। इस प्रकार, एसएएसपी और सूजन प्रक्रियाओं को दबाने वाले हस्तक्षेप विभिन्न पुरानी बीमारियों को कम करने की क्षमता रख सकते हैं [177]। इसके अलावा, सेन्सेंट कोशिकाएं सेनेसेंस से जुड़े -गैलेक्टोसिडेज़ (एसए - - गैल) की अभिव्यक्ति प्रदर्शित करती हैं, p53, p21, p16, और -H2AX सहित mRNAs / प्रोटीन में वृद्धि होती है, और सेल प्रसार 【161】 में कमी होती है।

5.1. सेनेसेंस में ईवीएस

ईवीएस या एक्सोसोम की भूमिका उनकी उत्पत्ति कोशिकाओं के आधार पर, सेनेसेंस फेनोटाइप को स्थानांतरित करने और कम करने या यहां तक ​​​​कि कायाकल्प कोशिकाओं को फिर से जीवंत करने में होती है। अध्ययनों से पता चलता है कि ईवी या एक्सोसोम एसएएसपी और उम्र से संबंधित रोग मार्कर [169-171] के नए घटकों के रूप में कार्य करते हैं। ईवीएस या एक्सोसोम में उम्र से संबंधित परिवर्तनों के परिणाम निम्नलिखित हैं: (1) फ़ाइब्रोब्लास्ट, एपिथेलियल कोशिकाओं और कैंसर कोशिकाओं के जीर्णता के दौरान जारी ईवी या एक्सोसोम की संख्या में वृद्धि [178,179];(2) कमी मनुष्यों में कम से कम 30 से 60 के दशक तक, साथ ही चूहों और चूहों [180-182] में ईवीएस को प्रसारित करने के स्तरों में; और (3) उम्र बढ़ने या बुढ़ापा से जुड़े ईवी या एक्सोसोम संरचना (miRNAs, प्रोटीन, या लिपिड) के परिवर्तन [171, 183-189]। वास्तव में, ईवीएस या एक्सोसोम सामान्य और रोग स्थितियों [169, 190-195] दोनों में, सेनेसेंट या रोगग्रस्त कोशिकाओं से सामान्य कोशिकाओं तक सामान्य कोशिकाओं में संक्रमण करते हुए, पेराक्रिन सेनेसेंस की मध्यस्थता करते हैं। यह पैरासरीन बुढ़ापा लक्ष्य कोशिकाओं द्वारा एक्सोसोम के उत्थान के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है और एक्सोसोम पीढ़ी के निषेध द्वारा रोका जाता है [169]।

यह भी बताया गया है कि विभिन्न लंबे नॉनकोडिंग आरएनए (एनसीआरएनए) सेन्सेंट कोशिकाओं से एक्सोसोम में समृद्ध होते हैं और संचित साक्ष्य से पता चलता है कि ये आरएनए एथेरोस्क्लेरोसिस, टाइप 2 मधुमेह, ऑस्टियोपोरोसिस, ओए, रुमेटीड जैसे उम्र से संबंधित बीमारियों की प्रगति में योगदान कर सकते हैं। गठिया, पार्किंसंस रोग और मल्टीपल स्केलेरोसिस [196]। यह भी बताया गया है कि विभिन्न लंबे नॉनकोडिंग आरएनए (एनसीआरएनए) सेन्सेंट कोशिकाओं से एक्सोसोम में समृद्ध होते हैं, और संचित साक्ष्य से पता चलता है कि ये आरएनए एथेरोस्क्लेरोसिस, टाइप 2 मधुमेह, ऑस्टियोपोरोसिस, ओए जैसी उम्र से संबंधित बीमारियों की प्रगति में योगदान कर सकते हैं। रूमेटोइड गठिया, पार्किंसंस रोग, और एकाधिक स्क्लेरोसिस। उदाहरण के लिए, एथेरोस्क्लेरोसिस में, ऑक्सीकृत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (ऑक्सीएलडीएल) के संपर्क में आने वाले मोनोसाइट्स रोग की प्रगति को बढ़ाते हैं। चेन एट अल द्वारा एक अध्ययन। ने दिखाया है कि टीएचपी -1, एक मोनोसाइट सेल लाइन, जिसे ऑक्सएलडीएल के साथ इलाज किया जाता है, एक्सोसोमल lncRNA GAS5 के महत्वपूर्ण अपचयन को दर्शाता है, और ये एक्सोसोम एंडोथेलियल कोशिकाओं के एपोप्टोसिस का कारण बनते हैं [197]। रुआन एट अल द्वारा एक्सोसोमल lncRNA की भूमिका पर भी प्रकाश डाला गया। इस अध्ययन में, यह पाया गया कि मधुमेह रोगियों में एक्सोसोमल lncRNA-p3134 सामग्री गैर-मधुमेह विषयों [198] की तुलना में अधिक थी। प्रोटीन कार्गो को स्थानांतरित करके सेन्सेंट कोशिकाएं भी प्रभाव डालती हैं। उदाहरण के लिए, ड्रग-प्रेरित सेन्सेंट मल्टीपल मायलोमा कोशिकाओं से एक्सोसोम आईएल -15आरए और आईएल-15 [199] को स्थानांतरित करके एनके कोशिकाओं के सक्रियण और प्रसार को बढ़ावा देते हैं। एक साथ लिया गया, सीनेसेंट कोशिकाओं से ईवीएस रोग मार्कर के रूप में काम कर सकते हैं।

5.2.एंटी-एजिंग प्रभाव

यह मायावी रहा है कि परिसंचारी मध्यस्थ युवा जीवों के पैराबायोसिस द्वारा पुराने जीवों के कई ऊतकों को फिर से जीवंत करने के लिए जिम्मेदार हैं [200]। हाल ही में, यह प्रदर्शित किया गया था कि युवा चूहों के प्लाज्मा से ईवीएस एक्सोसोमल निकोटीनैमाइड फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ (एन amp) [201] के माध्यम से उम्र बढ़ने में देरी करके पुराने चूहों के जीवनकाल का विस्तार करते हैं। एक अन्य अध्ययन ने यह भी बताया कि युवा चूहों से एक्सोसोम पुराने चूहों के ऊतक में miR-126b-5p स्थानांतरित कर सकते हैं, और उम्र बढ़ने से जुड़े अणुओं जैसे p16, mTOR, IGF{{6 की अभिव्यक्ति को उलट सकते हैं। }}आर, और टेलोमेरेस-संबंधित जीन जिनमें मेन1, एमआरई11ए, टीईपी1, टर्फ2, टर्ट, और टीएनक्स शामिल हैं, वृद्ध चूहों में [202]। एक अन्य रिपोर्ट से पता चला है कि युवा चूहों के सीरम से प्राप्त ईवीएस ने वृद्ध टी-सेल इम्युनोटोलरेंस [203] को आंशिक रूप से फिर से जीवंत करके पुराने चूहों में सूजन को कम कर दिया। हाइपोथैलेमिक स्टेम / पूर्वज कोशिकाओं का प्रत्यारोपण, जो आनुवंशिक रूप से उम्र बढ़ने से संबंधित हाइपोथैलेमिक सूजन से बचने के लिए इंजीनियर थे, को उम्र बढ़ने की मंदता और मध्यम आयु वर्ग के चूहों में जीवन काल के विस्तार को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया था [204]।

इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि बढ़ते प्रमाण बताते हैं कि सेल्युलर सेनेस को ईवीएस या स्टेम सेल से प्राप्त एक्सोसोम द्वारा कम या उलट किया जा सकता है (तालिका 4) [205-214]। मानव एएससी-एक्सोसोम ने एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं (ईपीसी) के उच्च ग्लूकोज-प्रेरित समय से पहले बुढ़ापा को कम कर दिया और मधुमेह के चूहों में घाव भरने को बढ़ाया [205]। एक ही अध्ययन में, मानव एएससी-एक्सोसोम में परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2- संबंधित कारक 2 (एनआरएफ 2) के ओवरएक्प्रेशन ने ईपीसी के समय से पहले बुढ़ापा को कम कर दिया और विभिन्न प्रोटीनों की अभिव्यक्ति को संशोधित करके मधुमेह के चूहों में घाव भरने को बढ़ावा दिया [205]। चूंकि मधुमेह के रोगियों में उच्च ग्लूकोज प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) और सूजन को प्रेरित करता है, जो बुढ़ापा को बढ़ावा देता है और ईपीसी के कार्य को बाधित करता है, एएससी-एक्सोसोम द्वारा ईपीसी के कम होने से मधुमेह के पैर के अल्सर [205] के उपचार के लिए फायदेमंद हो सकता है। यह भी बताया गया है कि मानव एएससी-एक्सोसोम में lncRNA MALAT1 होता है और चूहे के दर्दनाक मस्तिष्क चोट मॉडल [142] में कॉर्टिकल मस्तिष्क की चोट में कमी के साथ मोटर व्यवहार के कार्य को ठीक करता है। इसके बारे में, एक अध्ययन से पता चला है कि वृद्ध चूहों में MALATl अभिव्यक्ति कम हो जाती है और MALAT1 युक्त मानव UC-MSC-exosomes का उपचार D-galactose (gal) - उपचारित चूहों और H, O- उपचारित H9C2 कार्डियोमायोसाइट्स में वृद्धावस्था को रोकता है। 206]। MALATl स्टेमसेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम में एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए उम्मीदवारों में से एक है क्योंकि MALAT 1- UC-MSCs में दस्तक ने UM-MSC-exosomes के इन प्रभावों को समाप्त कर दिया। इसी तरह, एक्सोसोमल miR-146a को NF-B सिग्नलिंग [191] को लक्षित करके MSCs के पुरानेपन को नकारात्मक रूप से विनियमित करने के लिए जाना जाता था। हाल ही में, AF-MSC-exosomes में miR-146a को मानव ट्रोफोब्लास्ट कोशिकाओं में LPS- प्रेरित सूजन को कम करने के लिए सूचित किया गया था [215]। miR-146a को मानव UC-MSC-exosomes में TNF- -पूर्वकंडीशनिंग द्वारा समृद्ध होने के लिए भी जाना जाता है, और एक चूहे के मूत्रमार्ग सख्त मॉडल [145] में विरोधी भड़काऊ प्रभाव का मध्यस्थता करता है। एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम पेरोक्सीरेडॉक्सिन (PRDXs) को IPSC-EVs और BM-MSC-EVs [208] में अत्यधिक समृद्ध होने के रूप में सूचित किया गया था। इन ईवीएस द्वारा पीआरडीएक्स को स्थानांतरित करने से सेलुलर उम्र बढ़ने के फेनोटाइप्स जैसे SA - - gal, p21, p53, IL -1, IL -6, और -H2AX की प्रतिकृति और दोनों में वृद्धि हुई। आनुवंशिक रूप से प्रेरित सीनेसेंट MSCs 209】।हेस्परिडिन का उपयोग करता हैदिलचस्प बात यह है कि प्रोटिओमिक विश्लेषण से पता चला है कि एएससी-एक्सोसोम में पीआरडीएक्स 1, पीआरडीएक्स 4 और पीआरडीएक्स 6 [109] जैसे पीआरडीएक्स भी होते हैं। मानव एएससी-एक्सोसोम को ओए रोगियों 【209】 से ऑस्टियोब्लास्ट में आईएल -1 - प्रेरित बुढ़ापा को कम करने के लिए भी सूचित किया गया था। इस अध्ययन में, एएससी-एक्सोसोम ने न केवल एसए - - गैल, -H2AX के स्तर को कम किया, और IL-6 प्रोटीन, लेकिन प्रोस्टाग्लैंडीन E2, ऑक्सीडेटिव तनाव और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता के स्तर भी। यह बताया गया है कि एक्सोसोम में miR -214 अपने mRNA [216] के 3'-अनट्रांसलेटेड क्षेत्र (UTR) को लक्षित करके गतिभंग telangiectasia उत्परिवर्तित (ATM) प्रोटीन की अभिव्यक्ति को दबा कर एंडोथेलियल कोशिकाओं के जीर्णता को रोकता है। दिलचस्प बात यह है कि अगली पीढ़ी के अनुक्रमण (एनजीएस) विश्लेषण से पता चला है कि एएससी-एक्सोसोम में एमआईआर -214 (हा एट अल। अप्रकाशित अवलोकन) भी होता है।

माउस miR-29la-3p की पहचान TGF- 2 रिसेप्टर को लक्षित करने के लिए और माउस ESC-exosomes [211] के कार्गो के रूप में की गई थी। माउस ईएससी-एक्सोसोम के उपचार ने एसए - - गैल अभिव्यक्ति को कम कर दिया और सेल प्रसार को बढ़ावा दिया और प्रतिकृति या एड्रियामाइसिन-प्रेरित सीनेसेंट एचडीएफ [211] का प्रवासन किया। यह बताया गया कि मानव ईएससी-एक्सोसोम ने मानव संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं (एचयूवीईसी) के डी-गैल-प्रेरित सेनेकेंस को बाधित किया [212]। ESC-exosomes के उपचार के परिणामस्वरूप SA - - gal गतिविधि, p16 और p21 प्रोटीन स्तर, और HUVECs में ROS, और HUVECs के सेल प्रसार, प्रवास और ट्यूब निर्माण में वृद्धि हुई। ESC-exosomes में miR-200a ने KEAP1 mRNA के 3'-UTR को लक्षित करके केल्च-जैसे ECH से जुड़े प्रोटीन 1 (KEAP1) के स्तर को कम कर दिया। परिणामस्वरूप, NRF2 का स्तर, एक मास्टर रेगुलेटर एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रतिक्रियाओं की [217], इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों जैसे हीम ऑक्सीजनेज़ 1 (एचओ1), सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़ (एसओडी), और केटेलेस (कैट) [213] की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए बढ़ा दी गई थी। ईएससी-एक्सोसोम ने एंडोथेलियल सेनेसेंस को कम करके और एंजियोजेनेसिस को बढ़ाकर डी-गैल-प्रेरित वृद्ध चूहों में दबाव अल्सर उपचार को बढ़ावा दिया [212]। मानव आईपीएससी-एक्सोसोम को यूवीबी क्षति से एचडीएफ की रक्षा करने, सेनेसेंस से जुड़े एमएमपी -1 / 3 अभिव्यक्ति को कम करने और यूवीबी-क्षतिग्रस्त और सीनेसेंट एचडीएफ [214] दोनों में कोलेजन प्रकार I के संश्लेषण को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया था। मानव IPSC-exosomes भी SA - - gal को कम करने और अज्ञात तंत्र [214] के साथ उच्च ग्लूकोज-घायल HUVECs के सेल व्यवहार्यता और ट्यूब गठन को बढ़ाने के लिए सूचित किए गए थे। विभिन्न कोशिकाओं से एक्सोसोम भी बुढ़ापा को दबाने के लिए जैव-अणुओं के वितरण वाहन के रूप में उपयोगी होते हैं। miR-675 को उम्र बढ़ने के लिए एक उम्मीदवार मार्कर के रूप में खोजा गया था [207]। UC-MSC-exosomes के माध्यम से miR-675 की डिलीवरी ने SA- -गैल एक्सप्रेशन को कम कर दिया, और H2O में p21 और TGF- 1 प्रोटीन के स्तर को कम कर दिया2-सेनेसेंट H9C2 सेल्स को प्रेरित किया। टीजीएफ का लक्षित डाउनरेगुलेशन - 1। इसके अतिरिक्त, miR-675-UC-MCS-exosomes ने p21 और TGF के mRNAs और प्रोटीन दोनों की अभिव्यक्ति को बाधित करके इस्केमिक hindlimb में छिड़काव को बढ़ावा दिया- 1[207]। एक अन्य अध्ययन में बताया गया है कि Wnt 4- ओवरएक्सप्रेस्ड माउस थाइमिक एपिथेलियल सेल्स (TECs) से प्राप्त एक्सोसोम ने TECs [218] में डेक्सामेथासोन-प्रेरित एजिंग फेनोटाइप को बाधित किया।

एक साथ लिया गया, MSC-exosomes अपने अद्वितीय miRNA, lncRNA, और एंजाइम सामग्री के माध्यम से एंटी-सेनेसेंस प्रभाव प्रदान करते हैं। प्रसार को प्रेरित करके और सेन्सेंट कोशिकाओं में एसएएसपी को कम करके, वे ऊतकों में सेन्सेंट कोशिकाओं को कम करने की काफी क्षमता रखते हैं। चूंकि ऊतकों से सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाने से पुनर्योजी वातावरण [168] और ऊतक होमियोस्टेसिस [166] बनाने की सूचना मिली थी, इसलिए जीर्ण कोशिकाओं को हटाने के लिए एमएससी-एक्सोसोम का अनुप्रयोग ऊतकों के पुनर्जनन या कायाकल्प को प्रेरित करने के लिए एक बेहतर तरीका हो सकता है। .

6. एमएससी-एक्सोसोम द्वारा त्वचीय घाव उपचार

घाव त्वचा पर एक प्रकार की चोट है। एक खुला घाव एक आंसू, कट या पंचर के कारण होता है, और एक बंद घाव कुंद आघात [219] के कारण होता है। त्वचीय घावों को तीव्र और जीर्ण घावों में वर्गीकृत किया जा सकता है [220]। यांत्रिक, रासायनिक, जैविक, या थर्मल चोटों के कारण त्वचा और एपिडर्मिस के नुकसान से तीव्र घाव अत्यधिक प्रचलित हैं। दूसरी ओर, पुराने घाव, मोटापा, मधुमेह और संवहनी विकारों जैसी जटिल बीमारियों की सामान्य सह-रुग्णताएं हैं। घाव भरने वाली सोसायटी [221] के अनुसार पुराने घावों की चार श्रेणियों में दबाव अल्सर, मधुमेह अल्सर, शिरापरक अल्सर और धमनी अपर्याप्तता अल्सर शामिल हैं। चूंकि पुराने घाव तीन महीने के भीतर ठीक नहीं होते हैं, इसलिए उन्हें गैर-चिकित्सा घाव माना जाता है [222,223]। एक अन्य प्रमुख चिकित्सा समस्या पैथोलॉजिकल घाव भरने और निशान का गठन है, जो शारीरिक और मनोवैज्ञानिक दोनों चुनौतियों का कारण बनती है [224]। तीव्र और पुराने घावों के उपचार के लिए वार्षिक चिकित्सा लागत $28.1 से $96.8 बिलियन [225] तक अनुमानित की गई थी। इसके अलावा, घाव देखभाल के लिए वार्षिक उत्पाद बाजार 2024 तक $15 से $22 बिलियन तक पहुंचने का अनुमान है[225]।

त्वचीय घाव भरना घायल त्वचा को बहाल करने की जटिल प्रक्रिया है। इसमें चार चरण होते हैं: होमोस्टैसिस, सूजन, प्रोलिफ़ेरेटिव, और रीमॉडेलिंग चरण [226-228]। इन चरणों में प्रतिक्रियाओं को महत्वपूर्ण त्वचा बाधा कार्यों को सुरक्षित करने के लिए कसकर समन्वित किया जाता है [224]। हालांकि, घाव भरने की प्रक्रिया के दौरान त्वचीय घाव भरने की प्रक्रिया और विभिन्न कोशिकाओं के बीच परस्पर क्रिया को केवल आंशिक रूप से चित्रित किया गया है [229]। त्वचीय घाव भरने की प्रक्रिया के दौरान कई प्रकार की कोशिकाएँ एक दूसरे के साथ अत्यधिक परिष्कृत क्रम में बातचीत करती हैं [230]: (1) प्लेटलेट्स रक्त के थक्कों के निर्माण की शुरुआत करते हैं, जिसमें प्लेटलेट्स, लाल रक्त कोशिकाएं और बाह्य मैट्रिक्स अणु होते हैं। पहले होमियोस्टेसिस चरण में; (2) न्यूट्रोफिल, मोनोसाइट्स, साथ ही मैक्रोफेज भड़काऊ चरण के दौरान प्रमुख खिलाड़ी हैं। न्यूट्रोफिल द्वारा जारी किए गए केमोटैक्टिक कारक मैक्रोफेज से मोनोसाइट्स और साइटोकिन्स को आकर्षित करते हैं और आसपास के सामान्य ऊतकों से घायल साइट में प्रवेश करने के लिए फाइब्रोब्लास्ट के प्रवास को उत्तेजित करते हैं; (3) एंजियोजेनेसिस और एंडोथेलियल कोशिकाओं के संवहनीकरण घाव में माइग्रेट कोशिकाओं के प्रसार का समर्थन करने के लिए ऑक्सीजन की आपूर्ति प्रदान करते हैं। प्रजनन चरण के दौरान साइट। घाव में तन्य शक्ति उत्पन्न करने के लिए फाइब्रोब्लास्ट मायोफिब्रोब्लास्ट में भी अंतर करते हैं। इसके अलावा, फ़ाइब्रोब्लास्ट विकास कारकों का स्राव करते हैं, जो केराटिनोसाइट्स के प्रवास और प्रसार को सक्रिय करते हैं। संपर्क अवरोध [230] द्वारा कोशिकाओं के प्रवास को रोककर पुनर्उपकलाकरण पूरा किया जाता है; और (4) फ़ाइब्रोब्लास्ट्स, मायोफिब्रोब्लास्ट्स, और अन्य कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के माध्यम से रीमॉडेलिंग, और घाव के निशान रीमॉडेलिंग चरण के दौरान बाह्य मैट्रिक्स का क्षरण होता है, जो महीनों से वर्षों तक होता है। प्रतिकूल घाव भरने के कारण होने वाले प्रतिकूल निशान में पुराने गैर-चिकित्सा घाव और हाइपरट्रॉफिक निशान और केलोइड्स जैसे रोग संबंधी निशान शामिल हैं, और यह विश्व स्तर पर लाखों लोगों को प्रभावित करता है, वर्तमान में कोई प्रभावी उपचार विकल्प उपलब्ध नहीं है [224]। पुनर्योजी सौंदर्यशास्त्र [231] में हल करने के लिए निशान की रोकथाम या कमी भी एक महत्वपूर्ण मुद्दा है।

MSC-EVs या MSC-exosomes त्वचा के घाव भरने के सभी चरणों को व्यवस्थित करते हैं क्योंकि सूजन को नियंत्रित करने की उनकी क्षमता, प्रतिरक्षा कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट्स, और केराटिनोसाइट्स सहित विभिन्न कोशिकाओं के प्रवास और प्रसार को सक्रिय करने और यहां तक ​​​​कि स्कारिंग को ठीक करने की क्षमता (तालिका 5) [85,87 ,88,205,226,231-245]। एक उदाहरण के रूप में, खरगोश एएससी और बीएम-एमएससी से एक अज्ञात तंत्र [232] के साथ ईवीएस द्वारा खरगोश के त्वचीय घाव भरने वाले मॉडल में पूर्ण पुन: उपकलाकरण की सूचना दी गई थी। मानव ASC-EVs को चूहों [233] में त्वचीय घाव भरने को बढ़ाने के लिए भी सूचित किया गया था।

6.1. होम1ईओस्टेसिस चरण

होमियोस्टैसिस चरण के दौरान, प्लेटलेट्स द्वारा रक्त के थक्कों का निर्माण घायल स्थल की रक्षा करता है। अब तक, कोई प्रत्यक्ष प्रमाण उपलब्ध नहीं हुआ है जो घाव भरने के दौरान रक्त के थक्के में एमएससी-एक्सोसोम की भागीदारी को दर्शाता है। एक हालिया परिणाम घाव भरने की प्रक्रिया में रक्त के थक्के पर एमएससी-एक्सोसोम के संभावित लाभ का सुझाव दे सकता है; मानव UC-MSC-EVs को इन विट्रो [244] में रक्त जमावट को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया है। हालांकि, स्वस्थ और रोग दोनों स्थितियों में रक्त के थक्के में एमएससी-ईवी या एमएससी-एक्सोसोम के प्रभावों का विश्लेषण करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

6.2. भड़काऊ चरण

घाव भरने की प्रक्रिया के दौरान त्वचा के पुनर्जनन में सूजन का नियमन भी महत्वपूर्ण है। हालांकि सूजन सामान्य त्वचा की मरम्मत कैस्केड का एक चरण है, लंबे समय तक सूजन हानिकारक है और अत्यधिक निशान पैदा कर सकती है [245]। लंबे समय तक सूजन मुख्य रूप से पुराने या जले हुए घावों में होती है [226,246] और सामान्य घाव भरने [247] में भड़काऊ से प्रोलिफेरेटिव चरणों में उचित रूप से संक्रमण करना महत्वपूर्ण है। घाव भरने की प्रक्रिया में मैक्रोफेज महत्वपूर्ण हैं, जिन्हें उचित रूप से M1 से M2 मैक्रोफेज [248,249] में संक्रमण होना चाहिए। M2 मैक्रोफेज में विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं, जिन्हें त्वचा के घाव भरने के बाद के चरणों में घावों की मरम्मत के लिए बढ़ावा दिया जाता है [248,249]। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, एमएससी-एक्सोसोम त्वचीय घाव भरने वाले मॉडल में एम 1 से एम 2 तक मैक्रोफेज के ध्रुवीकरण को बढ़ावा देते हैं (देखें 4. एमएससी-एक्सोसोम द्वारा एंटी-सूजन और इम्यूनोमॉड्यूलेशन): (1) मानव बीएम-एमएससी-एक्सोसोम और आईएम-एमएससी- एक्सोसोम miR-223[85] को स्थानांतरित करके चूहों में त्वचीय घाव भरने को बढ़ावा देते हैं; (2) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम ने चूहों में मधुमेह के त्वचीय घाव भरने को बढ़ावा दिया -7बी [88]; और (3) मानव UC-MSC-exosomes ने miR-181c ट्रांसफर [88] के माध्यम से गंभीर जलन वाले चूहों में घाव भरने को बढ़ाया।

यह लेख सेल 2020, 9, 1157 से निकाला गया है; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells