ट्यूमर प्रतिरक्षा में मेटाबोलिक हस्तक्षेप: दोहरे मार्ग अवरोधकों पर ध्यान दें

सरल सारांश:

मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सबसे महत्वपूर्ण चयापचय परिवर्तनों में से एक है। इसके अलावा, मेटाबोलिक-संबंधित सिग्नलिंग मार्ग, जैसे फ़ॉस्फ़ोइनोसाइटाइड 3- किनेसेस (PI3Ks), रैपामाइसिन (mTOR) का स्तनधारी लक्ष्य, ट्यूमर कोशिकाओं के विकास, प्रसार और एंजियोजेनेसिस को प्रेरित कर सकते हैं। इसलिए, इन चयापचय मार्गों को रोकना मानव घातक स्थितियों में एक संभावित चिकित्सीय रणनीति माना जा सकता है। दूसरी ओर, पिछले अध्ययनों के अनुसार, दोहरे मार्ग अवरोधकों का उपयोग करके चयापचय मार्गों का औषधीय अवरोध प्रत्येक मार्ग को अलग से दबाने से कहीं अधिक, ट्यूमर के विकास और प्रगति को काफी हद तक रोक सकता है। इस समीक्षा का उद्देश्य दोहरे मार्ग अवरोधकों द्वारा नवीनतम चयापचय हस्तक्षेपों का सारांश देना और इस चिकित्सीय रणनीति की उपलब्धियों और सीमाओं पर चर्चा करना है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

अमूर्त:

ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) में ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं का चयापचय कैंसर के भाग्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है। मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग मेटाबॉलिक-संबंधित सिग्नलिंग मार्गों, जैसे फ़ॉस्फ़ोइनोसाइटाइड {{1%) किनेसेस (PI3Ks) और रैपामाइसिन (mTOR) के स्तनधारी लक्ष्य के सक्रियण के बाद हो सकता है। इसके अलावा, मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग के बाद विभिन्न ट्यूमर-व्युत्पन्न इम्यूनोसप्रेसिव मेटाबोलाइट्स भी एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं। साक्ष्य से पता चलता है कि ट्यूमर या प्रतिरक्षा कोशिकाओं के चयापचय मार्गों में हस्तक्षेप कैंसर के लिए एक आकर्षक और नवीन उपचार विकल्प हो सकता है। उदाहरण के लिए, विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों के अवरोधकों, जैसे कि फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3- किनेसेस (PI3Ks) का प्रशासन, टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में सुधार कर सकता है। हालाँकि, दोहरे मार्ग अवरोधक प्रत्येक मार्ग को अलग से बाधित करने की तुलना में ट्यूमर के विकास को महत्वपूर्ण रूप से दबा सकते हैं। यह समीक्षा दोहरे मार्ग अवरोधकों द्वारा नवीनतम चयापचय हस्तक्षेपों के साथ-साथ इस चिकित्सीय दृष्टिकोण के फायदे और नुकसान पर चर्चा करती है।

कीवर्ड:

चयापचय हस्तक्षेप; दोहरा अवरोधक; मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग; कैंसर चिकित्सा

1 परिचय

चयापचय प्रक्रियाएं जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं के एक जटिल नेटवर्क के माध्यम से पोषक तत्वों को अणुओं में बदल देती हैं जिन्हें मेटाबोलाइट्स कहा जाता है, जिससे ऊर्जा, रेडॉक्स समकक्ष और आरएनए, डीएनए, प्रोटीन और कोशिका कार्यों और अस्तित्व के लिए आवश्यक लिपिड जैसे मैक्रोमोलेक्यूल्स उत्पन्न होते हैं [1,2]। अवायवीय परिस्थितियों में साइटोसोलिक ग्लाइकोलाइसिस और एरोबिक परिस्थितियों में माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन क्रमशः सामान्य कोशिकाओं के लिए ऊर्जा स्रोत हैं [3]। इसके विपरीत, "वारबर्ग प्रभाव" के अनुसार, कैंसर कोशिकाएं एरोबिक परिस्थितियों में भी ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण की तुलना में साइटोसोलिक ग्लाइकोलाइसिस के माध्यम से ऊर्जा प्राप्त करने की इच्छा रखती हैं [4,5]। ग्लाइकोलिसिस के सक्रियण के बाद, ग्लाइकोलाइटिक ट्यूमर कोशिकाएं लैक्टेट का उत्पादन करती हैं, जिसे ऑक्सीडेटिव ट्यूमर कोशिकाओं के लिए एक ऊर्जावान ईंधन माना जाता है। मोनोकार्बोक्सिलेट ट्रांसपोर्टर (एमसीटी) कोशिका झिल्लियों में लैक्टेट और अन्य मोनोकार्बोक्सिलेट्स के प्रोटॉन-लिंक्ड परिवहन को उत्प्रेरित करते हैं [6] (चित्र 1)। ट्यूमर कोशिकाओं की इस प्रवृत्ति का औचित्य उनका अनियंत्रित प्रसार और तेज़ एटीपी आपूर्ति की आवश्यकता है जो केवल ग्लाइकोलाइसिस के माध्यम से पहुंच योग्य है [7,8]। दूसरी ओर, ट्यूमर कोशिकाओं में विभिन्न प्रमुख चयापचय मार्गों को अनियमित किया जा सकता है [1]। उपलब्ध ज्ञान के अनुसार, प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं ऊतक चयापचय में महत्वपूर्ण परिवर्तनों से जुड़ी होती हैं, जैसे पोषक तत्वों की कमी, ऑक्सीजन की खपत, और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन और नाइट्रोजन मध्यवर्ती की पीढ़ी [9-11]।

Figure 1. The Warburg effect. Most tumor cells produce energy, principally through glycolysis in the cytosol, producing lactic acid even in the presence of oxygen. MCTs catalyze the proton-linked transport of produced lactate across cell membranes. On the other hand, normal cells use oxidative phosphorylation in the mitochondria to produce energy under aerobic conditions

चित्र 1. वारबर्ग प्रभाव। अधिकांश ट्यूमर कोशिकाएं ऊर्जा का उत्पादन करती हैं, मुख्यतः साइटोसोल में ग्लाइकोलाइसिस के माध्यम से, ऑक्सीजन की उपस्थिति में भी लैक्टिक एसिड का उत्पादन करती हैं। एमसीटी कोशिका झिल्ली में उत्पादित लैक्टेट के प्रोटॉन-लिंक्ड परिवहन को उत्प्रेरित करते हैं। दूसरी ओर, सामान्य कोशिकाएं एरोबिक परिस्थितियों में ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया में ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का उपयोग करती हैं।

इसके अलावा, टीएमई में, कई मेटाबोलाइट्स प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विभेदन और प्रभावकारक कार्य को प्रभावित कर सकते हैं [12]। हालाँकि, टीएमई में, पोषक तत्वों का उपभोग करने के लिए प्रतिरक्षा और ट्यूमर कोशिकाओं के बीच हमेशा भयंकर प्रतिस्पर्धा होती है, और ट्यूमर कोशिकाएं आमतौर पर अपनी प्रसार शक्ति और आक्रामक विशेषताओं के कारण इस प्रतियोगिता को जीतती हैं [13]। तदनुसार, घातक बीमारियों के इलाज के लिए चयापचय संबंधी हस्तक्षेप एक संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है। यह पता चला है कि विभिन्न सिग्नलिंग मार्ग, जैसे माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एमएपीके), एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एएमपीके), रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य (एमटीओआर), हाइपोक्सिया-प्रेरित कारक 1-अल्फा (एचआईएफ) {6}}), पीआई3के/एकेटी, रास और इंसुलिन रिसेप्टर कोशिका चयापचय में शामिल होते हैं। दिलचस्प बात यह है कि ये रास्ते और क्रॉस-रेगुलेशन ट्यूमर के विकास और टी सेल-मध्यस्थ प्रतिरक्षा [14,15] को प्रभावित कर सकते हैं। इस संबंध में, कई अध्ययनों से पता चला है कि इन मार्गों के विभिन्न अवरोधकों का उपयोग करके औषधीय हस्तक्षेप टी कोशिकाओं की चयापचय फिटनेस और इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं की दृढ़ता को निर्धारित कर सकता है [16]। उदाहरण के लिए, एमटीओआर अवरोधक जैसे सिरोलिमस एनालॉग्स का अब चरण II और III नैदानिक परीक्षणों में अध्ययन किया जा रहा है क्योंकि एमटीओआर सिग्नलिंग डिसफंक्शन सेलुलर प्रसार को प्रेरित करता है और विभिन्न मानव घातकताओं से जुड़ा हुआ है [17]। हालाँकि, इस चिकित्सीय पद्धति के लाभों के बावजूद, इन अवरोधकों के उपयोग से नेफ्रोटॉक्सिसिटी जैसी प्रतिकूल प्रतिक्रिया हो सकती है और संक्रमण का खतरा बढ़ सकता है जिसके लिए उपचार की ईमानदार निगरानी की आवश्यकता होती है [18]। PI3K ट्यूमर कोशिका वृद्धि, प्रसार और अस्तित्व का एक आवश्यक मध्यस्थ है क्योंकि ट्यूमर उत्परिवर्तन के बाद अतिसक्रिय PI3K अल्फा (PI3KA) रिसेप्टर टायरोसिन के डाउनस्ट्रीम संकेतों के लिए महत्वपूर्ण है। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि चयनात्मक PI3KA अवरोधकों का प्रशासन कैंसर के उपचार में आकर्षक चिकित्सीय एजेंट हो सकता है। एमटीओआर कोशिका वृद्धि और चयापचय में एक पीआई3के डाउनस्ट्रीम किनेज़ निर्णायक है। इसलिए, एमटीओआर का निषेध कई प्रकार के कैंसर के लिए नैदानिक सेटिंग्स में फायदेमंद है [19]।

इसके अलावा, दोहरे मार्ग अवरोधक चयापचय मार्गों को अलग से नियंत्रित करने की तुलना में अधिक कुशल हो सकते हैं। ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन के साथ-साथ PI3K/AKT/mTOR और अन्य मार्गों और दोहरे अवरोधकों के साथ शामिल अणुओं के एक साथ निषेध से पता चला कि यह रणनीति ज्यादातर मामलों में प्रभावी है और ट्यूमर की वृद्धि और विकास को रोकने में मदद करती है [20-23] ]. हालाँकि, उपचार के प्रति यह प्रतिक्रिया अलग-अलग कैंसर में भिन्न हो सकती है। इस समीक्षा में ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के चयापचय और एक दूसरे पर उनके प्रभाव का सारांश दिया गया। इसके अलावा, ट्यूमर और प्रतिरक्षा सेल चयापचय में शामिल महत्वपूर्ण सिग्नलिंग मार्ग, दोहरे अवरोधकों के साथ संबंधित चिकित्सीय हस्तक्षेप, लेकिन संयोजन आहार के साथ चयापचय मार्गों के दोहरे निषेध नहीं, और इन दोहरे अवरोधकों के फायदे और नुकसान पर चर्चा की गई है।

Desert ginseng-Improve immunity (9)

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

2. ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं का चयापचय

2.1. ट्यूमर कोशिकाएं

ट्यूमर कोशिकाओं की उच्च प्रसार दर के कारण, चाहे स्थिति एरोबिक हो या एनारोबिक, साइटोसोलिक ग्लाइकोलाइसिस उनके विकास के लिए एटीपी प्रदान करने का पसंदीदा तरीका है [24]। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया है कि ट्यूमर कोशिकाएं ग्लाइकोलाइसिस मार्ग के माध्यम से हाइपोक्सिक परिस्थितियों में पाइरूवेट उत्पन्न करती हैं, माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन और एसिटाइल सीओए गठन में प्रवेश करने के बजाय पाइरूवेट किनेज़ प्रकार एम 2 द्वारा लैक्टिक एसिड का उत्पादन करती हैं [25]। ट्यूमर कोशिकाएं सेरीन चयापचय और पेंटोस फॉस्फेट मार्ग (पीपीपी) [26,27] का उपयोग करके खुद को दोहराने के लिए जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स भी उत्पन्न करती हैं। ट्यूमर कोशिकाओं के लिए पर्यावरणीय स्थितियाँ और पोषक तत्वों की सांद्रता यह निर्धारित करती है कि वे अपनी वृद्धि और विकास के लिए इष्टतम स्थितियों को खोजने के लिए किस पथ और किन मैक्रोमोलेक्यूल्स का उपयोग करते हैं। इसलिए, ग्लूकोज को विघटित करने के अलावा, ट्यूमर कोशिकाएं ऊर्जा पैदा करने और बढ़ने के लिए अन्य मैक्रोमोलेक्यूल्स, जैसे अमीनो एसिड, लिपिड और फैटी एसिड का उपयोग कर सकती हैं [28-30]।

दिलचस्प बात यह है कि जब ग्लूकोज या ग्लूटामाइन की सांद्रता कम होती है (पोषक तत्वों की कमी), तो ट्यूमर कोशिकाएं सेरीन संश्लेषण मार्ग में चयापचय एंजाइम अभिव्यक्ति के विनियमन के माध्यम से अपने अस्तित्व को बढ़ावा देने के लिए सी-माइसी को प्रेरित करती हैं, जिसमें फॉस्फोग्लिसरेट डीहाइड्रोजनेज (पीएचजीडीएच), फॉस्फोसेरिन एमिनोट्रांस्फरेज़ 1 (पीएसएटी 1) शामिल हैं। ), फॉस्फोसेरिन फॉस्फेट (पीएसपीएच), डे नोवो सेरीन संश्लेषण को सक्रिय करता है और रेडॉक्स होमोस्टैसिस को संरक्षित करता है [31]। इसके अलावा, पोषक तत्वों की कमी की स्थिति में, ट्यूमर कोशिकाएं एसिटाइल-सीओए और फैटी एसिड का उत्पादन करने के लिए एसिटोएसीटेट का उपयोग करने में सक्षम होती हैं, जो उनके अस्तित्व की गारंटी देती हैं [32-34]। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा केटोन शरीर के अपघटन से मेटाबोलाइट्स भी उत्पन्न होते हैं जो ट्राईकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र (टीसीए) में प्रवेश कर सकते हैं, जो उनके अस्तित्व के लिए एटीपी प्रदान करते हैं [30]। कोशिका चक्र गिरफ्तारी, ऑटोफैगी, एनोइकिस और एंटोसिस एंकरेज-स्वतंत्र अस्तित्व के चार रूप हैं [35]। हाल ही में एक जांच से पता चला है कि ट्यूमर कोशिकाएं एटीपी का समर्थन करने और सिस्टीन के साथ बातचीत करके संवर्धित ऑक्सीडेटिव तनाव को दबाने के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर ग्लूटामाइन-व्युत्पन्न टीसीए ऊर्जा चयापचय को प्राथमिकता देती हैं, एक एंकरेज-स्वतंत्र अस्तित्व को संरक्षित करती हैं [36]। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि टीएमई को नियंत्रित करने वाली विभिन्न स्थितियों के आधार पर, ट्यूमर कोशिकाएं चयापचय रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से और अपने अस्तित्व को लम्बा करने के लिए विभिन्न मार्गों का उपयोग करके बुद्धिमानी से अपनी आवश्यक ऊर्जा प्रदान कर सकती हैं।

Desert ginseng-Improve immunity (16)

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

सिस्टैंच एन्हांस इम्युनिटी उत्पादों को देखने के लिए यहां क्लिक करें

【अधिक के लिए पूछें】 ईमेल:cindy.xue@wecistanche.com / व्हाट्स ऐप: 0086 18599088692 / वीचैट: 18599088692

2.2. प्रतिरक्षा कोशिकाएं

सामान्य तौर पर, सक्रिय और निष्क्रिय अवस्था में प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ऊर्जा की खपत अलग-अलग होती है। इसके अलावा, कैंसर कोशिकाओं की तरह, प्रतिरक्षा कोशिकाएं भी पिछले अनुभाग में उल्लिखित चयापचय मार्गों का उपयोग करती हैं [37]। विभिन्न चयापचय पैटर्न प्रतिरक्षा कोशिका विभेदन को प्रभावित कर सकते हैं। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि एम1 मैक्रोफेज, सक्रिय न्यूट्रोफिल, और इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस) --व्यक्त डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी) मुख्य रूप से अपनी ऊर्जा आपूर्ति के लिए ग्लाइकोलाइसिस का उपयोग करती हैं [38]। आराम की स्थिति में, डीसी ऊर्जा आपूर्ति के लिए ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का उपयोग करना पसंद करते हैं, लेकिन इन कोशिकाओं की सक्रियता ग्लाइकोलाइसिस और लिपिड चयापचय परिवर्तनों में वृद्धि से जुड़ी होती है, जिससे उनके कार्य प्रभावित होते हैं [39,40]। इसके अलावा, न्यूट्रोफिल पेंटोस फॉस्फेट और एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस मार्गों का उपयोग करते हैं, और ग्लाइकोलाइसिस कई न्यूट्रोफिल कार्यों को विनियमित करने में शामिल होता है, जैसे कि केमोटैक्सिस और श्वसन विस्फोट [41]।

टी कोशिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच ट्यूमर-रोधी रक्षा में एक अद्वितीय भूमिका निभाती हैं, और विभिन्न सूक्ष्म पर्यावरण संकेतों के अनुसार, उनके फेनोटाइप अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं से चयापचय रूप से भिन्न होते हैं। साक्ष्यों से पता चला है कि भोले और स्मृति टी कोशिकाओं का चयापचय पैटर्न एक बुनियादी पोषक तत्व सेवन मोड में है, ग्लाइकोलाइसिस दर कम हो गई है, प्रसार न्यूनतम स्थिति में है, और एटीपी आपूर्ति मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण पर निर्भर करती है [42]। कैंसर जैसी पैथोलॉजिकल स्थितियों में, ट्यूमर कोशिकाओं से बचाव के लिए भोली टी कोशिकाओं को प्रभावकारी टी कोशिकाओं में अंतर करना पड़ता है, जिसके लिए चयापचय परिवर्तन और बढ़े हुए प्रसार की आवश्यकता होती है। ये चयापचय परिवर्तन पोषक तत्वों के अवशोषण और ग्लाइकोलाइसिस दर को तेज करते हैं और न्यूक्लियोटाइड, प्रोटीन और लिपिड जैसे आवश्यक मैक्रोमोलेक्यूल्स के संश्लेषण को बढ़ाते हैं। इन चयापचय परिवर्तनों के साथ-साथ, माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीजन की खपत संघनित होती है, जिससे एक प्रभावकारी टी कोशिका प्रसार प्रेरित होता है [2]।

इसके विपरीत, नियामक टी कोशिकाएं (ट्रेग्स) और एम2 मैक्रोफेज मुख्य रूप से फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) से ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का उपयोग करते हैं ताकि उन्हें आवश्यक ऊर्जा प्रदान की जा सके [43]। बी कोशिकाएं अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जो ह्यूमरल प्रतिरक्षा में शामिल होती हैं। यह बताया गया है कि सक्रिय बी कोशिकाएं ग्लाइकोलाइसिस का उपयोग करना पसंद करती हैं। हालाँकि, लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) या अन्य एंटीजन द्वारा बी सेल सक्रियण के बाद, इन कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ावा मिलता है [44,45]। हाल ही में, यह पता चला है कि कार्यात्मक नियामक बी कोशिकाओं (ब्रेग्स) [46] के निर्माण के लिए ऑन्कोजीन सी-माइसी का अपग्रेडेशन और बढ़ा हुआ ग्लाइकोलाइसिस महत्वपूर्ण है।

2.3. ट्यूमर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली कोशिकाओं के बीच पोषण संबंधी प्रतिस्पर्धा

एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए एक महत्वपूर्ण चुनौती टीएमई में ग्लूकोज, अमीनो एसिड, फैटी एसिड, विकास कारक और अन्य मेटाबोलाइट्स लेने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा है। इन कोशिकाओं की सतह पर संबंधित ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति ट्यूमर के भाग्य और प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को भी प्रभावित कर सकती है [13]। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा उपभोग और अवशोषित किया जाने वाला सबसे महत्वपूर्ण पोषक तत्व ग्लूकोज है, जो टीएमई में घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जैसे ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स (टीआईएल) के विभेदन, सक्रियण और कार्य के लिए एक आवश्यक ऊर्जा पदार्थ के रूप में भी कार्य करता है। [47-49 ]. टीआईएल के कार्य को दबाने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज का प्रतिस्पर्धी ग्रहण कैंसर के ट्यूमर से बचने और प्रतिरक्षादमनकारी तंत्रों में से एक है [50]। इसके अलावा, ट्यूमर कोशिकाओं की बढ़ी हुई ग्लाइकोलाइटिक गतिविधियाँ, और लैक्टेट जैसे उत्पन्न मेटाबोलाइट्स, टीआईएल द्वारा ग्लूकोज की खपत, उनकी थकावट और उनके कार्यों को नुकसान को दबा सकते हैं [51,52]। इसके अतिरिक्त, ट्यूमर विषमजननता, उच्च अम्लता, हाइपोक्सिया, और टीएमई में लैक्टेट और आरओएस की उच्च सांद्रता प्रतिरक्षा पलायन और कैंसर के विकास को उत्तेजित करती है [52]। नतीजतन, टी सेल-मध्यस्थता एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करने वाले विभिन्न शामिल चयापचय मार्गों को लक्षित करना प्रतिरक्षा और ट्यूमर कोशिकाओं के बीच चयापचय प्रतिस्पर्धा के विनाशकारी प्रभावों को दूर करने के लिए एक संभावित दृष्टिकोण हो सकता है [53] (चित्र 2)।

चित्र 2. टीएमई में कैंसर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच चयापचय प्रतिस्पर्धा। टीएमई में ग्लूकोज, अमीनो एसिड, फैटी एसिड, विकास कारक और अन्य मेटाबोलाइट्स लेने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा होती है। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा उपभोग और अवशोषित किया जाने वाला सबसे महत्वपूर्ण पोषक तत्व ग्लूकोज है, जो टीआईएल जैसे टीएमई में घुसपैठ की गई प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भेदभाव, सक्रियण और कार्य के लिए एक आवश्यक ऊर्जा पदार्थ के रूप में भी कार्य करता है। टीआईएल के कार्य को दबाने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज का प्रतिस्पर्धी ग्रहण। ट्यूमर कोशिकाओं की बढ़ी हुई ग्लाइकोलाइटिक गतिविधियाँ, और लैक्टेट जैसे उत्पन्न मेटाबोलाइट्स, टीआईएल द्वारा ग्लूकोज की खपत और उनकी थकावट को दबा सकते हैं।

3. कैंसर और चिकित्सीय हस्तक्षेप में सबसे महत्वपूर्ण चयापचय पथ

3.1. PI3K/AKT/mTOR पाथवे

PI3K को प्लाज्मा झिल्ली से संबंधित लिपिड किनेसेस के एक समूह के रूप में जाना जाता है। इन किनेसेस में p55 (नियामक), p110 (उत्प्रेरक), और p85 (नियामक) सबयूनिट [54] शामिल हैं। PI3K को विभिन्न संरचनाओं और सबस्ट्रेट्स के आधार पर PI3KI, PI3KII और PI3KIII वर्गों में वर्गीकृत किया गया है [55]। पी85 नियामक सबयूनिट प्रोटीन काइनेज सी (पीकेसी), टायरोसिन कीनेज-लिंक्ड रिसेप्टर्स, हार्मोनल रिसेप्टर्स, एसआरसी होमोलॉजी 2 डोमेन-युक्त प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेट 1 (एसएचपी1), एसआरसी, उत्परिवर्तित रास, आरएसी और आरएचओ से संकेतों को बांध और एकीकृत कर सकता है। पी110 उत्प्रेरक सबयूनिट और अन्य डाउनस्ट्रीम अणुओं को सक्रिय करना [56]। पी110 सबयूनिट को स्थिर करना पी85 सबयूनिट के साथ इसके डिमराइजेशन पर निर्भर करता है। बाह्य कोशिकीय उत्तेजनाओं के रूप में, हार्मोन, साइटोकिन्स और वृद्धि कारक सामान्य और शारीरिक स्थितियों में PI3K को सक्रिय करते हैं [57]। सक्रिय PI3K फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4, {{25} बिसफ़ॉस्फेट के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करके फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 3,4, {{28} ट्राइस्फॉस्फेट (PIP3) का उत्पादन करता है, जो डाउनस्ट्रीम किनेसेस, जैसे कि AKT और {{30} फॉस्फोइनोसाइटाइड-निर्भर प्रोटीन किनेज को उत्तेजित करता है। -1 (पीडीके1), और कोशिका वृद्धि और कोशिका अस्तित्व मार्ग को प्रेरित करना [58,59]। यह पता चला है कि फॉस्फेटस और टेंसिन होमोलॉग (पीटीईएन) पीआईपी3 से पीआईपी2 तक डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से पीआई3के मार्ग को नियंत्रित करते हैं, जिससे डाउनस्ट्रीम कीनेज सक्रियण बाधित होता है [56]।

प्रमुख डाउनस्ट्रीम PI3K सिग्नलिंग प्रभावकों में से एक एमटीओआर है, एक सेरीन/थ्रेओनीन प्रोटीन किनेज जो कोशिका वृद्धि, प्रसार और चयापचय को नियंत्रित करता है [60,61]। उपलब्ध ज्ञान के आधार पर, एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) और एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 2 (एमटीओआरसी2) एमटीओआर की दो संरचनाएं हैं। इन परिसरों के अलग-अलग कार्य हैं; उदाहरण के लिए, mTORC1 न्यूक्लिक एसिड और प्रोटीन के संश्लेषण को बढ़ावा देकर सेल अपचय-मध्यस्थता प्रक्रियाओं जैसे ऑटोफैगी को रोकते हुए सेल एनाबॉलिज्म को प्रेरित करता है। दूसरी ओर, एमटीओआरसी2 एजीसी किनेसेस को सक्रिय करके ग्लूटामाइन ग्रहण को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप ग्लूटामाइन सेल सतह ट्रांसपोर्टरों का विनियमन होता है [60]। इसके अलावा, एमटीओआरसी1 ग्लूटामेट डिहाइड्रोजनेज (जीडीएच) को सकारात्मक रूप से विनियमित करके और सिर्टुइन 4 (एसआईआरटी4) को दबाकर ग्लूटामाइन संश्लेषण को प्रेरित करता है, जो जीडीएच निषेध [62,63] के लिए जिम्मेदार है। चूंकि एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस ट्यूमर कोशिकाओं की एक पहचान है, एनाबॉलिक प्रक्रियाओं और कोशिका वृद्धि को सुविधाजनक बनाने के लिए ग्लूटामाइन द्वारा नाइट्रोजन और कार्बन की आपूर्ति की जाती है [64]। ट्यूमर कोशिकाओं में, यह प्रदर्शित किया गया है कि एमटीओआर मार्ग ट्यूमरजेनिसिस को उत्तेजित करने, निरोधात्मक अणुओं की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने, जैसे प्रोग्राम्ड सेल डेथ लिगैंड -1 (पीडीएल -1), और कैंसर विरोधी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबाने के लिए जिम्मेदार है। [65].

कुछ मानव दुर्दमताओं में, एमटीओआर जीन उत्परिवर्तन की सूचना दी जाती है क्योंकि ये दुर्दमताएं एमटीओआर को संवैधानिक रूप से सक्रिय कर सकती हैं। ट्यूमर जीनोम अनुक्रमण डेटासेट के अनुसार, कैंसर में शामिल तैंतीस एमटीओआर उत्परिवर्तन की पहचान की गई है। खोजे गए उत्परिवर्तन को एमटीओआर के सी-टर्मिनल आधे में छह अलग-अलग क्षेत्रों में वर्गीकृत किया गया है। वे एमटीओआर और डीईपी डोमेन-युक्त एमटीओआर-इंटरैक्टिंग प्रोटीन (डीईपीटीओआर) (अंतर्जात एमटीओआर अवरोधक) के बीच बातचीत में बाधा डालने के लिए जिम्मेदार हैं, एमटीओआर मार्ग को हाइपरएक्टिवेट करते हैं [66]। अन्य उत्परिवर्तन भी एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2-विशिष्ट घटकों और अपस्ट्रीम तत्वों से संबंधित हैं, जिनमें ऑन्कोजीन और ट्यूमर सप्रेसर्स [67,68] शामिल हैं। इसके अलावा, पीआई3के मार्ग, एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 के अपस्ट्रीम [69] में कई कैंसर-मध्यस्थ उत्परिवर्तन रिपोर्ट किए गए हैं। उदाहरण के लिए, PIK3CA में उत्परिवर्तन, जो p110 PI3K कैटेलिटिक सबयूनिट को एनकोड करता है, प्रोस्टेट, स्तन, एंडोमेट्रियम, कोलन और ऊपरी एयरोडाइजेस्टिव ट्रैक्ट कैंसर जैसे कई मानव घातक कैंसर में रिपोर्ट किया गया है [70]।

जैसा कि चर्चा की गई है, कैंसर कोशिकाओं को उनके प्रसार, विकास, जैविक कार्यों और अस्तित्व को सुविधाजनक बनाने के लिए चयापचय पुन: प्रोग्रामिंग की आवश्यकता होती है। इस संदर्भ में, एमटीओआर राइबोसोमल प्रोटीन एस6 किनेसे बीटा -1 (एस6के1) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4ई (ईआईएफ4ई)-बाइंडिंग प्रोटीन 1 (4ई-बीपी1) [71) की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर सेलुलर चयापचय में एक नियामक भूमिका निभाता है। ]. इसके अलावा, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार और वृद्धि को ट्रांसपोर्टर 1 (GlUT1), HIF {{15 }}, और c-MYC को अपग्रेड करके एमटीओआर-बढ़ाने वाले ग्लूकोज चयापचय द्वारा समर्थित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एनोलेज़ जैसे ग्लाइकोलाइटिक एंजाइमों की वृद्धि होती है। (ईएनओ), फॉस्फोफ्रक्टोकिनेज (पीएफके), और फॉस्फोग्लुकोइसोमेरेज़ (पीजीआई) [72-74]। एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 का सिग्नलिंग ट्यूमर सेल प्रसार का समर्थन करने के लिए फैटी एसिड अवशोषण और लिपोजेनेसिस को प्रेरित करता है [74]। ये कॉम्प्लेक्स स्टेरोल रेगुलेटरी एलिमेंट-बाइंडिंग प्रोटीन 1 (एसआरईबीपी -1) और पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़ेरेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) को प्रेरित करते हैं, जो फैटी एसिड ट्रांसपोर्टर जैसे लिपिड और कोलेस्ट्रॉल होमोस्टैसिस-संबंधित एंजाइमों की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने में शामिल हैं। सीडी36, एसिटाइल-सीओए कार्बोक्सिलेज 1 (एसीसी1), एटीपी साइट्रेट लाइसेज़ (एसीएलवाई), और फैटी एसिड सिंथेज़ (एफएएसएन) [75-77]। यह पता चला है कि एमटीओआरसी2 घटक के रूप में रैपामाइसिन (आरआईसीटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य के रैपामाइसिन-असंवेदनशील साथी को रोकना, साथ ही एमटीओआरसी1, एमटीओआरसी2 और पीआई3के को रोकना, उल्लेखनीय रूप से अग्नाशय के कैंसर की प्रगति को बाधित कर सकता है और अंत में जीवित रहने को लम्बा खींच सकता है। -ट्यूमर का चरण [78]। इसके अलावा, RICTOR की अत्यधिक अभिव्यक्ति लिम्फ नोड मेटास्टेसिस, ट्यूमर की प्रगति और खराब रोग का निदान [79] से जुड़ी है। काइनेज अवरोधकों को नियोजित करना या RICTOR नॉकडाउन का उपयोग करना mTORC2-लक्षित कैंसर थेरेपी में अन्य चिकित्सीय दृष्टिकोण हैं, जिससे ट्यूमर कोशिका वृद्धि, प्रवासन और मेटास्टेसिस का दमन होता है [80,81]। कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) में, RICTOR की कमी pAktSer473 स्तर को काफी कम कर सकती है और CRC कोशिकाओं के प्रसार और वृद्धि को कम कर सकती है [82]। AKT हाइपरएक्टिवेशन RICTOR अपग्रेडेशन, ट्यूमर कोशिकाओं की प्रगति और समग्र अस्तित्व में कमी का एक और परिणाम है। मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर 2 (ईजीएफआर2) पॉजिटिव स्तन कैंसर में, आरआईसीटीओआर के खत्म होने के बाद या किनेज इनहिबिटर [68] के उपयोग के बाद लैपटिनिब जैसे एचईआर2/ईजीएफआर टायरोसिन कीनेज अवरोधकों की प्रभावशीलता बढ़ जाती है।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

उपलब्ध साक्ष्यों के अनुसार, यह प्रतिरक्षा प्रणाली के घटकों को नियंत्रित करता है, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिका चयापचय, विभेदन, सक्रियण, प्रभावकारक कार्य और जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा में होमोस्टैसिस शामिल है [83]। इसके अलावा, PI3K/AKT/mTORC1 का सक्रियण मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग इफ़ेक्टर CD4+ और CD{4}} T कोशिकाओं [84,85] को विकसित करने के लिए आवश्यक है। टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) और प्रस्तुत एंटीजन की परस्पर क्रिया के बाद, टीसीआर द्वारा भेजे गए डाउनस्ट्रीम सिग्नल, इम्यूनोलॉजिकल सिनैप्स में सह-उत्तेजक अणु, साथ ही एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 और उनके कॉम्प्लेक्स द्वारा प्राप्त साइटोकिन-मध्यस्थता वाले सिग्नल प्रतिरक्षा रिसेप्टर मार्गों को नियंत्रित करते हैं। , प्रतिलेखन कारक, प्रवासन, और चयापचय रिप्रोग्रामिंग। इसके अलावा, एमटीओआर सिग्नल टी कोशिकाओं के भाग्य का निर्धारण करने में शामिल होते हैं और उनमें कौन सा फेनोटाइप बनेगा और मेमोरी, नियामक, या प्रभावकारी टी कोशिकाओं की ओर जाएगा [85]। इस संबंध में, एक जांच से पता चला है कि आरईबी की कमी वाली टी कोशिकाएं टी हेल्पर 1 (टीएच1) और टीएच17 में अंतर नहीं कर सकती हैं और संबंधित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं कर सकती हैं। इसके विपरीत, ये T कोशिकाएं Th2 [86] में विभेदित हो जाती हैं। दिलचस्प बात यह है कि टी कोशिकाओं में RICTOR के नॉकडाउन के माध्यम से mTORC2 संकेतों को लक्षित करना Th2 में उनके विभेदन को रोकता है और Th1 और Th17 कोशिकाओं में विभेदन को बढ़ाता है। इसके अलावा, Tregs की पीढ़ी बहिर्जात परिवर्तनकारी वृद्धि कारक-बीटा (TGF-) [86] के अस्तित्व की परवाह किए बिना mTORC1 और mTORC2 संकेतों के चयनात्मक विलोपन पर निर्भर करती है। इसलिए, रैपामाइसिन, एमटीओआर अवरोधक के रूप में, टी कोशिकाओं की सक्रियता और प्रसार को दबा सकता है [87]। एक प्रयोगात्मक अध्ययन से पता चला है कि एक्ट इनहिबिटर VIII का उपयोग करके इन विट्रो में उनके विस्तार के दौरान भोली टी कोशिकाओं और टीआईएल के चयापचय में हेरफेर से टी कोशिकाओं के विभेदन को उपयुक्त एंटीट्यूमर गतिविधि के साथ मेमोरी टी कोशिकाओं में प्रेरित किया जा सकता है, जिसके बाद इन टी कोशिकाओं को प्रतिरक्षा-कमी वाले चूहों में पुन: शामिल किया जा सकता है। मायलोमा [88]।

फार्मास्यूटिक एजेंटों का उपयोग करके चयापचय हस्तक्षेप चयापचय फिटनेस और टी सेल दृढ़ता को प्रभावित कर सकता है [16]। सीडी 33- विशिष्ट काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर)-टी कोशिकाओं पर एक जांच से पता चला है कि इन इंजीनियर कोशिकाओं को इन विट्रो में LY294002, एक PI3K अवरोधक, के साथ इलाज करने से इन कोशिकाओं का अल्प-जीवित प्रभावकारी रूपों में उन्नत एंटीट्यूमर के साथ कम विभेदन हुआ। चूहों में गतिविधि और दृढ़ता. PI3K/AKT/mTOR का अवरोध CAR-T कोशिकाओं के सक्रियण के बाद बढ़ते ग्लाइकोलाइटिक प्रवाह से भी जुड़ा था [89]। इन सीएआर-टी कोशिकाओं में, विभिन्न सह-उत्तेजक डोमेन जैसे सीडी28 या 4-1बीबी का उपयोग टी सेल चयापचय और दृढ़ता को प्रभावित कर सकता है। उदाहरण के लिए, 4-1बीबी माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण और मेमोरी टी कोशिकाओं में विभेदन को प्रेरित कर सकता है, साथ ही टी कोशिकाओं की अधिक इन विवो दृढ़ता को प्रेरित कर सकता है, जबकि सीडी28 का उपयोग टी कोशिकाओं के बढ़ते ग्लाइकोलाइसिस और प्रभावकारी विभेदन से जुड़ा था [90 ]. ये निष्कर्ष दर्शाते हैं कि चयापचय संबंधी हस्तक्षेप कैंसर में सेल थेरेपी की प्रभावशीलता में सुधार से संबंधित हो सकते हैं; हालाँकि, टी कोशिकाओं के चयापचय परिवर्तन के कारण, कार्य और फेनोटाइप को बदलना संभव है, और इस प्रकार के हस्तक्षेप के लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

3.2. एएमपीके पाथवे

एएमपी, एडीपी और एटीपी स्तरों की निगरानी करके सेल ऊर्जा होमियोस्टैसिस को विनियमित करने में एएमपीके को एक महत्वपूर्ण अणु माना जाता है। एएमपीके में तीन सबयूनिट शामिल हैं: सबयूनिट (उत्प्रेरक) और और (नियामक) सबयूनिट और कई ऊतक/जीव-विशिष्ट आइसोफॉर्म, जिनमें 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91] शामिल हैं। कैल्शियम/शांतोडुलिन-निर्भर प्रोटीन काइनेज काइनेज 2 (सीएएमकेके2) और एडेनिन न्यूक्लियोटाइड के माध्यम से इंट्रासेल्युलर कैल्शियम आयन एएमपीके मार्ग को सक्रिय कर सकते हैं [92]। हाइपोक्सिया, कम ग्लूकोज सांद्रता और एटीपी कमी से जुड़े इस्किमिया सहित तनाव की स्थिति में, एएमपीके मार्ग भी सक्रिय होता है। यह सक्रियण सेलुलर एएमपी/एडीपी/एटीपी द्वारा नियंत्रित होता है जो प्रतिस्पर्धात्मक रूप से सबयूनिट से जुड़ता है। ये घटनाएँ ट्यूमर सप्रेसर लिवर काइनेज बी1 (एलकेबी1) के माध्यम से सबयूनिट पर थ्र172 फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित कर सकती हैं या फॉस्फेटेस द्वारा डीफॉस्फोराइलेटिंग सबयूनिट के माध्यम से थ्र172 फॉस्फोराइलेशन को दबा सकती हैं [93,94]। एएमपीके को फ्रुक्टोज 1, 6-बिस्फोस्फेट (एफबीपी), एक ग्लूकोज मेटाबोलाइट [91] द्वारा भी दबाया जा सकता है। एएमपीके को सक्रिय करने से इंट्रासेल्युलर एटीपी की आपूर्ति और पुनः लोड करने के लिए ऑटोफैगी और फैटी एसिड ऑक्सीकरण प्रेरित हो सकता है [95]। चूंकि ग्लूकोनियोजेनेसिस, प्रोटीन और लिपिड संश्लेषण एटीपी-खपत वाले हैं, एएमपीके एटीपी को संरक्षित करने और ऊर्जा चयापचय को नियंत्रित करने, प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए जैवसंश्लेषक प्रक्रियाओं को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है [96]। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि एएमपीके मार्ग प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और ऊर्जा चयापचय के बीच संतुलन को नियंत्रित करता है [2]। दूसरी ओर, एएमपीके सक्रियण इम्यूनोस्प्रेसिव प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जैसे कि माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाएं (एमडीएससी) [96] के प्रसार और सक्रियण में शामिल विभिन्न प्रतिरक्षा सिग्नलिंग मार्गों को रोकता है। तदनुसार, एएमपीके मार्ग, एक चयापचय नियामक के रूप में, कैंसर में एक एंटीट्यूमोरल भूमिका निभा सकता है। इसके विपरीत, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि एएमपीके सक्रियण एनएफκबी जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी मार्गों के दमन और एम1 से एम2 फेनोटाइप में मैक्रोफेज के विभेदन से जुड़ा हो सकता है, जो आईएल जैसे एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। -10 [97,98]। ऊर्जा चयापचय को नियंत्रित करके एएमपीके मार्ग का सक्रियण टी कोशिकाओं के विभेदन में शामिल है, जो इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य को प्रभावित करता है [2]।

3.3. एडेनोसिन मार्ग

ऊतक की चोट या हाइपोक्सिक टीएमई के बाद, न्यूक्लियोसाइड एडेनोसिन का स्तर काफी बढ़ जाता है और कोशिका सतहों पर एडेनोसिन 2ए रिसेप्टर (ए2एआर) से जुड़ जाता है, जिससे साइटोटॉक्सिक टी सेल/नेचुरल किलर सेल्स (एनके) सेल-मध्यस्थ एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बाधित होती है। CD73 और CD39 एटीपी के अपचय के माध्यम से एडेनोसिन के उत्पादन को नियंत्रित करते हैं। CD39 ATP को AMP में परिवर्तित करता है, और CD73 AMP को एडेनोसिन में परिवर्तित करता है [99]। ट्रेग्स जैसी इम्यूनोस्प्रेसिव कोशिकाएं सीडी39 को व्यक्त कर सकती हैं और इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ए2एआर मार्ग के सक्रिय होने से सूजन मध्यस्थों का विनियमन कम हो जाता है और आईएल जैसे विरोधी भड़काऊ मध्यस्थों का विनियमन हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप सिग्नल ट्रांसड्यूसर और एक्टिवेटर का डीफॉस्फोराइलेशन हो जाता है। प्रतिलेखन 5 (STAT5), एनएफκबी मार्ग को बाधित करता है, और टी कोशिकाओं में आईएल -2आर-मध्यस्थता संकेतों को कम करता है। Tregs CD39/CD73 की सह-अभिव्यक्ति के माध्यम से एडेनोसिन उत्पन्न करते हैं, एडेनोसिन मार्ग को सक्रिय करते हैं और उत्तरदाता टी कोशिकाओं की सतह पर प्रोस्टाग्लैंडीन E2 (PGE2) रिसेप्टर, EP2 रिसेप्टर्स (EP2R) को ओवरएक्सप्रेस करते हैं। इसके अलावा, एडेनोसिन मार्ग के सक्रियण के बाद एडिनाइलेट साइक्लेज़ गतिविधि में वृद्धि हुई, जिससे सीएमपी में वृद्धि हुई और प्रतिरक्षादमनकारी प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा मिला [100]।

4. दोहरे मार्ग अवरोधक

अब तक, कैंसर चिकित्सा में चयापचय पथ अवरोधकों पर कई अध्ययन किए गए हैं, और अपेक्षाकृत संतोषजनक परिणाम प्राप्त हुए हैं। हालाँकि, एक सिद्धांत यह भी है कि दोहरे मार्ग अवरोधकों के उपयोग से कैंसर चिकित्सा की प्रभावशीलता बढ़ जाती है। यह खंड इन दोहरे अवरोधकों के गुणों और कैंसर के उपचार में उनके उपयोग के परिणामों पर चर्चा करता है (तालिका 1)। दोहरे अवरोधकों की रासायनिक संरचना और आणविक सूत्र भी तालिका 2 में दिखाए गए हैं।

तालिका 1. सबसे महत्वपूर्ण दोहरे मार्ग अवरोधकों की सूची

Table 1. List of the most important dual pathway inhibitors

तालिका 1. जारी.

Table 1. Cont.

तालिका 1. जारी.

Table 1. Cont.

तालिका 2. दोहरे मार्ग अवरोधकों की रासायनिक संरचना

Table 2. Chemical structure of dual pathway inhibitors

तालिका 2. जारी

Table 2. Cont

तालिका 2. जारी

Table 2. Cont

4.1. दोहरी PI3K/AKT/mTOR अवरोधक

पीआई3के और एमटीओआर फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज-संबंधित किनेसेस (पीआईकेके) के परिवार से संबंधित हैं। पीआई3के और एमटीओआर की संरचनात्मक और कार्यात्मक समानताओं के साथ-साथ एमटीओआर अवरोधकों पर अध्ययन के अनुसार, शोधकर्ताओं ने दोहरे कार्यों वाले अवरोधकों को संश्लेषित किया, जो पीआई3के और एमटीओआर दोनों को दबाते हैं [143]।

4.1.1. Dactolisib

डैक्टोलिसिब (BEZ235) एक इमिडाज़ोक्विनोलिन है जो मजबूत एंटीट्यूमर गतिविधि के साथ PI3K और mTOR को लक्षित करता है। डैक्टोलिसिब PI3K/AKT/mTOR किनेज़ मार्ग में PI3K किनेज़ और mTOR किनेज़ को दबाता है, ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है और PI3K/mTOR अत्यधिक व्यक्त कैंसर कोशिकाओं में वृद्धि को रोकता है। ट्यूमर कोशिका वृद्धि, प्रसार और जीवित रहने के अलावा, PI3K/mTOR मार्ग ट्यूमर को रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी जैसे पारंपरिक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी बनाने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [101]।

विभिन्न ईजीएफआर स्थितियों के साथ गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) कोशिकाओं में इसकी जांच की गई कि क्या पीआई3के और एमटीओआर को सह-अवरुद्ध करने से चिकित्सीय परिणामों में सुधार होगा। इस अध्ययन में बताया गया है कि BEZ235 ने G1 चरण में कोशिका-चक्र गिरफ्तारी को बढ़ावा देने और साइक्लिन D1/D3 अभिव्यक्ति को कम करके इन विट्रो और विवो में ट्यूमर के विकास को दबा दिया। इसके अतिरिक्त, BEZ235 ने डीएनए क्षति को बढ़ाकर या बनाए रखकर एनएससीएलसी कोशिकाओं में सिस्प्लैटिन-मध्यस्थता एपोप्टोसिस को सहक्रियात्मक रूप से बढ़ावा दिया। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि BEZ235 द्वारा दोहरी PI3K/mTOR निषेध एक संभावित कैंसर विरोधी एजेंट हो सकता है जो लक्षित चिकित्सा या कीमोथेरेपी की प्रभावकारिता को प्रेरित करता है [102]।

मेंटल सेल लिंफोमा (एमसीएल) कोशिकाओं पर एक जांच से पता चला है कि एवरोलिमस (एक एमटीओआर अवरोधक) या एनवीपी-बीकेएम120 (एक पीआई3के अवरोधक) की तुलना में, बीईजेड235 पीआई3के/एक्ट/एमटीओआर मार्ग को दबाने में अधिक शक्तिशाली हो सकता है। इसके अलावा, BEZ235 एंजियोजेनेसिस, माइग्रेशन और ट्यूमर कोशिकाओं के आक्रमण को रोक सकता है। इसके अलावा, यह पता चला है कि इंटरल्यूकिन -4 (आईएल -4) और आईएल -6/सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 (एसटीएटी3) पाथवे के एक्टिवेटर केमोरेसिस्टेंस में शामिल हैं। रसायन प्रतिरोध को प्रेरित करने में IL-6 की भूमिका के संबंध में, यह पता चला है कि IL-6-मध्यस्थ स्टेम सेल विस्तार और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) इस बाधा में शामिल हो सकते हैं। यंत्रवत्, आईएल -6 मल्टीड्रग-प्रतिरोधी संबद्ध मध्यस्थों, जैसे एमडीआर1 और ग्लूटाथियोन एस ट्रांसफरेज़ पाई (जीएसटीपीआई) के अपग्रेडेशन को प्रेरित करता है। इसके अलावा, IL-6 कैसपेज़3 (Cas3) को डाउनरेगुलेट करके और एपोप्टोसिस के एक्स-लिंक्ड इनहिबिटर (XIAP), बी-सेल लिंफोमा 2 (Bcl) जैसे एंटीऑप्टॉपोटिक प्रोटीन को अपग्रेड करके ट्यूमर कोशिकाओं को पैक्लिटैक्सेल और सिस्प्लैटिन-संबंधित साइटोटॉक्सिक प्रभावों से बचाता है। -2), और प्रतिरोधी कैंसर कोशिकाओं में बी-सेल लिंफोमा-एक्स्ट्रा लार्ज (बीसीएल-एक्सएल)। इसके अलावा, IL-6 प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं में PI3K/AKT मार्ग के सक्रियण को प्रेरित कर सकता है [144]। उस सटीक तंत्र का कोई स्पष्ट संकेत नहीं है जिसके द्वारा आईएल-4 ट्यूमर में रसायन प्रतिरोध में योगदान देता है; हालाँकि, सबूत दर्शाते हैं कि आईएल {{32 }} के समान, आईएल {{33 }} प्रमुख एंटीएपोप्टोटिक कारकों को नियंत्रित कर सकता है जो कि केमोरेसिस्टेंस पर कार्यात्मक प्रभाव डाल सकते हैं [145]।

एवरोलिमस और एनवीपी-बीकेएम120 के विपरीत, बीईजेड235 इन साइटोकिन्स के संकेतों को रोक सकता है, जिससे कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता में सुधार होता है [103]। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि दोहरे मार्ग अवरोधक एकल मार्ग अवरोध से अधिक प्रभावी हो सकते हैं, जो कई स्तरों पर PI3K/Akt/mTOR मार्ग को बाधित करते हैं। तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) में BEZ235 को डेक्सामेथासोन के साथ मिलाने से पता चला कि PI3K/AKT/mTOR मार्ग को बाधित करने के साथ-साथ, इन विट्रो और विवो में डेक्सामेथासोन के एंटील्यूकेमिक प्रभाव में सुधार हुआ था। AKT1 डेक्सामेथासोन-प्रेरित ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस को दबाने के लिए जिम्मेदार है। इसलिए, BEZ235, AKT को रोककर और माइलॉयड सेल ल्यूकेमिया -1 (MCL -1) को डाउनरेगुलेट करके, घातक कोशिकाओं में डेक्सामेथासोन-मध्यस्थता वाले एपोप्टोटिक मार्ग को प्रेरित कर सकता है [104]। एक चरण आईबी खुराक-वृद्धि नैदानिक परीक्षण से पता चला है कि एवरोलिमस और बीईजेड235 (मौखिक रूप से 200, 400, और 800 मिलीग्राम/दिन की बढ़ती खुराक में प्लस एवरोलिमस 2.5 मिलीग्राम/दिन के चक्रों में) का संयोजन और यह चिकित्सीय आहार था खराब प्रभावकारिता और सहनशीलता से जुड़ा हुआ। BEZ235 प्रशासन की उल्लेखनीय विशेषता यह थी कि कम जैवउपलब्धता और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विषाक्तता के कारण इसका मौखिक प्रशासन उपचार के लिए उपयुक्त विकल्प नहीं हो सका। इसके विपरीत, इस अवरोधक का प्रणालीगत प्रशासन खुराक पर निर्भर तरीके से बेहतर प्रभावशीलता प्रदान कर सकता है [146]। एक अन्य चरण I/Ib, मल्टीसेंटर, ओपन-लेबल पर उसके स्तन कैंसर के रोगियों को BEZ235 की विभिन्न खुराक देकर पता चला कि इस दवा का प्रभाव केवल 13% रोगियों में आंशिक रूप से देखा गया था। रोगियों में मतली, दस्त और उल्टी सहित दुष्प्रभाव बताए गए। इसके अलावा, BEZ235 ने 100 मिलीग्राम से अधिक खुराक में अधिक परिवर्तनशीलता और प्रभाव दिखाया, हालांकि उच्च खुराक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विषाक्तता से जुड़ी थी [105]।

दूसरी ओर, उन्नत अग्न्याशय न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर (पीएनईटी) वाले मरीजों का इलाज प्रतिदिन एक बार मौखिक एवरोलिमस 10 मिलीग्राम या निरंतर खुराक अनुसूची पर मौखिक बीईजेड 235 400 मिलीग्राम दिन में दो बार किया जाता था। निष्कर्षों से पता चला कि बीईजेड उपचारित समूह में औसत प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता (पीएफएस) 8.2 महीने थी, जबकि एवरोलिमस से उपचारित रोगियों में 10.8 महीने थी। BEZ235 के रोगियों में सबसे अधिक प्रतिकूल प्रभाव दस्त, स्टामाटाइटिस और मतली थे। इन परिणामों से पता चलता है कि BEZ235, कम से कम पीएफएस के संदर्भ में, एवरोलिमस से अधिक प्रभावी नहीं हो सकता है। दूसरी ओर, इस दोहरे अवरोधक के दुष्प्रभाव एवरोलिमस से अधिक हैं। हालाँकि, उपचार के प्रति यह प्रतिक्रिया कैंसर और विभिन्न स्थितियों वाले रोगियों में बदल सकती है [147]।

Desert ginseng-Improve immunity

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

4.1.2. गेडाटोलिसिब

गेडाटोलिसिब (पीकेआई{{0}}) एक दोहरा अवरोधक है जो संभावित एंटीट्यूमर गतिविधि के साथ पीआई3के/एमटीओआर सिग्नलिंग मार्ग में पीआई3के और एमटीओआर किनेसेस को लक्षित करता है। साक्ष्यों से पता चला है कि गेडाटोलिसिब के अंतःशिरा प्रशासन के बाद, यह एमटीओआर और पीआई3के किनेसेस दोनों को रोकता है, एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है और पीआई3के/एमटीओआर को अधिक व्यक्त करने वाली ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को रोकता है। इसके अलावा, गेडाटोलिसिब डीएनए क्षति मरम्मत तंत्र को कम करने के लिए PI3K/AKT/mTOR मार्गों को बाधित करके रेडियो और केमोसेंसिटिविटी को बढ़ा सकता है [106]। हाल ही में, एक जांच से पता चला है कि मेटास्टैटिक ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (टीएनबीसी) के रोगियों में कोफेटुज़ुमैब पेलिडोटिन, एक प्रोटीन टायरोसिन कीनेज 7 (पीटीके7)-लक्षित, ऑरिस्टैटिन-आधारित एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म के साथ पीकेआई -587 का संयोजन जुड़ा हुआ था। आशाजनक नैदानिक गतिविधि, दो महीने का औसत पीएफएस, और मध्यम विषाक्तता (एनोरेक्सिया मतली, म्यूकोसाइटिस और थकान) [107]। पीकेआई-587 रेडियोसेंसिटाइजेशन को बढ़ा सकता है। एक अध्ययन से पता चला है कि एसके-हेप1 ज़ेनोग्राफ़्ट हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) मॉडल में डीएनए की क्षति बढ़ गई थी, पीकेआई के साथ आयनीकरण विकिरण के संयोजन से ट्यूमर कोशिकाओं में जी0/जी1 कोशिका-चक्र की गिरफ्तारी के साथ-साथ एपोप्टोसिस भी प्रेरित हुआ था। . तदनुसार, PKI द्वारा PI3K/AKT/mTOR और DNA क्षति मरम्मत मार्गों को दबाने से HCC कोशिकाओं के रेडियोसेंसिटाइज़ेशन को उत्तेजित किया जा सकता है [108]। टी-सेल सभी रोगियों (टी-एएलएल) में पूर्वानुमान खराब है। PI3K/mTOR सिग्नलिंग मार्ग में परिवर्तन पुनरावर्तन और उपचार विफलता के लिए जिम्मेदार है क्योंकि PI3K/mTOR मार्ग पुनरावर्ती T-ALL रोगियों में अतिसक्रिय है। इस अध्ययन से पता चला कि पीकेआई-587 ने इन विट्रो और विवो में माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) मार्ग को परेशान किए बिना पीआई3के/एमटीओआर मार्ग के चयनात्मक दमन के माध्यम से टी-ऑल सेल लाइन प्रसार और कॉलोनी गठन को रोक दिया। इसके अलावा, पीकेआई -587 ट्यूमर लोड और प्रगति को कम करता है, अवरोधक के साथ इलाज किए गए चूहों में वजन घटाने के बिना प्रतिरक्षा-कमी वाले ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में जीवित रहने की दर को बढ़ाता है [109]। ऐसा लगता है कि पीकेआई-587 मानव घातक बीमारियों के इलाज के लिए एक उपयुक्त विकल्प हो सकता है। हालाँकि, PKI-587 का उपयोग करके संयोजन चिकित्सा सहक्रियात्मक प्रतिक्रियाएँ बनाकर उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ा सकती है।

4.1.3. वोक्सटैलिसिब

Voxtalisib (SAR245409) एक शक्तिशाली वर्ग-I PI3Ks, mTORC1, और mTORC2 अवरोधक है [148]। यह बताया गया है कि वोक्सटालिसिब पीआई3के के फॉस्फोराइलेशन को दबा सकता है और कैंसर कोशिकाओं में एमटीओआर प्रभावक के समावेश को नियंत्रित कर सकता है [149]। उन्नत घातक ट्यूमर वाले रोगियों पर एक चरण आईबी क्लिनिकल परीक्षण में, 90 मिलीग्राम पिमासेर्टिब (एक MEK1/2 अवरोधक) और 70 मिलीग्राम वोक्सटैलिसिब प्रशासित किया गया था, और निष्कर्षों से पता चला कि इस संयोजन आहार को अच्छी तरह से सहन नहीं किया गया था और इसका कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा। उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों का जीवित रहना। इस अध्ययन में सबसे आम तौर पर देखी गई प्रतिकूल घटनाएं दस्त, मतली और थकान थीं [110]। ऐसा प्रतीत होता है कि रोगी की दवा सहनशीलता वोक्सटालिसिब खुराक और अनुसूची पर निर्भर करती है। प्रथम चरण के क्लिनिकल परीक्षण में उच्च श्रेणी के ग्लियोमा वाले रोगियों को विकिरण चिकित्सा के साथ या उसके बिना, टेम्पोज़ोलोमाइड के साथ वोक्सटालिसिब का संयोजन दिया गया। परिणामों से पता चला कि टेम्पोज़ोलोमाइड के साथ संयोजन में वोक्सटालिसिब की अधिकतम सहनशील खुराक (एमटीडी) दिन में एक बार 90 मिलीग्राम और दिन में दो बार 40 मिलीग्राम थी। इस अध्ययन में सबसे अधिक बार अनुभव की जाने वाली प्रतिकूल घटनाएं मतली, थकान, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, दस्त और लिम्फोपेनिया थीं। इस अध्ययन से पता चला है कि वोक्सटालिसिब, विकिरण चिकित्सा के साथ या उसके बिना टेमोज़ोलोमाइड के साथ मिलकर, स्वीकार्य सुरक्षा के साथ उच्च श्रेणी के ग्लियोमास का प्रभावी ढंग से इलाज कर सकता है [111]।

4.1.4. बिमिरलिसिब

Bimiralisib (PQR309) को पैन-क्लास I PI3K/mTOR प्रतिपक्षी के रूप में जाना जाता है जो PI3K और mTOR को सख्ती से दबाता है। जैव रासायनिक प्रयोगों के अनुसार, बिमिरलिसिब का PI3K पर कम प्रभाव पड़ता है और यह अन्य प्रोटीन किनेसेस को उल्लेखनीय रूप से बाधित नहीं कर सकता है [150]। यह पता चला है कि PI3K/mTOR मार्ग कई लिंफोमा प्रकारों में शामिल है। इसलिए, इस मार्ग के औषधीय निषेध से लिंफोमा वाले रोगियों को लाभ हो सकता है।

एक प्रीक्लिनिकल लिंफोमा मॉडल ने प्रदर्शित किया कि बिमिरलिसिब ने इन विट्रो में अकेले या अन्य एंटीकैंसर दवाओं, जैसे कि पैनोबिनोस्टैट, वेनेटोक्लैक्स, लेनिलेडोमाइड, इब्रुटिनिब, एआरवी -825, रीटक्सिमैब और मैरिज़ोमिब के साथ मिलकर एंटी-लिम्फोमा गतिविधि दिखाई। इस अध्ययन से पता चला कि बिमिरलिसिब एचआरके, वाईपीईएल3 और टीपी63 की अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकता है, जबकि एचएसपीए8 और एचएसपीए1बी, सीसीडीसी86, पीएके1आईपी1 और एमआईआर155एचजी की जीन अभिव्यक्ति को उपचार के बाद कम कर दिया गया था [112]। एक खुराक-वृद्धि, ओपन-लेबल चरण I परीक्षण ने उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों में बिमिरलिसिब (खुराक 10 से 150 मिलीग्राम) के कैंसर विरोधी प्रभाव और सुरक्षा का मूल्यांकन किया। परिणामों से पता चला कि मेटास्टैटिक थाइमस दुर्दमता वाले रोगी में बिमिरलिसिब थेरेपी के बाद आंशिक प्रतिक्रिया का पता लगाया जा सकता था।

इसके अलावा, सिनोनासल कैंसर वाले रोगी में रोग की मात्रा एक-चौथाई तक कम हो गई थी, और क्लियर सेल बार्थोलिन ग्रंथि कैंसर वाले रोगी ने सोलह सप्ताह से अधिक समय तक स्थिर बीमारी का अनुभव किया था। बिमिरलिसिब की एमटीडी और अनुशंसित चरण 2 खुराक प्रति दिन एक बार मौखिक रूप से 80 मिलीग्राम मानी जाती थी। ट्यूमर बायोप्सी के विश्लेषण से पता चला कि बिमिरलिसिब पीआई3के पाथवे फॉस्फोप्रोटीन को डाउनरेगुलेट करके अपने एंटीट्यूमर प्रभाव डालता है। इसके अतिरिक्त, लगभग 30% रोगियों में हाइपरग्लेसेमिया, थकान, मतली, कब्ज, दस्त, दाने, उल्टी और एनोरेक्सिया सहित सामान्य प्रतिकूल घटनाएं पाई गईं [113]। दिलचस्प बात यह है कि बीईजेड235 और वोक्सटैलिसिब [112,114] की तुलना में बिमिरलिसिब मस्तिष्क-रक्त बाधा (बीबीबी) को प्रभावी ढंग से पार कर सकता है। बिमिरलिसिब की यह विशेषता मस्तिष्क ट्यूमर में ट्यूमर ऊतक तक इसकी डिलीवरी की सुविधा प्रदान कर सकती है और उपचार की प्रभावशीलता में सुधार कर सकती है।

4.1.5. पॅक्सालिसिब

पैक्सालिसिब (जीडीसी-0084) को पीआई3के और एमटीओआर काइनेज के एक चयनात्मक और शक्तिशाली मौखिक मस्तिष्क-प्रवेशक दोहरे अवरोधक के रूप में जाना जाता है। पैक्सालिसिब को विशेष रूप से प्रगतिशील या आवर्ती ग्लियोमा जैसे मस्तिष्क ट्यूमर के इलाज के लिए डिज़ाइन किया गया था, क्योंकि यह मस्तिष्क में दवा वितरण में सुधार करने के लिए बीबीबी को कुशलतापूर्वक पार कर सकता है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि पक्षाघात खुराक पर निर्भर तरीके से ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को रोक सकता है [115-117]। उपलब्ध ज्ञान के आधार पर, स्तन कैंसर के रोगियों में 70% मस्तिष्क मेटास्टेस में PIK3CA उत्परिवर्तन के कारण PI3K/Akt/mTOR मार्ग अतिसक्रिय हो जाता है। एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन से पता चला है कि पक्षाघात ने सेल व्यवहार्यता और AKT और p70 S6 कीनेस की फॉस्फोराइलेशन को काफी कम कर दिया है। इसके अलावा, खुराक पर निर्भर तरीके से उपचार के बाद PIK3CA-उत्परिवर्ती स्तन कैंसर मस्तिष्क मेटास्टेटिक कोशिकाओं के एपोप्टोसिस में वृद्धि हुई थी [118]। इसलिए, मस्तिष्क कैंसर और मस्तिष्क मेटास्टैटिक कैंसर में पक्षाघात का उपयोग प्रभावी हो सकता है। हालाँकि, यह दोहरा अवरोधक अन्य घातक बीमारियों, जैसे त्वचीय स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (सीएससीसी) में प्रभावी हो सकता है। इस संदर्भ में, एक जांच से पता चला है कि नैनोमोल खुराक पर पक्षाघात उपचार ने एपोप्टोसिस के प्रेरण के माध्यम से एससीसी {{15 }}, एससीएल {{16 }}, और ए431 सेल लाइनों के साथ-साथ प्राथमिक मानव सीएससीसी कोशिकाओं के प्रसार और अस्तित्व को संभावित रूप से दबा दिया है। सीएससीसी कोशिकाओं में कोशिका चक्र की गिरफ्तारी। दिलचस्प बात यह है कि अन्य PI3K-Akt-mTOR पाथवे अवरोधकों की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं पर इसके अधिक घातक प्रभाव के अलावा, पक्षाघात केराटिनोसाइट्स और फ़ाइब्रोब्लास्ट [119] सहित सामान्य त्वचा कोशिकाओं के लिए गैर-विषाक्त था। पक्षाघात की क्रिया का तंत्र PI3K-Akt-mTOR मार्ग के मूलभूत घटकों, जैसे Akt, S6, p85, और S6K1 के फॉस्फोराइलेशन को रोकना है। इसके अलावा, पक्षाघात सीएससीसी कोशिकाओं में डीएनए-पीकेसीएस के सक्रियण में बाधा डालता है [119]।

4.1.6. ओमीपालिसिब

ओमिपैलिसिब (जीएसके2126458) एक मौखिक दोहरी पीआई3के/एमटीओआर अवरोधक है जो कैंसर कोशिकाओं की वृद्धि और प्रगति को रोकता है [151]। यह पता चला है कि ओमिपैलिसिब उपचार कैंसर स्टेम कोशिकाओं के कॉलोनी गठन को रोक सकता है और ऑटोफैजिक कोशिका मृत्यु को प्रेरित कर सकता है क्योंकि क्लोनोजेनेसिटी बुनियादी फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक (बीएफजीएफ) और इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक 1 (आईजीएफ -1) पर निर्भर करती है जो AKT के माध्यम से संकेत देती है। और ईआरके मार्ग और एमईके162 जैसे ईआरके अवरोधक के साथ संयोजन में ओमिपालिसिब कॉलोनी गठन को दबा सकते हैं [121]। एएमएल सेल लाइनों पर ओमिपेलिसिब के प्रसार-विरोधी प्रभाव का पता लगाया गया और पता चला कि ओमिपेलिसिब ओसीआई-एएमएल3 एचएल60 और टीएचपी1 सेल लाइनों में जी 0/जी1 सेल चक्र गिरफ्तारी को काफी हद तक प्रेरित कर सकता है। जैसा कि चर्चा की गई है, ओमिपलिसिब एमटीओआर, एकेटी, 4ई-बीपी1 और एस6के के फॉस्फोराइलेशन को डाउनरेगुलेट करता है। इसके अलावा, मेटाबोलिक मार्ग संवर्धन विश्लेषण से पता चला है कि ओमिपैलिसिब के साथ उपचार पर अमीनो एसिड चयापचय से संबंधित मेटाबोलाइट्स उल्लेखनीय रूप से कम हो गए थे। इसके अतिरिक्त, ओमिपेलिसिब के साथ ओसीआई-एएमएल3 कोशिकाओं के उपचार के बाद, ग्लाइसिन और सेरीन संश्लेषण मार्ग में पीएचजीडीएच, पीएसपीएच, पीएसएटी1, एमटीएचएफडी1/2 और एसएचएमटी1/2 सहित कई आवश्यक जीनों की अभिव्यक्ति इन कोशिकाओं में काफी कम हो गई थी। . ऊर्जा के स्तर के कारण, माइटोकॉन्ड्रिया का जैवसंश्लेषण और कार्य संभवतः ओमिपैलिसिब से प्रभावित हो सकते हैं [122]। इसके अतिरिक्त, चूहों के मॉडल पर अध्ययन से पता चला है कि ओमिपैलिसिब का 0.2 या 1 मिलीग्राम/किग्रा मौखिक प्रशासन उपचारित जानवरों के शरीर के वजन में स्पष्ट परिवर्तन के बिना ट्यूमर के विकास को उल्लेखनीय रूप से कम कर सकता है [123]।

4.1.7. एसएफ1126

एसएफ1126 एक आरजीडी-संयुग्मित एलवाई294002 प्रो-ड्रग है जिसमें उच्च घुलनशीलता और एंटीएंजियोजेनिक गुण हैं जो टीएमई [152] में विशिष्ट इंटीग्रिन से बंध सकते हैं। इसलिए, एसएफ1126 का प्रशासन टीएमई और ट्यूमर वाहिका तक डिलीवरी को बढ़ाता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि यह यौगिक कैंसर कोशिकाओं में PI3K/AKT/mTOR और ब्रोमोडोमेन युक्त प्रोटीन 4 (BRD4) मार्ग को बाधित कर सकता है [124,125]। एक अध्ययन में एसएफ1126 के साथ मानव ट्यूमर से पृथक सीआरसी सेल लाइनों के साथ-साथ प्राथमिक मानव कोलन कैंसर कोशिकाओं का इलाज किया गया और निष्कर्षों से पता चला कि यह दवा ट्यूमर सेल के विकास को रोक सकती है और एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकती है। एसएफ1126 कैंसर कोशिकाओं में कोशिका चक्र की गिरफ्तारी का कारण भी बन सकता है [124]। एक अन्य अध्ययन में बताया गया है कि एसएफ1126 उपचार नॉर्मोक्सिक और हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत वीएचएल-उत्परिवर्तित आरसीसी सेल लाइनों में एचआईएफ -2 स्थिरीकरण को रद्द कर देता है। इसके अलावा, आरसीसी-ज़ेनोग्राफ़्टेड चूहों को एसएफ1126 का उपचर्म प्रशासन उल्लेखनीय रूप से एंजियोजेनेसिस, ट्यूमर के विकास और प्रगति को रोकता है। SF1126 इंटीग्रिन-मध्यस्थता वाले ट्यूमर सेल माइग्रेशन को भी दबा सकता है और इंटीग्रिन-प्रेरित ग्वानोसिन डिपोस्फेट (GDP)-Rac परिवार के छोटे GTPase 1 (Rac1) को उसकी सक्रिय अवस्था में परिवर्तित कर सकता है [126]।

4.1.8. पीएफ-04691502

पीएफ-04691502 एक और दोहरा PI3K/mTOR अवरोधक है जो एपोप्टोसिस को प्रेरित करके ट्यूमर के विकास और प्रगति को दबा सकता है। पीएफ -04691502 कई मानव घातकताओं की रेडियो संवेदनशीलता में भी सुधार करता है [127]। यह बताया गया है कि पीएफ -04691502 मूत्राशय कैंसर कोशिकाओं के विकास, प्रसार, प्रवासन और आक्रमण को रोक सकता है। इसके अतिरिक्त, यह आंतरिक मार्ग के माध्यम से इन ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को बढ़ा सकता है। पीएफ-04691502 मूत्राशय कैंसर कोशिकाओं में PI3K/Akt/mTOR पाथवे और माइलॉयड ल्यूकेमिया 1 (MCL-1) की अभिव्यक्ति को कम करता है। जैसा कि चर्चा किए गए कई दोहरे अवरोधकों के साथ है, पीएफ -04691502 कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता को भी बढ़ा सकता है और रेडियोथेरेपी के प्रति ट्यूमर कोशिकाओं की संवेदनशीलता को बढ़ा सकता है [128]। उन्नत चरण के गैस्ट्रोएंटेरोपैनक्रिएटिक न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर (जीईपी-एनईटी) रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी के बावजूद खराब रोग निदान से जुड़े हैं। पीएफ-04691502 के साथ नेट सेल लाइनों (क्यूजीपी{13}} और बीओएन) के उपचार ने नियंत्रण समूह की तुलना में पीएकेटी की अभिव्यक्ति को 72 घंटे तक कम कर दिया। आश्चर्य की बात है कि, पीएफ -04691502 और रेडियोथेरेपी के साथ समवर्ती उपचार ने एनईटी कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को नहीं बढ़ाया, जबकि रेडियोथेरेपी पर पीएफ -04691502 48 एच जोड़ने से अकेले रेडियोथेरेपी या पीएफ -04691502 थेरेपी की तुलना में एपोप्टोसिस में काफी वृद्धि हुई [129] . इन परिणामों से संकेत मिलता है कि विकिरण और पीएफ -04691502 का संयोजन एनईटी के इलाज के लिए एक नया और संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है [153]।

टी-सेल लिंफोमा (CTCLs) और सेज़री सिंड्रोम (SS) वाले रोगियों में, PI3K/AKT/mTOR मार्ग का अतिसक्रियण प्रदर्शित होता है। इसलिए, इस मार्ग को अवरुद्ध करना त्वचा संबंधी सीटीसीएल के खिलाफ एक संभावित चिकित्सीय विकल्प का संकेत देता है [130]। पीएफ-04691502 के साथ उपचार ने एसएस रोगियों से सीटीसीएल सेल लाइनों और व्युत्पन्न ट्यूमर कोशिकाओं की वृद्धि को रोक दिया। पीएफ -04691502 ने सीटीसीएल सेल लाइनों के सेल चक्र में एपोप्टोटिक कैस्केड और जी1 सेल गिरफ्तारी को प्रेरित किया, जबकि, एसएस रोगियों में, इसकी कार्रवाई मुख्य रूप से मजबूत एपोप्टोसिस के प्रेरण के कारण थी। विशेष रूप से, पीएफ -04691502 केवल हल्के से प्रभावित स्वस्थ दाताओं ने टी कोशिकाएं प्राप्त कीं।

इसके अलावा, पीएफ ने सभी अध्ययन समूहों में सीएक्ससीएल से संबंधित सेल भर्ती और माइग्रेशन को दबा दिया। उपचार के बाद, उत्तरजीविता में वृद्धि के साथ, यह पता चला कि नियंत्रण समूह में ट्यूमर की मात्रा 936 मिमी3 से घटकर उपचारित चूहों में 4{8}}0 मिमी3 हो गई। इसके अतिरिक्त, उपचारित चूहों में ट्यूमर का वजन 0.56 ग्राम से घटकर 0.2 ग्राम हो गया [153]।

4.1.9. समोतोलिसिब

समोटोलिसिब (LY3023414) कक्षा I PI3K और mTOR [131] का एक मौखिक रूप से उपलब्ध डुअल किनेज़ अवरोधक है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि समोटोलिसिब को प्रीक्सासर्टिब के साथ मिलाने से, एक चेकपॉइंट कीनेज 1 अवरोधक (सैमोटोलिसिब 200 मिलीग्राम मौखिक रूप से दो बार प्रतिदिन प्लस प्रेक्सासर्टिब 105 मिलीग्राम/एम2 अंतःशिरा में हर 14 दिनों में), प्रीक्लिनिकल मॉडल में कैंसर विरोधी गतिविधि हो सकती है और गंभीर रूप से पूर्व-उपचारित रोगियों में प्रारंभिक मूल्य हो सकता है; हालाँकि, नैदानिक संयोजन विषाक्तता के साथ था, जिस पर भविष्य के परीक्षणों में विचार किया जाना चाहिए [131]। मेटास्टैटिक कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर के रोगियों में एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण Ib/II परीक्षण में समोटोलिसिब को एन्जालुटामाइड (प्रोस्टेट कैंसर के इलाज के लिए इस्तेमाल की जाने वाली एक गैर-स्टेरायडल एंटीएंड्रोजन दवा) के साथ जोड़ा गया। इस अध्ययन से पता चला है कि एन्ज़ालुटामाइड के साथ समोटोलिसिब का संयोजन अच्छी तरह से सहन किया गया था और अध्ययन किए गए रोगियों में पीएफएस में उल्लेखनीय सुधार हुआ था [132]। साक्ष्यों से पता चला है कि सैमोटोलिसिब [133] के उपचार के बाद थकान, मतली, उल्टी और दस्त सबसे अधिक प्रतिकूल घटनाएं थीं। गुदा डिसप्लेसिया और गुदा कैंसर में, PI3K/AKT/mTOR मार्ग का निषेध एक व्यावहारिक दृष्टिकोण है। K14E6/E7 चूहों में सामयिक समोटोलिसिब के साथ इलाज किया गया, लिंग-निर्भर तरीके से (केवल पुरुष चूहों में) उपचार शुरू करने के 15 सप्ताह के बाद स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा को रोक दिया गया था [134]।

4.1.10. पीडब्लूटी33597

PWT33597 एक और दोहरी काइनेज अवरोधक है, जो जैव रासायनिक परीक्षणों के आधार पर, PI3K अल्फा और mTOR को दबाता है। PWT33597 प्रोफाइलिंग में टायरोसिन किनेसेस या सेरीन/थ्रेओनीन [19] सहित प्रोटीन किनेसेस के साथ बहुत कम या कोई क्रॉस-रिएक्टिविटी नहीं दिखाई गई। PWT33597 के साथ HCT116 और NCI-H460 ट्यूमर कोशिकाओं में उत्परिवर्तनीय रूप से सक्रिय PI3K अल्फा के उपचार से पता चला कि यह दवा mTOR पाथवे प्रोटीन और PI3K को रोक सकती है। इसके अलावा, PWT33597 ने PI3K और mTOR पाथवे सिग्नलिंग [19] के स्थायी रिजर्व के माध्यम से कई ट्यूमर ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में आशाजनक फार्माकोकाइनेटिक गुणों का प्रदर्शन किया। उन्नत वृक्क कोशिका कार्सिनोमा (आरसीसी) [154] के उपचार के लिए एमटीओआरसी1 (रैपलोग्स) को रोकने वाली कई दवाओं को मंजूरी दी गई है। हालाँकि, इन दवाओं की प्रभावशीलता रोगियों के एक विशिष्ट उपसमूह तक ही सीमित है और स्थायी नहीं है। PWT33597 को रीनल ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में प्रशासित करने का प्रस्ताव है जिसमें mTORC1 और mTORC2 अवरोध और PI3K अवरोध दोनों संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर्स (VEGFRs) सहित कई सिग्नलिंग नोड्स को सीधे लक्षित करके उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ा सकते हैं। PWT33597 का परीक्षण VHL-/-, PTEN-/- xenografts में mTORC1 अवरोधक के रूप में रैपामाइसिन और VEGFR/RAF अवरोधक सोराफेनीब की तुलना में किया गया था। परिणामों से पता चला कि सोराफेनीब और रैपामाइसिन (64%) के ट्यूमर विकास-निरोधक गुणों के बावजूद, पीडब्ल्यूटी33597 का विकास-निरोधक प्रभाव (93%) बहुत अधिक था। PWT33597 ट्यूमर के विकास को रोकने, ट्यूमर के वजन और आकार को काफी कम करने में पक्षाघात (एक पैन-PI3K अवरोधक) की तुलना में अधिक कुशल था। इसके अलावा, PWT33597 क्लीवेड कैस्पेज़ 3 (एक एपोप्टोटिक संकेतक) को बढ़ाता है [135]।

4.1.11. एपिटोलिसिब

एपिटोलिसिब (जीडीसी-0980) एक नया दोहरा पीआई3के/एमटीओआर अवरोधक है। एपिटोलिसिब उपचार ने AKT और mTOR के फॉस्फोराइलेशन को दृढ़ता से कम कर दिया और दो कोलेजनियोकार्सिनोमा (CCA) सेल लाइनों, SNU1196 और SNU478 में वृद्धि को कम कर दिया। एपिटोलिसिब ने इन विट्रो में सिस्प्लैटिन या जेमिसिटाबाइन जैसे कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों के प्रभाव में भी सुधार किया और PARP के दरार को बढ़ाया। इसके अतिरिक्त, सीसीए के एक माउस ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में कीमोथेरेपी के साथ एपिटोलिसिब के संयोजन से एसएनयू1196 और एसएनयू478 कोशिकाओं द्वारा कॉलोनी गठन में कमी आई और ट्यूमर कोशिका वृद्धि बाधित हुई [136]। अनियंत्रित PI3K/AKT/mTOR सिग्नल ग्लियोब्लास्टोमा में ट्यूमर के विकास, मेटास्टेसिस और एंटीट्यूमर थेरेपी के प्रतिरोध को प्रेरित करके ट्यूमरजेनेसिस के लिए जिम्मेदार हैं। इसलिए, यह अक्ष औषधीय हेरफेर के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है। ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (जीबीएम) सेल लाइन्स (ए -172 और यू -118-एमजी) का इलाज एपिटोलिसिब से किया गया था, और यह इलाज समय और खुराक पर निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी और एपोप्टोसिस से जुड़ा था। एपिटोलिसिब का क्रिया तंत्र संभवतः प्रोटीन काइनेज आरएनए-जैसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम काइनेज (पर्क) अभिव्यक्ति का डाउनरेगुलेशन है, जो प्रोटीन संश्लेषण पर इसके निरोधात्मक प्रभाव को अवरुद्ध करता है, अनुवाद को तेज करता है, और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है [137]। इसके विपरीत, एक यादृच्छिक ओपन-लेबल चरण II परीक्षण ने बताया कि हाइपरग्लेसेमिया और दाने जैसी प्रतिकूल घटनाओं के कारण, एपिटोलिसिब एवरोलिमस [155] की तुलना में मेटास्टैटिक आरसीसी का प्रभावी ढंग से इलाज नहीं कर सका। संभवतः, इस अवरोधक का प्रभाव अलग-अलग कैंसर में अलग-अलग हो सकता है।

4.2. अन्य संभावित दोहरे अवरोधक

एक कैंसर चिकित्सीय दृष्टिकोण ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन जैसे महत्वपूर्ण चयापचय मार्गों का दोहरा निषेध है, जो कैंसर कोशिकाओं की चयापचय प्लास्टिसिटी को तोड़ता है और प्रदान की गई ऊर्जा आपूर्ति को सीमित करता है [156,157]। इस संबंध में, ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन को समवर्ती रूप से रोकने के लिए एक एप्टामर-आधारित कृत्रिम एंजाइम को आर्जिनिन एप्टामर-संशोधित कार्बन-डॉट्स डोप्ड ग्रेफाइटिक कार्बन नाइट्राइड (एपीटीसीसीएन) द्वारा डिजाइन और निर्मित किया गया था। अनुकूलन इंट्रासेल्युलर आर्जिनिन को पकड़ने और लाल प्रकाश विकिरण के तहत ऑक्सीकरण के माध्यम से आर्जिनिन को नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) में परिवर्तित करने में सक्षम है। साक्ष्य से पता चला है कि आर्जिनिन और एनओ तनाव की कमी ग्लाइकोलाइसिस और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन को दबाती है, ऊर्जा आपूर्ति को अवरुद्ध करती है और ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करती है [138]। कई ट्यूमर कोशिकाओं को निकोटिनमाइड फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ (एनएएमपीटी) की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हुए दिखाया गया है, जो एनएडी+ बचाव के लिए आवश्यक है। नतीजतन, एनएएमपीटी अवरोधकों को नियोजित करना कैंसर चिकित्सा के लिए एक आकर्षक विकल्प हो सकता है [158]। केपीटी-9274 एक दोहरी एनएएमपीटी/पी21-सक्रिय किनेज़ 4 (पीएके4)/अवरोधक है जो कैंसर कोशिकाओं में एनएडी+/एनएडीएच अनुपात को कम करता है, सार्कोमा चूहों के मॉडल और आरसीसी [139,159] में ट्यूमर के विकास को रोकता है। केपीटी-9274 ट्यूमर एंटीजन प्रस्तुति में सुधार और इंटरफेरॉन (आईएफएन)- और आईएफएन-प्रतिक्रियाओं [139] में वृद्धि के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को भी प्रेरित करता है। GMX1778 एक अन्य NAMPT अवरोधक है जिसका उपयोग माइक्रोपार्टिकल्स द्वारा म्यूरिन GMB में किया गया था। जीबीएम मॉडल पर एक अध्ययन में बताया गया है कि GMX1778 के साथ प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के संयोजन से उपचारित जानवरों की उत्तरजीविता में वृद्धि हुई है [160]। GMX1778 NAD+ कमी के माध्यम से क्रमादेशित कोशिका मृत्यु लिगन -1 (PD-L1) की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और सीडी 4+ और सीडी {28}} टी कोशिकाओं जैसे प्रभावकारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती को प्रेरित करता है। GMX1778 के साथ उपचार के बाद इम्यूनोस्प्रेसिव कोशिकाओं के रूप में एम 2- मैक्रोफेज की आवृत्ति भी कम हो गई।

जैसा कि चर्चा की गई है, ट्यूमर कोशिकाएं ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण से साइटोप्लाज्मिक ग्लाइकोलाइसिस तक ग्लूकोज चयापचय परिवर्तन में सक्षम हैं; पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनेसेस (पीडीके) और लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज ए (एलडीएचए) इस घटना में महत्वपूर्ण एंजाइम हैं। इसलिए, इन एंजाइमों को रोकना कैंसर चिकित्सा में एक आशाजनक दृष्टिकोण हो सकता है। एक जांच में दो पीडीके/एलडीएचए अवरोधक (20e और 20k) डिज़ाइन किए गए जो लैक्टेट गठन को कम कर सकते हैं और A549 कोशिकाओं में ऑक्सीजन की खपत बढ़ा सकते हैं। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि ये अवरोधक कैंसर कोशिकाओं में ग्लूकोज चयापचय मार्गों को नियंत्रित कर सकते हैं [140]। टाइप II टोपोइज़ोमेरेज़ क्षणिक डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक उत्पन्न करके डीएनए टोपोलॉजी को बदलने के लिए ज़िम्मेदार हैं और यूकेरियोटिक कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण हैं [161]। यह पता चला है कि किनेसेस और टोपोइज़ोमेरेज़ II के दोहरे अवरोधक कैंसर चिकित्सा में एक संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकते हैं। टोपोइज़ोमेरेज़ II और अन्य प्रोटीन, जैसे हीट शॉक प्रोटीन 90 (Hsp90), जो डीएनए मरम्मत तंत्र में शामिल है, के बीच संरचनात्मक समानता के कारण टोपोइज़ोमेरेज़-लक्षित दवाओं के प्रतिरोध को दूर करने के लिए दोहरे अवरोधकों को डिज़ाइन करना एक मूल्यवान और रोमांचक रणनीति हो सकती है। 162].

लाइसिन (K)-विशिष्ट डेमिथाइलस 1A (KDM1A) एक फ्लेविन-निर्भर अमीन ऑक्सीडेज है जो हिस्टोन 3 टेल्स (H3K4 और H3K9) [163] में लाइसिन 3 और 4 के डिमेथिलेशन में शामिल है। साक्ष्य से पता चला है कि H3K4 और H3K9 में मिथाइलेशन कम होने के कारण KDM1A का अपनियमन कैंसर जैसे कई मानव विकारों से जुड़ा है। इसके अलावा, H3K4 और H3K9 के डीमिथाइलेशन से क्रोमैटिन का संघनन होता है, जिससे कई एंटीकैंसर जीन क्षेत्रों का प्रतिलेखन दब जाता है, जैसे डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ -1 (DNMT -1), p53, p21, GATA- बाइंडिंग फैक्टर (जीएटीए)-1 और जीएटीए-2। तदनुसार, KDM1A निषेध ट्यूमर को दबाने में फायदेमंद हो सकता है [141]। दूसरी ओर, स्पर्मिन ऑक्सीडेज (एसएमओएक्स) एक अमीन ऑक्सीडेज है जो डीमिनेटिंग एमिनोप्रोपाइल [164] के माध्यम से स्पर्मिन और स्पर्मिडीन को स्पर्मिडीन और पुट्रेसिन में परिवर्तित कर सकता है। शुक्राणु और शुक्राणुनाशक सेलुलर कार्यों में शामिल होते हैं, जैसे जीन अभिव्यक्ति नियंत्रण, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस), कोशिका चक्र विनियमन, डीएनए संरचना रखरखाव और प्रोटीन संश्लेषण [165]। दिलचस्प बात यह है कि एसएमओएक्स में केडीएम1ए के लिए काफी अनुक्रम समरूपता है, जो कैंसर थेरेपी के लिए दोहरे अवरोधकों के डिजाइन की सुविधा प्रदान करती है [142]। इस संदर्भ में, एक जांच से पता चला है कि 3,{35}}डायमिनो-1,2,{38}}ट्रायज़ोल एनालॉग्स का उपयोग अग्नाशय के कैंसर के इलाज के लिए केडीएम1ए और एसएमओएक्स के दोहरे निषेध के लिए किया जा सकता है [141]।

5. कैंसर थेरेपी में डुअल पाथवे इनहिबिटर के फायदे और नुकसान

साक्ष्यों से पता चला है कि कई जैविक नेटवर्क और मार्गों की अंतर्निहित अतिरेक और मजबूती के कारण जटिल विकारों के इलाज के लिए मल्टीटार्गेट अवरोधक एक आशाजनक उपकरण हैं। समानांतर में, औषधीय रसायनज्ञों के लिए मल्टीटार्गेट अवरोधकों को डिजाइन करना चुनौतीपूर्ण है [166] (चित्र 3)। जिन महत्वपूर्ण चयापचय मार्गों का अधिक अध्ययन किया गया है उनमें से एक PI3K/AKT/mTOR मार्ग है, और इस मार्ग के किनेसेस को बाधित करने के लिए महत्वपूर्ण दोहरे अवरोधकों को डिज़ाइन किया गया है। कैंसरग्रस्त कोशिकाओं में PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग मार्ग के अनियमित होने की व्यापकता है [167-169]। PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों के विभिन्न वर्ग हैं, जिनमें mTOR अवरोधक, PI3K/AKT अवरोधक और दोहरे PI3K/AKT/mTOR अवरोधक शामिल हैं। PI3K/AKT/mTOR अवरोधक विकास का औचित्य S6K1 के नकारात्मक फीडबैक लूप का अस्तित्व है क्योंकि mTOR का टिकाऊ निषेध PI3K/AKT [170] के सक्रियण को बढ़ावा देता है।

Figure 3. Advantages and disadvantages of using dual pathway inhibitors in cancer therapy

चित्र 3. कैंसर चिकित्सा में दोहरे मार्ग अवरोधकों के उपयोग के फायदे और नुकसान

नैदानिक परीक्षणों से पता चला है कि प्रशासित PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों की सामान्य विषाक्तता दाने, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल घटनाएं, थकान और शक्तिहीनता थी। PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों की गतिविधि की भविष्यवाणी करना इन दोहरे अवरोधकों के नैदानिक विकास में एक और सीमा है। हालाँकि, कुछ मानव कैंसर में, जैसे कि स्तन कैंसर, PIK3CA उत्परिवर्तन को PI3K/AKT/mTOR मार्ग गतिविधि की भविष्यवाणी के लिए एक बायोमार्कर माना जाता है [171]। इसके अलावा, WNT/-कैटेनिन पाथवे-मध्यस्थ PIK3CA उत्परिवर्तन दोहरे PI3K/mTOR अवरोधक [172] के प्रति ट्यूमर कोशिकाओं की संवेदनशीलता को कम कर सकता है।

नैदानिक परीक्षणों से पता चला है कि प्रशासित PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों की सामान्य विषाक्तता दाने, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल घटनाएं, थकान और शक्तिहीनता थी। इसके अलावा, ग्लूकोज चयापचय पर PI3K सिग्नलिंग के प्रभाव के कारण, हाइपरग्लेसेमिया भी परिवर्तनशील रहा है [173]। हालाँकि, दोहरे मार्ग अवरोधकों के प्रशासन के बाद अन्य प्रतिकूल घटनाओं की भी सूचना मिल सकती है। ग्लूकोज द्वारा RICTOR एसिटिलेशन को शामिल करना PI3K/AKT/mTOR मार्ग को लक्षित करने में एक और चुनौती है क्योंकि यह mTORC2 के सक्रियण और PI3K/AKT अवरोधकों के लिए चिकित्सीय प्रतिरोध की ओर ले जाता है। ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं में, ग्लूकोज-मध्यस्थता वाले RICTOR एसिटिलीकरण के बाद mTORC2 का अतिसक्रियण एपिडर्मल विकास कारक रिसेप्टर vIII (EGFRvIII) सिग्नलिंग को बढ़ावा देता है [174]। इसके अलावा, यह प्रदर्शित किया गया है कि रैपामाइसिन जैसे एमटीओआर अवरोधकों के साथ मोनोथेरेपी, प्रभावकारी सीडी 8+ टी कोशिकाओं को रोककर, ट्रेग आवृत्ति को बढ़ाकर, और डेंड्राइटिक कोशिकाओं और एंटीजन प्रस्तुति को संशोधित करके एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबा देती है [175]। इसलिए, विभिन्न ट्यूमर के सूक्ष्म वातावरण में एमटीओआर मार्ग की सटीक भूमिका का निर्धारण पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर अवरोधकों का उपयोग करके उपचार की सफलता में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। उदाहरण के लिए, हाल ही में यह कहा गया है कि एमटीओआर मार्ग को बाधित करने से लंबे समय तक जीवित रहने वाली सीडी 8+ मेमोरी टी कोशिकाओं की आवृत्ति में वृद्धि और ट्यूमर सेल उन्मूलन में सुधार के माध्यम से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को काफी हद तक उत्तेजित किया जाता है [16]। इसके अलावा, PI3K/AKT/mTOR मार्ग का अवरोध ट्यूमर कोशिका वृद्धि, प्रसार, प्रवासन, आक्रमण और अस्तित्व को कम करने से जुड़ा हो सकता है। दूसरी ओर, PI3K/AKT/mTOR अवरोधक इम्यूनोस्प्रेसिव मार्गों को डाउनरेगुलेट करके और TME में एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करके ट्यूमर इम्यूनोसर्विलांस प्रभावकारिता में सुधार कर सकते हैं।

एटीपी-बाइंडिंग कैसेट (एबीसी) ड्रग ट्रांसपोर्टर्स, जिनमें एबीसीबी1 और एबीसीजी2 शामिल हैं, मल्टीड्रग प्रतिरोध में शामिल हैं [176]। यह पता चला है कि इन ट्रांसपोर्टरों की अत्यधिक अभिव्यक्ति ने ट्यूमर कोशिकाओं में LY3023414 जैसे दोहरे PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों की प्रभावकारिता को कम कर दिया है। चूँकि LY3023414 ABCB1 और ABCG2 के लिए एक सब्सट्रेट है, ये ट्रांसपोर्टर, अपने ड्रग इफ्लक्स फ़ंक्शन द्वारा, ट्यूमर कोशिकाओं में LY3023414 के इंट्रासेल्युलर स्तर को काफी कम कर देते हैं [177]। इसके अलावा, जब दवाएं एक साथ निर्धारित की जाती हैं तो फार्माकोलॉजिकल हस्तक्षेप में PI3K/AKT/mTOR अवरोधकों में फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनों पर ध्यान दिया जाना चाहिए। उदाहरण के लिए, एवरोलिमस और बीईजेड235 जैसे इन अवरोधकों के बीच दवा-दवा अंतःक्रिया, उनके स्थिर-अवस्था फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को प्रभावित कर सकती है [146]। यह महसूस किया गया है कि एवरोलिमस CYP3A4 एंजाइम के साथ-साथ पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एक दवा ट्रांसपोर्टर) एंजाइम का एक सब्सट्रेट है। यह दवा एंजाइम CYP3A [178] के स्तर में किसी भी बदलाव के प्रति अत्यधिक संवेदनशील है। उपलब्ध चयापचय संबंधी निष्कर्ष दर्शाते हैं कि BEZ235 CYP3A4 की अभिव्यक्ति और सक्रियण को नियंत्रित कर सकता है। यह अनुमान लगाया गया था कि एवरोलिमस और BEZ235 अपने अवशोषण, चयापचय (फार्माकोकाइनेटिक गुण), और फार्माकोडायनामिक पथ [179] के कारण परस्पर क्रिया कर सकते हैं। उपचार की प्रभावशीलता में अवरोधकों का चयापचय कैसे किया जाता है यह भी एक महत्वपूर्ण मुद्दा है। कुछ PI3K/AKT/mTOR दोहरे अवरोधक, जैसे PWT33597, विवो में अधिक धीरे-धीरे चयापचय होते हैं और साइटोक्रोम P450 एंजाइम के साथ कम बातचीत करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप ज़ेनोग्राफ़्ट ट्यूमर में PI3K/AKT/mTOR मार्ग का स्थायी अवरोध होता है। हालाँकि, चूहों में PWT33597 का प्रशासन इंसुलिन प्लाज्मा सांद्रता में क्षणिक वृद्धि के साथ हो सकता है [19]। इसलिए, चयापचय हस्तक्षेप के साथ कैंसर के उपचार की सफलता को प्रबंधित करने और बढ़ाने के लिए दवा के सकारात्मक और नकारात्मक पहलुओं पर विचार करना महत्वपूर्ण है।

6. समापन टिप्पणियाँ

विभिन्न चयापचय मार्गों में औषधीय हस्तक्षेप से ट्यूमर कोशिका चयापचय और रोग संबंधी कार्य में मूलभूत परिवर्तन हो सकते हैं, जिससे टीएमई में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रभावित हो सकती है। PI3K/AKT/mTOR मार्ग जैसे मार्गों के एक साथ अवरोध के कारण चयापचय मार्गों के दोहरे अवरोधक ट्यूमर कोशिकाओं की वृद्धि और प्रगति को रोकने में बेहतर प्रभाव डाल सकते हैं। हालाँकि, कुछ कैंसर में, जैसे उन्नत अग्न्याशय न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर (पीएनईटी), प्रत्येक मार्ग के अवरोधकों का अलग से उपयोग करने से दोहरे अवरोधकों की तुलना में बेहतर प्रभाव पड़ा है। विभिन्न लाभों के बावजूद, दोहरे अवरोधकों को प्रशासित करने में कई चुनौतियाँ और सीमाएँ हैं। उदाहरण के लिए, एमटीओआर मार्ग कभी-कभी एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर कर सकता है। इन मामलों में, इसका अवरोध प्रतिरक्षा प्रणाली के दमन से जुड़ा हो सकता है, और यह मुद्दा पूरी तरह से ट्यूमर के प्रकार, संकेत और चरण पर निर्भर हो सकता है। उदाहरण के लिए, मेलेनोमा में, PI3K/Akt, MyD88, और IKK मार्ग IL-36 -मध्यस्थ mTORC1 सक्रियण में शामिल हो सकते हैं, CD{6}} T सेल सक्रियण को बढ़ावा दे सकते हैं और इन विट्रो और विवो में एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रेरित कर सकते हैं। [180]। उपलब्ध अध्ययनों के आधार पर, ऐसा प्रतीत होता है कि दोहरे अवरोधकों को अन्य कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों (पैक्लिटैक्सेल और सिस्प्लैटिन) या अन्य लक्षित उपचारों, जैसे ट्रैस्टुज़ुमैब या एंटी-इम्यून चेकपॉइंट ब्लॉकर्स (एंटी-पीडी-1 और एंटी-सीटीएलए{{) के साथ संयोजित करना 12}}), उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ा सकता है [105,181,182]। हालाँकि, सामान्य विषाक्तता, विशेष रूप से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विषाक्तता, और दवा खुराक समायोजन, भी आवश्यक कारक हैं जिन्हें चयापचय पथ या संयोजन चिकित्सा के दोहरे अवरोधकों के साथ मोनोथेरेपी का उपयोग करके फार्माकोलॉजिकल प्रोटोकॉल डिजाइन करने पर विचार किया जाना चाहिए।

संदर्भ

1. बरो, एलके; डेबेरार्डिनिस, आरजे मेटाबोलिक मार्ग कैंसर कोशिका के अस्तित्व और विकास को बढ़ावा देते हैं। नेट. सेल बायोल. 2015, 17, 351-359। [क्रॉसरेफ]

2. ज़िया, एल.; ओयांग, एल.; लिन, जे.; टैन, एस.; हान, वाई.; वू, एन.; यी, पी.; तांग, एल.; पैन, क्यू.; राव, एस. कैंसर मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया। मोल. कैंसर 2021, 20, 28। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

3. वाज़क्वेज़, ए.; लियू, जे.; झोउ, वाई.; ओल्टवाई, जेडएन एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस की कैटोबोलिक दक्षता: वारबर्ग प्रभाव पर दोबारा गौर किया गया। बीएमसी सिस्ट. बायोल. 2010, 4, 58. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

4. लापा, बी.; गोंकाल्वेस, एसी; जॉर्ज, जे.; अल्वेस, आर.; पाइर्स, एएस; एब्रांटेस, एएम; कूसेलो, एम.; अब्रुनहोसा, ए.; बोटेल्हो, एमएफ; नैसिमेंटो कोस्टा, जेएम तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया चयापचय अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता: ग्लाइकोलाइसिस एक बेहतर चिकित्सीय लक्ष्य साबित हुआ। मेड. ओंकोल. 2020, 37, 72. [क्रॉसरेफ]

5. कैलाओ, वी.; मोंटोया, ई. बिगड़ा हुआ श्वसन वाले सूक्ष्मजीवों से टोक्सोहोर्मोन जैसा कारक। विज्ञान 1961, 134, 2041-2042। [क्रॉसरेफ]

6. पेयेन, वीएल; मीना, ई.; वैन ही, वीएफ; पोरपोरटो, पीई; सोनवॉक्स, पी. कैंसर में मोनोकार्बोक्सिलेट ट्रांसपोर्टर। मोल. मेटाब. 2020, 33, 48-66। [क्रॉसरेफ]

7. डोमी ´स्की, ए.; क्राव्ज़िक, एम.; कोनीक्ज़नी, टी.; कास्प्रो, एम.; फ़ोरीज़, ए.; पास्तुच-गावोलेक, जी.; कुर्कोक, पी. वारबर्ग प्रभाव आधारित ट्यूमर लक्ष्यीकरण के लिए बायोडिग्रेडेबल पीएच-रेस्पॉन्सिव मिसेल्स 8-हाइड्रॉक्सीक्विनोलिन ग्लाइकोकोन्जुगेट्स से भरे हुए हैं। ईयूआर। जे फार्म. बायोफार्मा। 2020, 154, 317-329। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

8. झांग, जे.; यांग, जे.; लिन, सी.; लियू, डब्ल्यू.; हुओ, वाई.; यांग, एम.; जियांग, एस.-एच.; सन, वाई.; हुआ, आर. ERO1L की एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव-निर्भर अभिव्यक्ति अग्नाशय के कैंसर में एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ावा देती है। थेरानोस्टिक्स 2020, 10, 8400। [क्रॉसरेफ]

9. हुआंग, बी.; गीत, बी.-एल.; जू, सी. कैंसर में कोलेस्ट्रॉल चयापचय: तंत्र और चिकित्सीय अवसर। नेट. मेटाब. 2020, 2, 132-141। [क्रॉसरेफ]

10. चेन, बी.; गाओ, ए.; तू, बी.; वांग, वाई.; यू, एक्स.; वांग, वाई.; ज़िउ, वाई.; वांग, बी.; वान, वाई.; हुआंग, वाई. एमटीओआर पाथवे और एंटी-एंजियोजेनेसिस के माध्यम से मेटाबोलिक मॉड्यूलेशन, पीडी-एल1-लक्ष्य कोडलिवरी का उपयोग करके ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को फिर से तैयार करता है। बायोमटेरियल्स 2020, 255, 120187। [क्रॉसरेफ]

11. टेरी, एस.; एंगेल्सन, एएस; बुअर्ट, एस.; एल्सैयड, डब्ल्यूएस; वेंकटेश, जीएच; चौएब, एस. हाइपोक्सिया-संचालित इंट्राट्यूमर विविधता और प्रतिरक्षा चोरी। कैंसर लेट. 2020, 492, 1-10। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

12. यान, वाई.; चांग, एल.; तियान, एच.; वांग, एल.; झांग, वाई.; यांग, टी.; ली, जी.; हू, डब्ल्यू.; शाह, के.; चेन, जी. 1-पाइरोलिन-5-प्रोस्टेट कैंसर कोशिका द्वारा जारी कार्बोक्सिलेट एसएचपी1/साइटोक्रोम सी ऑक्सीडोरडक्टेस/आरओएस एक्सिस को लक्षित करके टी सेल प्रसार और कार्य को रोकता है। जे इम्यूनोथेर। कैंसर 2018, 6, 148. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

13. चांग, सी.-एच.; किउ, जे.; ओ'सुलिवन, डी.; बक, एम.; नोगुची, टी.; कर्टिस, जे.; चेन, क्यू.; गिंडिन, एम.; गुबिन, एम.; टोंक, ई. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में मेटाबोलिक प्रतिस्पर्धा कैंसर की प्रगति का चालक है। सेल 2015, 162, 1229-1241। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

14. अमीरानी, ई.; हल्लाज्जादेह, जे.; असेमी, जेड.; मंसूरनिया, एमए; यूसेफी, बी. कैंसर चिकित्सा में फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 3-किनेज-एकेटी मार्ग पर चिटोसन और ओलिगो चिटोसन का प्रभाव। इंट. जे. बायोल. मैक्रोमोल. 2020, 164, 456-467। [क्रॉसरेफ]

15. किम, जे.; यांग, जीएस; ल्योन, डी.; केली, डीएल; स्टेकमिलर, जे. मेटाबोलॉमिक्स: पुराने घाव वाले व्यक्तियों के बीमारी के व्यवहार पर सहवर्ती बीमारियों और सूजन का प्रभाव। सलाह. घाव की देखभाल 2021, 10, 357-369। [क्रॉसरेफ]

16. अराकी, के.; टर्नर, एपी; शेफ़र, वीओ; गंगप्पा, एस.; केलर, एसए; बाचमन, एमएफ; लार्सन, सीपी; अहमद, आर. एमटीओआर मेमोरी सीडी8 टी-सेल विभेदन को नियंत्रित करता है। प्रकृति 2009, 460, 108-112। [क्रॉसरेफ]

17. अली, ईएस; मित्रा, के.; एक्टर, एस.; रामप्रोशाद, एस.; मंडल, बी.; खान, आईएन; इस्लाम, एमटी; शरीफी-राड, जे.; कैलिना, डी.; चो, डब्ल्यूसी कैंसर के उपचार में एमटीओआर अवरोधकों की हालिया प्रगति और सीमाएं। कैंसर सेल इंट. 2022, 22, 284. [क्रॉसरेफ]

18. वियाना, एसडी; रीस, एफ.; अल्वेस, आर. गुर्दे की बीमारियों में एमटीओआर अवरोधकों का चिकित्सीय उपयोग: प्रगति, कमियां और चुनौतियां। ऑक्सीडेटिव मेड. कक्ष। लोंगेव. 2018, 2018, 3693625। [क्रॉसरेफ]

19. मैथ्यूज, डीजे; ओ'फैरेल, एम.; जेम्स, जे.; गिद्देंस, ए.सी.; रेवकैसल, जीडब्ल्यू; डेनी, WA PWT33597 का प्रीक्लिनिकल लक्षण वर्णन, PI{2}}kinase अल्फा और mTOR का दोहरा अवरोधक। कैंसर रेस. 2011, 71, 4485. [क्रॉसरेफ]

20. हर्शबीन, एल.; लिज़वेल्ड, जेएल दोहरे निषेध के लिए द्वंद्वयुद्ध: एएमएल में PI3K/Akt/mTOR अवरोधकों की प्रभावशीलता को बढ़ाने का साधन। ब्लड रेव. 2018, 32, 235-248। [क्रॉसरेफ]

21. चेन, जे.; झाओ, के.-एन.; ली, आर.; शाओ, आर.; चेन, सी. एंडोमेट्रियल कैंसर में PI3K/Akt/mTOR मार्ग का सक्रियण और PI3K और mTOR के दोहरे अवरोधक। कर्र. मेड. रसायन. 2014, 21, 3070-3080। [क्रॉसरेफ]

22. भट्ट, एपी; भेंडे, पीएम; सिन, एस.-एच.; रॉय, डी.; डिटमर, डीपी; दमानिया, बी. पीआई3के और एमटीओआर का दोहरा निषेध पीआई3के/एक्ट/एमटीओआर-आदी लिम्फोमा में ऑटोक्राइन और पैराक्राइन प्रोलिफेरेटिव लूप को रोकता है। रक्त जे. हूँ. समाज. हेमेटोल। 2010, 115, 4455-4463। [क्रॉसरेफ]

23. सब्बा, डीए; ब्रैटन, एमजी; झोंग, एच. पीआई3के/एमटीओआर या एमटीओआर-चयनात्मक अवरोधकों के दोहरे अवरोधक: हमें किस रास्ते पर जाना चाहिए? कर्र. मेड. रसायन. 2011, 18, 5528-5544। [क्रॉसरेफ]

24. मोरेनो-सांचेज़, आर.; रोड्रिग्ज-एनरिकेज़, एस.; मारिन-हर्नांडेज़, ए.; सावेद्रा, ई. ट्यूमर कोशिकाओं में ऊर्जा चयापचय। फरवरी जे. 2007, 274, 1393-1418। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

25. माजुरेक, एस. पाइरूवेट काइनेज प्रकार एम2: ट्यूमर कोशिकाओं में चयापचय बजट प्रणाली का एक प्रमुख नियामक। इंट. जे. बायोकेम. सेल बायोल. 2011, 43, 969-980। [क्रॉसरेफ]

26. जियांग, पी.; डू, डब्ल्यू.; वू, एम. कैंसर में पेंटोस फॉस्फेट मार्ग का विनियमन। प्रोटीन सेल 2014, 5, 592-602। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

27. अमेलियो, आई.; कटरुज़ोला, एफ.; एंटोनोव, ए.; एगोस्टिनी, एम.; मेलिनो, जी. कैंसर में सेरीन और ग्लाइसीन चयापचय। रुझान बायोकेम। विज्ञान. 2014, 39, 191-198। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

28. ऑल्टमैन, बी.जे.; स्टाइन, जेडई; डैंग, सीवी क्रेब्स से क्लिनिक तक: ग्लूटामाइन चयापचय से कैंसर थेरेपी तक। नेट. रेव. कैंसर 2016, 16, 619-634। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

29. लियू, क्यू.; लुओ, क्यू.; हलीम, ए.; सॉन्ग, जी. कैंसर कोशिकाओं के लिपिड चयापचय को लक्षित करना: कैंसर के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय रणनीति। कैंसर लेट. 2017, 401, 39-45। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

30. चेन, वाई.; ली, पी. फैटी एसिड चयापचय और कैंसर विकास। विज्ञान. साँड़। 2016, 61, 1473-1479। [क्रॉसरेफ]

31. सन, एल.; गीत, एल.; वान, क्यू.; वू, जी.; ली, एक्स.; वांग, वाई.; वांग, जे.; लियू, जेड.; झोंग, एक्स.; वह, एक्स. पोषक तत्वों की कमी की स्थिति में कैंसर की प्रगति के लिए सेरीन बायोसिंथेसिस मार्ग का सी-माइसी-मध्यस्थता सक्रियण महत्वपूर्ण है। सेल रेस. 2015, 25, 429-444। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

32. शुग, जेडटी; वंदे वूर्डे, जे.; गोटलिब, ई. कैंसर में एसीटेट का चयापचय भाग्य। नेट. रेव कैंसर 2016, 16, 708-717। [क्रॉसरेफ]

33. शुग, जेडटी; पेक, बी.; जोन्स, डीटी; झांग, क्यू.; ग्रॉसकुर्थ, एस.; आलम, आईएस; गुडविन, एलएम; स्मेथर्स्ट, ई.; मेसन, एस.; ब्लिथ, के. एसिटाइल-सीओए सिंथेटेज़ 2 एसीटेट उपयोग को बढ़ावा देता है और चयापचय तनाव के तहत कैंसर कोशिका वृद्धि को बनाए रखता है। कैंसर सेल 2015, 27, 57-71। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

34. माशिमो, टी.; पिचुमानी, के.; वेमिरेड्डी, वी.; हटनपा, केजे; सिंह, डीके; सिरासनागंदला, एस.; नन्नेपागा, एस.; पिकिरिलो, एसजी; कोवाक्स, जेड.; फ़ूंग, सी. एसीटेट मानव ग्लियोब्लास्टोमा और मस्तिष्क मेटास्टेस के लिए एक बायोएनर्जेटिक सब्सट्रेट है। सेल 2014, 159, 1603-1614। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

35. डेंग, जेड.; वांग, एच.; लियू, जे.; डेंग, वाई.; झांग, एन. एंकरेज-स्वतंत्र अस्तित्व की व्यापक समझ और कैंसर मेटास्टेसिस में इसका निहितार्थ। कोशिका मृत्यु डिस. 2021, 12, 629. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

36. एंडो, एच.; ओवाडा, एस.; इनागाकी, वाई.; शिदा, वाई.; टेटेमिची, एम. मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग बाह्य मैट्रिक्स डिटेचमेंट के बाद कैंसर कोशिका अस्तित्व को बनाए रखता है। रेडॉक्स बायोल। 2020, 36, 101643। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

37. गेशक्विएर, बी.; वोंग, बीडब्ल्यू; कुचनियो, ए.; कार्मेलियेट, पी. स्वास्थ्य और रोग में स्ट्रोमल और प्रतिरक्षा कोशिकाओं का चयापचय। प्रकृति 2014, 511, 167-176। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

38. थवे, पीएम; एमिएल, ई. डेंड्राइटिक सेल प्रतिरक्षा फ़ंक्शन के चयापचय विनियमन में नाइट्रिक ऑक्साइड की भूमिका। कैंसर लेट. 2018, 412, 236-242। [क्रॉसरेफ]

39. विलिफ़ोर्ड, जे.-एम.; इशिहारा, जे.; इशिहारा, ए.; मंसूरोव, ए.; होसैनी, पी.; मार्शेल, टीएम; पोटिन, एल.; स्वार्ट्ज, एमए; हबबेल, जेए ट्यूमर-लक्षित केमोकाइन डिलीवरी के माध्यम से सीडी 103+ डेंड्राइटिक कोशिकाओं की भर्ती चेकपॉइंट अवरोधक इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को बढ़ाती है। विज्ञान. सलाह. 2019, 5, eaay1357. [क्रॉसरेफ]

40. वांग, वाई.; ह्वांग, जे.-वाई.; पार्क, एच.-बी.; यादव, डी.; ओडा, टी.; जिन, जे.-ओ. पाइरोपिया येज़ोएन्सिस से पृथक पोर्फिरन चूहों में डेंड्राइटिक कोशिकाओं के लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित सक्रियण को रोकता है। कार्बोहाइड्रेट. पॉलिम. 2020, 229, 115457. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

41. जियोन, जे.-एच.; हांग, सी.-डब्ल्यू.; किम, ईवाई; ली, जेएम न्यूट्रोफिल के चयापचय की वर्तमान समझ। इम्यून नेटवर्क. 2020, 20, ई46। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

42. पियर्स, ईएल; पॉफ़ेनबर्गर, एमसी; चांग, सी.-एच.; जोन्स, आरजी फ्यूलिंग इम्युनिटी: चयापचय और लिम्फोसाइट फ़ंक्शन में अंतर्दृष्टि। विज्ञान 2013, 342, 1242454। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

43. पीयर्स, ई.; पियर्स, ई. प्रतिरक्षा कोशिका सक्रियण और निष्क्रियता में चयापचय पथ। प्रतिरक्षा 2013, 38, 633-643। [क्रॉसरेफ]

44. कोबायाशी, टी.; लैम, पीवाई; जियांग, एच.; बेडनर्स्का, के.; ग्लोरी, आर.; मुरिग्नेक्स, वी.; ताई, जे.; जैक्वेलॉट, एन.; ली, आर.; तुओंग, जेडके बढ़ा हुआ लिपिड चयापचय एनके सेल फ़ंक्शन को ख़राब करता है और लिंफोमा वातावरण में अनुकूलन में मध्यस्थता करता है। रक्त 2020, 136, 3004-3017। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

45. डोमका, के.; गोराल, ए.; फिर्ज़ुक, एम. लाइन क्रॉसिंग: बी-सेल घातकताओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के लाभकारी और हानिकारक प्रभावों के बीच। सामने। इम्यूनोल. 2020, 11, 1538. [क्रॉसरेफ]

46. वांग, एक्स.-वाई.; वेई, वाई.; केंद्र।; लियाओ, वाई.; वांग, एक्स.; वान, डब्ल्यू.-एच.; हुआंग, सी.-एक्स.; महाबती, एम.; लियू, जेड-वाई.; क्यू, जे.-आर. सी-माइसी-संचालित ग्लाइकोलिसिस कार्यात्मक नियामक बी कोशिकाओं का ध्रुवीकरण करता है जो रोगजनक सूजन प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करता है। सिग्नल ट्रांसडक्ट. लक्ष्य। वहाँ. 2022, 7, 105. [क्रॉसरेफ]

47. कोल्ब, डी.; कोलिशेट्टी, एन.; सुरनार, बी.; सरकार, एस.; गिनी, एस.; शाह, एएस; धर, एस. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के मेटाबोलिक मॉड्यूलेशन से मल्टीपल चेकपॉइंट अवरोध और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ होती है। एसीएस नैनो 2020, 14, 11055-11066। [क्रॉसरेफ]

48. पामर, सीएस; ओस्ट्रोवस्की, एम.; बाल्डरसन, बी.; ईसाई, एन.; क्रो, एसएम ग्लूकोज चयापचय टी सेल सक्रियण, विभेदन और कार्यों को नियंत्रित करता है। सामने। इम्यूनोल. 2015, 6, 1. [क्रॉसरेफ]

49. टोगो, एम.; योकोबोरी, टी.; शिमिज़ु, के.; हांडा, टी.; कैरा, के.; सानो, टी.; त्सुकागोशी, एम.; हिगुची, टी.; योकू, एस.; शिराबे, के. मौखिक स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों द्वारा परिभाषित ट्यूमर प्रतिरक्षा स्थिति की भविष्यवाणी करने के लिए 18F-FDG-PET का नैदानिक मूल्य। ब्र. जे. कैंसर 2020, 122, 1686-1694। [क्रॉसरेफ]

50. किउ, जे.; विला, एम.; सानिन, डीई; बक, एमडी; ओ'सुलिवन, डी.; चिंग, आर.; मत्सुशिता, एम.; ग्रेज़, केएम; विंकलर, एफ.; चांग, सी.-एच. ग्लूकोज प्रतिबंध के दौरान एसीटेट टी सेल प्रभावकारक कार्य को बढ़ावा देता है। सेल प्रतिनिधि 2019, 27, 2063–2074.e5। [क्रॉसरेफ]

51. सुकुमार, एम.; रॉयचौधुरी, आर.; रेस्टिफो, एनपी पोषक तत्व प्रतियोगिता: ट्यूमर इम्यूनोसप्रेशन की एक नई धुरी। सेल 2015, 162, 1206-1208। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

52. हार्मन, सी.; ओ'फैरेल्ली, सी.; रॉबिन्सन, मेगावाट ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में लैक्टेट के प्रतिरक्षा परिणाम। ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में; स्प्रिंगर: बर्लिन/हीडलबर्ग, जर्मनी, 2020; पृ. 113-124.

53. करेवा, आई. कैंसर इम्यूनोएडिटिंग, सीडी8/ट्रेग अनुपात, इम्यून सेल होमोस्टैसिस और कैंसर (इम्यूनो) थेरेपी में मेटाबॉलिज्म और आंत माइक्रोबायोटा: संक्षिप्त समीक्षा। स्टेम सेल 2019, 37, 1273-1280। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

54. डोनह्यू, टीआर; ट्रान, एलएम; हिल, आर.; ली, वाई.; कोवोचिच, ए.; कैल्वोपिना, जेएच; पटेल, एसजी; वू, एन.; हिंडोयान, ए.; फैरेल, जे जे इंटीग्रेटिव सर्वाइवल-आधारित मानव अग्नाशय कैंसर की आणविक प्रोफाइलिंग। मानव अग्नाशय कैंसर की एकीकृत प्रोफ़ाइल। क्लिन. कैंसर रेस. 2012, 18, 1352-1363। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

55. कात्सो, आर.; ओकेनहॉग, के.; अहमदी, के.; सफ़ेद, एस.; टिम्स, जे.; वॉटरफील्ड, एमडी फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेसेस का सेलुलर कार्य: विकास, प्रतिरक्षा, होमोस्टैसिस और कैंसर के लिए निहितार्थ। अन्नू. रेव्ह. सेल देव. बायोल. 2001, 17, 615-675। [क्रॉसरेफ]

56. हेनेसी, बीटी; स्मिथ, डीएल; राम, पीटी; लू, वाई.; मिल्स, जीबी कैंसर की दवा की खोज के लिए PI3K/AKT मार्ग का उपयोग कर रहा है। नेट. रेव. ड्रग डिस्कोव. 2005, 4, 988-1004। [क्रॉसरेफ]

57. गुओ, एच.; जर्मन, पी.; बाई, एस.; बार्न्स, एस.; गुओ, डब्ल्यू.; क्यूई, एक्स.; लू, एच.; लियांग, जे.; जोनास्च, ई.; मिल्स, जीबी PI3K/AKT मार्ग और वृक्क कोशिका कार्सिनोमा। जे. जेनेट. जीनोम। 2015, 42, 343-353। [क्रॉसरेफ]

58. मैनिंग, बीडी; कैंटली, एलसी एकेटी/पीकेबी सिग्नलिंग: डाउनस्ट्रीम पर नेविगेट करना। सेल 2007, 129, 1261-1274। [क्रॉसरेफ]

59. यांग, जे.; नी, जे.; मा, एक्स.; वेई, वाई.; पेंग, वाई.; वेई, एक्स. कैंसर में PI3K को लक्षित करना: नैदानिक परीक्षणों में तंत्र और प्रगति। मोल. कर्क 2019, 18, 26. [क्रॉसरेफ]

60. मसुई, के.; हराची, एम.; कैवेनी, डब्ल्यूके; मिशेल, पीएस; शिबाता, एन. एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 2 कैंसर चयापचय और एपिजेनेटिक्स का एक इंटीग्रेटर है। कैंसर लेट. 2020, 478, 1-7। [क्रॉसरेफ]

61. हुआंग, के.; फ़िंगर, डीसी एमटीओआर सिग्नलिंग नेटवर्क का बढ़ता ज्ञान। सेमिन. सेल देव. बायोल. 2014, 36, 79-90। [क्रॉसरेफ]

62. सीसीबी, ए.; ली, जी.; यूं, एस.-ओ.; टोंग, एच.; इल्टर, डी.; एलिया, मैं.; फेंड्ट, एस.-एम.; रॉबर्ट्स, टीएम; ब्लेनिस, जे. एमटीओआरसी1/एस6के1 मार्ग सी-माइसी अनुवाद के ईआईएफ4बी-निर्भर नियंत्रण के माध्यम से ग्लूटामाइन चयापचय को नियंत्रित करता है। कर्र. बायोल. 2014, 24, 2274-2280। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

63. सीसीबी, ए.; फेंड्ट, एस.-एम.; ली, सी.; पौलोगियानीस, जी.; चू, आयु; चैप्स्की, डीजे; जियोंग, एसएम; डेम्प्सी, जेएम; पार्कहिट्को, ए.; मॉरिसन, टी. एमटीओआरसी1 मार्ग एसआईआरटी4 को दबाकर ग्लूटामाइन चयापचय और कोशिका प्रसार को उत्तेजित करता है। सेल 2013, 153, 840-854। [क्रॉसरेफ] [पबमेड] 6

4. वेंडर हेडन, एमजी; कैंटली, एलसी; थॉम्पसन, सीबी वारबर्ग प्रभाव को समझना: कोशिका प्रसार की चयापचय आवश्यकताएँ। विज्ञान 2009, 324, 1029-1033। [क्रॉसरेफ]

65. झांग, एक्स.; लियांग, टी.; यांग, डब्ल्यू.; झांग, एल.; वू, एस.; यान, सी.; ली, क्यू. एस्ट्रैगलस मेम्ब्रेनियस इंजेक्शन लिपोपॉलीसेकेराइड-उत्तेजित मैक्रोफेज में एएमपीके-एमटीओआर मार्ग के माध्यम से ऑटोफैगी को सक्रिय करके इंटरल्यूकिन -6 के उत्पादन को दबा देता है। ऑक्सीडेटिव मेड. कक्ष। लोंगेव. 2020, 2020, 1364147.

66. ग्रैबिनर, बीसी; नारदी, वी.; बिरसोय, के.; पोस्सेमाटो, आर.; शेन, के.; सिन्हा, एस.; जॉर्डन, ए.; बेक, एएच; सबातिनी, डीएम कैंसर से जुड़े एमटीओआर उत्परिवर्तन की एक विविध श्रृंखला अतिसक्रिय है और रैपामाइसिन संवेदनशीलता की भविष्यवाणी कर सकती है। कैंसर से जुड़े अतिसक्रिय एमटीओआर उत्परिवर्तन की भविष्यवाणी कर सकते हैं। कैंसर डिस्कोव. 2014, 4, 554-563। [क्रॉसरेफ]

67. पिलोट्टो, एस.; सिम्बोलो, एम.; स्पेरडुटी, आई.; नोवेलो, एस.; विसेंटिनी, सी.; पेरेटी, यू.; पेड्रोन, एस.; फेरारा, आर.; कैकेसी, एम.; मिलेला, एम. OA06. महत्वपूर्ण कार्सिनोजेनेसिस मार्गों से जुड़े 06 दवा योग्य परिवर्तन स्क्वैमस सेल फेफड़े के कार्सिनोमा (एससीएलसी) के पूर्वानुमान को संचालित करते हैं। जे. थोरैक. ओंकोल. 2017, 12, एस266-एस267। [क्रॉसरेफ]

68. मॉरिसन जोली, एम.; हिक्स, डीजे; जोन्स, बी.; सांचेज़, वी.; एस्ट्राडा, एमवी; यंग, सी.; विलियम्स, एम.; रेक्सर, बीएन; सरबासोव, डीडी; मुलर, डब्लूजे रिक्टर/एमटीओआरसी2 उसकी प्रगति और उपचारात्मक प्रतिरोध को बढ़ाता है 2-प्रवर्धित स्तन कैंसरउसकी2-मध्यस्थ ट्यूमरजन्यजनन के लिए एमटीओआरसी2 की आवश्यकता होती है। कैंसर रेस. 2016, 76, 4752-4764। [क्रॉसरेफ]

69. माफ़ी, एस.; मंसूरी, बी.; ताएब, एस.; सादेघी, एच.; अब्बासी, आर.; चो, डब्ल्यूसी; रोस्तमज़ादेह, डी. कैंसर और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का एमटीओआर-मध्यस्थता विनियमन। सामने। इम्यूनोल. 2022, 12, 5724। [क्रॉसरेफ] [पबमेड] 7

0. चल्होब, एन.; बेकर, एसजे पीटीईएन और कैंसर में पीआई3-किनेज मार्ग। अन्नू. रेव्ह पाथोल. मेक. डिस. 2009, 4, 127-150। [क्रॉसरेफ]

71. ग्रहणाधिकार, ईसी; लिसियोटिस, सीए; कैंसर में PI3K-Akt-mTOR मार्ग द्वारा कैंटली, एलसी मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग। कैंसर में चयापचय में; स्प्रिंगर: बर्लिन/हीडलबर्ग, जर्मनी, 2016; पृ. 39-72.

72. बुलर, सीएल; लोबर्ग, आरडी; फैन, एम.-एच.; झू, क्यू.; पार्क, जेएल; वेस्ली, ई.; इनोकी, के.; गुआन, के.-एल.; ब्रोसियस, एफसी, III। एक GSK-3/TSC2/mTOR मार्ग ग्लूकोज ग्रहण और GLUT1 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। पूर्वाह्न। जे. फिजियोल. सेल फ़िज़ियोल. 2008, 295, सी836-सी843। [क्रॉसरेफ]

73. गॉर्डन, जेडी; थॉम्पसन, सीबी; साइमन, एमसी एचआईएफ, और सी-माइसी: कैंसर कोशिका चयापचय और प्रसार के नियंत्रण के लिए सहोदर प्रतिद्वंद्वी। कैंसर कोशिका 2007, 12, 108-113। [क्रॉसरेफ]

74. मॉसमैन, डी.; पार्क, एस.; हॉल, एमएन एमटीओआर सिग्नलिंग और सेलुलर चयापचय कैंसर में पारस्परिक निर्धारक हैं। नेट. रेव कैंसर 2018, 18, 744-757। [क्रॉसरेफ]

75. येसिस, जेएल; झांग, एचएच; मेनन, एस.; लियू, एस.; यसीज़, डी.; लिपोव्स्की, एआई; गोरगुन, सी.; क्वियाटकोव्स्की, डीजे; हॉटमिस्लिगिल, जीएस; ली, सी.-एच. Akt समानांतर mTORC1-आश्रित और स्वतंत्र मार्गों के माध्यम से हेपेटिक SREBP1c और लिपोजेनेसिस को उत्तेजित करता है। सेल मेटाब. 2011, 14, 21-32. [क्रॉसरेफ]

76. हागिवारा, ए.; कॉर्नू, एम.; साइबुलस्की, एन.; पोलाक, पी.; बेट्ज़, सी.; ट्रैपानी, एफ.; टेरासिआनो, एल.; हेम, एमएच; रुएग, एमए; हॉल, एमएन हेपेटिक एमटीओआरसी2 एक्ट, ग्लूकोकाइनेज और एसआरईबीपी1सी के माध्यम से ग्लाइकोलाइसिस और लिपोजेनेसिस को सक्रिय करता है। सेल मेटाब. 2012, 15, 725-738। [क्रॉसरेफ]

77. लाप्लांटे, एम.; सबातिनी, डीएम एमटीओआर एक नज़र में संकेत दे रहे हैं। जे. सेल विज्ञान. 2009, 122, 3589-3594। [क्रॉसरेफ]

78. ड्रिस्कॉल, डीआर; करीम, एसए; सानो, एम.; गे, डीएम; जैकब, डब्ल्यू.; यू, जे.; मिज़ुकामी, वाई.; गोपीनाथन, ए.; जोड्रेल, डीआई; इवांस, टीआरजे; और अन्य। mTORC2 सिग्नलिंग अग्नाशय कैंसर के विकास और प्रगति को प्रेरित करता है। कैंसर रेस. 2016, 76, 6911-6923। [क्रॉसरेफ] 7

9. बियान, वाई.; वांग, जेड.; जू, जे.; झाओ, डब्ल्यू.; काओ, एच.; झांग, जेड। एलिवेटेड रिक्टर अभिव्यक्ति गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों में ट्यूमर की प्रगति और खराब रोग का निदान से जुड़ी है। जैव रसायन। बायोफिज़। रेस. कम्यून. 2015, 464, 534-540। [क्रॉसरेफ]

80. झांग, एफ.; झांग, एक्स.; ली, एम.; चेन, पी.; झांग, बी.; गुओ, एच.; काओ, डब्ल्यू.; वेई, एक्स.; काओ, एक्स.; हाओ, एक्स.; और अन्य। एमटीओआर कॉम्प्लेक्स कंपोनेंट रिक्टर PKCζ के साथ इंटरैक्ट करता है और कैंसर सेल मेटास्टेसिस को नियंत्रित करता है। कैंसर रेस. 2010, 70, 9360-9370। [क्रॉसरेफ]

81. ली, एच.; लिन, जे.; वांग, एक्स.; याओ, जी.; वांग, एल.; झेंग, एच.; यांग, सी.; जिया, सी.; लियू, ए.; बाई, एक्स. एमटीओआरसी2 का लक्ष्यीकरण कोशिका प्रवासन को रोकता है और स्तन कैंसर में एपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है। स्तन कैंसर रेस. इलाज। 2012, 134, 1057-1066। [क्रॉसरेफ]

82. गुलहाटी, पी.; कै, क्यू.; ली, जे.; लियू, जे.; रिचाहोउ, पीजी; किउ, एस.; ली, ईवाई; सिल्वा, एसआर; बोवेन, केए; गाओ, टी.; और अन्य। रैपामाइसिन सिग्नलिंग के स्तनधारी लक्ष्य का लक्षित निषेध कोलोरेक्टल कैंसर के ट्यूमरजनन को रोकता है। क्लिन. कैंसर रेस. 2009, 15, 7207-7216। [क्रॉसरेफ]

83. झी, एस.; चेन, एम.; यान, बी.; वह, एक्स.; चेन, एक्स.; ली, डी. जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं में PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग मार्ग के लिए एक भूमिका की पहचान। प्लस वन 2014, 9, ई94496। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

84. किम, ईएच; सुरेश, एम. मेमोरी सीडी8 टी सेल विभेदन में पीआई3के/एक्ट सिग्नलिंग की भूमिका। सामने। इम्यूनोल. 2013, 4, 20. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

85. ची, एच. टी सेल भाग्य निर्णयों में एमटीओआर सिग्नलिंग का विनियमन और कार्य। नेट. रेव. इम्यूनोल. 2012, 12, 325-338। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

86. डेलगोफ़, जीएम; पोलिज़ी, केएन; वाइक्मैन, एटी; हेइकैम्प, ई.; मेयर्स, डीजे; हॉर्टन, एमआर; जिओ, बी.; वर्ली, पीएफ; पॉवेल, जेडी काइनेज एमटीओआर एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 द्वारा सिग्नलिंग के चयनात्मक सक्रियण के माध्यम से सहायक टी कोशिकाओं के भेदभाव को नियंत्रित करता है। नेट. इम्यूनोल. 2011, 12, 295-303। [क्रॉसरेफ]

87. गुरी, वाई.; नॉर्डमैन, टीएम; रोसज़िक, जे. एमटीओआर ट्यूमर इम्युनिटी में ट्रांसमिटिंग और रिसिविंग एंड पर। सामने। इम्यूनोल. 2018, 9, 578. [क्रॉसरेफ]

88. क्रॉम्पटन, जेजी; सुकुमार, एम.; रॉयचौधुरी, आर.; चतुर, डी.; ग्रोस, ए.; ईल, आरएल; ट्रान, ई.; हनाडा, के.-आई.; यू, जेड.; पामर, डीसी; और अन्य। एक्ट निषेध मेमोरी सेल विशेषताओं के साथ शक्तिशाली ट्यूमर-विशिष्ट लिम्फोसाइटों के विस्तार को बढ़ाता है। कैंसर रेस. 2015, 75, 296-305। [क्रॉसरेफ]

89. झेंग, डब्ल्यू.; ओ'हियर, सीई; अल्ली, आर.; बाशम, जेएच; अब्देलसामेद, हा; पामर, एलई; जोन्स, एलएल; यंगब्लड, बी.; गीगर, टीएल PI3K काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर-संशोधित टी कोशिकाओं की विवो दृढ़ता का ऑर्केस्ट्रेशन। ल्यूकेमिया 2018, 32, 1157-1167। [क्रॉसरेफ]

90. कावलेकर, ओयू; ओ'कॉनर, आरएस; फ्रैएटा, जेए; गुओ, एल.; मैकगेटिगन, एसई; पोसी, एडी; पटेल, पीआर; गुएदान, एस.; स्कॉलर, जे.; कीथ, बी.; और अन्य। कोरसेप्टर्स की विशिष्ट सिग्नलिंग विशिष्ट चयापचय मार्गों को नियंत्रित करती है और सीएआर टी कोशिकाओं में स्मृति विकास को प्रभावित करती है। प्रतिरक्षा 2016, 44, 380-390। [क्रॉसरेफ]

91. युआन, जे.; डोंग, एक्स.; याप, जे.; हू, जे. एमएपीके और एएमपीके सिग्नलिंग: लक्षित कैंसर थेरेपी में परस्पर क्रिया और निहितार्थ। जे. हेमेटोल. ओंकोल. 2020, 13, 113. [क्रॉसरेफ]

92. हॉले, एसए; पैन, डीए; सरसों, केजे; रॉस, एल.; बैन, जे.; एडेलमैन, एएम; फ्रेंगुएली, बीजी; हार्डी, डीजी कैल्मोडुलिन-आश्रित प्रोटीन काइनेज काइनेज- एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज के लिए एक वैकल्पिक अपस्ट्रीम काइनेज है। सेल मेटाब. 2005, 2, 9-19. [क्रॉसरेफ]

93. शॉ, आरजे; कोस्मात्का, एम.; बार्डेसी, एन.; हर्ले, आरएल; विटर्स, एलए; डेपिन्हो, आरए; कैंटली, एलसी ट्यूमर दमनकर्ता एलकेबी1 काइनेज सीधे एएमपी-सक्रिय काइनेज को सक्रिय करता है और ऊर्जा तनाव के जवाब में एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है। प्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए 2004, 101, 3329-3335। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

94. वुड्स, ए.; जॉनस्टोन, एसआर; डिकर्सन, के.; लीपर, एफसी; फ्रायर, एलजीडी; न्यूमैन, डी.; श्लैटनर, यू.; वालिमैन, टी.; कार्लसन, एम.; कार्लिंग, डी. एलकेबी1 एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज़ कैस्केड में अपस्ट्रीम किनेज़ है। कर्र. बायोल. 2003, 13, 2004-2008। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

95. किम, वाईके; चाई, एससी; यांग, एचजे; एएन, डीई; ली, एस.; येओ, एमजी; ली, केजे सेरेब्लॉन डिलीशन 5'-एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट-सक्रिय प्रोटीन किनेज/हेम ऑक्सीजनेज-1 ARPE{6}} कोशिकाओं में सक्रियण के माध्यम से लिपोपॉलीसेकेराइड-प्रेरित प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स को सुधारता है। इम्यून नेटवर्क. 2020, 20, ई26. [क्रॉसरेफ]

96. सालमिनेन, ए.; कौपिनेन, ए.; कर्णिरंता, के. एएमपीके सक्रियण माइलॉयड-व्युत्पन्न दमन कोशिकाओं (एमडीएससी) के कार्यों को रोकता है: कैंसर और उम्र बढ़ने पर प्रभाव। जे. मोल. मेड. 2019, 97, 1049-1064। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

7. वांग, एस.; लिन, वाई.; ज़िओंग, एक्स.; वांग, एल.; गुओ, वाई.; चेन, वाई.; चेन, एस.; वांग, जी.; लिन, पी.; चेन, एच.; और अन्य। कम खुराक वाला मेटफॉर्मिन मानव एसोफेजियल कैंसर में ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट को पुन: प्रोग्राम करता है: द्वितीय चरण के क्लिनिकल परीक्षण के परिणाम। क्लिन. कैंसर रेस. 2020, 26, 4921-4932। [क्रॉसरेफ]

98. झू, वाईपी; ब्राउन, जेआर; सैग, डी.; झांग, एल.; सटल्स, जे. एडेनोसिन 50 -मोनोफॉस्फेट-सक्रिय प्रोटीन काइनेज आईएल को नियंत्रित करता है-10-मैक्रोफेज में मध्यस्थ एंटी-इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग मार्ग। जे. इम्यूनोल. 2015, 194, 584-594। [क्रॉसरेफ]

99. एंटोनियोली, एल.; पचेर, पी.; विज़ी, ईएस; हस्को, जी. सीडी39 और सीडी73 प्रतिरक्षा और सूजन में। रुझान मोल. मेड. 2013, 19, 355-367। [क्रॉसरेफ]

100. व्हाइटसाइड, टी.; जैक्सन, ई. एडेनोसिन और प्रोस्टाग्लैंडीन ई2 स्वास्थ्य और रोग में मानव प्रेरक नियामक टी कोशिकाओं द्वारा उत्पादन। सामने। इम्यूनोल. 2013, 4, 212. [क्रॉसरेफ]

एक एमआरएनए टीका स्टिंग-निर्भर एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है

मैंगनीज (II) कॉम्प्लेक्स डीएनए क्षति को बढ़ाकर और सीजीएएस-स्टिंग पाथवे को सक्रिय करके एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को उत्तेजित करते हैं

ट्यूमर प्रतिरक्षा में मेटाबोलिक हस्तक्षेप: दोहरे मार्ग अवरोधकों पर ध्यान दें

शायद तुम्हे यह भी अच्छा लगे

जांच भेजें