मेटफोर्मिन और एजिंग: एक समीक्षा भाग 2

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उम्र से संबंधित बीमारियों के लिए संभावित मेटफोर्मिन मेगाट्रियल्स: TAME, VA-IMPACT, और GLINT

24 जून, 2015 को, Nir Barzilai (अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन, न्यूयॉर्क, NY, USA) ने अब प्रसिद्ध चरण III मल्टी-साइट TAME (मेटफॉर्मिन के साथ एजिंग एजिंग) परीक्षण [4] पर चर्चा करने के लिए FDA के नियामकों से मुलाकात की। संक्षिप्त नाम चुना गया था और इसके पीछे का इरादा-नाम-गीत, यह है कि उम्र बढ़ने एक "विकार" है जिसका इलाज किसी भी अन्य बीमारी की तरह किया जा सकता है-एक स्पष्ट उत्तेजना थी। FDA का जनादेश बीमारियों को ठीक करने या उनके निदान में सहायता के लिए दवाओं और उपकरणों को विनियमित करना है, लेकिन उम्र बढ़ना (अभी तक) एक संकेत नहीं है। रोगों और संबंधित स्वास्थ्य समस्याओं का वर्तमान अंतर्राष्ट्रीय सांख्यिकीय वर्गीकरण 10(ICD-10) ​​"उम्र बढ़ने" को एक बीमारी के रूप में सूचीबद्ध नहीं करता है। इसे ICD-1l में शामिल करने के लिए [45] प्रयास किए जा रहे हैं, जिसका अंतिम संस्करण जनवरी 2022 में आने की उम्मीद है।

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यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मधुमेह की रोकथाम और मोटापे के रोगियों में वजन घटाने के लिए मेटफॉर्मिन की प्रभावकारिता नैदानिक ​​परीक्षणों में सिद्ध हुई है। ये एफडीए-सूचीबद्ध संकेतों में से नहीं हैं। फिर भी, मेटफोर्मिन का "ऑफ-लेबल" मधुमेह की प्रभावी रोकथाम के लिए अकेले या अन्य एंटीडायबिटिक एन-जॉय लोकप्रियता के साथ संयोजन में उपयोग करता है, साथ ही साथ चयापचय सिंड्रोम, मोटापा, या पॉलीसिस्टिक डिम्बग्रंथि रोग के उपचार के लिए [47,48]। TAME, यदि मेटफॉर्मिन की प्रभावकारिता सिद्ध हो जाती है, तो स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं को इस तरह की चिकित्सा के लिए भुगतान करने की अनुमति देने के लिए उपन्यास संकेत के लिए अनुमोदन चाहता है [49]। जांचकर्ता उन रोगों के लिए "पुनर्उद्देश्य" [50] मेटफॉर्मिन चाहते हैं जो लॉगरिदमिक रूप से बढ़ते हैं, उदाहरण के लिए, चूहों और मनुष्यों में बढ़ती उम्र के साथ [51,52] (ऑनलाइन sup-pl। अंजीर। S1)। TAME का प्राथमिक (समग्र) समापन बिंदु कई उम्र से संबंधित बीमारियों में से किसी एक की घटना है: मायोकार्डियल रोधगलन, कंजेस्टिव दिल की विफलता, स्ट्रोक, अधिकांश कैंसर, मनोभ्रंश और मृत्यु, लेकिन मधुमेह नहीं।

TAME के ​​बारे में FDA के साथ चर्चा लगभग 4 वर्षों से चल रही है। अमेरिकन फेडरेशन फॉर एजिंग रिसर्च एक प्रायोजक के रूप में पहले ही 35 मिलियन अमरीकी डालर की गारंटी दे चुका है। आगे के वित्त पोषण के लिए प्रवासी प्रस्ताव (यूएसडी 40 मिलियन) में एनआईएच से अनुदान शामिल था जो अक्टूबर 2018 में समीक्षा के लिए तैयार था।सिस्टैंच हर्बाबरज़िलाई को उम्मीद थी कि परीक्षण 2018 के अंत तक चलेगा [53], लेकिन अप्रैल 2019 तक परीक्षण को अभी तक क्लीनिकल ट्रायल्स.जीओवी पर सूचीबद्ध नहीं किया गया था और अध्ययन प्रोटोकॉल सार्वजनिक डोमेन में नहीं है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

दिलचस्प बात यह है कि प्रस्तावित समग्र परिणाम से कमजोरियां गायब हैं। मेटफोर्मिन के साथ चल रहे अन्य परीक्षण (जैसे, NCT02570672) तर्क देते हैं कि कमज़ोरी एक महत्वपूर्ण समापन बिंदु हो सकता है [54]। चल रहे फिसेटिन परीक्षण (NCT03675724) के साथ परिणामों की तुलना करना दिलचस्प होगा। वेटरन्स एडमिनिस्ट्रेशन (NCT02915198; VA-IMPACT) द्वारा प्रायोजित एक मेगा ट्रायल 19 फरवरी, 2019 को शुरू हुआ।लिंग वृद्धियह परीक्षण प्रीडायबिटीज वाले 7,868 विषयों का अध्ययन करने की योजना बना रहा है और एक संयुक्त प्राथमिक समापन बिंदु के लिए मेटफॉर्मिन विस्तारित-रिलीज़ बनाम प्लेसीबो के साथ डबल-ब्लाइंड फैशन में 4.5 वर्षों के लिए एथेरोस्क्लोरोटिक रोग की स्थापना की है। ऑन्कोलॉजी से संबंधित बीमारियों और मधुमेह के लिए समय-समय पर होने वाली घटनाएं द्वितीयक समापन बिंदु हैं। इसके बजाय TAME ने मधुमेह के बिना 3,000 वृद्ध व्यक्तियों (65-79 वर्ष) को यादृच्छिक बनाने की योजना बनाई है, लेकिन इसमें ऐसे व्यक्ति शामिल होंगे जो पहले से ही "एक पुरानी बीमारी से ग्रसित" हैं[55 और सबसे अधिक संभावना केवल बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता वाले विषय/ उपवास हाइपरग्लेसेमिया। कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों (सीवीडी) और नॉनडायबिटिक हाइपरग्लेसेमिया के उच्च जोखिम वाले बुजुर्ग मोटापे से ग्रस्त मरीजों में मेटफॉर्मिन और प्लेसबो के साथ हाल ही में डबल-अंधा, यादृच्छिक व्यवहार्यता परीक्षण (जीएलआईएनटी) इस निष्कर्ष पर पहुंचा कि 20, 000 विषयों को प्राप्त करने की आवश्यकता है केवल सीवीडी [56] के लिए महत्वपूर्ण परिणाम, इसलिए संयुक्त TAME या VA-IMPACT समापन बिंदु। TheTAME बायोमार्कर कार्यसमूह ने जीरोसाइंस-निर्देशित परीक्षणों के लिए रक्त-आधारित बायोमार्कर का चयन किया, जिसमें इंटरल्यूकिन -6, सी-रिएक्टिव प्रोटीन, इंसुलिन-जैसे विकास कारक 1, इंसुलिन, सिस्टैटिन सी, मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के एन-टर्मिनल प्रोहॉर्मोन, एचबीएजेकंद शामिल थे। GDF15, लेकिन GLP नहीं -1 [57. बरज़िलाई और सहकर्मियों [58] ने एक छोटा, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित क्रॉसओवर परीक्षण (दीर्घायु अध्ययन [एमआईएलईएस] में मेटफोर्मिन) का प्रदर्शन किया, जिसमें उन्होंने 6- सप्ताह के प्रशासन के बाद पेशीय और वसा ऊतक बायोप्सी में विभेदित रूप से व्यक्त जीन की जांच की। प्लेसबो या 1.5 ग्राम प्रति दिन मेटफॉर्मिन। उन्होंने जस्टिस एट अल द्वारा चुने गए कुछ मार्करों के लिए परिणामों की सूचना दी। [57] लेकिन जीडीएफ15 का उल्लेख नहीं किया।

TAME और अन्य परीक्षणों के लिए बुनियादी विज्ञान से महत्वपूर्ण तर्क-जैसे, कैंसर या तंत्रिका संबंधी रोगों के लिए (यहां विशेष रूप से संबोधित नहीं किया गया है) -क्या मेटफॉर्मिन AMPK की गतिविधि को बढ़ाता है और ऑटोफ-एजी को उत्तेजित कर सकता है [59-61] या इसे संशोधित करता है T2D श्वेत रक्त कोशिकाएं [62]।

"सहसंबंध कारण नहीं है, लेकिन यह शर्त लगाने का तरीका है"

शीर्षक एक सूचनात्मक लेख [63] से लिया गया था। T2D के नियंत्रण से परे मेटफॉर्मिन के प्रभावों पर कई मेटा-विश्लेषण और व्यवस्थित समीक्षाएं हैं जिन्हें "नॉनग्लाइसेमिक लाभ" कहा जाता है, उदाहरण के लिए, कैंसर, सीवीडी घटनाओं, मृत्यु दर और मनोभ्रंश पर। कुछ चुनिंदा उदाहरण नीचे प्रस्तुत किए गए हैं। लाभों को बिगुआनाइड की "प्लियोट्रोपिक" गतिविधियों द्वारा मध्यस्थता करने का सुझाव दिया जाता है, जिसे रक्त शर्करा के नियंत्रण से परे "प्रभाव के रूप में संक्षेप में" किया जा सकता है। पालन ​​के आधार पर लाभ [64]। इसका उपयोग हाल ही में, सामान्य गुर्दा समारोह के साथ आबादी के लिए प्रतिबंधित था, जो एक महत्वपूर्ण चयन पूर्वाग्रह का परिचय दे सकता है। अन्य महत्वपूर्ण भ्रमित कारक मौजूद हो सकते हैं, जिन्हें केस-कंट्रोल अध्ययनों के लिए समायोजित किया जाना चाहिए, जैसा कि हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा [65] के लिए मेटफॉर्मिन लाभों के हालिया विश्लेषण द्वारा रेखांकित किया गया है।

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 वर्ष के लोगों में शामिल हैं n=8,393 मेटफॉर्मिन उपयोगकर्ता। 9 साल तक उनका पालन किया गया, और चार अलग-अलग उम्र से संबंधित कॉमरेडिटी प्रक्षेपवक्र वर्गों की पहचान की जा सकती है। तथाकथित "स्वस्थ वर्ग" में, मेटफॉर्मिन के उपयोग से जुड़ी मृत्यु दर का विषम अनुपात 0.53 था; उच्च-कैंसर-जोखिम वर्ग में, यह {{10}}.72 था, उच्च-सीवीडी-जोखिम वर्ग में यह 0.58 था, और उच्च-कमजोर वर्ग में यह था 0.39 था, जो दर्शाता है कि अंतिम समूह को मृत्यु दर के संबंध में दवा से सबसे अधिक लाभ हुआ [70]।

यदि अवलोकन संबंधी अध्ययन (समूह, केस-कंट्रोल, और क्रॉस-सेक्शनल अध्ययन) शामिल हैं और "उम्र बढ़ने के रोगों" (कैंसर, सीवीडी, गुर्दे की विफलता, फ्रैक्चर, या संज्ञानात्मक हानि) की शुरुआत या प्रसार को मापा जाता है, तो परिणाम बताते हैं कि मधुमेह रोगी ले रहे हैं सामान्य गैर-मधुमेह नियंत्रण आबादी [71, 72] की तुलना में मेटफॉर्मिन में सर्व-मृत्यु दर और किसी भी कैंसर के विकास की दर कम थी। गैर-प्रयोक्ताओं की तुलना में मेटफॉर्मिन उपयोगकर्ताओं का बेहतर कैंसर अस्तित्व भी बहुत बड़े इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड [73] से देखा गया है, लेकिन यहां आगे चर्चा नहीं की जाएगी। कैंपबेल एट अल। [71] ने निष्कर्ष निकाला कि "[द] मेटफॉर्मिन के उपयोग से जुड़ी सभी कारणों से मृत्यु दर और उम्र बढ़ने की बीमारियों में स्पष्ट कमी बताती है कि मेटफॉर्मिन एक न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में कार्य करके जीवन और स्वास्थ्य का विस्तार कर सकता है।" यह देखते हुए कि मेटफॉर्मिन में एक है सुरक्षा और प्रभावकारिता का रिकॉर्ड अभी तक किसी भी अन्य T2D दवा से नायाब है, परीक्षणों के पीछे तर्क और एक प्लेसबो आर्म को शामिल करना नैतिक और वैज्ञानिक दोनों रूप से उचित है। संक्षेप में, TAME, GLINT, VA-IMPACT, और कमजोर मेटफॉर्मिन परीक्षण, पहले से ही जोखिम में उम्र बढ़ने वाली अध्ययन आबादी (बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता / बढ़ी हुई उपवास रक्त ग्लूकोज) के साथ T2D रोगियों से प्राप्त एसोसिएशन साक्ष्य द्वारा समर्थित "एक शर्त बना रहे हैं" . परिणाम ज्ञात होने में कई साल लगेंगे। मधुमेह निवारण कार्यक्रम (DPP) और अभी भी चल रहे DPP परिणाम अध्ययन (DPPOS) में, आयु वर्ग के रोगी<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

मॉडल जीवों में "एंटी-एजिंग" (दीर्घायु) यौगिक के रूप में मेटफोर्मिन

TAMEtrial के लिए सहायक साक्ष्य के रूप में, यह कहा गया था कि "मेटफॉर्मिन मॉडल जीवों में उम्र बढ़ने और स्वास्थ्य अवधि के जीव विज्ञान को नियंत्रित करता है" [79]। हमारे निराशा के लिए, हमें दावे के लिए बहुत अधिक सबूत नहीं मिले, लेकिन इसके विपरीत भी। एक स्पष्ट अपवाद कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस है, लेकिन वर्तमान डेटा लाइव ई. कोलाई भोजन के माध्यम से एक अप्रत्यक्ष तंत्र का पक्ष लेता है।

सी. एलिगेंस: अच्छा सबूत है कि मेटफॉर्मिन अप्रत्यक्ष रूप से कार्य करता है, लेकिन तंत्र की परस्पर विरोधी व्याख्याएं

जबकि उम्र बढ़ने के अनुसंधान के लिए एक मॉडल जीव के रूप में ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर 100 वर्ष से अधिक पुराना है, सूत्रकृमि "प्रीमियर" मॉडल [80] होने का दावा कर सकते हैं। मेटफॉर्मिन पर पहली रिपोर्ट ने इसे "आहार प्रतिबंध जैसे कारक" के रूप में वर्णित किया और एएमपीके और एलकेबी 1 [81] की भागीदारी का प्रदर्शन किया। कुछ समय के लिए, दवा की एक प्रोटोटाइपिक "कैलोरी प्रतिबंध मिमिक" के रूप में प्रशंसा की गई थी, एक ऐसा दृश्य जिसे अब साझा नहीं किया जाता है [82]। जीवित बैक्टीरिया (ई कोलाई) से पोषित जंगली-प्रकार (डब्ल्यूटी) कृमि का औसत अधिकतम जीवनकाल 30 दिन है; औसत जीवनकाल 20 दिन है। सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए लंबे समय तक जीवित म्यूटेंट (डीएएफ -2) में इंसुलिन / इंसुलिन जैसे विकास कारक I रिसेप्टर में उत्परिवर्तन होता है, जिसमें अधिकतम जीवनकाल 60 दिनों तक दोगुना हो जाता है। दीर्घायु म्यूटेंट और WT की मृत्यु दर को गोम्पर्ट्ज़ समीकरण (ऑन-लाइन सप्ल। अंजीर। S1) द्वारा वर्णित किया जा सकता है।

लंबे समय तक जीवित रहने वाले म्यूटेंट के निचले गोम्पर्ट्ज़ प्रतिपादक स्वास्थ्य परिवर्तनों के बारे में कोई जानकारी प्रकट नहीं करते हैं, यानी, क्या बढ़ी हुई उम्र लंबी अवधि के लिए बेहतर स्वास्थ्य से जुड़ी थी, न कि पूर्ण रूप से दिनों के रूप में, बल्कि कुल जीवनकाल के प्रतिशत के रूप में। चार दीर्घायु म्यूटेंट (daf-2, ife-2, CLK-1, and Eat-2)[83] के लिए इसका बहुत विस्तार से अध्ययन किया गया है। परेशान करने वाला परिणाम यह था कि किसी भी उत्परिवर्ती ने कुछ हासिल नहीं किया: एक लंबा जीवन हमेशा कमजोरियों में बिताए गए बढ़े हुए समय से जुड़ा था। ऑनलाइन पूरक बॉक्स S1 में यह समझाया गया है कि माउस प्रयोगों में पर्यावरण का तापमान एक मजबूत भ्रमित कारक हो सकता है। हैरानी की बात है कि सी। एलिगेंस प्रयोगों में प्रकाश जोखिम एक महत्वपूर्ण चर है। प्रकाश ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ा सकता है (जिसे एंटीऑक्सिडेंट द्वारा रोका जा सकता है), नाटकीय रूप से जीवन काल को बदल सकता है, और विभिन्न प्रयोगशालाओं द्वारा परिवर्तनशील परिणामों की कुछ व्याख्याओं की व्याख्या कर सकता है [84]। तीन उदाहरणात्मक मेटफोर्मिन जीवनकाल अध्ययनों की चर्चा नीचे की गई है।

आंत बैक्टीरिया-आधारित माइक्रोबियल फोलेट और मेथियोनीन तंत्र

25 या 50 एमएम पर मेटफोर्मिन ने जीवित ई. कोलाई से खिलाए गए कृमियों के औसत जीवनकाल में क्रमशः 18 और 36 प्रतिशत की वृद्धि की, [85]। यह प्रभाव कम गोम्पर्ट्ज़ पूर्व-गुणक के साथ जुड़ा हुआ था और मेटफॉर्मिन के साथ जीवित बैक्टीरिया के दिखावा द्वारा अनुकरण किया जा सकता था। (जीवित जीवाणुओं की अनुपस्थिति में) कृमियों को कुल्हाड़ी से संवर्धन करने से जीवनकाल में नाटकीय रूप से (75 दिनों तक) वृद्धि हुई, लेकिन 50 एमएम पर मेटफॉर्मिन विषाक्त था। लेखकों ने ई. कोलाई के विभिन्न प्रकारों और जीवनकाल अनुपात पर बैक्टीरियोस्टेटिक रूप से कार्य करने के लिए मेटफॉर्मिन की क्षमता के बीच एक मजबूत सकारात्मक सहसंबंध देखा।सिस्टैंच साल्सा लाभउन्होंने अंततः बैक्टीरिया के फोलेट चयापचय के निषेध और मेथियोनीन की कम डिलीवरी के लिए जीवन-विस्तार मेटफॉर्मिन प्रभाव की उत्पत्ति का पता लगाया। ट्राइमेथोप्रिम, बैक्टीरियल डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस का अवरोधक, मेटफॉर्मिन के प्रभावों की नकल करता है। यह निष्कर्ष निकाला गया कि मेटफोर्मिन आंतरिक रूप से विषाक्त (जीवन-शॉर्टिंग) है, लेकिन जब तक जीवित बैक्टीरिया कम मेथियोनीन वितरित करते हैं, तब तक पोषक तत्वों की कमी के परिणामस्वरूप एसएएम (एस-एडेनोसिल मेथियोनीन) का स्तर कम हो जाता है और एसएएम / एस-एडेनोसिल-एल- होमोसिस्टीन अनुपात प्रत्यक्ष विषाक्त प्रभाव को संतुलित करेगा। संक्षेप में, इस प्रकाशन ने निष्कर्ष निकाला कि मेटफॉर्मिन के साथ जीवन काल का विस्तार जो दूसरों द्वारा देखा गया था [81] अप्रत्यक्ष था।

माइटोहोर्मेसिस और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां यह स्पष्ट किए जाने के बाद कि मेटफोर्मिन ने ई. कोलाई से प्राप्त पोषक तत्वों की संरचना को बदलकर काम किया, यह सवाल बना रहा कि क्या कृमि पर भी सीधा प्रभाव पड़ा है। प्रोटिओमिक डेटा [86] के व्यापक अंतर विश्लेषण ने संकेत दिया कि कई रास्ते मेटफॉर्मिन द्वारा अपग्रेड किए गए थे, विशेष रूप से ब्रांकेड-चेन अमीनो एसिड, साइट्रेट चक्र, ग्लाइकोलाइसिस और पाइरूवेट चयापचय का क्षरण। प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का बढ़ा हुआ उत्पादन देखा गया, और एंटीऑक्सिडेंट ने जीवन पर दवा के छोटे प्रभावों को पूरी तरह से रोक दिया। आरओएस उत्पादन और जीवनकाल में वृद्धि के बीच लापता लिंक के रूप में, पेरोक्सीरेडॉक्सिन पीआरडीएक्स -2 की पहचान की गई थी। Peroxiredoxins (EC1.11.1.15) पेरोक्सीडेस का एक परिवार है जो सिग्नलिंग अणुओं के रूप में भी कार्य करता है [87]। जब प्रॉक्सी -2 जीन को हटा दिया गया, तो मेटफॉर्मिन ने अब लंबे जीवन के लिए प्रेरित नहीं किया बल्कि कीड़े को मार डाला।

पूरी प्रक्रिया को "माइटोहोर्मेट-आईसी" मार्ग के रूप में पहचाना गया था। पृथक माइटोकॉन्ड्रिया और 25 मिमी मेटफॉर्मिन के साथ प्रयोगों ने पूर्ण अवरोध का प्रदर्शन किया

जटिल I-संचालित O2 प्रवाह और बढ़ा हुआ ROS उत्पादन। एक परिणाम के रूप में, एक कम श्वसन दर और कम गर्मी उत्पादन की उम्मीद करेगा। उल्लेखनीय रूप से कम श्वसन दर की सूचना दी गई थी, जिसमें 50 एमएम मेटफॉर्मिन केवल 30 मिनट [88] के लिए लागू किया गया था। जब कृमि (और उनके भोजन) को 48 घंटे [86] के लिए 50mM मेटफोर्मिन के साथ दवा दी गई, तो श्वसन में वृद्धि हुई, साथ ही "माइटोहोर्मेटिक" प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप गर्मी का उत्पादन देखा गया।

सारांश में, लेखकों का सुझाव है कि मेटफॉर्मिन के प्रत्यक्ष प्रभाव हैं लेकिन आश्चर्यजनक रूप से जानवरों में कभी भी मेटफॉर्मिन सांद्रता को मापा नहीं गया है।

मेटफोर्मिन लाइसोसोमल पाथवे के माध्यम से कार्य करता है जबकि माइटोहोर्मेटिक तंत्र के लिए कृमि में मेटफॉर्मिन का प्राथमिक (पोस्टुलेटेड) लक्ष्य [86] माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स I है, एक अन्य प्रकाशन [89] लाइसोसोम का पक्षधर है। मेटफोर्मिन (50mM) ने जीवन को 30 से 40 दिनों तक बढ़ाया और AMPK (AAK-2) के ऑर्थोलॉग को सक्रिय (फॉस्फोराइलेटेड) किया। विभिन्न प्रकार के म्यूटेंट का अध्ययन किया गया, जिसमें डीएएफ के हेटेरोजाइट्स -15 (एमटीओआर [रैप्टर] के नियामक-संबंधित प्रोटीन) और चार लॉस-ऑफ-फंक्शन म्यूटेंट (-3 [वी-एटीपीस वीओ के सबयूनिट के माध्यम से) शामिल हैं। डोमेन], -12 के माध्यम से [V-ATPase Vi डोमेन का सबयूनिट], Imtr-3 [रैगुलेटर का LAMTOR 3 सबयूनिट], और मैं -2 [रैगुलेटर का LAM-TOR2 सबयूनिट हूं। ]). डीएएफ -2 के हेटेरोजाइट्स का जीवनकाल लंबा था, जिसे मेटफॉर्मिन द्वारा और बढ़ाया गया था। सभी लाइसोसोमल म्यूटेंट अपने जीवनकाल को बढ़ाने में विफल रहे। LKB1 (par-4) या axin (Axl-1) के ऑर्थोलॉग्स की कमी वाले म्यूटेंट भी अनुत्तरदायी थे। लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि मेटफोर्मिन-प्रेरित जीवनकाल पूर्व-तनाव mTORC1 को बाधित करके और "लाइसोसोमल" मार्ग के माध्यम से AMPK को सक्रिय करता है। यह नोट किया गया था कि मेटफॉर्मिन-उपचारित कीड़े स्वस्थ दिखते थे (कम उम्र के रंगद्रव्य) और फिटनेस में उम्र से संबंधित गिरावट (गतिमान शरीर झुकना) था। कीड़े में मेटफॉर्मिन सांद्रता की सूचना नहीं दी गई थी। लेखकों ने तर्क दिया कि वे जानवरों को दवा के साथ "खिला" रहे थे, लेकिन महत्वपूर्ण सवाल यह है: क्या मेटफॉर्मिन सी। एलिगेंस में जानवरों में प्रवेश करके या उनके जीवित फ़ीड के पोषक तत्वों को बदलकर लंबे समय तक जीवन देता है? ट्राइमेथोप्रिम के साथ नियंत्रण, मेटफॉर्मिन के साथ उपचारित बैक्टीरिया, या मृत ई. कोलाई गायब हैं।

डी.मेलानोगास्टर: मेटफोर्मिन जीवनकाल को घटाता है और विषैला होता है

डी। मेलानोगास्टर उम्र बढ़ने के अनुसंधान के लिए मॉडल जीवों में मेथुसेलह है [90]।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा खुराक redditकृमियों पर इसके प्रभाव के विपरीत, मेटफोर्मिन ने नर या मादा मक्खियों के जीवन काल में वृद्धि नहीं की [91]। लेखकों ने नशीली मक्खियों के ऊतक स्तर को मास स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ मापा और 0 .3 मिलीमोल/किलोग्राम देखा जब मक्खियों को भोजन में 10 मिमी प्राप्त हुआ। एएमपीके को खुराक पर निर्भर तरीके से प्रेरित किया गया था, लेकिन मेटफॉर्मिन सांद्रता और ऊतक के स्तर में वृद्धि के साथ जीवनकाल कम हो गया। विषैली क्रिया विशेष रूप से पोस्ट-प्रजनन मादा मक्खियों में स्पष्ट की गई थी। नकारात्मक जीवन काल के परिणामों का सुझाव दिया गया था [90] अनुकूलित आहार स्थितियों के परिणाम होने के लिए, लेकिन विषाक्तता के लिए कोई स्पष्टीकरण नहीं दिया गया था।

जीवन काल और विषाक्तता के परिणामों को दोहराया गया है [88] और विषाक्तता के लिए लक्ष्य की पहचान NHE3 के रूप में की गई है, स्तनधारी NHE6 (SLC9A6) के फ्लाई ऑर्थोलॉग, क्रिश्चियनसन सिंड्रोम प्रोटीन [92], जो एंडोसोमल / लाइसोसोमल स्थानीयकृत Nat / का एक सदस्य है। एचटी एक्सचेंजर्स (एनएचई)। जब उत्परिवर्ती मक्खियों का पहले NHE3 एक्सॉन में P तत्व सम्मिलन होता है और कोई पता लगाने योग्य mRNA नहीं होता है, तो वे विषाक्त प्रभावों के लिए प्रतिरोधी होते हैं। इसी तरह, सी. एलिगेंस ऑर्थोलॉग एनएचएक्स5 भुखमरी पर पहले लार्वा चरण में देखी गई मेटफॉर्मिन विषाक्तता के लिए जिम्मेदार है। लेखकों ने उल्लेख किया कि मेटफोर्मिन ने लार्वा को भूखा रखने पर ऑटोफैगोसोम में समय-निर्भर वृद्धि को अवरुद्ध कर दिया और सुझाव दिया कि दवा ने ऑटोफैगी को रोक दिया। हालांकि एक्सचेंजर की गतिविधि पर मेटफॉर्मिन के प्रभावों का कोई प्रत्यक्ष माप नहीं बताया गया था, बाद में एक मॉडल प्रस्तुत किया गया था जिसमें मेटफॉर्मिन ने ईएनएचई [93] के माध्यम से देर से एंडोसोम / लाइसोसोम के वी-एटीपीस को रोक दिया था।

एक साथ लिया गया, इस बात का कोई सबूत नहीं है कि मेटफॉर्मिन ड्रोसोफिला के जीवनकाल को बढ़ाता है, लेकिन यह विषाक्त है। विषाक्तता की मध्यस्थता करने वाले अपराधी की पहचान भूख से मर रहे सी. एलिगेंस लार्वा और अच्छी तरह से खिलाई गई मक्खियों दोनों में एनएचएल के रूप में की गई थी। एंडो-/लाइसोसोम के आंतरिक पीएच को ठीक करने के लिए ये एक्सचेंजर्स सबसे अधिक जिम्मेदार हैं। NHE6 को कैलोरी प्रतिबंध पर चूहों में अपग्रेड किया जाता है और वर्तमान में विभिन्न मानव विकृति [92] के लिए एक लक्ष्य के रूप में चर्चा की जाती है।

मस्क मस्कुलस: जीवनकाल में वृद्धि के लिए बहुत कम या कोई सबूत नहीं

यद्यपि व्यापक रूप से {0}} के छोटे प्रभावों के प्रमाण के रूप में उद्धृत किया गया है। पुराने नर इनब्रेड चूहों के जीवनकाल पर आहार में 1 प्रतिशत मेटफॉर्मिन, मार्टिन-मोंटाल्वो एट अल द्वारा लेख। [94], साथ ही मार्टिन-मोंटाल्वो एट अल द्वारा उद्धृत अन्य शोधकर्ताओं द्वारा प्राप्त पहले के परिणामों को खारिज कर दिया जाना चाहिए: नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग इंटरवेंशन टेस्टिंग प्रोग्राम 0.1 प्रतिशत मेटफॉर्मिन के साथ जीवनकाल के विस्तार के बारे में निष्कर्षों को दोहरा नहीं सका। आनुवंशिक रूप से विषम मादा और नर चूहों [95] का उपयोग करके तीन अलग-अलग स्थानों पर नकारात्मक परिणाम प्राप्त किए गए थे। इन नकारात्मक परिणामों को शायद ही कभी उद्धृत किया जाता है, क्योंकि वे लेखकों के विचारों में फिट नहीं होते हैं। लेख [94] ने केवल पुरुष C57BL76 चूहों में एक महत्वपूर्ण जीवनकाल विस्तार पाया, एक ऐसा तनाव जो मोटापे से ग्रस्त है और शराब और नशीले पदार्थों को पसंद करता है [96], लेकिन B6C3F1 चूहों में नहीं।

एक और, शायद और भी महत्वपूर्ण, विचार करने का बिंदु पर्यावरण का तापमान है जिस पर चूहों को रखा जाता है (ऑनलाइन आपूर्ति देखें। BoxS1)। यह वृद्धि हार्मोन स्रावी संकेतन के विघटन के साथ कई माउस प्रयोगों द्वारा रेखांकित किया गया है। कमरे के तापमान पर, व्यक्ति के जीवनकाल और स्वास्थ्य अवधि का उल्लेखनीय विस्तार देखा जाता है। हालांकि, प्रमुख चयापचय अंतर और जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल लगभग पूरी तरह से गायब हो जाते हैं जब WT और वृद्धि हार्मोन स्रावी-कमी वाले चूहों को थर्मोन्यूट्रल वातावरण [97] में रखा जाता है।

निष्कर्ष, सिफारिशें, और परिप्रेक्ष्य

चल रहे या नियोजित मेटफॉर्मिन परीक्षणों का औचित्य लगभग अनन्य रूप से मधुमेह (या पूर्व-मधुमेह) आबादी में संभावित लाभों के अवलोकन (संघों) पर आधारित है। वृद्ध लोगों के जोखिम वाले समूह में भी इसकी प्रभावकारिता अभी तक सिद्ध नहीं हुई है। मेटफोर्मिन विटामिन बी12 और विटामिन बी की कमी के एक उच्च जोखिम से जुड़ा है, जिसके परिणामस्वरूप संज्ञानात्मक शिथिलता का खतरा बढ़ सकता है [98]। मेटफॉर्मिन उपयोगकर्ताओं के लिए पूरकता की दृढ़ता से अनुशंसा की जाती है।

अधिक चिंता का विषय छोटे परीक्षणों के परिणाम हैं जिनमें व्यायाम या कार्डियोरेस्पिरेटरी फिटनेस पर चयापचय प्रतिक्रियाओं पर मेटफॉर्मिन के प्रभावों का परीक्षण किया गया था। स्वस्थ युवा विषयों के साथ प्लेसबो-नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड, क्रॉसओवर परीक्षण में, मेटफॉर्मिन ने अधिकतम एरोबिक क्षमता [99] में एक छोटी लेकिन महत्वपूर्ण गिरावट का कारण बना।सिस्टैंचT2D के लिए एक जोखिम कारक वाले वृद्ध वयस्कों के साथ एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित लैंडमार्क परीक्षण ने मेटफॉर्मिन के प्रभावों और 12 सप्ताह के एरोबिक व्यायाम [100] की जांच की। अपेक्षाओं के विपरीत-अर्थात्, व्यायाम और दवा के प्रभाव व्यसनी होंगे- "मेटफोर्मिन ने पूरे शरीर में इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि को क्षीण कर दिया और कंकाल की मांसपेशी माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में व्यायाम-मध्यस्थता वृद्धि को निरस्त कर दिया।कितना सिस्टैंच लेना है"(पुन: प्रयोजन) मास्टर्स परीक्षण के परिणाम (एनसीटी02308228; मेटफॉर्मिन टू ऑगमेंट स्ट्रेंथ ट्रेनिंग इफेक्टिव रिस्पांस इन सीनियर्स) [100] शिक्षाप्रद होंगे। मास्टर्स इस परिकल्पना का परीक्षण कर रहे हैं कि मेटफॉर्मिन के साथ वृद्ध व्यक्तियों का दीर्घकालिक उपचार प्रभाव को बढ़ाता है। प्रतिरोध अभ्यास का, विशेष रूप से "नॉनरेस्पोन्डर" उम्र बढ़ने वाली आबादी में।

यह लेख मेटफोर्मिन और एजिंग 587 जेरोन्टोलॉजी 2019 से निकाला गया है; 65:581–590 डीओआई: 10.1159/000502257