कुशिंग सिंड्रोम वाले एक मरीज में मिफेप्रिस्टोन के कारण लीवर में चोट आई: एक केस रिपोर्ट और साहित्य की समीक्षा

अमूर्त

पृष्ठभूमिमिफेप्रिस्टोन, जिसे आरयू-486 के नाम से भी जाना जाता है, एनाबॉलिक स्टेरॉयड के समान रासायनिक संरचना वाला एक एंटी-प्रोजेस्टेशनल स्टेरॉयड है। मिसोप्रोस्टोल के साथ संयोजन में एकल खुराक के रूप में दिए जाने पर, मिफेप्रिस्टोन का उपयोग चिकित्सीय गर्भपात को प्रेरित करने के लिए किया जाता है। उच्च खुराक पर लंबे समय तक प्रशासित मिफेप्रिस्टोन को हाइपरकार-टिटलिस्ट के प्रबंधन के लिए भी अनुमोदित किया गया है। कुशिंग सिंड्रोम की स्थिति में, दोनों मामलों में, मिफेप्रिस्टोन से संबंधित यकृत की चोट के केवल 2 मामले सामने आए हैं। हम अद्वितीय हिस्टोलॉजिकल निष्कर्षों के साथ मिफेप्रिस्टोन-प्रेरित जिगर की चोट के साथ कुशिंग सिंड्रोम वाले एक तीसरे रोगी की रिपोर्ट करते हैं जो मिफेप्रिस्टोन और एनाबॉलिक स्टेरॉयड में जिगर की चोट के पैथोफिज़ियोलॉजी में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं।

सिस्टैंच एक थकान-विरोधी और सहनशक्ति बढ़ाने वाले के रूप में कार्य कर सकता है, और प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच ट्यूबुलोसा का काढ़ा प्रभावी रूप से वजन उठाने वाले तैराकी चूहों में क्षतिग्रस्त यकृत हेपेटोसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है, एनओएस 3 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, और हेपेटिक ग्लाइकोजन को बढ़ावा दे सकता है। संश्लेषण, इस प्रकार थकान-रोधी प्रभावकारिता बढ़ाता है। फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड से भरपूर सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क सीरम क्रिएटिन कीनेज, लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज और लैक्टेट के स्तर को काफी कम कर सकता है, और आईसीआर चूहों में हीमोग्लोबिन (एचबी) और ग्लूकोज के स्तर को बढ़ा सकता है, और यह मांसपेशियों की क्षति को कम करके थकान-विरोधी भूमिका निभा सकता है। और चूहों में ऊर्जा भंडारण के लिए लैक्टिक एसिड संवर्धन में देरी हो रही है। कंपाउंड सिस्टैंच ट्यूबुलोसा टैबलेट ने वजन वहन करने वाले तैराकी के समय को काफी लंबा कर दिया, हेपेटिक ग्लाइकोजन रिजर्व में वृद्धि की, और चूहों में व्यायाम के बाद सीरम यूरिया स्तर को कम कर दिया, जिससे इसका थकान-विरोधी प्रभाव दिखा। सिस्टैंचिस का काढ़ा व्यायाम करने वाले चूहों में सहनशक्ति में सुधार कर सकता है और थकान को दूर करने में तेजी ला सकता है, और लोड व्यायाम के बाद सीरम क्रिएटिन कीनेस की ऊंचाई को भी कम कर सकता है और व्यायाम के बाद चूहों के कंकाल की मांसपेशियों की संरचना को सामान्य रख सकता है, जो इंगित करता है कि इसका प्रभाव है शारीरिक शक्ति को बढ़ाने वाला और थकान दूर करने वाला। सिस्टैंचिस ने नाइट्राइट-जहर वाले चूहों के जीवित रहने के समय को भी काफी बढ़ा दिया और हाइपोक्सिया और थकान के खिलाफ सहनशीलता को बढ़ाया।

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केस प्रस्तुतिकरणरोगी कुशिंग रोग से पीड़ित एक 63-वर्षीय कोकेशियान महिला है जिसका यकृत रोग का कोई पूर्व इतिहास नहीं है। उसे मिफेप्रिस्टोन और सेमाग्लूटाइड देना शुरू किया गया था। मिफेप्रिस्टोन लेने के नब्बे दिन बाद, उसे गहरा पीलिया, गंभीर खुजली, थकान और मतली हो गई। लिवर परीक्षण से मिश्रित हेपेटोसेल्यूलर/कोलेस्टेटिक पैटर्न का पता चला। वायरल और ऑटोइम्यून सीरोलॉजी नकारात्मक थीं और इमेजिंग पर कोई पित्त फैलाव नहीं था। लीवर बायोप्सी में गंभीर कोलेस्टेसिस दिखा लेकिन पित्त नली में कोई चोट नहीं आई। फोकल एन्डोथेलियलिटिस एक केंद्रीय शिरा के भीतर मौजूद था। कोलेस्टेटिक लक्षण प्रस्तुति के बाद धीरे-धीरे कम होने से पहले एक महीने तक बने रहते हैं। मिफेप्रिस्टोन को रोकने के चार महीने बाद, रोगी के लक्षण पूरी तरह से ठीक हो गए और लीवर परीक्षण सामान्य हो गया। रूसेल उक्लाफ़ कॉज़ैलिटी असेसमेंट मेथड स्कोर के संकलन ने संभावित कारणता का संकेत दिया।

निष्कर्षमिफेप्रिस्टोन सिंथेटिक एनाबॉलिक/एंड्रोजेनिक स्टेरॉयड के समान रासायनिक संरचना साझा करता है और यकृत की चोट की नैदानिक ​​​​प्रस्तुति में कई समानताएं हैं। यह मामला और रिपोर्ट किए गए 2 अन्य मामले समान नैदानिक ​​​​विशेषताएं साझा करते हैं। हमारे रोगी में एंडोथेलियलिटिस का अवलोकन मिफेप्रिस्टोन, या सामान्य रूप से एनाबॉलिक स्टेरॉयड और पेलियोसिस जैसी संवहनी जटिलताओं के विकास के बीच एक यंत्रवत लिंक प्रदान कर सकता है।

कीवर्डदवा-प्रेरित जिगर की चोट, कोलेस्टेसिस, एंडोथेलियलिटिस, एनाबॉलिक स्टेरॉयड, रूसेल उक्लाफ कारण मूल्यांकन विधि

पृष्ठभूमि

मिफेप्रिस्टोन, जिसे आरयू -486 के नाम से भी जाना जाता है, एक एंटी-प्रोजेस्टेशनल स्टेरॉयड है जिसे मिसोप्रोस्टोल के साथ 600 मिलीग्राम की एक खुराक में दिया जाता है जिसका उपयोग गर्भधारण के 10 सप्ताह तक गर्भपात को प्रेरित करने के लिए किया जाता है [1]। मिफेप्रिस्टोन को कोरिलम के रूप में भी अनुमोदित और विपणन किया जाता है, जो उन रोगियों में ग्लाइसेमिक असामान्यताओं से जुड़े हाइपरकोर्टिसोलिज़्म के प्रबंधन के लिए प्रतिदिन 300 मिलीग्राम से 1200 मिलीग्राम की खुराक पर निर्धारित किया जाता है, जिनके लिए सर्जरी एक विकल्प नहीं है [2]। मिफेप्रिस्टोन के सबसे आम दुष्प्रभाव पेट/पेट दर्द, गर्भाशय में ऐंठन, पीठ दर्द, दस्त, चक्कर आना, सिरदर्द, मतली और उल्टी हैं [3]। मिफेप्रिस्टोन का औसत उन्मूलन आधा जीवन 18 घंटे है। मिफेप्रिस्टोन का चयापचय मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450 प्रणाली के माध्यम से होता है जिसमें एन-डेमिथाइलेशन और 17-प्रोपिनिल श्रृंखला [3, 4] का टर्मिनल हाइड्रॉक्सिलेशन शामिल होता है।

मिफेप्रिस्टोन से जुड़ी लीवर की चोट के केवल 2 मामले सामने आए हैं [5, 6]। दोनों मामलों में, मरीज़ कुशिंग सिंड्रोम के प्रबंधन के लिए मिफेप्रिस्टोन ले रहे थे। खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग प्रणाली (एफएईआरएस) एक डेटाबेस है जिसमें गंभीर प्रतिकूल घटनाएं, दवा त्रुटि रिपोर्ट और उत्पाद गुणवत्ता शिकायतें शामिल हैं जो एफडीए को प्रस्तुत की जाती हैं। 2022 की शुरुआत तक एफएईआरएस को मिफेप्रिस्टोन (कोर्लीम) की 6800 से अधिक प्रतिकूल घटनाओं की सूचना दी गई थी। जब जांच यकृत से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं तक सीमित थी (शब्दों का उपयोग करते हुए: पीलिया, यकृत विफलता, कोलेस्टेसिस, यकृत की चोट, दवा-प्रेरित यकृत चोट, लीवर फ़ंक्शन परीक्षण में वृद्धि, लीवर फ़ंक्शन परीक्षण असामान्य, लीवर फ़ंक्शन परीक्षण में कमी, हेपेटिक फ़ंक्शन असामान्य, हेपेटिक एंजाइम वृद्धि, हेपेटाइटिस, हेपेटाइटिस तीव्र, और हेपेटाइटिस कोलेस्टेटिक) डेटाबेस में कुल 49 प्रलेखित मामलों की पहचान की गई थी। इनमें से 49 मामलों (6.1%) मामलों के परिणामस्वरूप मौतें हुईं। सूचना की स्वतंत्रता अधिनियम का उपयोग करने के कई प्रयासों के बावजूद, हम एफडीए से इन मामलों पर जानकारी प्राप्त करने में असमर्थ रहे।

हमने मिफेप्रिस्टोन-प्रेरित जिगर की चोट वाले एक तीसरे रोगी की रिपोर्ट की है और कारणता निर्धारित करने के लिए अद्यतन रूसेल उक्लाफ़ कॉज़ैलिटी असेसमेंट मेथड (आरयूसीएएम) का उपयोग किया है [7]। इस मरीज के क्लिनिकल और हिस्टोलॉजी निष्कर्षों की तुलना मिफेप्रिस्टोन लीवर की चोट के 2 पूर्व मामलों से की गई थी।

मामला का बिबरानी

रोगी हाइपोथायरायडिज्म के इतिहास के साथ एक {0}}वर्षीय कोकेशियान महिला है, जिसे इंसुलिन-प्रतिरोधी मधुमेह मेलिटस विकसित हुआ है, जो {{3}पाउंड वजन बढ़ने और चिंता से प्रकट होता है। उन्हें पिट्यूटरी माइक्रोएडेनोमा और कुशिंग रोग का पता चला था। उसके बेसलाइन लिवर परीक्षण सामान्य थे। रोगी ने पिट्यूटरी सर्जरी से इनकार कर दिया और उसे मिफेप्रिस्टोन 3 0 0 मिलीग्राम प्रति ओएस प्रतिदिन और सेमाग्लूटाइड 0.5 मिलीग्राम चमड़े के नीचे का इंजेक्शन साप्ताहिक देना शुरू कर दिया गया। साढ़े सात सप्ताह बाद, मिफेप्रिस्टोन की खुराक प्रतिदिन दो बार 300 मिलीग्राम तक बढ़ा दी गई। क्षारीय फॉस्फेट का स्तर बढ़कर 187 यू/डीएल हो गया था लेकिन बिलीरुबिन स्तर और एमिनोट्रांस्फरेज़ गतिविधियों सहित उसके लीवर के बाकी परीक्षण शुरू में सामान्य थे। मिफेप्रिस्टोन की खुराक बढ़ाने के पांच सप्ताह बाद, उसे पीलिया, थकान और मतली होने लगी। मरीज को पेट में दर्द, बुखार या ठंड नहीं थी। सेमाग्लूटाइड और मिफेप्रिस्टोन को बंद कर दिया गया। रोगी ने मध्यम मात्रा में शराब पी। उसके महत्वपूर्ण लक्षण सामान्य थे, और उसकी शारीरिक परीक्षा गहरे पीलिया के लिए महत्वपूर्ण थी और यकृत का किनारा कॉस्टल मार्जिन पर स्पष्ट था। प्रयोगशाला अध्ययन; क्षारीय फॉस्फेट 147 यू/एल, कुल प्रोटीन 6.3 ग्राम/डीएल, एल्ब्यूमिन 4.1 ग्राम/डीएल, कुल बिलीरुबिन 11.3 मिलीग्राम/डीएल, एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज़ (एएसटी) 68 यू/एल, एलानिन एमिनोट्रांस्फरेज़ (एएलटी) 73यू/एल, लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज (एलडीएच) ) 390 यू/एल, अंतर्राष्ट्रीय सामान्यीकरण अनुपात (आईएनआर) 1.1, श्वेत रक्त गणना 8600, 4% इओसिनोफिल, हीमोग्लोबिन 11.8 ग्राम/डीएल, प्लेटलेट 397,000। वायरल (एंटी-एचएवी आईजीएम, एचबीएसएजी, एंटी-एचबीसी आईजीएम, और एंटी-एचसीवी) और ऑटोइम्यून (एंटी-न्यूक्लियर एंटीबॉडी, एंटी-स्मूथ मसल एंटीबॉडी, एंटी-माइटोकॉन्ड्रियल एंटीबॉडी) सेरोलॉजी नकारात्मक थी, आईजीए 86 मिलीग्राम/ डीएल, आईजीएम 60 मिलीग्राम/डीएल, आईजीजी 567 मिलीग्राम/डीएल, थायराइड उत्तेजक हार्मोन 7.69 μIU/एमएल, मुफ्त टी4 1.0 एनजी/डीएल। चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग और कोलेजनियोग्राफी में 17.5 सेमी का लीवर और एक सिकुड़ा हुआ पित्ताशय दिखाया गया, जिसमें कोई इंट्रा या एक्स्ट्राहेपेटिक पित्त नली का फैलाव नहीं था। लिवर बायोप्सी में सूजन के साथ कोलेस्टेसिस दिखाई दिया, जिसमें चिह्नित सेंट्रिलोबुलर कैनालिक्यूलर कोलेस्टेसिस, लोब्यूल्स के हल्के न्यूट्रोफिलिक घुसपैठ और दुर्लभ इओसिनोफिल और न्यूनतम एपोप्टोटिक हेपेटोसाइट्स (छवि 1 ए) के साथ पोर्टल ट्रैक्ट शामिल थे। कोई महत्वपूर्ण लिम्फोप्लाज्मेसिटिक घुसपैठ या स्टीटोसिस नहीं थे। महत्वपूर्ण बात यह है कि कोर बायोप्सी सामग्री के भीतर कोई पित्त नली की चोट की पहचान नहीं की गई थी। दिलचस्प बात यह है कि, फोकल एंडोथेलियलिटिस एक केंद्रीय वेन्यूल (छवि 1 बी) के भीतर मौजूद था। ट्राइक्रोम स्टेन (चित्र 1C) द्वारा साइनसॉइडल स्पेस में केवल न्यूनतम फाइब्रोसिस की सराहना की गई थी।

2 सप्ताह तक उर्सोडॉक्सिकोलिक एसिड लेने के बावजूद उसकी खुजली बढ़ गई। धीरे-धीरे कम होने से पहले उसके कोलेस्टेटिक लक्षण एक महीने तक बने रहे। (चित्र 2) मिफेप्रिस्टोन को रोकने के चार महीने बाद, रोगी के लक्षण पूरी तरह से ठीक हो गए, और यकृत परीक्षण सामान्य हो गए (तालिका 1)। पुनः चुनौती का प्रदर्शन नहीं किया गया. रूसेल उक्लाफ़ कॉज़ैलिटी असेसमेंट मेथड (आरयूसीएएम) स्कोर का संकलन संभावित कारणता का संकेत देता है [7] (तालिका 2)

बहस

हम मिफेप्रिस्टोन के कारण दवा-प्रेरित यकृत क्षति (डीआईएलआई) के तीसरे मामले की रिपोर्ट कर रहे हैं। पिछले 2 मामलों की तरह, कुशिंग रोग के इलाज के लिए मिफेप्रिस्टोन निर्धारित किया गया था। अद्यतन RUCAM का उपयोग करते हुए, स्कोर ने संभावित कारण का संकेत दिया [7] (तालिका 2)। लीवर की चोट के ऐसे कोई मामले सामने नहीं आए हैं जहां मिफेप्रिस्टोन को आपातकालीन गर्भनिरोधक के रूप में लिया गया हो। हमारा मरीज़ लिराग्लूटाइड भी ले रहा था, जो ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड अवरोधक है, जिसका लंबे समय तक उपयोग करने और वजन कम करने पर कोलेलिथियसिस, कोलेसिस्टिटिस और पित्त रोग का खतरा बढ़ जाता है [8]। हालाँकि, सेमाग्लूटाइड [4] से जुड़े डीआईएलआई का एक भी मामला सामने नहीं आया है, हालांकि इस मामले में इसकी भूमिका को पूरी तरह से खारिज नहीं किया जा सकता है।

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 मिलीग्राम/डीएल) और खुजली। आर फैक्टर कम था (मिश्रित कोलेस्टेटिक हेपैटोसेलुलर लिवर की चोट) लेकिन था<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

इस मामले की हिस्टोलॉजी पिछली रिपोर्टों से कुछ अलग है। फंके एट अल की रिपोर्ट। [5], और शाह एट अल। [6], ब्लैंड कोलेस्टेसिस का वर्णन करें, जिसे आम तौर पर महत्वपूर्ण नेक्रो-भड़काऊ गतिविधि के बिना कोलेस्टेसिस के रूप में परिभाषित किया जाता है। इसके विपरीत, हमारे मरीज का लिवर हिस्टोलॉजी महत्वपूर्ण न्यूट्रोफिलिक और इओसिनोफिलिक सूजन के साथ कोलेस्टेटिक हेपेटाइटिस को दर्शाता है जो दुर्लभ एपोप्टोटिक हेपेटोसाइट्स के साथ कोलेस्टेसिस के साथ होता है और केंद्रीय वेनुलर एंडोथेलियल आईटी पर ध्यान केंद्रित करता है। लीवर ऊतक विज्ञान इस रोगी के लीवर की चोट के जैव रासायनिक पैटर्न के अनुरूप है। मिफेप्रिस्टोन, जिसे 11 -(4-(डाइमिथाइलैमिनो)फिनाइल)-17 -(1-प्रोपिनिल)एस्ट्रा-4,9-डायन{{9) के नाम से भी जाना जाता है }}ol-3-one, एक सिंथेटिक एस्ट्रेंज स्टेरॉयड है। कार्बन रिंग संरचना के साथ, मिफेप्रिस्टोन इस मौलिक रासायनिक संरचना को सिंथेटिक एनाबॉलिक-एंड्रोजेनिक स्टेरॉयड के समान साझा करता है। कार्बन 11 पर एक फिनाइल-एमिनोमिथाइल समूह होने के अलावा, मिफेप्रिस्टोन में कार्बन 17 पर एक प्रोपेनिल समूह होता है, जो इसे C-17 एल्काइलेटेड स्टेरॉयड [10] बनाता है (चित्र 2)।

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है [3], मिफेप्रिस्टोन यकृत की चोट की नैदानिक ​​​​तस्वीर विलंबता, यकृत की चोट के जैव रासायनिक पैटर्न और ऊतक विज्ञान के संबंध में एनाबॉलिक/एंड्रोजेनिक स्टेरॉयड के कारण होने वाले कोलेस्टेसिस के लगभग समान है। मिफेप्रिस्टोन लीवर की चोट के 3 मामलों में देखी गई कोलेस्टेसिस की अवधि भी एनाबॉलिक/एंड्रोजेनिक स्टेरॉयड में लंबे कोर्स के समान है [11-15] एंडोथेलियलिटिस आमतौर पर लीवर एलोग्राफ़्ट अस्वीकृति, प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधक मध्यस्थता चोटों, वायरल हेपेटाइटिस, सीओवीआईडी ​​​​से जुड़ा हुआ है। 4}} संक्रमण, और विकिरण हेपेटाइटिस [16, 17]। हालाँकि, एनाबॉलिक स्टेरॉयड का उपयोग पारंपरिक रूप से पेलियोसिस हेपेटिस की जटिलता से जुड़ा हुआ है, एक ऐसी स्थिति जिसमें साइनसोइड्स की एंडोथेलियल परत खो जाती है और हेपेटिक पैरेन्काइमा के भीतर बड़ी रक्त से भरी झीलें बन जाती हैं [18]। हमारे मरीज़ में एंडोथेलियल आईटीआईएस का अवलोकन मिफेप्रिस्टोन, या सामान्य रूप से एनाबॉलिक स्टेरॉयड और पेलियोसिस जैसी संवहनी जटिलताओं के विकास के बीच एक यंत्रवत लिंक प्रदान कर सकता है।

निष्कर्ष

संक्षेप में, हम कुशिंग सिंड्रोम के प्रबंधन के लिए निर्धारित मिफेप्रिस्टोन से जुड़े कोलेस्टेटिक यकृत की चोट के तीसरे मामले की रिपोर्ट करते हैं। यह मामला और रिपोर्ट किए गए 2 अन्य मामले समान विशेषताएं साझा करते हैं; 90-दिन की विलंबता, गहरा पीलिया, और लंबे समय तक ठीक होना। एफडीए मेडवॉच डेटाबेस में मिफेप्रिस्टोन के अतिरिक्त मामले दर्ज किए गए हैं। मिफेप्रिस्टोन सिंथेटिक एनाबॉलिक/एंड्रोजेनिक स्टेरॉयड के समान रासायनिक संरचना साझा करता है और यकृत की चोट की नैदानिक ​​​​प्रस्तुति में कई समानताएं हैं। हमारे मरीज के लिवर बायोप्सी पर एंडोथेलियल आईटीआईएस का अवलोकन सामान्य रूप से मिफेप्रिस्टोन, या एनाबॉलिक स्टेरॉयड और पेलियोसिस जैसी संवहनी जटिलताओं के विकास के बीच एक यंत्रवत लिंक प्रदान कर सकता है।

स्वीकृतियाँ

कोई नहीं

लेखक का योगदान

टीएए ने डेटा एकत्र और विश्लेषण किया, पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को लिखा और अनुमोदित किया। डीआरबी ने ऊतक विज्ञान की व्याख्या की, लिखा और पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को मंजूरी दी। रॉ ने मिफेप्रिस्टोन और एनाबॉलिक स्टेरॉयड की जैव रासायनिक संरचना की तुलना की, पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को लिखा और अनुमोदित किया। एओएम ने डेटा एकत्र और विश्लेषण किया, पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को लिखा और अनुमोदित किया। टी-एलएफ ने अध्ययन को डिज़ाइन किया, डेटा एकत्र किया और उसका विश्लेषण किया, और पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को लिखा और अनुमोदित किया। सभी लेखकों ने तैयार हस्तलेख को पढ़ लिया है और इसे अनुमोदित कर दिया है।

अनुदान

कोई नहीं।

डेटा और सामग्री की उपलब्धता

वर्तमान अध्ययन के दौरान और/या विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।

घोषणाओं

भाग लेने के लिए नैतिकता अनुमोदन और सहमति

स्थानीय आईआरबी ने समीक्षा माफ कर दी।

प्रकाशन हेतु सहमति

इस मामले की रिपोर्ट और किसी भी संलग्न छवि के प्रकाशन के लिए रोगी से लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई थी। लिखित सहमति की एक प्रति इस पत्रिका के प्रधान संपादक द्वारा समीक्षा के लिए उपलब्ध है।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है

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प्रकाशक का नोट

स्प्रिंगर नेचर प्रकाशित मानचित्रों और संस्थागत संबद्धताओं में क्षेत्राधिकार संबंधी दावों के बारे में तटस्थ रहता है।

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