मस्तिष्क और मेटाबोलिक रोगों में प्लाज्मा झिल्ली पर डब्लूएनटी सिग्नलिंग मार्गों का गलत विनियमन भाग 1

अमूर्त:

Wnt सिग्नलिंग पथ सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के एक समूह का गठन करते हैं जो विकास, विकास और भेदभाव जैसी कई शारीरिक प्रक्रियाओं को निर्देशित करते हैं।

विकास और स्मृति अविभाज्य हैं। जैसे-जैसे हम बड़े होते हैं, हम बहुत कुछ सीखने और याद करने से गुजरते हैं। जैसे-जैसे हमारा शरीर बढ़ता है, हमारे मस्तिष्क का भी विकास और विस्तार होता रहता है, जिससे हमारी संज्ञानात्मक और स्मृति क्षमताएं प्रभावित होती हैं।

बचपन के दौरान शरीर और मस्तिष्क तेजी से बढ़ते हैं, यही कारण है कि बचपन सीखने और याददाश्त के लिए स्वर्ण युग है। इस दौरान मिली सीख और अनुभवों का भविष्य पर गहरा प्रभाव पड़ेगा। शोध के अनुसार, इस अवधि में लोग भाषाओं में बेहतर महारत हासिल कर सकते हैं, नए कौशल और कला सीख सकते हैं और यादें लंबे समय तक बनाए रख सकते हैं।

जैसे-जैसे हमारी उम्र बढ़ती है, चीजों को याद रखने की क्षमता धीरे-धीरे कम होती जाती है। हालाँकि, हम अपनी याददाश्त में सुधार के लिए कदम उठा सकते हैं, जैसे व्यायाम, अच्छी नींद और खाने की आदतें, मस्तिष्क प्रशिक्षण खेल आदि। ये उपाय हमारी बुद्धि में सुधार कर सकते हैं, मस्तिष्क की कार्यप्रणाली को बढ़ा सकते हैं और जानकारी को बेहतर ढंग से याद रखने में हमारी मदद कर सकते हैं।

सकारात्मक दृष्टिकोण और सोच पैटर्न का भी स्मृति पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। जो लोग आशावादी और आश्वस्त हैं वे चिंता और तनाव को बेहतर ढंग से कम कर सकते हैं, जिससे याददाश्त में सुधार होता है। इसके विपरीत, नकारात्मक भावनाएं मस्तिष्क के कार्य को प्रभावित करती हैं और याददाश्त को कम करती हैं।

संक्षेप में, विकास और स्मृति का गहरा संबंध है। हमारे विकास और अनुभवों का हमारी भविष्य की स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं पर बहुत बड़ा प्रभाव पड़ता है। हम अपनी याददाश्त और बुद्धि को बेहतर बनाने के लिए कई उपाय कर सकते हैं, और सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखना भी महत्वपूर्ण है। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसमें कई अद्वितीय प्रभाव होते हैं, जिनमें से एक मेमोरी में सुधार करना है। सिस्टैंच का प्रभाव इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आता है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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इन मार्गों का अनियमित विनियमन इस प्रकार कई रोग प्रक्रियाओं से जुड़ा है, जिनमें न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, चयापचय संबंधी विकार और कैंसर शामिल हैं। साथ ही, प्लाज़्मामेम्ब्रेन रचनाओं, लिपिड संगठनों और मस्तिष्क और मेटाबॉलिक रोगों में ऑर्डर किए गए झिल्ली डोमेन में परिवर्तन देखे जाते हैं जो Wnt सिग्नलिंग पाथवे सक्रियण से जुड़े होते हैं।

यहां, हम कई मस्तिष्क और चयापचय रोगों में Wnt मार्गों को सक्रिय करने के लिए प्लाज्मा झिल्ली घटकों-विशेष रूप से लिगैंड, (सह) रिसेप्टर्स, और बाह्य कोशिकीय ऑर्मेम्ब्रेन-संबंधित मॉड्यूलेटर-के बीच संबंधों पर चर्चा करते हैं।

इस प्रकार, प्रभावी लक्षित चिकित्सा दवाओं को विकसित करने के लिए, Wnt-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स को प्लाज्मा झिल्ली की संरचना और संगठन के आधार पर लक्षित किया जा सकता है।

कीवर्ड: Wnt सिग्नलिंग पाथवे; प्लाज्मा झिल्ली; आदेशित डोमेन; लिपिड रैफ़्ट; अल्जाइमर रोग; पार्किंसंस रोग; एक प्रकार का मानसिक विकार; मधुमेह; मोटापा; गैर-अल्कोहलिक वसायुक्त यकृत रोग; गैर-अल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस।

1 परिचय

विकास, ऊतक होमियोस्टैसिस और पुनर्जनन के नियमन में उनके घटकों और कार्यात्मक भूमिकाओं के आधार पर Wnt सिग्नलिंग मार्ग जानवरों के साम्राज्य में अत्यधिक संरक्षित हैं [1-8]।

इस प्रकार, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि Wnt पाथवे घटकों और मॉड्यूलेटर में परिवर्तन - जिसमें फ़ंक्शन का नुकसान या लाभ शामिल है - वृद्धि, विकास और कैंसर से जुड़ी कई विकृतियों में भूमिका निभाता है।

यद्यपि प्रमुख मार्ग घटकों को विस्तार से वर्णित किया गया है, मानव रोगों के संदर्भ में Wnt सिग्नलिंग का गलत विनियमन बेहद जटिल है और केवल आंशिक रूप से समझा जाता है। इस अंतर्निहित जटिलता को समझने से Wnt पाथवे [9-11] से जुड़ी कई बीमारियों के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने में मदद मिलेगी।

प्लाज्मा झिल्ली सेल सिग्नलिंग के नियमन में एक मौलिक भूमिका निभाती है। विनियमन सतह रिसेप्टर्स, मॉड्यूलेटर और संबंधित लिपिड के माध्यम से होता है जो बाहर से अंदर तक आणविक संकेतों के संचरण को सक्रिय रूप से नियंत्रित करते हैं और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग घटनाओं को सक्रिय करते हैं।

प्लाज़्मा झिल्ली में नैनोडोमेन-तथाकथित आदेशित झिल्ली डोमेन या लिपिड राफ्ट होते हैं जिन्हें विभिन्न संतृप्त लिपिड, स्टेरोल्स, ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड्स और ग्लाइकोसिल-फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (जीपीआई) -एंकर प्रोटीन [12-14] की गतिशील असेंबली के रूप में परिभाषित किया जाता है।

ये डोमेन झिल्ली की तरलता और रिसेप्टर तस्करी को प्रभावित करते हैं, जिससे रिसेप्टर्स के कामकाज, प्रोटीन छँटाई और रिसेप्टर-मध्यस्थता सिग्नलिंग के विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [15-18]।

इन नैनोडोमेन को कैंसर, न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों और चयापचय संबंधी बीमारियों [19-21] सहित विभिन्न बीमारियों में परिवर्तित होने का पता चला है।

झिल्ली प्रोटीन और लिपिड की संरचना और संगठन में परिवर्तन भी Wnt पाथवेएक्टिवेशन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और इस प्रकार, पाथवे से जुड़े रोगों की विकृति में [22,23]।

चूंकि झिल्ली प्रोटीन सभी एफडीए-अनुमोदित छोटे-अणु दवाओं के लक्ष्य का 60% से अधिक है, इसलिए Wnt पाथवे घटकों को चिह्नित करना महत्वपूर्ण है जो संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में प्लाज्मा झिल्ली में कार्य करते हैं [9,22,24,25]।

यहां, हम मस्तिष्क और चयापचय संबंधी विकारों में Wnt सिग्नलिंग मार्ग के असामान्य विनियमन की समीक्षा करते हैं।

विशेष रूप से, हम बताते हैं कि अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), सिज़ोफ्रेनिया (एसजेड), मधुमेह, मोटापा, गैर-अल्कोहलिक फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी), और गैर-अल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस में डब्ल्यूएनटी पथ और झिल्ली डोमेन संगठन के प्लाज्मा झिल्ली घटक कैसे प्रभावित होते हैं। NASH)।

2. सिग्नलिंग पाथवे नहीं चाहिए

Wnt सिग्नलिंग एक विकासात्मक रूप से संरक्षित सिग्नलिंग मार्ग है जो जैविक प्रतिक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को नियंत्रित करता है, जिसमें प्रसार, विभेदन, स्टेम सेल पूल का संरक्षण, भ्रूणजनन के दौरान वंश-विशिष्ट ऊतक भेदभाव का नियंत्रण और वयस्क ऊतक होमोस्टैसिस का रखरखाव शामिल है [3-5]।

Wnt पाथवे को दो मुख्य समूहों में विभाजित किया गया है - यानी, -कैटेनिन-आश्रित (कैनोनिकल) और -कैटेनिन-स्वतंत्र (गैर-कैनोनिकल) - जिसे आगे प्लेनर सेल पोलरिटी (PCP) और Wnt/Ca में विभाजित किया जा सकता है। }} रास्ते (चित्र 1)।

विहित Wnt कैस्केड Wnt लिगेंड्स की अनुपस्थिति में निष्क्रिय है, और इससे साइटोप्लाज्मिक मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स द्वारा -कैटेनिन का फॉस्फोराइलेशन होता है जिसमें किनेसेस ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेज़ 3 (Gsk3) और कैसिइन किनेज़ 1a (Ck1a), स्कैफोल्ड प्रोटीन एक्सिन और एडिनोमेटस पॉलीपोसिस शामिल हैं। कोलाई (एपीसी) [26,27]।

यह फॉस्फोराइलेशन यूबिकिटिन-प्रोटियासोम सिस्टम द्वारा क्षरण के लिए साइटोप्लाज्मिक-कैटेनिन को लक्षित करता है। कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग Wnt लिगैंड्स को झिल्ली रिसेप्टर फ्रिज़ल्ड (Fzd) और सह-रिसेप्टर कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन-रिसेप्टर-संबंधित प्रोटीन (Lrp)5 से जोड़कर सक्रिय किया जाता है। /6.

Wnt-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के गठन से कोशिका की सतह पर विनाश कॉम्प्लेक्स के मुख्य घटकों की भर्ती होती है, Gsk3 और Ck1 द्वारा Lrp6 के साइटोप्लाज्मिकटेल का फॉस्फोराइलेशन होता है, और साइटोप्लाज्म और इसके परमाणु अनुवाद में -कैटेनिन का स्थिरीकरण होता है।

नाभिक में, -कैटेनिन प्रतिलेखन कारकों के टी-सेल कारक/लिम्फोइडहेन्सर कारक (टीसीएफ/एलईएफ) परिवार के साथ बातचीत करता है और लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है [28,29]।

पीसीपी मार्ग मूल रूप से फल मक्खी ड्रोसोफिलामेलनोगास्टर में वर्णित किया गया था, और विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में समन्वित, समान रूप से ध्रुवीकृत सेलुलर व्यवहार को नियंत्रित करता है [30]।

स्तनधारियों में, पीसीपी तंत्रिका ट्यूब बंद होने से लेकर बाएं-दाएं (एल-आर) विषमता के निर्धारण तक प्रमुख विकासात्मक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है और कशेरुक विकास में आवश्यक भूमिकाएं प्रदर्शित करता है [31]।

पीसीपी मार्ग में, गैर-कैनोनिकलWnt लिगैंड रिसेप्टर Fzd और सह-रिसेप्टर्स (रिसेप्टर टायरोसिन कीनेज-लाइकऑर्फन रिसेप्टर (Ror)/रिसेप्टर टायरोसिन कीनेज-संबंधित टायरोसिन कीनेज (Ryk)/प्रोटीन टायरोसिन कीनेज 7 (Ptk7)) के साथ बातचीत करते हैं।

ये इंटरैक्शन छोटे GTPase अणुओं Rho, Rac, और Cdc42 को नियंत्रित करते हैं, और किनेसेस सी-जून एन-टर्मिनल किनेज (Jnk), माइटोजेन-एक्टिवेटेडप्रोटीन किनेज (MAPK) मार्ग, और Rho/Rho-संबंधित कुंडलित-कुंडल युक्त को सक्रिय करते हैं। कोशिका ध्रुवीकरण और प्रवासन को नियंत्रित करने के लिए प्रोटीनकिनेज (रॉक) [32-34]।

Wnt/Ca 2+ मार्ग में, इंट्रासेल्युलर Ca 2+ Wnt से Fzd के बंधन और Fzds और G प्रोटीन के बीच युग्मन द्वारा सक्रिय होता है।

यह प्रोटीन काइनेज सी (पीकेसी), कैल्शियम/शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन काइनेज प्रकार II (सीएएमकेआईआई), और सक्रिय टी कोशिकाओं (एनएफएटी) के परमाणु कारक को और सक्रिय करता है, और सेल आंदोलन, सेल भाग्य और सेल माइग्रेशन को नियंत्रित करता है और साथ ही कैनोनिकल को दबाता है। Wntpathway (चित्र 1) [33-35]।

चित्र 1. सिग्नलिंग पाथवे सक्रियण नहीं होना चाहिए। कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग मार्ग: Wnt-ऑफ़ अवस्था में, Gsk3, और Apcफॉस्फोराइलेट -कैटेनिन और सर्वव्यापीकरण द्वारा इसे नीचा दिखाते हैं।

विहित Wnt Wnt-on अवस्था में Fzd रिसेप्टर्स और Lrp5/6 सह-रिसेप्टर्स से जुड़ जाता है। यह इंटरैक्शन Dvl और Axin को Wnt-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स में भर्ती करता है और साइटोसोल में -कैटेनिन के स्थिरीकरण का कारण बनता है।

इसके बाद, -कैटेनिन को नाभिक में स्थानांतरित किया जाता है, जहां यह टीसीएफ/एलईएफ क्षेत्रों से जुड़ता है और Wnt लक्ष्य जीन को सक्रिय करता है। गैर-कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग मार्ग: कैल्शियम मार्ग में, गैर-कैनोनिकल Wnt लिगैंडस्टो Ror-Ryk-Fzd का बंधन Dvl को भर्ती करता है, जो बदले में, फॉस्फोलिपेज़ C (PLC) को और सक्रिय करने के लिए छोटे GTPase से जुड़ता है।

पीसीपीपाथवे में, गैर-कैनोनिकल Wnt लिगैंड्स Ror/Ryk-Fzd रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स से जुड़ते हैं, Dvl को प्लाज्मा झिल्ली में भर्ती करते हैं और Rac और Daam1 को सक्रिय करते हैं। इसके बाद, लक्ष्य जीन को जेएनके और एमएपीके के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय किया जाता है। BioRender.com के साथ बनाया गया।

Wnt पाथवे को कई सकारात्मक और नकारात्मक नियामकों द्वारा ठीक किया जाता है जो प्लाज्मा झिल्ली, साइटोप्लाज्मिक घटनाओं या प्रतिलेखन के परमाणु नियंत्रण में लिगैंड-रिसेप्टर जटिल इंटरैक्शन को प्रभावित कर सकते हैं [22,36-43]।

प्लाज़्मा झिल्ली कोशिका को उसके परिवेश से बचाने, कोशिका के अंदर एक स्थिर वातावरण प्रदान करने, आणविक परिवहन के प्रबंधन और कोशिका-कोशिका संचार में मुख्य भूमिका निभाती है।

सेल सिग्नलिंग में भाग लेने वाले कई रिसेप्टर्स और लिपिड को समाहित करते हुए, प्लाज्मा झिल्ली सिग्नलों के स्वागत और आणविक स्विचों की एक श्रृंखला के माध्यम से आंतरिक सिग्नलिंग मार्गों तक उनके संचरण के लिए महत्वपूर्ण है।

कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग मार्ग की गतिविधि झिल्ली घटकों पर भी निर्भर करती है जो विशेष झिल्ली नैनोडोमेन में उनके (सह) रिसेप्टर्स के साथ लिगेंड की बातचीत को कसकर नियंत्रित करती है, यानी, आदेशित झिल्ली डोमेन या लिपिड राफ्ट (चित्र 2)।

आदेशित डोमेन न केवल इसके (सह) रिसेप्टर्स के साथ कैनोनिकल Wnt लिगैंड की उचित बातचीत, Lrp6 के फॉस्फोराइलेशन, रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के एंडोसाइटोसिस और डाउनस्ट्रीम कैनोनिकल सिग्नलिंग गतिविधि के लिए आवश्यक हैं, बल्कि गैर-कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग गतिविधि के विनियमन के लिए भी आवश्यक हैं [15,42 ,44,45]।

Wnt पाथवे के सक्रियण में ऑर्डर किए गए झिल्ली डोमेन की भूमिकाओं की पहले विस्तार से समीक्षा की गई है [22]। यहां, हम कुछ मस्तिष्क विकारों और चयापचय रोगों में Wnt-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स घटकों और आदेशित झिल्ली डोमेन या लिपिड राफ्ट की भागीदारी पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

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