आनुवंशिक रूप से परिभाषित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल गतिशील व्यवहार की भविष्यवाणी भाग 2

3. आनुवंशिक तंत्रिका संबंधी रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल डिसडायनेमिज्म

वैचारिक रूप से, यह समझना आसान है कि माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक डिसफंक्शन एक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी के रूप में कैसे प्रकट हो सकता है।

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग एक प्रकार की बीमारी है जो धीरे-धीरे उम्र के साथ विकसित होती है, और आम बीमारियों में अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, हंटिंगटन रोग आदि शामिल हैं। ये रोग रोगियों के शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य पर बहुत प्रभाव डालते हैं और रोगी के लिए बड़ी कठिनाइयाँ भी पैदा करते हैं। परिवार और समाज.

अध्ययनों से पता चला है कि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का स्मृति से गहरा संबंध है। अल्जाइमर रोग जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से पीड़ित लोग अक्सर स्मृति हानि और संज्ञानात्मक गिरावट जैसे लक्षणों का अनुभव करते हैं, जो उनके जीवन की गुणवत्ता और कार्यशीलता को बहुत प्रभावित कर सकते हैं।

हालाँकि, हम यह नहीं सोच सकते कि ये बीमारियाँ निराशाजनक हैं क्योंकि न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों का स्मृति पर प्रभाव पड़ता है। वास्तव में, उचित उपचार और पुनर्वास प्रशिक्षण के माध्यम से, रोगियों की स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार किया जा सकता है। वहीं, बीमारियों से बचाव के लिए कुछ उपाय भी हैं, जैसे स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखना, उचित शारीरिक व्यायाम करना और दूसरों के साथ सक्रिय रूप से बातचीत करना।

सामान्य तौर पर, हालांकि न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग लोगों के शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य पर बहुत प्रभाव डाल सकते हैं, हमें हमेशा सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखना चाहिए, रोगियों और उनके परिवारों को बीमारी से निपटने में मदद करनी चाहिए, उनके जीवन की गुणवत्ता में सुधार करना चाहिए और उन्हें आत्मविश्वास नहीं खोने देना चाहिए। कठिनाइयों का सामना करें और भविष्य का बहादुरी से सामना करें। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि इसमें एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे स्वास्थ्य की रक्षा हो सकती है। तंत्रिका तंत्र। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं के विकास और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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विद्युत रूप से उत्तेजित न्यूरॉन्स में इलेक्ट्रोकेमिकल झिल्ली क्षमता को बनाए रखने और न्यूरोट्रांसमीटर के सिनैप्टिक रिलीज और रीअपटेक को चलाने के लिए उच्च चयापचय आवश्यकताएं होती हैं।

वास्तव में, न्यूरोलॉजिकल प्रणाली में सभी अंग प्रणालियों की तुलना में सबसे अधिक चयापचय दर होती है; मानव मस्तिष्क, कुल शरीर के वजन का केवल ~2% होता है, लेकिन कुल ऑक्सीजन का ~20% उपभोग करता है (माइटोकॉन्ड्रियलश्वसन द्वारा एटीपी उत्पादन के लिए एक मार्कर) [35,36]।

इसलिए, कोई भी आनुवांशिक या पर्यावरणीय घटना जो माइटोकॉन्ड्रियल फिटनेस से समझौता करती है, उसमें न्यूरोलॉजिकल सिस्टम पर प्रतिकूल प्रभाव डालने की क्षमता होती है।

उच्च चयापचय आवश्यकताओं के अलावा, न्यूरॉन्स में एक अद्वितीय संरचनात्मक विशेषता होती है जो उन्हें माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के प्रति असाधारण रूप से संवेदनशील बनाती है: न्यूरॉन्स लंबे होते हैं। छह फुट लंबे व्यक्ति की काठ की रीढ़ में उत्पन्न होने वाली सायटिक तंत्रिका मोटर और संवेदी न्यूरॉन्स पैरों में समाप्त होने से पहले ~ तीन फीट तक बढ़ सकते हैं।

पूरे न्यूरॉन में माइटोकॉन्ड्रियल-व्युत्पन्न एटीपी की आवश्यकता होती है, और क्योंकि एटीपी हाइड्रोलिसिस द्वारा तेजी से सहज गिरावट से गुजरता है, इसे शारीरिक आवश्यकताओं के अनुसार स्थानीय रूप से निवासी माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा उत्पन्न किया जाना चाहिए। न्यूरोनल प्रक्रियाओं की लंबाई प्रभावी माइटोकॉन्ड्रियल डिलीवरी के लिए एक भयानक शारीरिक बाधा प्रस्तुत करती है।

इस कारण से, न्यूरॉन्स (विशेष रूप से ऊपरी और निचले छोरों को संक्रमित करने वाली लंबी परिधीय तंत्रिकाएं) उन कारकों से क्षति के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं जो माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन को कम करते हैं [37-39]।

माइटोकॉन्ड्रियल डिस्मोटिलिटी मानव आनुवंशिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, विशेष रूप से परिधीय न्यूरोपैथी (इन्फ्रा के माध्यम से) में एक आम खोज है। इन सिंड्रोमों में सबसे आम माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यता माइटोकॉन्ड्रियल रूपात्मक छोटा होना या विखंडन है।

अधिकांश स्थितियों में, माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में अंतर्निहित असामान्यता बढ़ जाती हैDRP1-मध्यस्थता माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन [40-43]। हालाँकि, एमएफएन-मध्यस्थता वाले माइटोकॉन्ड्रियल संलयन की हानि को तेजी से देखे गए माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन के लिए एक सहवर्ती या वैकल्पिक तंत्र के रूप में पहचाना जा रहा है [44-47]।

यह एक महत्वपूर्ण अंतर है क्योंकि बढ़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन आवश्यक रूप से माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को उत्तेजित नहीं करता है, जबकि माइटोकॉन्ड्रियल संलयन को दबाने से पूरक-मध्यस्थता वाले माइटोकॉन्ड्रियल मरम्मत में बाधा आती है और श्वसन/चयापचय संबंधी शिथिलता का कारण बनता है (विषय सुप्रा) [21,22]। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन शिथिलता दोनों के लिए हानिकारक है क्योंकि यह एटीपी उत्पादन में बाधा उत्पन्न होती है और क्योंकि एटीपी संश्लेषण से ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का अनयुग्मन न्यूरो- और माइटो-टॉक्सिक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का उत्पादन करता है।

इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रियल डिसडायनेमिज्म माइटोकॉन्ड्रियल अध: पतन का एक दुष्चक्र शुरू कर सकता है जिसमें संलयन-मध्यस्थता मरम्मत से गुजरने के लिए व्यक्तिगत माइटोकॉन्ड्रिया की क्षमता में एक प्राथमिक हानि, विषाक्त आरओएस के बढ़े हुए उत्पादन के कारण आंशिक रूप से प्रकट होने वाले त्वरित ऑर्गेनेल सेनेसेंस को जन्म देती है, जो इंडेक्स ऑर्गेनेल को और अधिक घायल कर सकता है और अन्य को नुकसान पहुंचा सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल समूह के सदस्य, जिनमें समान गतिशील हानि होती है।

माइटोकॉन्ड्रियल क्षति अधिक माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को भड़काती है (चित्र 3)।

जब तक यह फ़ीड-फ़ॉरवर्ड चक्र बाधित नहीं होता है, माइटोकॉन्ड्रियल अध: पतन पूरे न्यूरॉन में फैल सकता है, इसे सिनैप्टिक ट्रांसमिशन और न्यूरोनल मरम्मत के लिए आवश्यक एटीपी से वंचित कर सकता है, और इसे आरओएस के संपर्क में ला सकता है जो परमाणु डीएनए को ख़राब कर देगा और आवश्यक प्रोटीन को नुकसान पहुंचाएगा [48]।

क्योंकि माइटोकॉन्ड्रियल डिस्मोटिलिटी और अध:पतन सबसे गंभीर रूप से दूर होता है, अंतिम परिणाम न्यूरोनल डाई-बैक [49,50] है या, यदि माइटोकॉन्ड्रियल क्षति अधिक समान है, तो एपोप्टोटिक न्यूरॉन मृत्यु [51,52] है।

यह प्रतिमान समझा सकता है कि एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस, हंटिंगटन रोग और चारकोट-मैरीटूथ रोग जैसे आनुवंशिक और एटियलॉजिकल रूप से विविध न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग माइटोकॉन्ड्रियल अध: पतन और न्यूरॉन हानि के सामान्य फेनोटाइप को क्यों साझा करते हैं।

चारकोट-मैरी-टूथ रोग प्रकार 2ए (सीएमटी2ए) एकमात्र न्यूरोडीजेनेरेटिव सिंड्रोम है जो स्पष्ट रूप से माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक डिसफंक्शन के कारण होता है। यह धीरे-धीरे प्रगतिशील बाल परिधीय न्यूरोपैथी एमएफएन 2 जीन के ~ 100 अलग-अलग हानि-कार्य उत्परिवर्तन से जुड़ा हुआ है जो दो बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली माइटोफ्यूसिनप्रोटीन में से एक को एन्कोड करता है [50,53]।

चिकित्सकीय रूप से, ऑटोसोमल डोमिनेंट सीएमटी2ए आम तौर पर बच्चों में चलने में कठिनाई और चलने-फिरने में देरी के रूप में प्रकट होता है; दुर्लभ ऑटोसोमल रिसेसिव CMT2A में एक समान प्रस्तुति है [54]।

यह बीमारी बचपन और किशोरावस्था के दौरान बढ़ती है, जिसकी परिणति डिस्टल ऊपरी और निचले छोरों की न्यूरोजेनिक मांसपेशी शोष को अक्षम करने में होती है, जिसमें अक्सर गतिशीलता के लिए व्हीलचेयर की आवश्यकता होती है और माध्यमिक कंकाल संबंधी असामान्यताओं को रोकने के लिए हाथ और पैर की पट्टियों की आवश्यकता होती है [55,56]।

अंतर्निहित न्यूरोपैथोलॉजी प्रोग्रेसिवन्यूरोनल "डाई-बैक" है, जिसे लॉन्गपरिफेरल मोटर और संवेदी तंत्रिकाओं के डिस्टल सिनैप्स से प्रतिगामी अध: पतन के रूप में वर्णित किया गया है। ज्यादातर मामलों में डाई-बैक लगभग घुटने और कोहनी पर रुक जाता है, जिससे विशिष्ट डिस्टल न्यूरोजेनिक मांसपेशी शोष उत्पन्न होता है जो समीपस्थ छोरों को छोड़ देता है।

मानव CMT2A MFN2 म्यूटेंट को व्यक्त करने वाले चूहों से (सीधे पुन: प्रोग्राम किए गए) मानव CMT2Aneurons या न्यूरॉन्स में एक्सोनल माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन, विध्रुवण (विघटित ∆Ψm), और गंभीर हाइपोमोटिलिटी [57] प्रदर्शित करता है।

सीएमटी2ए न्यूरोनल सोमा में माइटोकॉन्ड्रिया असामान्य रूप से एकत्र हो जाते हैं, जिससे विशिष्ट "गुच्छे" बनते हैं [58], और सीएमटी2ए न्यूरोनल न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों से माइटोकॉन्ड्रिया नष्ट हो सकता है [57,58]।

सीएमटी2ए में माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन एमएफएन2 म्यूटेंट द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल संलयन के प्रमुख दमन का प्रत्यक्ष प्रभाव है, जबकि आंतरिक झिल्ली ∆Ψm का नुकसान संभावित रूप से बिगड़ा हुआ संलयन-मध्यस्थता माइटोकॉन्ड्रियल मरम्मत (सुप्रा के अनुसार) का एक माध्यमिक प्रभाव है।

सीएमटी2ए में माइटोकॉन्ड्रियल डिसमोटिलिटी के लिए सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है, हालांकि ऐसे सबूत हैं कि एमएफएन2 सामान्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल मिरोथ से जुड़ता है और इसलिए माइटोकॉन्ड्रियल मिरोथ को नियंत्रित कर सकता है जो माइटोकॉन्ड्रिया को मिल्टन/ट्रैक ट्रांसपोर्ट उपकरण [59] से जोड़ता है।

अंतर्जात सामान्य एमएफएन1 और एमएफएन2 (जो माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और गतिशीलता के लिए कार्यात्मक रूप से अतिव्यापी दिखाई देते हैं) का औषधीय सक्रियण, न्यूरॉन्स में सीएमटी2ए एमएफएन2 म्यूटेंट द्वारा उत्पादित माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यताओं में सुधार कर सकता है [25] और सीएमटी2ए चूहों में न्यूरोमस्कुलर अध: पतन को उलट सकता है [57]।

माइटोकॉन्ड्रियल आकृति विज्ञान और माइटोफ्यूसिन अभिव्यक्ति/कार्य में असामान्यताएं एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) [38,60] और हंटिंगटन रोग [41,61] में समान रूप से प्रमुख हैं, हालांकि इन बीमारियों के प्राथमिक आनुवंशिक कारण माइटोकॉन्ड्रियल जीन में उत्परिवर्तन नहीं हैं।

एएलएस एक एटियलॉजिकल रूप से विविध ऊपरी और निचले मोटर न्यूरोन्यूरोपैथी है। पहचाने जाने योग्य आनुवंशिक कारण के साथ पारिवारिक एएलएस प्रत्येक 10 मामलों में से 1 में होता है [62], और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन विशिष्ट हैं [38,60,63,64]। इसके विपरीत, हंटिंगटन रोग (एचडी) एक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र संज्ञानात्मक और मोटर विकार है जो हंटिंगटन (एचटीटी) जीन में सीएजी दोहराव की विस्तारित संख्या के कारण होता है [65]।

माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और विध्रुवण इस स्थिति की पहचान हैं [41], हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि क्या माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यताएं प्रमुख योगदान कारक हैं जो न्यूरोनल मृत्यु को भड़काते हैं या संपार्श्विक क्षति को दर्शाते हैं जो अन्य प्राथमिक असामान्यताओं का परिणाम है [66]।

आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली संलयन प्रोटीन, ऑप्टिक एट्रोफी 1 (ओपीए1) के उत्परिवर्तन, लगभग आधे मामलों में प्रमुख ऑप्टिक एट्रोफी (डीओए) का कारण बनते हैं, जो मुख्य रूप से रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं [67-69]।

OPA1 उत्परिवर्ती चूहों और रोगी फ़ाइब्रोब्लास्ट से रेटिना गैंग्लियन सेल एक्सोन में संलयन के सापेक्ष माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन की अधिकता प्रोटोटाइपिकल माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन [70-72] द्वारा प्रमाणित है।

डायनामिन जैसे प्रोटीन 1 के उत्परिवर्तन, जो माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन का एक केंद्रीय प्रभावक है, भी डीओए से जुड़ा हुआ है।

माइटोकॉन्ड्रियल संलयन को बाधित करने वाले ओपीए1 उत्परिवर्तन के विपरीत, डीएनएम1एल उत्परिवर्तन रोगी-व्युत्पन्न फ़ाइब्रोब्लास्ट में लम्बी/ट्यूबलर माइटोकॉन्ड्रिया के साथ विखंडन बनाम अपेक्षाकृत अत्यधिक माइटोकॉन्ड्रियल संलयन उत्पन्न करते हैं [20]।

इस प्रकार, किसी भी प्रक्रिया की पूर्ण गतिविधि के बजाय माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन के बीच संतुलन, न्यूरोनल स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होता है।

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