तीव्र गुर्दे की चोट और क्रोनिक किडनी रोग में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए-मध्यस्थ सूजन

लिनी जिन, 1 बिनफेंग यू, 1 इनेस अरमांडो, 2 और फी हान 1

1 किडनी रोग केंद्र, पहला संबद्ध अस्पताल, झेजियांग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, नेफ्रोलॉजी संस्थान, झेजियांग विश्वविद्यालय, किडनी रोग निवारण और नियंत्रण प्रौद्योगिकी की प्रमुख प्रयोगशाला, हांग्जो, झेजियांग, चीन 2 मेडिसिन विभाग, स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड हेल्थ साइंसेज, जॉर्ज वाशिंगटन विश्वविद्यालय, वाशिंगटन, डीसी, यूएसए पत्राचार को फी हान को संबोधित किया जाना चाहिए; hanf8876@zju.edu.cn

18 मार्च 2021 को प्राप्त; स्वीकृत 19 जून 2021; प्रकाशित 30 जून 2021

अकादमिक संपादक: स्टीफ़न इम्मेंशचुह

कॉपीराइट © 2021 लिनी जिन एट अल। यह क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन लाइसेंस के तहत वितरित एक ओपन-एक्सेस आलेख है, जो किसी भी माध्यम में अप्रतिबंधित उपयोग, वितरण और पुनरुत्पादन की अनुमति देता है, बशर्ते मूल कार्य उचित रूप से उद्धृत किया गया हो।

सामान्य किडनी फिजियोलॉजी के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की अखंडता और कार्य आवश्यक हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) हाल के वर्षों में व्यापक रूप से एक चिंता का विषय रहा है क्योंकि इसकी असामान्यताओं के परिणामस्वरूप एरोबिक श्वसन, सेलुलर डिसफंक्शन और यहां तक ​​​​कि कोशिका मृत्यु भी हो सकती है। विशेष रूप से, असामान्य एमटीडीएनए प्रतिलिपि संख्या (एमटीडीएनए-सीएन) तीव्र गुर्दे की चोट और क्रोनिक किडनी रोग के विकास से जुड़ा हुआ है, और मूत्र संबंधी एमटीडीएनए-सीएन गुर्दे के कार्य के नैदानिक ​​​​निदान और मूल्यांकन के लिए एक आशाजनक संकेतक होने की क्षमता दर्शाता है। साक्ष्य की कई पंक्तियाँ बताती हैं कि mtDNA जन्मजात प्रतिरक्षा को भी ट्रिगर कर सकता है, जिससे गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस हो सकता है। तंत्र में, एमटीडीएनए को सेल तनाव के तहत साइटोप्लाज्म में छोड़ा जा सकता है और कई डीएनए-संवेदी तंत्रों द्वारा पहचाना जा सकता है, जिसमें टोल-जैसी रिसेप्टर 9 (टीएलआर 9), इंटरफेरॉन जीन (स्टिंग) सिग्नलिंग के साइटोसोलिक सीजीएएस-उत्तेजक, और इनफ़्लैमसोम सक्रियण शामिल हैं, जो तब मध्यम डाउनस्ट्रीम भड़काऊ कैस्केड। इस समीक्षा में, हम इन एमटीडीएनए-सेंसिंग पाथवे की विशेषताओं को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं जो भड़काऊ प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करते हैं और तीव्र गुर्दे की चोट, नॉनडायबिटिक क्रोनिक किडनी रोग और डायबिटिक किडनी रोग के रोगजनन में उनकी भूमिका है। इसके अलावा, हम इन गुर्दे की बीमारियों के लिए एक उपन्यास चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में mtDNA की मध्यस्थता वाले भड़काऊ मार्गों के लक्ष्य को उजागर करते हैं।

1 परिचय

माइटोकॉन्ड्रिया डबल मेम्ब्रेन-बाउंड ऑर्गेनेल हैं जो लगभग सभी यूकेरियोटिक कोशिकाओं में दिखाई देते हैं। एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) उत्पादन के अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया कई शारीरिक प्रक्रियाओं में भाग लेता है, जैसे गर्मी उत्पादन, रेडॉक्स होमियोस्टेसिस, कैल्शियम सिग्नलिंग, सेल ग्रोथ और डेथ पाथवे, और एंटीमाइक्रोबियल इम्युनिटी [1, 2]। ऊर्जा प्रदान करने में इसकी आवश्यक भूमिका को ध्यान में रखते हुए, कोशिकाओं के सामान्य कार्य के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की अखंडता और सामान्य कार्य महत्वपूर्ण हैं, विशेष रूप से उन अंगों में जिन्हें बहुत अधिक ऊर्जा की आवश्यकता होती है, जैसे कि हृदय और गुर्दे। जब माइटोकॉन्ड्रिया घायल हो जाते हैं, तो विभिन्न प्रकार के माइटोकॉन्ड्रियल घटकों को साइटोप्लाज्म या बाह्य कोशिकीय वातावरण में छोड़ा जाएगा और पैटर्न मान्यता रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) के रूप में पहचाना जाएगा, इस प्रकार डाउनस्ट्रीम प्रो-भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देना [3, 4] ]। हालाँकि कई अन्य माइटोकॉन्ड्रियल घटक जैसे एन-फॉर्माइल पेप्टाइड्स, एटीपी और कार्डियोलिपिन माइटोकॉन्ड्रियल डीएएमपी के रूप में कार्य कर सकते हैं, हम इस समीक्षा में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

mtDNA पैतृक जीवाणु जीनोम से निकला है और इसकी एक डबल-स्ट्रैंड गोलाकार संरचना है, जिसकी लंबाई 16.5 kb है। MtDNA की प्रतिलिपि संख्या विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में भिन्न होती है, 100 से 10000 तक [5]। स्तनधारी एमटीडीएनए 11 मैसेंजर आरएनए को एनकोड करता है जिसे चार ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (ओएक्सपीओएसओएस) कॉम्प्लेक्स [6] बनाने वाले 13 प्रोटीन में अनुवादित किया जा सकता है। यद्यपि एक नाजुक गुणवत्ता नियंत्रण प्रणाली माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टैसिस [2] को बनाए रखने के लिए विकसित हुई है, एमटीडीएनए परमाणु डीएनए की तुलना में ऑक्सीडेटिव क्षति के लिए विशेष रूप से कमजोर है, क्योंकि इसके उप-कोशिकीय स्थानीयकरण इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला के करीब है जहां आरओएस उत्पन्न होता है और सुरक्षात्मक हिस्टोन की कमी होती है। माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम क्षति या उत्परिवर्तन से एरोबिक श्वसन व्यवधान, सेलुलर शिथिलता और यहां तक ​​​​कि कोशिका मृत्यु भी हो सकती है।संचित साक्ष्य बताते हैं कि mtDNA सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की सक्रियता में योगदान कर सकता है जो कई रोगों के रोगजनन के केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करता है। [7].

चित्रा 1: एमटीडीएनए-संवेदन पथों का अवलोकन जो भड़काऊ कैस्केड की मध्यस्थता करता है। सेल की चोट या तनाव की स्थितियों में, असामान्य एमटीडीएनए माइटोकॉन्ड्रिया से बाहर निकलता है और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को चलाने के लिए तीन प्रमुख सेंसर द्वारा पहचाना जाता है। सबसे पहले, टीएलआर9 बांधता है और एंडोसोम में एमटीडीएनए द्वारा सक्रिय होता है जो डाउनस्ट्रीम एनएफ-κबी को सुविधाजनक बनाता है, जिससे टीएनएफ- और आईएल -6 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अपग्रेडेड अभिव्यक्ति होती है। साइटोसोलिक mtDNA को cGAS द्वारा भी मान्यता प्राप्त है जिसके परिणामस्वरूप STING का ER से Golgi उपकरण में स्थानान्तरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप TBK 1- IRF3 सक्रियण और बढ़ी हुई टाइप-I IFN अभिव्यक्ति होती है। इसके अलावा, गलत तरीके से एमटीडीएनए भी एनएलआरपी3 जैसे पीआरआर को सक्रिय करता है, जो एएससी की भर्ती करता है और 1 की घोषणा करता है ताकि सूजन हो सके और आईएल -1 और आईएल -18 के परिपक्व रूपों में दरार में योगदान दे सके। ASC, एपोप्टोसिस से जुड़े स्पेक-जैसे प्रोटीन का एडेप्टर प्रोटीन जिसमें कैसपेज़ रिक्रूटमेंट डोमेन होता है; एटीपी, एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट; cGAMP, चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट-एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट; सीजीएएस, चक्रीय गैस; ईआर, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम; जीटीपी, ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट; आईएफएन, इंटरफेरॉन; IRF3, IFN नियामक कारक 3; एमटीडीएनए, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए; पीआरआर, पैटर्न पहचान रिसेप्टर; स्टिंग, इंटरफेरॉन जीन का उत्तेजक; टीबीके1, टैंक-बाइंडिंग किनेज 1; TLR9, टोल जैसा रिसेप्टर 9।

एक्यूट किडनी इंजरी (AKI) को किडनी के कार्य में तेजी से गिरावट की विशेषता है, जो क्रोनिक किडनी डिजीज (CKD) और एंड-स्टेज रीनल डिजीज (ESRD) में प्रगति कर सकती है। यह अपनी उच्च रुग्णता और मृत्यु दर [8, 9] के लिए एक वैश्विक चुनौती बनी हुई है। AKI के मुख्य कारणों में रीनल इस्किमिया, सेप्सिस और नेफ्रोटॉक्सिसिटी शामिल हैं।AKI और CKD का रोगजनन अभी भी स्पष्ट नहीं है, हालांकि लंबे समय तक या अत्यधिक सूजन की एक महत्वपूर्ण भूमिका को लंबे समय से पहचाना गया है। तंत्र में, ट्यूबलर एपिथेलियल सेल क्षति को मैक्रोफेज जैसे निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करने और गुर्दे में घुसपैठ करने वाले ल्यूकोसाइट्स के माध्यम से भड़काऊ प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए महत्वपूर्ण पाया गया है, जो कैस्केड [10–13] को बढ़ाने के लिए भड़काऊ मध्यस्थों को छोड़ते हैं। इसके अलावा, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एमटीडीएनए से जुड़े भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को एकेआई के रोगजनन और सीकेडी [14-16] की प्रगति में फंसाया गया था।

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इस समीक्षा में, हम वर्तमान समझ को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं कि कैसे असामान्य mtDNA जन्मजात प्रतिरक्षा और गुर्दे की सूजन में इसकी भूमिका और AKI, nondiabetic CKD, और मधुमेह गुर्दे की बीमारी (DKD) सहित कई गुर्दे की बीमारियों के विकास में इसकी भूमिका है। इसके अलावा, हमने एक नए संकेतक के साथ-साथ इन विकारों के लिए एक उपचारात्मक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में mtDNA की क्षमता पर प्रकाश डाला।

2. एमटीडीएनए-सेंसिंग मैकेनिज्म

यद्यपि mtDNA माइटोकॉन्ड्रिया का एक अंतर्निहित घटक है, इसे विभिन्न तंत्रों द्वारा जन्मजात प्रतिरक्षा को ट्रिगर करने के लिए साइटोसोल में पहचाना जा सकता है क्योंकि यह अपेक्षाकृत पृथक है, जैसा कि चित्र 1 में दिखाया गया है। इसके अलावा, बढ़ते प्रमाण यह भी बताते हैं कि इन डीएनए के बीच अंतर्निहित अंतःक्रियाएं मौजूद हैं- संवेदन पथ।

2.1। mtDNA और टोल-लाइक रिसेप्टर 9 (TLR9). टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) अत्यधिक संरक्षित पीआरआर से संबंधित हैं जो रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) को पहचानने और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और भड़काऊ कैस्केड [17-19] को ट्रिगर करने में आवश्यक भूमिका निभाते हैं। उनमें से, TLR9 को जन्मजात प्रतिरक्षा [20, 21] को भड़काने के लिए बैक्टीरिया डीएनए, विशेष रूप से अनमिथाइलेटेड साइटोसिन-ग्वानोसिन डाइन्यूक्लियोटाइड (CpG) डीएनए को संवेदन में मुख्य रूप से दिखाया गया है। यंत्रवत् रूप से, बैक्टीरियल CpG डीएनए के लिए TLR9 का बंधन विदेशी बैक्टीरिया के एंडोसाइटोसिस से पहले होता है और एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम से एंडोसाइटिक वेसिकल्स [19, 22, 23] में TLR9 का बाद में अनुवाद होता है। बैक्टीरियल डीएनए से क्रमिक रूप से व्युत्पन्न, एमटीडीएनए इस प्रकार अनमेथिलेटेड सीपीजी प्रारूपों के साथ-साथ समानांतर तरीके से टीएलआर 9 मार्ग को सक्रिय करने की क्षमता [24] को बरकरार रखता है।

MtDNA और TLR9 के बीच की बातचीत को विभिन्न प्रकार के विकारों के विकास में शामिल दिखाया गया है, जैसे कि तीव्र रोधगलन [25], हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा [26, 27], गैर मादक स्टीटोहेपेटाइटिस [28, 29], और बाँझ फेफड़ों की चोट [30, 31]। आमतौर पर, गलत स्थान पर स्थित mtDNA TLR9 सिग्नलिंग और डाउनस्ट्रीम माइलॉयड डिफरेंशियल फैक्टर 88 (MyD88) को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूक्लियर फैक्टर- (NF-) κB और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- और इंटरल्यूकिन 6 जैसे अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी फैक्टर की अपग्रेडेड अभिव्यक्ति होती है, जिससे सूजन बढ़ जाती है और अतिशयोक्ति कोशिका क्षति [31]। इसके अलावा, परिसंचारी mtDNA को पॉलीमोर्फोन्यूक्लियर न्यूट्रोफिल में TLR9 को उत्तेजित करने, फिर p 38-MAPK मार्ग को सुविधाजनक बनाने और न्यूट्रोफिल स्राव [4] में योगदान करने के लिए सूचित किया गया था।

2.2। mtDNA और cGAS-STING सिग्नलिंग पाथवे. पिछले कुछ वर्षों में, चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट- (GMP-) एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (AMP) (cGAMP) सिंथेज़ (cGAS) को एक महत्वपूर्ण साइटोसोलिक डीएनए सेंसर के रूप में पहचाना गया है जो स्तनधारी कोशिकाओं में टाइप- I इंटरफेरॉन (IFN) सिग्नलिंग को ग्रहण कर सकता है। सेल तनाव या सेल की चोट की स्थिति में, न्यूक्लियस या माइटोकॉन्ड्रिया से स्व-डीएनए साइटोसोल में लीक हो सकता है और सीजीएएस को संवेदनशील बना सकता है, जो आगे एटीपी और जीटीपी को चक्रीय जीएएमपी में परिवर्तित करता है, एक दूसरा संदेशवाहक इंटरफेरॉन जीन के उत्तेजक के सक्रियण की मध्यस्थता करता है ( डंक मारना)। इसके बाद, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम मेम्ब्रेन से गोल्गी तंत्र के लिए स्टिंग ट्रैफिक को उत्तेजित किया और IκB किनेज- (IKK-) संबंधित किनेज टैंक-बाइंडिंग किनसे 1 (TBK1) के साथ इंटरैक्ट किया, जो टाइप- I IFN को प्रेरित करने के लिए IFN नियामक कारक 3 (IRF3) को फास्फोराइलेट करता है। अभिव्यक्ति [32-35]। सीजीएएस-स्टिंग सिग्नलिंग मार्ग को व्यापक रूप से विभिन्न रोगजनकों के कारण होने वाले कई संक्रामक रोगों में डीएनए संवेदन और प्रतिरक्षा रक्षा के प्रमुख मार्ग के रूप में मान्यता दी गई है।इसके अलावा, सीजीएएस एंटीट्यूमर रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में कार्य करता है क्योंकि यह एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं या ट्यूमर कोशिकाओं के साइटोसोलिक डीएनए को समझ सकता है और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकता है। सेल्युलर जीर्णता, ऑटोइम्यून रोग, और दिल की विफलता भी स्व-डीएनए-मध्यस्थता cGAS-STING सक्रियण से जुड़ी हैं[36, 37].

साइटोसोलिक mtDNA cGAS-STING पाथवे के सक्रियण के मुख्य कारणों में से एक है। तिथि करने के लिए, यह व्यापक रूप से स्वीकार किया गया है कि बाक / बैक्स-आश्रित माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (MOMP) mtDNA की रिहाई की शुरुआत करता है और इस प्रकार cGAS-STINGमध्यस्थ डीएनए-संवेदी मार्ग में योगदान देता है। 2018 में, लाइव-सेल जाली लाइट-शीट माइक्रोस्कोपी का उपयोग करने वाले एक ऑस्ट्रेलियाई समूह ने पाया कि बाहरी झिल्ली पर बाक / बैक्स पोर्स बनते हैं, जो साइटोसोल में आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के बाहर निकलने की ओर ले जाते हैं, जो माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम [38] को वहन करता है। बाद में, यूके में सुपररिज़ॉल्यूशन इमेजिंग का उपयोग करने वाले एक समूह ने दिखाया कि कोशिका मृत्यु के दौरान, माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली पारगम्यता (एमआईएमपी) एमओएमपी के बाद हुई और एमटीडीएनए इफ़्फ़्फ़्फ़्लक्स [39] की अनुमति दी। दूसरी ओर, हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि गैर-दत्तक कोशिकाओं में, माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली (एमओएम) में छिद्रों के माध्यम से वोल्टेज-निर्भर एनियन चैनल (वीडीएसी) ओलिगोमर्स द्वारा गठित छोटे एमटीडीएनए टुकड़े जारी किए गए थे। मध्यम ऑक्सीडेटिव तनाव के तहत, mtDNA की नकारात्मक रूप से चार्ज की गई रीढ़ VDAC1 के सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए एन-टर्मिनल डोमेन के साथ सीधे VDAC1 ओलिगोमेराइजेशन की सुविधा देती है और mtDNA रिलीज को बढ़ाती है, जो IFN सिग्नलिंग प्रतिक्रिया को बढ़ाती है और ऑटोइम्यून बीमारियों के रोगजनन में योगदान करती है [40, 41 ]। इसके अतिरिक्त, टिगानो एट अल। वर्णित है कि mtDNA डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (mtDSBs) ने टाइप- I IFN प्रतिक्रिया को एक उपन्यास आंतरिक प्रतिरक्षा निगरानी तंत्र के माध्यम से ट्रिगर किया है, जिसके द्वारा बाक और बैक्स द्वारा गठित हर्नियेशन साइटोप्लाज्म में माइटोकॉन्ड्रियल आरएनए जारी करता है और RIG-I-MAVS सिग्नलिंग मार्ग [42] को सक्रिय करता है।

माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर A (TFAM) एक आवश्यक प्रोटीन है जो mtDNA के ट्रांसक्रिप्शन और प्रतिकृति के लिए आवश्यक है। आम तौर पर, TFAM, mtDNA और अन्य प्रोटीन के साथ, न्यूक्लियॉइड का गठन करता है और इसकी वास्तुकला, बहुतायत और अलगाव को नियंत्रित करता है। वेस्ट एट अल। पता चला कि TFAM की कमी माइटोकॉन्ड्रियल तनाव को बढ़ावा दे सकती है और असामान्य mtDNA पैकेजिंग को जन्म दे सकती है, जो साइटोसोल में जारी किया जाएगा और फिर cGAS-STING को ट्रिगर करके एंटीवायरल सिग्नलिंग [43] को ट्रिगर करेगा।

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（प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि "डेजर्ट जिनसेंग" सिस्टैंच डेजर्टिकोला अर्क गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है, गुर्दे के अंतरालीय घावों को रोक सकता है, गुर्दे की विफलता की दर को धीमा कर सकता है, और क्रोनिक रीनल फेल्योर वाले रोगियों में द्वितीयक जीवाणु संक्रमण को प्रभावी ढंग से रोक सकता है। क्रोनिक और एक्यूट किडनी डिजीज दोनों पर इसका चिकित्सीय प्रभाव है।）

2.3। एमटीडीएनए और इन्फ्लैममासोम. Inflammasomes मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स हैं और कैसपेज़ गतिविधि, जन्मजात प्रतिरक्षा और कोशिका मृत्यु में उनकी मौलिक भूमिकाओं के लिए जाने जाते हैं। कैनोनिकल इनफ़्लैमसोम में पीआरआर होते हैं, एपोप्टोसिस-जुड़े स्पेक-जैसे प्रोटीन का एडेप्टर प्रोटीन जिसमें कैसपेज़ रिक्रूटमेंट डोमेन (CARD) (ASC) होता है और प्रोकैस्पेज़ 1 होता है। PAMPs या DAMPs द्वारा सक्रिय होने पर, PRRs कैसपेज़ 1 को इकट्ठा और सक्रिय करते हैं, जो परिपक्वता को बढ़ावा देता है। प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स आईएल -18 और आईएल -1, साथ ही गैस्ट्रिन डी (जीएसडीएमडी) की दरार, पायरोप्टोसिस के लिए अग्रणी, विनियमित नेक्रोसिस का एक भड़काऊ रूप [44, 45]। न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन- (NOD-) जैसे रिसेप्टर (NLR) और मेलानोमा में अनुपस्थित 2- (AIM 2-) जैसे रिसेप्टर्स (ALR) पंद्रह PRR में से दो हैं जो इन्फ्लामासोम बनाते हैं। विशेष रूप से, NLRP3 इन्फ्लामेसम और AIM2 इन्फ्लामैसम को अक्सर mtDNA सिग्नलिंग से जोड़ा गया है।

NLRP3 inflammasome विभिन्न संक्रमणों के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा रक्षा का एक बड़ा हिस्सा बनता है और कई सूजन संबंधी बीमारियों [46, 47] के पैथोफिज़ियोलॉजी में भाग लेता है। एमटीडीएनए का रिसाव [48, 49], साथ ही साथ अन्य उत्तेजनाएं जैसे कि के प्लस एफ्लफ्लफ्लक्स [50] और माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन [51], एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसम कैस्केड को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त है। विशेष रूप से, साइटोसोलिक एमटीडीएनए ऑक्सीकृत रूप में एनएलआरपी3 इन्फ्लामासोम को बांधता है और सक्रिय करता है [48]। आगे के प्रमाणों से यह भी पता चलता है कि mtDNA माइटोकॉन्ड्रिया से NLRP3 इन्फ्लामासोम-आश्रित तरीके [52] में जारी किया जाता है। इसलिए, एमटीडीएनए रिलीज और एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण के बीच सकारात्मक प्रतिक्रिया भड़काऊ प्रक्रिया को मजबूत कर सकती है और ऊतक क्षति को बढ़ा सकती है।

AIM2 सिंगल-स्ट्रैंड डीएनए या RNA के बजाय डबल-स्ट्रैंड DNA (dsDNA) को सेंस करता है, और इनफ़्लैमसोम असेंबली और एक्टिवेशन को ग्रहण करता है। विकिरण या कीमोथेरेपी-प्रेरित डीएनए क्षति से उत्पन्न अंतर्जात dsDNA को AIM2 इन्फ्लामासोम [53-56] द्वारा मध्यस्थता से कोशिका मृत्यु में फंसाया गया है। इंट्रासेल्युलर साइटोसोलिक "सेल्फ-डीएनए" के अलावा, एक्सोसोम सेक्रेटरी और सर्कुलेटरी सेल-फ्री mtDNA को AIM2 इन्फ्लामासोम-मध्यस्थ सूजन [57] में योगदान करने का भी सुझाव दिया गया है।

2.4। विभिन्न एमटीडीएनए-सेंसिंग पाथवे के बीच इंटरप्ले. cGAS-STING पाथवे और इनफ़्लैमसोम सक्रियण को कई सेटों में जुड़ा हुआ दिखाया गया है, जैसे कि तीव्र फेफड़े की चोट [58] और उम्र से संबंधित लिवर इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI) [59]। विशिष्ट रूप से, उत्तेजित cGAS-STING अक्ष टाइप-I IFN सिग्नलिंग [60, 61] या K प्लस एफ़फ़्फ़्फ़्लक्स के माध्यम से इन्फ़्लैमसोम असेंबली और सक्रियण की शुरुआत करता है, जो STING के लाइसोसोम और उसके बाद के लाइसोसोमल रप्चर [62] से प्रेरित होता है। LPS-प्रेरित कार्डियोमायोपैथी में, STING-फॉस्फोराइलेटेड IRF3 न्यूक्लियस के लिए ट्रैफ़िक करता है और NLRP3 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जिससे इन्फ्लामासोम सक्रियण [63] का प्राइमिंग संकेत मिलता है। हालांकि, cGAS-STING पाथवे [64] को दबाने के लिए इन्फ्लामेसोम की सक्रियता का सुझाव दिया गया है। वांग एट अल। पाया गया कि डीएनए वायरस के संक्रमण के जवाब में, कैनोनिकल या गैर-कैनोनिकल इनफ़्लैमसोम सक्रियण के कारण कैसपेज़ -1 या कैस्पेज़ -4, कैस्पेज़ -5, और कैस्पेज़ -11- cGAS के आश्रित दरार और कम हो गए IFN उत्पादन [65]। इसके अलावा, बनर्जी एट अल। दिखाया गया है कि AIM2 इन्फ्लामेसोम-सक्रिय GSDMD ने कोशिका झिल्ली पर छिद्रों का गठन किया और K प्लस एफ्लफ्लफ्लक्स को प्रेरित किया, जिससे इंट्रासेल्युलर K प्लस की कमी हुई, जिसने डीएनए बाध्यकारी क्षमता और cGAS [66] की एंजाइमिक गतिविधि को कम कर दिया। इसके बावजूद, आईएल -1, इन्फ्लामेसोम सक्रियण और पायरोप्टोसिस का उत्पाद, एमटीडीएनए रिलीज को प्रेरित करने और सीजीएएस-स्टिंग सिग्नलिंग को सक्रिय करने के लिए पाया गया था जो आरएनए वायरस संक्रमण [67] के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा करता था। इसलिए, cGAS-STING पाथवे और इनफ़्लैमसोम सक्रियण के बीच जटिल सकारात्मक और नकारात्मक संबंध मायावी बने हुए हैं और आगे की जाँच की आवश्यकता है।

टीएलआर 9-मध्यस्थता वाले एनएलआरपी3 इनफ़्लैमसोम सक्रियण को कई रोग मॉडल [68-70] में वर्णित किया गया है। हालाँकि, इस अंतर्संबंध के तंत्र को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है। इसके अलावा, डीएनए-सेंसिंग cGAS-STING और TLR9 सिग्नलिंग पाथवे को जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [71, 72] में सहक्रियात्मक रूप से काम करने के लिए सीमित अध्ययनों में सुझाया गया था।

तालिका 1: सेल-फ्री सर्कुलेटिंग और यूरिनरी mtDNA के परिवर्तन और तीव्र गुर्दे की चोट और क्रोनिक किडनी रोगों के साथ उनका संबंध।

नोट: AKI, एक्यूट किडनी इंजरी; सीकेडी, क्रोनिक किडनी रोग; डीकेडी, मधुमेह गुर्दे की बीमारी; ईजीएफआर, अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर।

3. एमटीडीएनए और किडनी रोग

3.1। एमटीडीएनए और एकेआई।सामान्य गुर्दे के कार्य के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की अखंडता और कार्य का महत्व सार्वभौमिक रूप से स्थापित किया गया है। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के एक प्रमुख संकेतक के रूप में, mtDNA प्रतिलिपि संख्या (mtDNA-CN) असामान्यताएं अक्सर पशु मॉडल और नैदानिक ​​परीक्षण दोनों में AKI के विकास के दौरान देखी गई हैं, जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है। LPS प्रेरित गुर्दे की चोट के murine मॉडल में, पूरे सेल lysates के mtDNA-CN में गिरावट आई [73], जबकि साइटोप्लाज्मिक अर्क के mtDNA-CN में वृद्धि हुई [15], शायद यह दर्शाता है कि सेल तनाव के तहत, mtDNA प्रतिकृति प्रतिबंधित थी, लेकिन माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोसोल में पहले से मौजूद mtDNA जारी रहा। परिसंचारी एमटीडीएनए-सीएन के विश्लेषण से पता चला है कि प्लाज्मा में एमटीडीएनए की सांद्रता में वृद्धि हुई है, हालांकि चूहों में द्विपक्षीय मूत्रवाहिनी बाधा (बीयूओ) और इस्किमिया-रीपरफ्यूजन मॉडल [16] में उल्लेखनीय रूप से नहीं। परिसंचारी एमटीडीएनए-सीएन की तुलना में, यूरिनरी एमटीडीएनए- (यूएमटीडीएनए-) सीएन में एकेआई के लिए एक आदर्श संकेतक के रूप में इसकी पहुंच, गुर्दे के कार्य के साथ सहसंबंध, और गुर्दे के पूर्वानुमान के लिए अनुमानित मूल्य [74-76] के लिए एक आदर्श संकेतक के रूप में अधिक क्षमता है। प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रिया सिंड्रोम (SIRS) पर एक केस-कंट्रोल अध्ययन से पता चला है कि बढ़े हुए mtDNA का गुर्दे के कार्य से कोई संबंध नहीं था, जबकि UmtDNA का स्तर AKI की गंभीरता से संबंधित था। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं ने एमटीडीएनए हस्तक्षेप [77] के जवाब में प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स व्यक्त किए।

यह आकलन करने के लिए कई अध्ययन किए गए हैं कि क्या और कैसे असामान्य mtDNA गुर्दे की सूजन और AKI की शुरुआत में योगदान देता है। 2008 की शुरुआत में, यसुदा एट अल। दिखाया गया है कि एक चयनात्मक अवरोधक H154 द्वारा TLR9 की कमी या TLR9 दमन सेप्टिक AKI से संरक्षित चूहों के रूप में जीवित रहने में वृद्धि, गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार, और भड़काऊ साइटोकिन रिलीज और स्प्लेनिक एपोप्टोसिस [78] में कमी आई है। 2016 में, एक ही समूह ने पाया कि गुर्दे की चोट, माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और साइटोकिन उत्पादन के साथ पेश किए गए बहिर्जात माइटोकॉन्ड्रियल मलबे के साथ चूहों को अंतःशिरा में इंजेक्ट किया गया था, जो Tlr9 KO चूहों में या DNase [14] के साथ दिखावा करके उलट दिया गया था। उनके परिणामों ने सुझाव दिया कि mtDNA ने TLR9 सक्रियण की सुविधा प्रदान की और सेप्टिक AKI में योगदान दिया। हालांकि, चूहों में वैश्विक Tlr9 विलोपन का इस्केमिक गुर्दे की चोट [79, 80] पर कोई सुरक्षात्मक प्रभाव नहीं पड़ा, जबकि गुर्दे की समीपस्थ नलिका-विशिष्ट कमी या TLR9 के निषेध ने गुर्दे की इस्किमिया [81, 82] के बाद गुर्दे की क्षति और शिथिलता को काफी कम कर दिया। अलग-अलग परिणाम विशिष्ट सेल प्रकारों के आधार पर TLR9 के विविध कार्यों को दर्शाते हैं जो आगे की जांच के योग्य हैं। सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI में, cGAS और STING की अभिव्यक्ति को बढ़ाया जाता है, साथ ही डाउनस्ट्रीम TBK1 और p65 के फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि होती है, और STING का गोल्गी तंत्र में अनुवाद होता है। नॉकआउट चूहों का उपयोग करके स्टिंग का अवक्षेपण और सी -176 द्वारा स्टिंग का औषधीय निषेध दोनों ने भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम किया और गुर्दे की शिथिलता में सुधार किया। हालाँकि, IRF3 और टाइप-I IFN सहित क्लासिक डाउनस्ट्रीम अणु अपरिवर्तित रहे, जिन्हें और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता थी [15]। इसके अलावा, विपरीत मीडिया के कारण AKI मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और NLRP3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण का वर्णन किया गया था। पिंक 1- का निषेधपार्किन पाथवे-मध्यस्थ माइटोफैगी ने मानव वृक्क प्रॉक्सिमल ट्यूबलर सेल लाइन (HK2 सेल) में mt-ROS और NLRP3 इन्फ्लामेसम सक्रियण की पीढ़ी को बढ़ाया।जिसे माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सीडेंट MitoTEMPO के प्रशासन द्वारा क्षीण किया जा सकता है। हालाँकि, इस प्रायोगिक सेट्टिन में केवल ऑक्सीकृत परमाणु डीएनए नहीं बल्कि mtDNA का विश्लेषण किया गया थाg [83].

3.2। mtDNA और Nondiabetic CKD. बढ़ते प्रमाण बताते हैं कि mtDNA-CN का CKD (तालिका 1) की प्रगति के साथ गहरा संबंध है। आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले सीकेडी मॉडल [84] आंशिक रूप से नेफरेक्टोमाइज्ड चूहों के रीनल कॉर्टेक्स में घटी हुई एमटीडीएनए सामग्री देखी गई। एथेरोस्क्लेरोसिस रिस्क इन कम्युनिटीज (एआरआईसी) के अध्ययन से पता चला है कि बफी कोट में एक उच्च एमटीडीएनएसीएन स्तर मधुमेह और उच्च रक्तचाप [85] जैसे पारंपरिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र सीकेडी की घटनाओं में कमी के साथ जुड़ा था। समझौते में, 4812 सीकेडी रोगियों को शामिल करने वाले एक हालिया कोहोर्ट अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि पूरे रक्त में एमटीडीएनए-सीएन में कमी आई है, जो सभी कारण मृत्यु दर और संक्रमण से संबंधित मौतों में वृद्धि [86] के साथ सहसंबद्ध है। रक्त कोशिकाओं में एमटीडीएनए-सीएन का स्तर सीकेडी की घटना और पूर्वानुमान के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध होता है, जबकि सेल-फ्री सर्कुलेटिंग एमटीडीएनए-सीएन गुर्दे की चोट [16] से सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध होता है। ध्यान दें, स्वस्थ व्यक्तियों [87] में सेल-फ्री सर्कुलेटिंग mtDNA भी प्रचुर मात्रा में पाया गया। मूल रूप से, सेल-फ्री सर्कुलेटिंग एमटीडीएनए की भूमिका अच्छी तरह से समझ में नहीं आती है, क्योंकि एमटीडीएनए की मात्रा के अलावा अन्य गुणवत्ता का शायद ही कभी मूल्यांकन किया जाता है, और एमटीडीएनए को नुकसान जैसे ऑक्सीकरण, विखंडन, और ब्रेक डीएएमपी के रूप में कार्य करने के लिए अधिक प्रत्यक्ष ट्रिगर हो सकते हैं। इसके अलावा, स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में उच्च UmtDNA का पता चला था, और यह वृद्धि गुर्दे की क्षति [88] के मार्करों से जुड़ी थी। अनुदैर्ध्य अध्ययन में, 131 सीकेडी रोगियों के विश्लेषण से पता चला है कि बेसलाइन पर कम यूएमटीडीएनए 6 महीने [89] में अनुकूल गुर्दे के परिणामों से जुड़ा था। इसी तरह, 32 नॉनडायबिटिक सीकेडी रोगियों को शामिल करते हुए एक अवलोकन संबंधी अध्ययन से पता चला है कि यूएमटीडीएनए का स्तर गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट की दर से संबंधित है और सीरम क्रिएटिनिन दोहरीकरण या डायलिसिस की आवश्यकता के जोखिम की भविष्यवाणी करता है [90]। हालांकि, 102 नॉनडायबिटिक सीकेडी रोगियों के एक बड़े समूह में, यूएमटीडीएनए स्तर और ईजीएफआर गिरावट की दर के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं था, हालांकि यूएमटीडीएनए स्तर बेसलाइन ईजीएफआर, प्रोटीनूरिया और पैथोलॉजिकल क्षति [91] से जुड़ा था। इन परिणामों के आधार पर, क्या UmtDNA सीकेडी प्रगति के एक विश्वसनीय संकेतक के रूप में काम कर सकता है, यह निर्धारित किया जाना बाकी है।

मरुस्थल में रहने वाले सिस्टैंच-टॉनिफाइंग किडनी

（प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच डेजर्टिकोला के विभिन्न घटक गुर्दे की ग्रंथियों को प्रभावी ढंग से विनियमित और भर सकते हैं, पर्याप्त गुर्दे की शक्ति के साथ जो शरीर के ऊर्जा कारखाने माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य को सीधे बढ़ाता है, लगातार ऊर्जा पैदा करता है, शरीर को उत्तेजित अवस्था में रखता है, इसके सुधार में सुधार करता है। ठंड सहनशीलता, और थकान को कम करना।）

एमटीडीएनए में असामान्यताएं गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस को भी सक्षम कर सकती हैं और सीकेडी प्रगति को बढ़ावा दे सकती हैं। TFAM से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI [92], CKD [93], और किडनी सिस्टिक रोग [94] सहित विभिन्न गुर्दे की बीमारियों के विकास में शामिल है। चुंग एट अल। प्रदर्शित किया कि गुर्दे की नलिका कोशिकाओं में Tfam के सशर्त नॉकआउट के साथ चूहों को 6 सप्ताह में mtDNA रिक्तीकरण और बायोएनेरगेटिक हानि और 12 सप्ताह में रीनल फाइब्रोसिस, इम्यून सेल घुसपैठ और एज़ोटेमिया के साथ प्रस्तुत किया गया। यंत्रवत् रूप से, TFAM की कमी mtDNA की गलत पैकेजिंग और साइटोसोल में लीक होने का कारण बनती है, जिसके परिणामस्वरूप cGAS-STING पाथवे की सक्रियता और डाउनस्ट्रीम NF-κB का अपरेगुलेशन होता है, जो गुर्दे की फाइब्रोसिस और CKD प्रगति [93] में सूजन को कम करता है।

माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बाद में एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण एल्ब्यूमिन-ओवरलोड माउस मॉडल और एल्डोस्टेरोन-उपचारित मानव ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं [95, 96] में गुर्दे की ट्यूबलर चोट और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस से जुड़ा हुआ है। नेफरेक्टोमी और एकतरफा मूत्रवाहिनी अवरोध (UUO) के CKD मॉडल में, Nlrp3 नॉकआउट एमिलियोरेटेड माइटोकॉन्ड्रियल रूपात्मक असामान्यताएं और mtDNA-CN कमी, इस प्रकार रीनल फाइब्रोसिस [97, 98] को कम करता है। इसी तरह, साइक्लोस्पोरिन ए (सीएसए), माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता ट्रांज़िशन पोर (एमपीटीपी) अवरोधक का प्रशासन भी माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और एनएलआरपी3 इनफ़्लैमसोम सक्रियण [95] को क्षीण कर देता है। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि mtDNA के टुकड़े mPTP के माध्यम से साइटोसोल में जारी हो सकते हैं, और CsA ने ताकना खोलने और बाद में mtDNA रिलीज़ [99, 100] को रोका।एक साथ लिया गया, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि साइटोसोलिक एमटीडीएनए एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम के सक्रियण के माध्यम से सीकेडी प्रगति में योगदान देता है।

3.3। mtDNA और मधुमेह गुर्दे की बीमारी (DKD). DKD दुनिया भर में CKD और ESRD का प्रमुख कारण है। डीकेडी रोगियों को हृदय रोगों, संक्रमणों और मृत्यु दर [101] का पूर्वाभास होता है। फिर भी, डीकेडी का रोगजनन अभी भी मायावी है। गुर्दे के अलावा अन्य अंगों में मधुमेह की जटिलताओं, जैसे मधुमेह रेटिनोपैथी [102], मधुमेह परिधीय न्यूरोपैथी [103], और त्वचा की स्थिति [104] माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एमटीडीएनए परिवर्तनों से जुड़ी हुई हैं। ऑक्सीडेटिव तनाव और mtDNA क्षति की भागीदारी को भी धीरे-धीरे DKD के विकास में अंतर्निहित एक प्रमुख कारक के रूप में पहचाना जाता है। लगभग 20 साल पहले, हाइपरग्लेसेमिया-प्रेरित ऑक्सीडेटिव mtDNA क्षति को डायबिटिक नेफ्रोपैथी (DN) में फंसा हुआ पाया गया था, जैसा कि बढ़ी हुई 8-OHdG अभिव्यक्ति और बाद में mtDNA विलोपन [105, 106] से स्पष्ट है। गैस क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री, शर्मा एट अल का उपयोग करना। पाया गया कि स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में डीकेडी रोगियों में विभेदित मूत्र चयापचयों में से अधिकांश माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों से जुड़े थे। यूरिन एक्सोसोम में कम एमटीडीएनए, जो इंट्रारेनल एमटीडीएनए स्तरों को दर्शाता है, आगे डीकेडी [107] में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति की पुष्टि करता है। इसके अलावा, मूत्र सुपरनैटेंट्स में mtDNA का स्तर नकारात्मक रूप से इंट्रारेनल mtDNA स्तरों के साथ सहसंबद्ध होता है और डीएन [108] के रोगियों में अंतरालीय फाइब्रोसिस की गंभीरता के संभावित संकेतक के रूप में काम कर सकता है। हालांकि, डीकेडी रोगियों में परिधीय रक्त एमटीडीएनए का परिवर्तन विवादास्पद है। एक प्रारंभिक अध्ययन में नेफ्रोपैथी के प्रकार -2 मधुमेह रोगियों में परिधीय रक्त एमटीडीएनए-सीएन में वृद्धि हुई, नेफ्रोपैथी के बिना और स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों की तुलना में [109], जबकि एक अन्य परिणाम ने हाल ही में कम परिधीय रक्त एमटीडीएनए-सीएन दिखाया डीएन रोगियों में [110]। इसलिए, डीकेडी रोगियों में परिधीय रक्त में एमटीडीएनए परिवर्तनों के महत्व को निर्धारित करने के लिए बड़े पैमाने पर, दीर्घकालिक अध्ययन अभी भी आवश्यक हैं।

उच्च ग्लूकोज ने murine एंडोथेलियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स में इंट्रासेल्युलर mtDNA को डाउनग्रेड किया और mtDNA को संचलन में जारी करने की सुविधा प्रदान की, जो किडनी के माध्यम से फ़िल्टर किया गया और क्रोनिक रीनल इन्फ्लेमेशन [111] को ट्रिगर किया। हालांकि, उच्च ग्लूकोज के साथ इलाज किए गए मानव मेसेंजियल कोशिकाओं ने ऊंचा सेलुलर एमटीडीएनए सामग्री, आरओएस का संचय, और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन में वृद्धि [112] दिखाई। उसके बाद, अत्यधिक ROS ने mtDNA को नुकसान पहुँचाया और NF-κB और MYD88 [113] की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के प्रमाण के रूप में TLR9 मार्ग को सक्रिय किया। यह भी सुझाव दिया गया था कि परिवर्तित mtDNA सामग्री और mtDNA क्षति बायोएनेरगेटिक डिसफंक्शन से पहले हुई थी।इन परिणामों से संकेत मिलता है कि मेसेंजियल कोशिकाओं में mtDNA परिवर्तन DKD के विकास में योगदान कर सकता है.

4. चिकित्सीय लक्ष्य और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

एमटी-आरओएस स्केवेंजिंग, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस, माइटोफैगी और एमटीडीएनए मरम्मत सहित इंट्रासेल्युलर तंत्र की एक श्रृंखला माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण प्रणाली में से एक है, जो माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस [2] को बनाए रखने के लिए सहक्रियात्मक रूप से काम करती है। चूंकि एमटीडीएनए-सेंसिंग पाथवे के भड़काऊ प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता का सामान्य प्राइमिंग कदम एमटीडीएनए क्षति या रिलीज है, इसलिए यह सिद्धांत दिया जा सकता है कि एमटीडीएनए या माइटोकॉन्ड्रिया के लिए विशिष्ट सुरक्षात्मक रणनीतियों को गुर्दे की चोट के इलाज के लिए पसंदीदा विकल्प हो सकते हैं, जैसा कि तालिका 2 में दिखाया गया है। सबसे पहले, कई माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सिडेंट, जैसे माइटोक्विनोल मेसाइलेट (मिटोक्यू), एसएस -31, या प्लास्टोक्विनोल डेसील रोडामाइन 19 (SkQR1), प्रभावी रूप से आरओएस संचय और गुर्दे की चोट को कम करने और गुर्दे के कार्य की वसूली में मदद करने के लिए दिखाया गया है [114- 117]। IR-प्रेरित AKI में, MitoTEMPO का प्रशासन, माइटोकॉन्ड्रियल सुपरऑक्साइड का एक विशिष्ट अपमार्जक, माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और सूजन को कम करता है, आंशिक रूप से TFAM ट्रांसक्रिप्शन कमी और अतिरिक्त mt-ROS [118] के कारण होने वाले mtDNA रिक्तीकरण से बचाता है।इसके अतिरिक्त, माइटोकॉन्ड्रियल केएटीपी चैनल ओपनर डायज़ोक्साइड के साथ उपचार भी आरओएस संचय और एमटीडीएनए ऑक्सीकरण को कम करने के लिए पाया गया था और इस तरह गुर्दे की इस्कीमिक चोट में सुधार हुआ था।[119].

माइटोकॉन्ड्रिया माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया को पुराने या क्षतिग्रस्त लोगों को खत्म करने और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस द्वारा नए, कार्यात्मक माइटोकॉन्ड्रिया का उत्पादन करके लगातार नवीनीकृत किया जाता है। पेरॉक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर गामा कोएक्टीवेटर (PGC -1) माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस का मास्टर रेगुलेटर है और किडनी में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जिससे यह विभिन्न किडनी रोगों के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य बन जाता है [120, 121]। फॉर्मोटेरोल के साथ उपचार, एक विशिष्ट 2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट, उत्तेजित माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन और चूहों में आईआर-प्रेरित AKI के बाद PGC1- के अपरेगुलेशन के माध्यम से गुर्दे के कार्य की पुनर्प्राप्ति की सुविधा प्रदान करता है [122]।इसके अलावा, 5-हाइड्रॉक्सीट्रिप्टामाइन 1F (5-HT1F) रिसेप्टर्स के एगोनिज्म ने भी PGC1- ट्रांसक्रिप्ट स्तर को बढ़ाया और माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बहाल किया और AKI द्वारा बदल दिया गया mtDNA-CN[123, 124].

सुपरमैन हर्ब्स सिस्टंच-टोनीफाइंग कीdney

हालाँकि, अभी भी mtDNA [125, 126] को सीधे लक्षित करने वाले उपचारों की कमी है। न्यूक्लियस डीएनए की तुलना में एमटीडीएनए की सीमित आत्म-मरम्मत क्षमता के बावजूद, कई एमटीडीएनए मरम्मत तंत्र पहले से ही निर्धारित किए जा चुके हैं, जिनमें बेस एक्सिशन रिपेयर, डीएनए ब्रेक रिपेयर, मिसमैच रिपेयर और होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन (एचआर) [127, 128] शामिल हैं। . गुर्दे में, mtDNA रखरखाव में शामिल कुछ प्रमुख अणुओं की भी पहचान की गई है, जैसे पोलीमरेज़ और TWNK [129, 130]। इसके अलावा, 8-हाइड्रॉक्सिलामाइन डीएनए ग्लाइकोसिलेज़ (OGG1), एक mtDNA रिपेयर प्रोटीन, सेप्टिक AKI [131] के साथ चूहों के गुर्दे में बढ़ा हुआ था। इसके अलावा, Y-बॉक्स बाइंडिंग प्रोटीन 1 (YBX1), जो बेमेल mtDNA मरम्मत की मध्यस्थता करता है, CKD और DKD रोगियों और UUO माउस मॉडल [132] के गुर्दे में अपग्रेड किया गया था। इसके अलावा, संधिशोथ पर हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि MRE11A का निषेध, माइटोकॉन्ड्रिया में स्थित एक डीएनए की मरम्मत न्यूक्लियस, जिसके परिणामस्वरूप mtDNA ऑक्सीकरण और अनुवाद होता है, जो इन्फ़्लैमेसम असेंबली और ऊतक सूजन को ट्रिगर करता है, जो MRE11A ओवरएक्प्रेशन [133] द्वारा उलट दिया गया था। हालांकि, क्या mtDNA रिपेयर प्रोटीन पर हस्तक्षेप से AKI और CKD की प्रगति में कोई फर्क पड़ेगा, इसकी जांच की जानी बाकी है। इसके साथ ही,एमटीडीएनए की रिहाई को दबाना डाउनस्ट्रीम सूजन को रोकने के लिए एक और विकल्प प्रतीत होता है, जिसमें पहले से ही अनावरण किए गए तंत्र को ध्यान में रखा जाता है, जिसमें बाक / बैक्स-आश्रित एमओएमपी, वीडीएसी ओलिगोमर्स-गठित छिद्र और एमपीटीपी शामिल हैं।

एमटीडीएनए-सीएन की पहचान तकनीक एक और उल्लेखनीय मुद्दा है। अब तक, एमटीडीएनए-सीएन को मापने के लिए सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल की जाने वाली विधि मात्रात्मक पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (क्यूपीसीआर) है, जो परमाणु जीन [134] की माइटोकॉन्ड्रियल जीन की प्रतिलिपि संख्या के अनुपात की गणना करके है। एमटीडीएनए-सीएन मापन के लिए क्यूपीसीआर की सीमा यह है कि यह केवल एक सापेक्ष प्रतिलिपि संख्या की मात्रा निर्धारित कर सकता है। हाल ही में, डिजिटल पीसीआर (डीपीसीआर) पूर्ण एमटीडीएनएसीएन [90, 91] को मापने के लिए एक नई विधि के रूप में उभरा है। प्लाज्मिड-सामान्यीकृत पीसीआर-आधारित परख और डीएनए माइक्रोएरे जैसी अन्य विधियों को भी एमटीडीएनए-सीएन [85, 86] का अनुमान लगाने की कोशिश की गई है। इसलिए,एमटीडीएनए-सीएन माप की उच्च सटीकता और सुविधा के लिए भविष्य में अधिक तकनीकी प्रगति की आवश्यकता है.

चीनी जड़ी बूटी Cistanche-Tओनिफाइंग कीdney

अंत में, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एमटीडीएनए असामान्यता एकेआई और सीकेडी से जुड़ी हुई है, और एमटीडीएनए-सीएन गुर्दे की चोट के आकलन के लिए और गुर्दे की भविष्यवाणी की भविष्यवाणी के लिए एक संभावित बायोमार्कर हो सकता है। इसके अलावा, साइटोप्लाज्म में लीक होने वाले एमटीडीएनए टीएलआर9, सीजीएएस-स्टिंग, और एनएलआरपी3/एआईएम2 इन्फ्लामेसोम सिगनलिंग सहित कई डीएनए-संवेदी तंत्रों के माध्यम से सहज प्रतिरक्षा को ट्रिगर कर सकते हैं, साथ ही इन मार्गों के बीच परस्पर क्रियाएं, जिससे किडनी में सूजन और फाइब्रोसिस हो सकता है, जो गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस में फंसा हुआ है। AKI, nondiabetic CKD और DKD का रोगजनन। एफइसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सिडेंट्स, स्टिंग, या टीएलआर9 अवरोधकों का उपयोग करने, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस या एमटीडीएनए गिरावट को बढ़ाने और एमटीडीएनए रिलीज को कम करने सहित एमटीडीएनए-सेंसिंग पाथवे-मध्यस्थ सूजन को लक्षित करने वाली रणनीतियाँ, इन गुर्दे की बीमारियों के लिए आशाजनक उपचार हो सकती हैं।

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[75] क्यू. हू, जे. रेन, एच. रेन, एट अल।, "यूरिनरी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए सेप्सिस-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट में गुर्दे की शिथिलता और माइटोकॉन्ड्रियल क्षति की पहचान करता है," ऑक्सीडेटिव मेडिसिन और सेलुलर दीर्घायु, वॉल्यूम। 2018, आर्टिकल आईडी 8074936, 14 पेज, 2018।

[76] क्यू. हू, जे. रेन, जे. वू एट अल।, "मूत्र माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए स्तर सर्जिकल गंभीर बीमारी रोगियों में तीव्र गुर्दे की चोट की पहचान करते हैं," शॉक, वॉल्यूम। 48, नहीं। 1, पीपी. 11–17, 2017.

[77] एमपीबी जानसन, डब्ल्यूपी पल्सकेन्स, एलएम बटर, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए तीव्र गुर्दे की चोट वाले एसआईआरएस रोगियों के मूत्र में जारी किया जाता है और गुर्दे की शिथिलता की गंभीरता के साथ संबंध रखता है," शॉक, वॉल्यूम। 49, नहीं। 3, पीपी. 301–310, 2018.

[78] एच. यासुदा, ए. लीलाहवानिचकुल, एस. सूनोडा, एट अल।, "क्लोरोक्वीन और टोल-जैसे रिसेप्टर 9 का अवरोध सेप्सिस-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट से रक्षा करता है," अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 294, नहीं। 5, पीपी। F1050- F1058, 2008।

[79] पीजे बक्कर, एएम स्कैंटलेबेरी, एलएम बटर, एट अल।, "टीएलआर9 गंभीर रीनल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के बाद रिमोट लिवर चोट की मध्यस्थता करता है," पीएलओएस वन, वॉल्यूम। 10, नहीं। 9, 2015।

[80] एक्स. ली, जेड. यूं, जेड. टैन, एट अल।, "द रोल ऑफ टोल-लाइक रिसेप्टर (टीएलआर) 2 एंड 9 इन रीनल इस्किमिया एंड रीपरफ्यूजन इंजरी," यूरोलॉजी, वॉल्यूम। 81, नहीं। 6, पीपी। 1379.e15–1379.e20, 2013।

[81] एसजे हान, एच. ली, एम. किम, एमजे श्लोमचिक, और एचटी ली, "किडनी प्रॉक्सिमल ट्यूबलर टीएलआर9 इस्केमिक तीव्र गुर्दे की चोट को बढ़ाता है," जर्नल ऑफ इम्यूनोलॉजी, वॉल्यूम। 201, नहीं। 3, पीपी. 1073–1085, 2018.

[82] एसजे हान, आरएम विलियम्स, वी. डी'आगती, ईए जैम्स, डीए हेलर और एचटी ली, "रीनल ट्यूबलर टोल-लाइक रिसेप्टर 9 के चयनात्मक नैनोपार्टिकल-मध्यस्थ लक्ष्यीकरण इस्केमिक तीव्र गुर्दे की चोट को कम करता है," किडनी इंटरनेशनल, वॉल्यूम . 98, नहीं। 1, पीपी. 76–87, 2020.

[83] क्यू. लिन, एस. ली, एन. जियांग, एट अल।, "पिंक 1- पार्किन पाथवे ऑफ माइटोफैगी माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस और एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण को कम करके कंट्रास्ट-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट से बचाता है," रेडॉक्स बायोलॉजी , खंड। 26, पृ. 101254, 2019।

[84] एल.वी. फेडोरोवा, ए. तामिरिसा, डीजे कैनेडी, एट अल।, "क्रोनिक रीनल फेल्योर के पांच-छठे नेफरेक्टोमी मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल इम्पेयरमेंट: प्रोटिओमिक अप्रोच," बीएमसी नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 14, नहीं। 1, 2013।

[85] ए. टिन, एमई ग्राम्स, एफएन अशर, एट अल।, "समुदायों के अध्ययन में एथेरोस्क्लेरोसिस जोखिम में परिधीय रक्त और घटना सीकेडी में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए कॉपी संख्या के बीच जुड़ाव," जर्नल ऑफ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 27, नहीं। 8, पीपी। 2467–2473, 2016।

[86] एफ. फैज़िनी, सी. लामिना, एल. फेंड्ट, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए कॉपी नंबर क्रोनिक किडनी रोग वाले रोगियों के एक बड़े समूह में मृत्यु दर और संक्रमण से जुड़ा है," किडनी इंटरनेशनल, वॉल्यूम . 96, नहीं. 2, पीपी. 480–488, 2019.

[87] आर. मेडडेब, जेएए डाचे, एस. थेजेनस, एट अल।, "इंसानों में परिसंचारी सेल-फ्री डीएनए की मात्रा निर्धारित करना," साइंटिफिक रिपोर्ट्स, वॉल्यूम। 9, नहीं। 1, पृ. 5220, 2019।

[88] ए. एरिन, ए. साद, एच. तांग, एट अल।, "यूरिनरी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए कॉपी नंबर हाइपरटेंसिव रोगियों में पुरानी गुर्दे की चोट की पहचान करता है," उच्च रक्तचाप, वॉल्यूम। 68, नहीं। 2, पीपी। 401–410, 2016।

[89] सीसी चांग, ​​पीएफ चिउ, सीएल वू एट अल।, "यूरिनरी सेल-फ्री माइटोकॉन्ड्रियल और न्यूक्लियर डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड क्रोनिक किडनी रोगों के पूर्वानुमान के साथ संबंध रखता है," बीएमसी नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 20, नहीं। 1, पृ. 391, 2019।

[90] पीजेड वेई, बीसीएच क्वान, केएम चाउ, एट अल।, "गैर-मधुमेह क्रोनिक किडनी रोगों में मूत्र माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए स्तर," क्लिनिका चिमिका एक्टा, वॉल्यूम। 484, पीपी. 36–39, 2018.

[91] जेड वेई, बीसीएच क्वान, केएम चाउ, एट अल।, "यूरिनरी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए लेवल एज ए बायोमार्कर ऑफ टिश्यू इंजरी इन नॉनडायबिटिक क्रोनिक किडनी डिजीज," बीएमसी नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 19, नहीं. 1, पृ. 367, 2018।

[92] वाई. गुओ, जे. नी, एस. चेन, एट अल।, "माइक्रोआरएनए -709 माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन पर प्रभावों के माध्यम से तीव्र ट्यूबलर चोट की मध्यस्थता करता है," जर्नल ऑफ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 29, नहीं। 2, पीपी। 449–461, 2018।

[93] केडब्ल्यू चुंग, पी. ढिल्लन, एस. हुआंग, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डैमेज एंड एक्टिवेशन ऑफ द स्टिंग पाथवे लीड टू रीनल इन्फ्लेमेशन एंड फाइब्रोसिस," सेल मेटाबॉलिज्म, वॉल्यूम। 30, नहीं। 4, पीपी. 784–799.e5, 2019, e5.

[94] के. इशी, एच. कोबायाशी, के. टैगुची, एट अल।, "किडनी एपिथेलियल टार्गेटेड माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर ए की कमी के परिणामस्वरूप गंभीर सिस्टिक रोग से जुड़े प्रगतिशील माइटोकॉन्ड्रियल कमी," किडनी इंटरनेशनल, वॉल्यूम। 99, नहीं। 3, पीपी. 657–670, 2021.

[95] वाई। झुआंग, एम। यासिंटा, सी। हू एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन एल्ब्यूमिन-प्रेरित एनएलआरपी 3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण और गुर्दे की ट्यूबलर चोट प्रदान करता है," अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 308, नहीं. 8, पीपी। F857–F866, 2015।

[96] एक्स. बीआई, जे. वांग, वाई. लियू, वाई. वांग, और डब्ल्यू. डिंग, "एमएनटीबीएपी उपचार माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एनएलआरपी3 इनफ़्लैमसोम सिग्नलिंग को विनियमित करके एल्डोस्टेरोन-प्रेरित गुर्दे की चोट को सुधारता है," अमेरिकन जर्नल ऑफ़ ट्रांसलेशनल रिसर्च, वॉल्यूम . 10, नहीं। 11, पीपी. 3504–3513, 2018.

[97] डब्ल्यू. गोंग, एस. माओ, जे. यू एट अल।, "एनएलआरपी3 विलोपन रीनल फाइब्रोसिस से बचाता है और 5/6 नेफरेक्टोमी के साथ माउस में माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यता को कम करता है," अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 310, नहीं। 10, पीपी। F1081- F1088, 2016।

[98] एच. गुओ, एक्स. बीआई, पी. झोउ, एस. झू, और डब्ल्यू. डिंग, "एनएलआरपी3 डिफीज- साइंस रीनल फाइब्रोसिस को कम करता है और क्रोनिक किडनी डिजीज के एक माउस एकतरफा मूत्रवाहिनी बाधा मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को कम करता है," मध्यस्थ सूजन की, वॉल्यूम। 2017, आर्टिकल आईडी 8316560, 10 पेज, 2017।

[99] एमआई एकस्ट्रैंड, एम. फॉकेनबर्ग, ए. रैनटेनन, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर ए स्तनधारियों में एमटीडीएनए प्रतिलिपि संख्या को नियंत्रित करता है," ह्यूमन मॉलिक्यूलर जेनेटिक्स, वॉल्यूम। 13, नहीं। 9, पीपी। 935–944, 2004।

[100] एम. पेत्रुशेव, वी. कासिमोव, वी. पेत्रुशेवा, टी. उषाकोवा, वी. गोगवद्ज़े, और एआई गाज़िएव, "विकिरणित चूहों के मस्तिष्क माइटोकॉन्ड्रिया से माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के टुकड़े," माइटोकॉन्ड्रियन, वॉल्यूम। 6, नहीं। 1, पीपी. 43-47, 2006.

[101] आरजेड एलिसिक, एमटी रूनी, और केआर टटल, "मधुमेह गुर्दे की बीमारी: चुनौतियां, प्रगति और संभावनाएं," नेफ्रोलॉजी के अमेरिकन सोसायटी के क्लिनिकल जर्नल, वॉल्यूम। 12, नहीं। 12, पीपी। 2032–2045, 2017।

[102] एएन मलिक, सीके परसाडे, एस. एजाज, एट अल।, "डायबिटिक रेटिनोपैथी वाले रोगियों में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए को प्रसारित करने और सूजन में वृद्धि," मधुमेह अनुसंधान और नैदानिक ​​​​अभ्यास, वॉल्यूम। 110, नहीं। 3, पीपी। 257-265, 2015।

[103] के. चंद्रशेखरन, एम. अंजनेयुलु, जे. चोई, एट अल।, "डायबिटिक पेरिफेरल न्यूरोपैथी में माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका: एनएडी प्लस-डिपेंडेंट एसआईआरटी 1- पीजीसी -1 - टीएफएएम पाथवे को प्रभावित करना," न्यूरोबायोलॉजी की अंतर्राष्ट्रीय समीक्षा, वॉल्यूम। 145, पीपी. 177–209, 2019.

[104] एच. रिज़वान, एस. पाल, एस. सबनाम, और ए. पाल, "उच्च ग्लूकोज संवर्द्धन आरओएस पीढ़ी केराटिनोसाइट्स में तनाव सिग्नलिंग कैस्केड के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करती है," लाइफ साइंसेज, वॉल्यूम। 241, पृ. 117148, 2020।

[105] एस. सुजुकी, वाई. हिनोकियो, के. कोमात्सु, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए को ऑक्सीडेटिव क्षति और मधुमेह संबंधी जटिलताओं से इसका संबंध," मधुमेह अनुसंधान और नैदानिक ​​​​अभ्यास, वॉल्यूम। 45, नहीं। 2-3, पीपी. 161-168, 1999।

[106] एम. काकिमोटो, टी. इनोगुची, टी. सोंटा, एट अल।, "डायबिटिक चूहों के गुर्दे में 8-हाइड्रॉक्सी -2'- डीऑक्सीग्वानोसिन और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए विलोपन का संचय," मधुमेह, खंड। 51, नहीं. 5, पीपी। 1588-1595, 2002।

[107] के. शर्मा, बी. कार्ल, एवी मैथ्यू, एट अल।, "मेटाबॉलिकमिक्स डायबिटिक किडनी डिजीज में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के हस्ताक्षर का खुलासा करता है," जर्नल ऑफ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 24, नहीं। 11, पीपी। 1901-1912, 2013।

[108] पीजेड वेई, बीसीएच क्वान, केएम चाउ, एट अल।, "मूत्र संबंधी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए स्तर डायबिटिक नेफ्रोपैथी में इंट्रा-रीनल माइटोकॉन्ड्रियल कमी और गुर्दे के निशान का एक संकेतक है," नेफ्रोलॉजी, डायलिसिस, प्रत्यारोपण, वॉल्यूम। 33, नहीं। 5, पीपी। 784–788, 2018।

[109] एएन मलिक, आर. शाहनी, और एमएम इकबाल, "नेफ्रोपैथी के साथ टाइप 2 मधुमेह रोगियों में परिधीय रक्त माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए में वृद्धि," मधुमेह अनुसंधान और नैदानिक ​​​​अभ्यास, वॉल्यूम। 86, नहीं। 2, पीपी। ई22-ई24, 2009।

[110] जी. अल-काफाजी, ए. अलजदान, ए. कमल, और एम. बखित, "पेरिफेरल ब्लड माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए कॉपी नंबर एज़ ए नॉवेल पोटेंशियल बायोमार्कर फॉर डायबिटिक नेफ्रोपैथी इन टाइप 2 डायबिटीज पेशेंट्स," एक्सपेरिमेंटल एंड थेराप्यूटिक मेडिसिन, वॉल्यूम . 16, नहीं। 2, पीपी। 1483–1492, 2018।

[111] एच. काओ, जे. वू, जे. लुओ, एक्स. चेन, जे. यांग, और एल. फैंग, "यूरिनरी माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए: ए पोटेंशियल अर्ली बायोमार्कर ऑफ डायबिटिक नेफ्रोपैथी," डायबिटीज/मेटाबोलिज्म रिसर्च एंड रिव्यूज, वॉल्यूम . 35, नहीं। 4, लेख e3131, 2019।

[112] जी. अल-काफाजी और जे. गोलबहार, "उच्च ग्लूकोज-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव मानव मेसेंजियल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की प्रतिलिपि संख्या को बढ़ाता है," बायोमेड रिसर्च इंटरनेशनल, वॉल्यूम। 2013, आर्टिकल आईडी 754946, 8 पेज, 2013।

[113] ए. कज्ज्का, एस. अजाज, एल. ग्नुडी, एट अल।, "डायबिटिक नेफ्रोपैथी वाले रोगियों में परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए और कम चयापचय फ़्लेक्सिबिलिटी," बायोमेडिसिन, वॉल्यूम। 2, नहीं। 6, पीपी। 499–512, 2015।

[114] ईवाई प्लॉटनिकोव, आई. पेव्ज़नर, एल. ज़ोरोवा, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल डैमेज एंड माइटोकॉन्ड्रिया-टारगेटेड एंटीऑक्सीडेंट प्रोटेक्शन इन एलपीएस-प्रेरित एक्यूट किडनी इंजरी," एंटीऑक्सिडेंट्स, वॉल्यूम। 8, नहीं। 6, पृ. 176, 2019।

[115] डीए लोव्स, बीएमवी थोट्टाकम, एनआर वेबस्टर, एमपी मर्फी, और एचएफ गैली, "माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सिडेंट मिटोक्यू सेप्सिस के एक लिपोपॉलेसेकेराइड-पेप्टिडोग्लाइकन मॉडल में अंग क्षति से बचाता है," फ्री रेडिकल बायोलॉजी एंड मेडिसिन, वॉल्यूम। 45, नहीं। 11, पीपी। 1559-1565, 2008।

[116] एजे डेयर, ईए बोल्टन, जीजे पेटीग्रेव, जेए ब्रैडली, के. साएब-पार्सी, और एमपी मर्फी, "माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सिडेंट मिटोक्यू द्वारा रीनल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट के खिलाफ संरक्षण," रेडॉक्स बायोलॉजी, वॉल्यूम। 5, पीपी। 163-168, 2015।

[117] ए वी बिर्क, एस. लियू, वाई. सूंग, एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल-लक्षित यौगिक एसएस -31 कार्डियोलिपिन के साथ बातचीत करके इस्केमिक माइटोकॉन्ड्रिया को फिर से सक्रिय करता है," जर्नल ऑफ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम . 24, नहीं। 8, पीपी। 1250–1261, 2013।

[118] एम झाओ, वाई वांग, एल ली एट अल।, "माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को बढ़ावा देता है और टीएफएएम-मध्यस्थता वाले एमटीडीएनए रखरखाव को बाधित करके इस्कीमिक तीव्र गुर्दे की चोट में सूजन," थेरानोस्टिक्स, वॉल्यूम। 11, नहीं। 4, पीपी. 1845-1863, 2021.

[119] जेड सन, एक्स झांग, के. इटो, एट अल।, "केएटीपी चैनल ओपनर डायज़ोक्साइड द्वारा गुर्दे की इस्कीमिक चोट के बाद ऑक्सीडेटिव माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति और विलोपन का संशोधन," अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 294, नहीं। 3, पीपी। F491-F498, 2008।

[120] आरएम व्हिटेकर, डी. कोरम, सीसी बीसन, और आरजी श्नेलमैन, "माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस एज़ ए फार्माकोलॉजिकल टारगेट: ए न्यू अप्रोच टू एक्यूट एंड क्रॉनिक डिज़ीज़," एनुअल रिव्यू ऑफ़ फार्माकोलॉजी एंड टॉक्सिकोलॉजी, वॉल्यूम। 56, नहीं। 1, पीपी। 229–249, 2016।

[121] एम. ट्रान, डी. टैम, ए. बर्दिया, एट अल।, "पीजीसी -1 चूहों में प्रणालीगत सूजन के दौरान तीव्र गुर्दे की चोट के बाद वसूली को बढ़ावा देता है," द जर्नल ऑफ क्लिनिकल इन्वेस्टिगेशन, वॉल्यूम। 121, नहीं। 10, पीपी। 4003–4014, 2011।

[122] एसआर जेसिंकी, जेए फंक, एलजे स्टैलन्स, एट अल।, "फॉर्मोटेरोल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी के बाद माइटोकॉन्ड्रियल और रीनल फंक्शन को पुनर्स्थापित करता है," जर्नल ऑफ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 25, नहीं। 6, पीपी। 1157–1162, 2014।

[123] एसएम गैरेट, आरएम व्हिटेकर, सीसी बीसन, और आरजी श्नेलमैन, "एगोनिज़्म ऑफ़ द 5- हाइड्रॉक्सिट्रिप्टामाइन 1 एफ रिसेप्टर माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ावा देता है और तीव्र गुर्दे की चोट से उबरता है," द जर्नल ऑफ़ फार्माकोलॉजी एंड एक्सपेरिमेंटल थेराप्यूटिक्स, वॉल्यूम। 350, नहीं। 2, पीपी। 257–264, 2014।

[124] डब्ल्यूएस गिब्स, जेबी कोलियर, एम. मॉरिस, सीसी बीसन, जे. मेगीसी, और आरजी श्नेलमैन, "5-HT1Freceptor माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है और इसका नुकसान तीव्र गुर्दे की चोट को प्रबल करता है और गुर्दे की रिकवरी को बाधित करता है," अमेरिकन जर्नल ऑफ शरीर क्रिया विज्ञान। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 315, नहीं। 4, पीपी। F1119-F1128, 2018।

[125] आर. चे, वाई. युआन, एस. हुआंग, और ए. झांग, "माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन इन द पैथोफिजियोलॉजी ऑफ रीनल डिजीज," अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी। रेनल फिजियोलॉजी, वॉल्यूम। 306, नहीं. 4, पीपी। F367-F378, 2014।

[126] एचएच ज़ेटो, "फार्माकोलॉजिक अप्रोच टू इम्प्रूव माइटोकॉन्ड्रियल फंक्शन इन एकेआई एंड सीकेडी," जर्नल ऑफ़ द अमेरिकन सोसाइटी ऑफ़ नेफ्रोलॉजी, वॉल्यूम। 28, नहीं। 10, पीपी। 2856–2865, 2017।

[127] एल. कजाक, ए. रेयेस, और आईजे होल्ट, "न्यूनतम क्षति: मरम्मत के रास्ते माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए को बरकरार रखते हैं," प्रकृति समीक्षा। आणविक कोशिका जीव विज्ञान, खंड। 13, नहीं। 10, पीपी। 659- 671, 2012।

[128] एस. दहल, एस. दुबे, और एससी राघवन, "होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन-मेडिएटेड रिपेयर ऑफ़ डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक्स ऑपरेट्स इन मैमेलियन माइटोकॉन्ड्रिया," सेल्युलर एंड मॉलिक्यूलर लाइफ साइंसेज, वॉल्यूम। 75, नहीं. 9, पीपी। 1641-1655, 2018।

[129] पी. सिकोरा, एस. कन्नो, एम. अकबरी, एट अल।, "डीएनए पोलीमरेज़ बीटा माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की मरम्मत में भाग लेता है," आणविक और सेलुलर जीवविज्ञान, वॉल्यूम। 37, नहीं. 16, 2017।

[130] ई. हेरबर्स, एनजे केकेलाइनन, ए. हैंगस, जेएल पोहजोइस्माकी, और एस. गोफ्फार्ट, "माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए रखरखाव और अभिव्यक्ति में ऊतक-विशिष्ट अंतर," माइटोकॉन्ड्रियन, वॉल्यूम। 44, पीपी. 85–92, 2019.

[131] आरआर बार्टज़, पी। फू, एचबी सुलेमान, एट अल।, "स्टैफिलोकोकस ऑरियस सेप्सिस चूहों में प्रारंभिक रीनल माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की मरम्मत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को प्रेरित करता है," पीएलओएस वन, वॉल्यूम। 9, नहीं। 7, लेख e100912, 2014।

[132] यू. भ्रेथनाच, बी. ग्रिफिफिन, ई. ब्रेनन, एल. इवार्ट, डी. हिगिंस, और एम. मर्फी, "प्रोफिफिब्रोटिक आईएचजी -1 माइटोकॉन्ड्रिया में गुर्दे की बीमारी से जुड़े एचएसपीए5 और टीआरएपी1 के साथ परिसर," बायोचिमिका एट बायोफिज़िका एक्टा - रोग का आणविक आधार, खंड। 1863, नहीं। 4, पीपी. 896–906, 2017.

[133] वाई. ली, वाई. शेन, के. जिन, एट अल।, "डीएनए रिपेयर न्यूक्लियस एमआरई11ए एक माइटोकॉन्ड्रियल रक्षक के रूप में कार्य करता है और टी सेल पायरोप्टोसिस और ऊतक सूजन को रोकता है," सेल मेटाबॉलिज्म, वॉल्यूम। 30, नहीं। 3, पीपी. 477–492.e6, 2019, e6.

[134] सीए कैस्टेलानी, आरजे लॉन्गचैम्प्स, जे। सन, ई। गुआलर, और डीई आर्किंग, "न्यूक्लियस के बाहर सोच: स्वास्थ्य और रोग में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए कॉपी नंबर," माइटोकॉन्ड्रियन, वॉल्यूम। 53, पीपी. 214–223, 2020.