सेरेब्रल इस्किमिया और इस्केमिया/रीपरफ्यूजन इंजरीⅠ में माइटोफैगी

इस्केमिक स्ट्रोक उच्च मृत्यु दर और रुग्णता के साथ एक गंभीर सेरेब्रोवास्कुलर रोग है। हाल के वर्षों में, थ्रोम्बोलाइटिक और थ्रोम्बेक्टोमी पर आधारित रीपरफ्यूजन उपचार इस्केमिक स्ट्रोक के रोगियों के लिए प्रमुख प्रबंधन हैं, और रीकैनलाइजेशन टाइम विंडो को 24 घंटे से अधिक तक बढ़ा दिया गया है। हालांकि, समय खिड़की के विस्तार के साथ, रीपरफ्यूजन थेरेपी के बाद इस्केमिया/रीपरफ्यूजन (आई/आर) चोट का जोखिम रोगी परिणामों के लिए एक बड़ी चुनौती बन जाता है। I / R की चोट से चयापचय आपूर्ति और मांग में असंतुलन के कारण न्यूरोनल मौत हो जाती है, जो आमतौर पर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन से संबंधित होती है। माइटोफैगी अत्यधिक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) और बाद में कोशिका मृत्यु की पीढ़ी को रोकने के लिए क्षतिग्रस्त या बेकार माइटोकॉन्ड्रिया के विशिष्ट ऑटोफैजिक उन्मूलन की प्रक्रिया का जिक्र करते हुए चयनात्मक ऑटोफैगी का एक प्रकार है। हाल के अग्रिमों ने सेरेब्रल इस्किमिया में माइटोफैगी की सुरक्षात्मक भूमिका को मुख्य रूप से I / R चोट में इसके न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों से जोड़ा है। यह समीक्षा इस्केमिक स्ट्रोक के पैथोफिज़ियोलॉजी में माइटोकॉन्ड्रिया डायनेमिक्स और माइटोफैगी की भागीदारी और विशेष रूप से आई / आर चोट पर चर्चा करती है, माइटोफैगी विनियमन की चिकित्सीय क्षमता पर ध्यान केंद्रित करती है और न्यूरोप्रोटेक्टिव टाइम विंडो एक्सटेंशन के लिए एक सहायक दृष्टिकोण के रूप में माइटोफैगी-संबंधित हस्तक्षेपों का उपयोग करने की संभावना है। इस्केमिक स्ट्रोक के बाद।

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कीवर्ड: माइटोफैगी, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, इस्केमिक स्ट्रोक, इस्किमिया / रिपेरफ्यूजन इंजरी (आई / आर इंजरी), रीकैनलाइजेशन थेरेपी, थेराप्यूटिक विंडो

मेंtraduction

मस्तिष्क रोधगलन या रक्तस्राव (शि एट अल।, 2021) के कारण मस्तिष्क रक्त परिसंचरण विकारों की अचानक शुरुआत एक स्ट्रोक है। मस्तिष्क के प्रभावित क्षेत्र के आधार पर, रोगी विभिन्न लक्षणों के साथ उपस्थित हो सकते हैं, जिनमें से सबसे आम हैं शरीर के एक तरफ कमजोरी की तीव्र शुरुआत और बोलने की क्षमता में कमी (नोर एट अल।, 2005)। अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन (एएचए) के अनुसार स्ट्रोक मृत्यु का पांचवां प्रमुख कारण है। लगभग 795, 000 लोग हर साल या तो नए या बार-बार होने वाले स्ट्रोक से पीड़ित होते हैं (विरानी सलीम और अन्य, 2020)। स्ट्रोक के दो प्रमुख प्रकार हैं: इस्केमिक स्ट्रोक और रक्तस्रावी स्ट्रोक। इस्केमिक स्ट्रोक में, धमनी में टूटे हुए एथेरोस्क्लेरोटिक सजीले टुकड़े के आसपास गठित घनास्त्रता द्वारा रक्त प्रवाह अवरुद्ध हो जाता है, जबकि रक्तस्रावी स्ट्रोक आमतौर पर रक्त वाहिका के फटने से प्रेरित रक्तस्राव के परिणामस्वरूप होता है।

इस्केमिक स्ट्रोक सभी स्ट्रोक के मामलों का लगभग 87 प्रतिशत है। इस प्रकार यह अनुसंधान और नैदानिक ​​​​अभ्यास में बहुत ध्यान में है। अवरुद्ध रक्त प्रवाह ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की कमी की ओर जाता है, जिससे मस्तिष्क में एक इस्कीमिक झरना शुरू हो जाता है। एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) का उत्पादन बाधित हो जाएगा, जो अक्सर कमजोर मस्तिष्क कोशिकाओं के लिए एक घातक स्थिति होती है जो अत्यधिक ऊर्जा-निर्भर होती हैं। विस्तार से, एटीपी पीढ़ी में विफलता के परिणामस्वरूप एटीपी-निर्भर आयन चैनलों की कमजोर गतिविधि हो सकती है, जिसमें सोडियम चैनल भी शामिल हैं, इस प्रकार इंट्रासेल्युलर हाइपरस्मोलारिटी (डेब एट अल।, 2010) का कारण बनता है। इसके अलावा, इस्केमिया के दौरान अवायवीय श्वसन में वृद्धि उपोत्पाद लैक्टिक एसिड का उत्पादन करती है, जिससे चयापचय एसिडोसिस होता है। आयन संतुलन में गंभीर परिवर्तन साइटोटॉक्सिक एडिमा का कारण बन सकता है, और ग्लूटामेट रिसेप्टर गतिविधि को बाधित कर सकता है, जो अंततः डीएनए और संरचनात्मक प्रोटीन को नुकसान पहुंचाता है, या यहां तक ​​​​कि कोशिका मृत्यु (निशिजावा, 2001; देब एट अल।, 2010) की ओर जाता है। न्यूरॉन्स में अपरिवर्तनीय न्यूरोपैथोलॉजिकल परिवर्तन आमतौर पर इस्केमिया (ऑर्डी एट अल।, 1993) के बाद 20-30 मिनट के भीतर होते हैं।

रिपरफ्यूजन उपचार, जिसका उद्देश्य न्यूरोनल क्षति से पहले इस्केमिक क्षेत्र में रक्त प्रवाह और ऑक्सीजन को बहाल करना है, क्लिनिक में इस्केमिक स्ट्रोक के रोगियों के लिए प्राथमिक प्रबंधन हैं। तीव्र स्ट्रोक के इलाज के लिए अंतःशिरा ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर (IV टीपीए) एकमात्र एफडीए-अनुमोदित थ्रोम्बोलाइटिक एजेंट है। पिछले साक्ष्य बताते हैं कि यह केवल महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​सुधार दिखाता है जब इस्किमिया के बाद 3 घंटे के भीतर दिया जाता है (Kwiatkowski et al., 1999)। 2017 में किए गए एक अन्य यादृच्छिक परीक्षण अध्ययन ने संकेत दिया कि 6 घंटे के भीतर अंतःशिरा चिकित्सा अभी भी सुरक्षा चिंताओं पर लाभ देती है (बर्खेमर एट अल।, 2014)। मैकेनिकल थ्रोम्बेक्टोमी, धमनियों से घनास्त्रता को हटाने के लिए एक शल्य प्रक्रिया, एक और आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला रीपरफ्यूजन थेरेपी है। थ्रोम्बेक्टोमी पोस्ट-स्ट्रोक विकलांगता को कम करने में कुशल है, हालांकि इसकी प्रभावकारिता और सुरक्षा स्ट्रोक की शुरुआत के बाद केवल 8 घंटे के भीतर सुनिश्चित की जा सकती है (जोविन एट अल।, 2015)। हाल के वर्षों में, दो उच्च-गुणवत्ता वाले क्लिनिकल परीक्षणों में विलंबित पुनरावर्तन पर ध्यान केंद्रित करने से संकेत मिलता है कि 24 घंटे या बाद में स्ट्रोक शुरू होने के बाद भी रीपरफ्यूजन उपचार चयनित रोगियों में कुछ बेहतर पूर्वानुमान दिखाता है, इस प्रकार विशिष्ट रोगी आबादी में चिकित्सीय विंडो को 24 घंटे तक बढ़ा देता है। (रागोश्के-शुम्म और वाल्टर, 2018)।

हालांकि, सभी मौजूदा उपचारों में चिकित्सीय खिड़की के बाहर दिए जाने पर इंट्राक्रैनियल हेमोरेज (आईसीएच) के जोखिम को बढ़ाने की प्रमुख सीमा होती है, जो मस्तिष्क के ऊतकों को और नुकसान पहुंचा सकती है। रीपरफ्यूजन थेरेपी के बाद होने वाली इस बाद की चोट को इस्किमिया/रीपरफ्यूजन (I/R) चोट कहा जाता है, एक ऐसी प्रक्रिया जिसमें पुनर्ऑक्सीकरण-प्रेरित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) उत्पादन, कैल्शियम अधिभार और ऊतक क्षति शामिल होती है। इसलिए, रोग प्रबंधन के लिए न्यूरोप्रोटेक्शन प्रदान करते हुए इस्केमिक स्ट्रोक के बाद रीपरफ्यूजन टाइम विंडो का विस्तार करना अत्यंत महत्वपूर्ण है। ऑटोफैगी एक प्राकृतिक प्रक्रिया है जो सेलुलर होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए अनावश्यक या क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल और प्रोटीन को कम करती है। इस्केमिक स्ट्रोक के बाद ऑटोफैगी को सक्रिय किया जा सकता है जब मस्तिष्क की कोशिकाओं को ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की कमी के जोखिम से अवगत कराया जाता है। अधिक विशिष्ट होने के लिए, ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी एएमपी/एटीपी अनुपात में वृद्धि को उत्तेजित करती है, जो एएमपीके मार्ग (ओखिल एट अल।, 2011; जियांग एट अल।, 2018) के लिए एक उत्प्रेरक है। AMPK मार्ग का अपग्रेडेशन इस प्रकार ULK कॉम्प्लेक्स के प्रत्यक्ष सक्रियण के माध्यम से Ser 317 और Ser 777 के फॉस्फोराइलेटिंग के माध्यम से ऑटोफैगी की शुरुआत कर सकता है, या mTOR की गतिविधि को रोककर ULK की अप्रत्यक्ष सक्रियता, क्योंकि mTOR फॉस्फोराइलेटिंग Ulk1 Ser 757 द्वारा Ulk1 सक्रियण को दबा देता है और बाधित करता है। Ulk1 और AMPK के बीच बातचीत (Egan et al., 2011; Kim J. et al., 2011)।

पिछला शोध इस्केमिक स्ट्रोक के बाद ऑटोफैगी की भूमिका के बारे में विवादास्पद परिणाम दिखाता है। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि ऑटोफैगी न्यूरोप्रोटेक्शन प्रदान करता है और न्यूरॉन्स, ग्लिया, और एंडोथेलियल कोशिकाओं (पापाडाकिस एट अल।, 2013; जियांग एट अल।, 2015; दाई एट अल।, 2017) को इस्केमिक क्षति को काफी कम करके नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार करता है। इस बीच, अन्य निष्कर्ष बताते हैं कि अतिरिक्त भोजी मस्तिष्क की कोशिकाओं के लिए हानिकारक हो सकती है (Li et al., 2017; Mo et al., 2020)। संक्षेप में, विवादास्पद सबूतों के बावजूद, आम तौर पर यह माना जाता है कि मध्यम ऑटोफैगी सुरक्षात्मक है, जबकि अत्यधिक ऑटोफैगी इस्किमिया के दौरान कोशिका मृत्यु में योगदान कर सकती है (मो एट अल।, 2020)।

इस्केमिक प्रीकंडीशनिंग (आईपीसी), एक ऐसी रणनीति है जो भ्रूण के इस्केमिक घटनाओं और पुनरावर्तन को रोकने के लिए संवहनी रोड़ा और रीपरफ्यूजन की छोटी अवधि का उपयोग करती है, मस्तिष्क में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रोग्राम को सक्रिय कर सकती है, जो अनुकूली ऑटोफैगी को ट्रिगर करके क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को लक्षित करती है और तीव्र इस्केमिक स्ट्रोक में ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करती है। यांग एट अल।, 2020; अजूलाबादी एट अल।, 2021)। इसके अलावा, सेरेब्रल इस्किमिया पोस्टकंडिशनिंग, जो रीकैनलाइजेशन की शुरुआत में इस्किमिया द्वारा बाधित रीपरफ्यूजन की छोटी अवधि को लागू करके मैलाडेप्टिव ऑटोफैगी को कम करता है, को रेपरफ्यूजन चोट को दबाने के लिए प्रेरित किया गया है, जो इस्केमिक स्ट्रोक के इलाज में इसकी सुरक्षात्मक भूमिका का संकेत देता है (विंटन जोहान्सन, 2017; अजूलाबादी एट अल) ., 2021)। माइटोफैगी, एक प्रकार का चयनात्मक ऑटोफैगी, डिसफंक्शनल माइटोकॉन्ड्रिया को हटा सकता है। माइटोकॉन्ड्रिया सेलुलर ऊर्जा उत्पादन, कैल्शियम होमियोस्टेसिस रखरखाव और आरओएस विनियमन में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन ऑक्सीडेटिव तनाव और सेलुलर क्षति को बढ़ा सकता है (लियू, 1999; इंडो एट अल।, 2007)।

Mitophagy मुख्य रूप से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया की निकासी के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण के रूप में काम करता है। स्तनधारियों में, डिसफंक्शनल माइटोकॉन्ड्रिया या तो PINK 1- पार्किन-आश्रित सर्वव्यापी मार्ग के माध्यम से या माइटोफैगी रिसेप्टर्स की सक्रियता के माध्यम से साफ किया जा सकता है, इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रिया (लेमास्टर्स, 2005) से आरओएस पीढ़ी को कम किया जा सकता है और प्रतिकूल निशानों (हुआंग एट अल) के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा की जा सकती है। ., 2011)।

इस्केमिक स्ट्रोक की स्थिति के तहत, खराब माइटोकॉन्ड्रिया प्रभावित क्षेत्र में कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने के लिए साइटोक्रोम सी सहित प्रो-एपोप्टोटिक कारकों की रिहाई को बढ़ाता है (जुर्गेंसमीयर एट अल।, 1998; लेमास्टर्स, 2005)। यह ध्यान देने योग्य है कि पहले इस्केमिक चरण और बाद में रेपरफ्यूजन चरण के दौरान माइटोफैगी के अलग-अलग प्रभाव हो सकते हैं। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि माइटोफैगी मुख्य रूप से रेपरफ्यूजन चरण (कुमार एट अल।, 2016) के दौरान अपनी सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है।

हाल के वर्षों में, तीव्र स्ट्रोक में माइटोफैगी की भूमिका का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। अधिकांश अध्ययन कई तंत्रों के माध्यम से रीपरफ्यूजन चोट को कम करने में माइटोफैगी की एक न्यूरोप्रोटेक्शन भूमिका का संकेत देते हैं। यह समीक्षा इस्केमिक स्ट्रोक और आई/आर चोट में माइटोफैगी की भूमिका को सारांशित करती है, इस्केमिक स्ट्रोक प्रबंधन के लिए एक सहायक दृष्टिकोण के रूप में माइटोफैगी-संबंधित हस्तक्षेप का प्रस्ताव करती है। विलंबित पुनरावर्तन के बारे में अपडेट और इसमें माइटोफैगी की संभावित भागीदारी पर भी चर्चा की गई।

Mइटोकॉन्ड्रिया और माइटोफैगी

माइटोकॉन्ड्रिया महत्वपूर्ण अंग हैं जो मुख्य रूप से ऊर्जा उत्पादन के लिए जिम्मेदार हैं। हालांकि, क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया हानिकारक आरओएस और अन्य ऑक्सीडेंट जैसे एच2ओ2 और पेरोक्सीनाइट्राइट को साइटोप्लाज्म में छोड़ते हैं और प्रोटीन, परमाणु एसिड और झिल्ली (झोउ एट अल।, 2011) को नुकसान पहुंचाते हैं। इससे भी बदतर, साइटोक्रोम सी, एक माइटोकॉन्ड्रियल इंटरमेम्ब्रेन स्पेस प्रोटीन, गंभीर माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के तहत जारी किया जाएगा, जो कैसपेज़ कैस्केड और अंत में एपोप्टोसिस (ओट एट अल।, 2002) को ट्रिगर करता है।

इसलिए, कोशिका के जीवित रहने के लिए क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया का तेजी से क्षरण आवश्यक है। माइटोफैगी एक ऐसी प्रक्रिया है जिसके दौरान क्षतिग्रस्त या उम्र बढ़ने वाले माइटोकॉन्ड्रिया को चुनिंदा रूप से फागोफोरस द्वारा लपेटा जाता है और सेल होमियोस्टेसिस को बनाए रखने और सेल एपोप्टोसिस को रोकने के लिए लाइसोसोमल गिरावट से गुजरना पड़ता है। माइटोफैजी फागोफोर के गठन के साथ शुरू होता है, एक झिल्ली संरचना जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम से अलग होती है। फागोफोर तब LC3 एडेप्टर या LC3 रिसेप्टर्स के माध्यम से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को पहचानता है और ऑटोसोमल डिग्रेडेशन के लिए क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को घेर लेता है। वर्तमान में, माइटोफैगी मार्ग में दो प्रमुख प्रकार होते हैं: सर्वव्यापी-मध्यस्थ मार्ग और रिसेप्टर-मध्यस्थ मार्ग (चित्र 1)।

सर्वव्यापी-मध्यस्थ मार्ग

PTEN से प्रेरित पुटीय किनेज प्रोटीन 1 (PINK1) और पार्किन-मध्यस्थता वाले सर्वव्यापकता मार्ग कुछ सबसे अच्छी तरह से चित्रित माइटोफैगी तंत्र हैं। स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया में, PINK1, एक सेरीन / थ्रेओनीन किनासे, साइटोप्लाज्म से लगातार आयात किया जाता है और माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीज माइटोकॉन्ड्रियल-प्रोसेसिंग पेप्टिडेज़ (MPP) और प्रीसेनिलिन से जुड़े रॉमबॉइड जैसे (PARL) (ग्रीन एट अल।, 2012) द्वारा दरार से गुजरता है। इस्केमिक स्ट्रोक पर, माइटोकॉन्ड्रिया झिल्ली का विध्रुवण होता है, जो PINK1 के आयात को रोकता है और इसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पर PINK1 का संचय होता है। नतीजतन, पूर्ण-लंबाई वाले PINK1 की किनासे गतिविधि E3 लिगेज पार्किन के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करती है, जो पार्किन के एंजाइमैटिक फ़ंक्शन को सक्रिय करती है और कई माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन (काज़लौस्काइट एट अल।, 2015) के सर्वव्यापकता की ओर ले जाती है। इस बीच, PINK1 यूबिकिटिन को फॉस्फोराइलेट करता है और फॉस्फोराइलेटेड यूबिकिटिन और पार्किन के बंधन में परिणत होता है, जहां लिगेज गतिविधि में और सुधार होता है (कोयानो एट अल।, 2014; कज़्लॉस्काइट एट अल।, 2015)।

एक बार पार्किन सक्रिय हो जाने के बाद, यह ओएमएम प्रोटीन पर सर्वव्यापी अंशों को संयुग्मित करता है, और इस तरह माइटोफैजी प्रेरित होता है। कुछ सर्वव्यापक माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन, जैसे कि एमएफएन1, अवक्रमित होते हैं, जो माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और माइटोफैगी (तनाका एट अल।, 2010) के लिए आवश्यक है। अन्य सर्वव्यापक प्रोटीन ऑप्टिन्यूरिन (OPTN) और न्यूक्लियर डॉट प्रोटीन 52 (NDP52) जैसे ऑटोफैगी एडेप्टर प्रोटीन की भर्ती करते हैं, जो अपने LC 3- इंटरेक्टिंग रीजन (LIR) मोटिफ्स द्वारा चिह्नित माइटोकॉन्ड्रिया को ऑटोपागोसोम में लंगर डालते हैं, जिससे माइटोफैगी शुरू होती है (Lazarou) एट अल।, 2015)। इसके अलावा, PINK1 पार्किन से स्वतंत्र रूप से OPTN और NDP52 की भर्ती कर सकता है, जो बाद में फागोफोर संश्लेषण और बढ़ाव (वोंग और होल्ज़बौर, 2014; लाज़रौ एट अल।, 2015)। माइटोफैजी आरंभ करने के लिए कई अन्य E3 लिगैस की भी खोज की गई है। कुछ तंत्र PINK1 / Parkin-मध्यस्थ माइटोफैगी से संबंधित हैं और कुछ Parkin से स्वतंत्र हैं। उदाहरण के लिए, माइटोकॉन्ड्रियल यूबिकिटिन लिगेज 1 (MUL1) का ओवरएक्प्रेशन सर्वव्यापकता द्वारा माइटोफसिन के क्षरण की मध्यस्थता करता है, जो PINK1 / पार्किन म्यूटेंट फेनोटाइप (यूं एट अल।, 2014) को बचाता है।

परिपक्व न्यूरॉन्स में, MUL1 ER और माइटोकॉन्ड्रिया के संपर्क के लिए भी महत्वपूर्ण है और इसकी अनुपस्थिति माइटोकॉन्ड्रिया में Ca2 प्लस होमियोस्टेसिस को बाधित करती है और ER से Ca2 प्लस के सेवन को कम करती है। यह कैल्सीनुरिन की सक्रियता की ओर जाता है, जो Drp1 को सक्रिय करता है और इसलिए माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन को प्रेरित करता है। खंडित माइटोकॉन्ड्रिया अपनी झिल्ली क्षमता खो देते हैं, और PINK1/Parkin-मध्यस्थता माइटोफैगी प्रेरित होती है (पुरी एट अल।, 2019)। एक और E3 लिगेज, सात इन एब्सेंटिया होमोलॉग (SIAH) -1, सिन्फिलिन -1 द्वारा भर्ती किया जाता है जब पूर्ण लंबाई PINK1 मौजूद होता है। SIAH -1 पार्किन (Szargel et al., 2016) से स्वतंत्र रूप से माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के सर्वव्यापकता के माध्यम से माइटोफैगी को बढ़ावा देता है। पिंक 1-पार्किन-मध्यस्थ सर्वव्यापकता के लाभों के अलावा, सही माइटोफैगी के लिए ड्युबिकिटाइनेस आवश्यक हैं। पार्किन का विचलन सीधे यूबिकिटिन-विशिष्ट पेप्टिडेज़ 8 (यूएसपी8) (ड्यूरकन एट अल।, 2014) द्वारा किया जाता है, जबकि यूएसपी15 माइटोफैगी (कॉर्नेलिसन एट अल।, 2014) को बाधित करने के लिए पार्किन के सबस्ट्रेट्स को हटा देता है। USP30, USP35, और USP33 (Bingol et al., 2014; Wang Y. et al., 2015; Niu et al., 2020) जैसे कई अन्य deubiquitinases, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली से ubiquitin जंजीरों को हटाकर ubiquitin-मध्यस्थता माइटोफैगी का प्रतिकार करते हैं। . इसलिए, माइटोफैगी के नियमन के लिए सर्वव्यापकता और विचलन के बीच एक सुव्यवस्थित संतुलन स्थापित किया गया है।

रिसेप्टर-मध्यस्थ मार्ग

माइटोफैगी का एक वैकल्पिक मार्ग माइटोफैगी रिसेप्टर सिग्नलिंग के माध्यम से होता है। वर्तमान में स्तनधारी कोशिकाओं (रेन एट अल।, 2018) में कई माइटोफैगी रिसेप्टर्स की पहचान की जाती है, जिसमें ऑटोफैगी मध्यस्थ LC3 और बाद के फागोसोम एनगल्फमेंट के प्रत्यक्ष बंधन के लिए कम से कम एक LIR होता है। एरिथ्रोसाइट्स में माइटोकॉन्ड्रिया के टर्नओवर में एक महत्वपूर्ण रिसेप्टर एक OMM प्रोटीन है जिसका नाम BCL2 इंटरेक्टिंग प्रोटीन 3-जैसे (BINP3-L, जिसे NIX भी कहा जाता है) (Sandoval et al., 2008) है। माइटोकॉन्ड्रिया को साफ़ करने के लिए एरिथ्रोसाइट्स की परिपक्वता के दौरान इसे ट्रांसक्रिप्शनल रूप से अपग्रेड किया जाता है। हाइपोक्सिया की स्थितियों में, BINP 3- L अपने होमोलोग, BNIP3 के साथ प्रेरित होता है, OPA1 डिसअसेंबली और DRP1 भर्ती के माध्यम से माइटोफैगी को बढ़ावा देता है, जिसे फोर्कहेड बॉक्स O3 (FOXO3) और हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर (HIF) द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल रूप से विनियमित किया जाता है। , जिससे माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन उत्पन्न होता है और माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन को रोकता है (सॉटर एट अल।, 2001; ममूकारी एट अल।, 2007)।

इसके अलावा, LC3 के लिए इसकी बाध्यकारी आत्मीयता तनाव की स्थिति में LIR के फॉस्फोराइलेशन द्वारा और बेहतर होती है (रोगोव एट अल।, 2017)। एक अन्य आवश्यक माइटोफैगी रिसेप्टर FUN14 डोमेन है जिसमें 1 (FUNDC1) है, जो हाइपोक्सिक स्थितियों (लियू एट अल।, 2012) के तहत माइटोफैगी की मध्यस्थता करता है। FUNDC1 गतिविधि को इसकी फॉस्फोराइलेशन अवस्था द्वारा नियंत्रित किया जाता है। गैर-तनाव की स्थिति में, इसे Tyr18 में Src के फॉस्फोराइलेशन और Ser13 (चेन एट अल।, 2014) में कैसिइन किनसे II (CK2) द्वारा दबा दिया जाता है। हाइपोक्सिया के तहत, PGAM5 फॉस्फेटस FUNDC1 को डीफॉस्फोराइलेट करता है, जो FUNDC1 पर LIR रूपांकनों को सक्रिय करता है और माइटोफैगी को प्रेरित करता है। इसके अलावा, FUNDC1 Drp1 की भर्ती करता है और तनाव (माइटोकॉन्ड्रिया गतिशील के लिए महत्वपूर्ण) के तहत OPA1 के साथ अपने भौतिक जुड़ाव को बाधित करता है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन होता है और माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन (चेन एट अल।, 2016) को रोकता है।

इसके अतिरिक्त, कई अन्य माइटोफैगी रिसेप्टर्स हैं। बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पर, बीसीएल 2 लाइक 13 (बीसीएल2एल13) और एफकेबीपी प्रोलिल आइसोमेरेज़ 8 (एफकेबीपी8) को पार्किन (मुराकावा एट अल।, 2015; भुजबल एट अल।) 2017)। कुछ रिसेप्टर्स IMM में भी पाए जाते हैं, जैसे कि निषेध 2 (PHB2) और कार्डियोलिपिन। एक बार जब OMM का विध्रुवण या क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो PHB2 LC3 के साथ सीधे माइटोफैगी (वी एट अल।, 2017) को बढ़ावा देने के लिए बातचीत करेगा। हालांकि, OMM टूटने पर PHB2 की कमी PARL की सक्रियता के माध्यम से PINK1 को अस्थिर कर देती है और इसलिए पूर्ण-लंबाई वाले PGAM5 (यान एट अल।, 2020) की दरार की ओर ले जाती है। यह PGAM 5- को समाप्त कर देता है जिसमें PINK1 स्थिरीकरण शामिल है और इस तरह PINK1/Parkinनिर्भर माइटोफैगी को रोकता है। हाल ही में, कार्डियोलिपिन, एक फॉस्फोलिपिड, को माइटोफैगी रिसेप्टर के रूप में भी पहचाना गया है, जिसका प्राथमिक संश्लेषण आईएमएम में किया जाता है। ओएमएम फटने का सामना करते समय, कार्डियोलिपिन ओएमएम को जारी किया जाता है और एलसी 3 के साथ इंटरैक्ट करता है, जो एक सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर करता है जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रिया (चू एट अल।, 2013) की समाप्ति होती है।

माइटोकॉन्ड्रिया डायनेमिक्स और माइटोफैगी के साथ इसका संबंध

बाहरी वातावरण के अनुकूल होने के लिए, माइटोकॉन्ड्रिया आंतरिक और बाहरी दोनों झिल्लियों को फ्यूज करता है या विखंडन से गुजरता है और कई माइटोकॉन्ड्रिया में अलग हो जाता है। माइटोकॉन्ड्रिया गतिकी में इन दो आवश्यक प्रक्रियाओं को संलयन और विखंडन कहा जाता है। सेलुलर तनाव का सामना करते समय, आंशिक रूप से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया (यूले और वैन डेर ब्लिक, 2012) की मरम्मत करके ऊर्जा उत्पादन सुनिश्चित करने के लिए संलयन को बढ़ावा दिया जाता है। दूसरी ओर, माइटोफैगी के लिए विखंडन आवश्यक है क्योंकि यह विध्रुवित माइटोकॉन्ड्रिया को अलग करने में सक्षम बनाता है, जिससे संरक्षण की अनुमति मिलती है। माइटोकॉन्ड्रिया में "स्वस्थ भाग" और माइटोफैगी के दौरान अनावश्यक नुकसान को कम करना। माइटोकॉन्ड्रिया की गुणवत्ता के आधार पर, या तो संलयन या विखंडन दूसरे के निषेध के साथ सक्रिय हो जाएगा (ट्विग एट अल।, 2008)।

स्तनधारी कोशिकाओं में, MFN1, MFN2, और OPA1, जो GTPases हैं, माइटोकॉन्ड्रिया (वू एट अल।, 2019) के संलयन की मध्यस्थता करते हैं। इन प्रोटीनों को अक्सर उनकी शक्ति को नियंत्रित करने के लिए पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल रूप से संशोधित किया जाता है। MFN1 के लिए, बाह्य विनियमित किनेज (ERK) संलयन को दबाने के लिए इसे Thr562 पर फास्फोराइलेट कर सकता है। MFN1 को गिरावट के लिए 5 मार्च तक सर्वव्यापी भी बनाया जा सकता है (पार्क एट अल।, 2014)। मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज 8 (एमएपीके8, जिसे जेएनके के रूप में भी जाना जाता है) ई3 लिगैस पार्किन (गेग एट अल।, 2010), एचयूडब्ल्यूई1 (लेबाउचर एट अल।, 2012), और माइटोकॉन्ड्रियल यूबिकिटिन लिगेज द्वारा सर्वव्यापकता के लिए तनाव के तहत Ser27 पर एमएफएन2 को फास्फोराइलेट करता है। झिल्ली से जुड़े रिंग-सीएच (मार्च 5) (सुगियुरा एट अल।, 2013)। एमएफएन1 और एमएफएन2 को यूएसपी30 द्वारा विमुक्त किया जा सकता है, जहां इसके निषेध से एमएफएन1/2 (यू एट अल., 2014) का गैर-अपमानजनक सर्वव्यापीकरण होगा।

OPA1 के लिए, इसे YME1L और OMA1 की प्रोटीज गतिविधि में परिवर्तन द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जो इंट्रामाइटोकोंड्रियल संकेतों के प्रति उत्तरदायी है (Griparic et al., 2007; Head et al., 2009)। माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को मुख्य रूप से एक साइटोसोल प्रोटीन, DRP1 द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसकी भर्ती MFF जैसे माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन कारकों द्वारा मध्यस्थता की जाती है। DRP1 को Ser637 और Ser656 में प्रोटीन किनेज A द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जा सकता है, जो इसकी गतिविधि को रोकता है। DRP1 के डिफॉस्फोराइलेशन को कैल्शियम-निर्भर प्रोटीन फॉस्फेट कैल्सिनुरिन या प्रोटीन फॉस्फेट 2A (PP2A) द्वारा तनाव (चांग और ब्लैकस्टोन, 2007; क्रिब्स और स्ट्रेक, 2007) के तहत बढ़ाया विखंडन के लिए मध्यस्थता की जाती है।

इसके अलावा, ऊर्जा-संवेदी एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (एएमपी) - सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) ऊर्जा तनाव के तहत एमएफएफ को फास्फोराइलेट करता है, जो Drp1 की भर्ती करता है और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन (टोयामा एट अल।, 2016) को तेज करता है। माइटोफैगी माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है क्योंकि विखंडन को बढ़ावा देने और माइटोफैगी सुविधा के लिए कई माइटोफैगी प्रोटीन पाए जाते हैं। उदाहरण के लिए, फॉस्फोराइलेटेड पार्किन क्षरण के लिए MFN1 और MFN2 को सर्वव्यापी कर सकता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल संलयन को कम करता है और विखंडन को बढ़ाता है, जिससे माइटोफैगी (तनाका एट अल।, 2010) की शुरुआत होती है। माइटोफैगी के दौरान, एमएफएन2 को पिंक1 द्वारा आगे माइटोफैगी (चेन और डॉर्न, 2013) के लिए पार्किन को भर्ती करने के लिए भी फॉस्फोराइलेट किया जाता है।

सिस्टैंच न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव

Cistanche एक पौधे का अर्क है जो अपने न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों के लिए जाना जाता है, और इसकी क्रिया के तंत्र में एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ और एंटीपैप्टोटिक प्रभाव शामिल माना जाता है। सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों से संबंधित कई प्रासंगिक परीक्षण और अनुप्रयोग मामले हैं, जिनमें शामिल हैं:

1. इन विट्रो अध्ययनों में: इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच अर्क ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके न्यूरॉन्स को तनाव-प्रेरित क्षति से बचाता है।

2. पशु अध्ययन: जानवरों के अध्ययन से पता चला है कि सेरेब्रल इस्किमिया, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट और न्यूरोटॉक्सिन के संपर्क में आने से सिस्टैंच न्यूरोनल क्षति से बचा सकता है।

3. मानव अध्ययन: मनुष्यों में सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पर सीमित नैदानिक ​​साक्ष्य हैं, लेकिन कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि यह संज्ञानात्मक कार्य में सुधार कर सकता है और उम्र से संबंधित स्मृति में गिरावट को कम कर सकता है।

लुओन शेन1†, किनयी गण1†, यूचेंग यांग1, सीजर रीस2, झेंग झांग1, शानशान जू3, तोंग्यु झांग4 * और चेंगमेई सन1,3 *

1 झेजियांग यूनिवर्सिटी-यूनिवर्सिटी ऑफ एडिनबर्ग इंस्टीट्यूट, स्कूल ऑफ मेडिसिन, झेजियांग यूनिवर्सिटी, हेनिंग, चीन,

2 वीए लोमा लिंडा हेल्थकेयर सिस्टम, लोमा लिंडा यूनिवर्सिटी, लोमा लिंडा, सीए, यूनाइटेड स्टेट्स,

3 उन्नत अध्ययन संस्थान, शेन्ज़ेन विश्वविद्यालय, शेन्ज़ेन, चीन, 4 न्यूरोसर्जरी विभाग, जुआनवू अस्पताल, राजधानी चिकित्सा विश्वविद्यालय, बीजिंग, चीन