सेरेब्रल इस्केमिया और इस्केमिया/रीपरफ्यूजन इंजरीⅢ में माइटोफैजी

आई / आर चोट में माइटोफैगी

इस्केमिक स्ट्रोक पर माइटोफैगी सक्रिय हो जाती है

बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और विखंडन को इस्कीमिक चरण और I/R चोट दोनों के दौरान देखा गया। चूहे कार्डियोमायोसाइट सेल लाइन्स (H9C2 कोशिकाओं) में OGD के दौरान, बड़े पैमाने पर माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन देखा गया था (Kim H. et al., 2011)। चूहों कार्डियोमायोसाइट सेल लाइनों (HL1 कोशिकाओं) और नवजात प्राथमिक कार्डियोमायोसाइट्स के पुनर्ऑक्सीकरण से माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन (ओंग एट अल।, 2010; डिसाटनिक एट अल।, 2013) दिखाते हैं। चूहों का उपयोग करने वाले वीवो प्रयोगों में, 24-एच बायां पूर्वकाल अवरोही स्थायी लिगेशन मॉडल लगातार परिणाम दिखाता है (किम एच. एट अल., 2011)। मस्तिष्क के ऊतकों की स्थिति कार्डियोमायोसाइट्स जैसी ही होती है। OGD/पुनर्संयोजन के बाद, बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन को चूहों N2a न्यूरोब्लास्टोमा और प्राथमिक चूहे के न्यूरॉन्स (सैंडरसन एट अल।, 2015; तांग एट अल।, 2016) में देखा गया, साथ में Opa1 प्रसंस्करण और साइटोक्रोम सी रिलीज। चूहों के सीए1 हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में विवो प्रयोगों में लगातार परिणाम हैं (कुमार एट अल।, 2016)। बाद में, शोधकर्ताओं ने पाया कि कई संकेतों के माध्यम से इस्कीमिक/रीपरफ्यूजन के दौरान माइटोफैजी मार्ग सक्रिय होते हैं।

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इस्केमिक चरण के दौरान, एटीपी उत्पादन तेजी से घटता है, जो एएमपीके मार्गों को यूएलके कॉम्प्लेक्स के प्रत्यक्ष सक्रियण के माध्यम से सेर 317 और सेर 777 के फॉस्फोराइलेटिंग के माध्यम से ऑटोफैगी शुरू करने के लिए सक्रिय करता है, या एमटीओआर की गतिविधि को बाधित करके यूएलके की अप्रत्यक्ष सक्रियता, क्योंकि एमटीओआर यूएलके1 सक्रियण को दबा देता है। Ulk1 Ser 757 को फॉस्फोराइलेट करके और Ulk1 और AMPK (Kim J. et al।, 2011; Zaha and Young, 2012) के बीच बातचीत को बाधित करके। सक्रिय ULK1 कॉम्प्लेक्स तब तृतीय श्रेणी PI3K कॉम्प्लेक्स (बर्लिन 1, VPS34, और VPS15) को सक्रिय करेगा जो फागोफोर (किम जे। एट अल।, 2011) के न्यूक्लिएशन की शुरुआत करता है।

ULK1 को FUNDC1 रिसेप्टर को सक्रिय करने के लिए भी पाया गया है, जो समपार्श्विक रूप से माइटोफैगी (कुंडू एट अल।, 2008) (चित्र 3) को सक्रिय कर सकता है। रेपरफ्यूजन चरण के दौरान, रैपामाइसिन (एमटीओआर) मार्गों का यंत्रवत लक्ष्य आरओएस संकेतों द्वारा बाधित होता है, जिससे ऑटोफैगोसोम की दीक्षा और न्यूक्लिएशन (अलेक्जेंडर एट अल।, 2010) को बढ़ावा मिलता है। ROS को BNIP3 के माध्यम से माइटोफैगी को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जबकि BNIP3 का उच्च स्तर एपोप्टोसिस (Scherz-Shouval et al., 2007) को प्रेरित कर सकता है। PINK1 / Parkin-मध्यस्थ माइटोफैगी सेरेब्रल इस्किमिया और रिपेरफ्यूजन प्रेरित मस्तिष्क क्षति में भी सक्रिय है। लैन एट अल। (2018) माइटोकॉन्ड्रिया की बाहरी झिल्ली में PINK1 संचय में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई। उन्होंने ऑटोफैगी मार्करों LC3B, Beclin1, और LAMP -1 के अपरेगुलेशन के साथ-साथ 24 घंटे (चित्र 3) पर शिखर के साथ, रेपरफ्यूजन के बाद पार्किन/p62 माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसलोकेशन को बढ़ाया।

माइटोफैगी मुख्य रूप से रेपरफ्यूजन चरण के दौरान अपनी सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है

चूहों में tMCAO के बाद मस्तिष्क की चोट को क्षीण करने में विभिन्न अध्ययनों ने पहले से ही संवर्धित माइटोफैगी की सुरक्षात्मक भूमिका का प्रदर्शन किया है (Li et al., 2014; Di et al., 2015)। हालांकि, माइटोफैगी रेपरफ्यूजन चरण के इस्केमिक चरण के दौरान अपनी सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है या नहीं यह स्पष्ट नहीं है। इस्केमिया और रिपेरफ्यूजन में माइटोकॉन्ड्रिया से संबंधित अलग-अलग पैथोफिजियोलॉजी हैं। इस प्रकार, अध्ययनों की एक श्रृंखला ने इस्कीमिक और रीपरफ्यूजन चरण को अलग करने पर ध्यान केंद्रित किया है। आश्चर्यजनक रूप से, माइटोफैगी की पहचान रेपरफ्यूजन चरण के दौरान एक विशेष भूमिका के लिए की गई थी, लेकिन इस्केमिक चरण में नहीं हो सकती है। Drp1 का निषेध इन विट्रो में OGD और विवो (ग्रोहम एट अल।, 2012) में क्षणिक फोकल इस्किमिया के जवाब में न्यूरोप्रोटेक्टिव था और सुसंस्कृत HL -1 कार्डियोमायोसाइट्स में OGD और पुनर्ऑक्सीकरण (डोंग एट अल।, 2016) के अधीन कार्डियोप्रोटेक्टिव था।

हालाँकि, कार्डियोप्रोटेक्शन केवल तब देखा गया जब Drp1 का निषेध एक दिखावा के रूप में शुरू किया गया था। पुनर्संयोजन के दौरान Drp1 को रोकते समय, कोशिका मृत्यु को विरोधाभासी रूप से बढ़ा दिया गया था, यह दर्शाता है कि कोशिकाओं को रेपरफ्यूजन की चोट से बचाने के लिए माइटोफैगी आवश्यक है। एक अन्य अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए स्तर (जिसे माइटोकॉन्ड्रियल द्रव्यमान के लिए एक मार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है) कम नहीं होता है लेकिन स्ट्रोक के इस्कीमिक चरण (यिन एट अल।, 2008) में पहले कुछ घंटों के दौरान काफी बढ़ जाता है, जो हो सकता है संकेत मिलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस, लेकिन माइटोफैगी नहीं, इस्केमिक चरण के दौरान पोस्ट-स्ट्रोक मरम्मत तंत्र का हिस्सा है। कुमार एट अल। (2016) ने ओजीडी और पुनः ऑक्सीकरण के दौरान माइटोकॉन्ड्रिया के अलग-अलग चरणों की भी पहचान की।

OGD के दौरान विखंडन का पहला दौर होता है, पुनर्संयोजन शुरू में संलयन को प्रेरित करता है लेकिन बड़े पैमाने पर विखंडन के बाद होता है। इन परिणामों ने इस्केमिक चरण और रिपेरफ्यूजन चरण की विशिष्ट प्रकृति की पहचान की है, जिसमें माइटोफैगी केवल रेपरफ्यूजन चरण में एक अद्वितीय सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है। हालांकि, इन परिणामों को देखते हुए, जो माइटोफैगी को विभिन्न चरणों में सटीक रूप से मॉनिटर करते हैं, इस्कीमिक/रीपरफ्यूजन प्रक्रिया में माइटोफैगी डायनेमिक की एक पूरी तस्वीर उभर रही है, लेकिन अभी भी कुछ अस्पष्टता के साथ। इस प्रकार, इस्केमिक और रिपेरफ्यूजन चोटों दोनों में माइटोफैगी की भूमिका को पूरी तरह से समझाने के लिए अलग-अलग समय बिंदुओं का अधिक व्यापक और सटीक मूल्यांकन आवश्यक है।

मैंमाइटोफैगी और आईआर इंजरी के बीच इंटरप्ले

आई / आर चोट में माइटोकॉन्ड्रिया-आश्रित कोशिका मृत्यु

इस्केमिक चरण और आईआर चोट दोनों के दौरान, माइटोकॉन्ड्रियल-निर्भर सेल एपोप्टोसिस सेल भाग्य को परिभाषित करने वाली महत्वपूर्ण घटनाओं में से एक है। बीसीएल -2 परिवार के प्रोटीन, जो बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता के एक महत्वपूर्ण नियामक हैं और आंतरिक एपोप्टोटिक मार्ग (चाओ और कोर्समेयेर, 1998) में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं, माइटोकॉन्ड्रिया को एपोप्टोटिक तनाव "संवेदन" के कार्य के साथ प्रदान करते हैं। . BCL -2 परिवार को दो समूहों में वर्गीकृत किया गया है: एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन (Bcl -2, BclxL, और Bcl-w सहित) और प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन (बैक्स, बाक, आदि सहित) ( ओल्टवई एट अल।, 1993)। इस्केमिक अपमान और आईआर चोट जैसी तनाव की स्थिति के तहत, एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन बीसीएल -2 फॉस्फोराइलेटेड होता है और ऑटोफैगी और माइटोफैगी को सक्रिय करने के लिए बीक्लिन 1 जारी करता है। बीसीएल -2 माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली की अखंडता को बनाए रखते हुए प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन की रिहाई को रोकता है। यह प्रक्रिया सेल एपोप्टोसिस (प्रहराज एट अल।, 2019) को रोकती है। हालाँकि, प्रो-एपोप्टोटिक बीसीएल -3 सबग्रुप प्रोटीन भी इस्केमिक स्ट्रोक के बाद अपग्रेड किए गए पाए जाते हैं, जो साइटोक्रोमिया इंटरमैंब्रेनर से साइटोसोल में साइटोक्रोम सी की रिहाई को प्रेरित करता है। साइटोक्रोम सी एपोप्टोसोम (गिब्सन और डेविड, 2015) से प्रोटीन कॉफ़ेक्टर एपाफ़ -1 और प्रोकैस्पेज़ -9 के साथ इंटरैक्ट करता है। इस प्रकार, इस्किमिया और आईआर की चोट माइटोकॉन्ड्रिया से जुड़े जटिल एपोप्टोटिक प्रभावों को दूर कर सकती है। एंटी- और प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन की गतिविधियों को आरओएस एकाग्रता के साथ सहसंबद्ध किया जाता है।

Mइटोफैगी और Ca2 प्लस ओवरलोड

I/R चोट में कैल्शियम अधिभार एक आवश्यक विकृति है क्योंकि यह mPTP के उद्घाटन को बढ़ावा देता है, जो Bcl -2 परिवार जैसे एपोप्टोटिक कारकों को सक्रिय करता है और अंततः कोशिका एपोप्टोसिस की ओर जाता है। हाल के साक्ष्य माइटोफैगी और Ca2 प्लस विनियमन के बीच एक कड़ी का सुझाव देते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम विनियमन में कई माइटोफैगी प्रोटीन भी शामिल हैं। उदाहरण के लिए, PINK1/Parkin की मध्यस्थता वाले माइटोफैगी में, कई Ca2 प्लस सेंसिंग प्रोटीन सर्वव्यापी होते हैं, जो Ca2 प्लस बफरिंग सिस्टम के रूप में कार्य को परेशान करते हैं, जैसे कि MFNs (डी ब्रिटो और स्कोरानो, 2008; Gegg et al., 2010; Filadi et al। ।, 2015), DRP1 (सेरेगेटी एट अल।, 2008; वांग एट अल।, 2011), VDAC1 (Gincel et al।, 2001; Geisler et al।, 2010) और BCL2 (रोंग एट अल।, 2008; चेन एट। अल।, 2010)। इसके अलावा, PINK1 फॉस्फोराइलेट्स माइटोकॉन्ड्रियल rho GTPase 1 (RHOT1), जो ER फॉस्फोलिपिड एक्सचेंज (कोर्नमैन एट अल।, 2011) और माइटोकॉन्ड्रियल डायनामिक्स (Saotome et al।, 2008) में Ca2 प्लस संवेदनशील विशेषताओं का एक आवश्यक नियामक है। पार्किन MICU -1 के सर्वव्यापकता और गिरावट की मध्यस्थता करता है, जो MICU2 की स्थिरता को भी प्रभावित करता है (Matteucci et al., 2018)। इसके अतिरिक्त, ईआर में कैल्शियम स्तर के आधार पर, सीए2 प्लस या तो पूर्व-ऑटोफैजिक (कार्डेनास एट अल।, 2010) हो सकता है।

माइटोफैगी और ऑक्सीडेटिव एसबाल

तीव्र इस्केमिक स्ट्रोक (चमोरो एट अल।, 2016) में ऑक्सीडेटिव तनाव सबसे महत्वपूर्ण पैथोलॉजिकल मस्तिष्क क्षति प्रक्रियाओं में से एक है। सेरेब्रल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट में आरओएस और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियां (आरएनएस) महत्वपूर्ण मध्यस्थ हैं। एक निम्न स्तर पर ROS/RNS एक रेडॉक्स सिग्नलिंग के रूप में तनाव के अनुकूलन को सुविधाजनक बनाने के लिए फायदेमंद है, जबकि एक उच्च स्तर पर ROS/RNS हानिकारक है (Scialò et al., 2016)। आरओएस और आरएनएस मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रिया में इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन (ईटीसी) कॉम्प्लेक्स I और कॉम्प्लेक्स III से उत्पन्न हुए हैं, और अत्यधिक आरओएस / आरएनएस मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रिया की चोट को प्रेरित करता है। सामान्य स्थिति में 10 प्रतिशत से भी कम ऑक्सीजन ईटीसी में सुपरऑक्साइड उत्पन्न करने के लिए इलेक्ट्रॉन प्राप्त करता है। हालांकि, आईआर चोट लगने पर, इस्कीमिक दिमाग बड़ी मात्रा में NO और सुपरऑक्साइड ऑयन (O2 -) एक साथ उत्पन्न करता है। NO और O2 की तीव्र प्रतिक्रिया - ONOO− के गठन की ओर ले जाती है, जो ऑक्सीडेटिव और नाइट्रोसिटिव तनाव (Marla et al., 1997) दोनों के लिए एक प्रतिनिधि/महत्वपूर्ण साइटोटॉक्सिक कारक है। ONOO− न्यूरोनल क्षति को बढ़ाने के लिए एक अत्यधिक सक्रिय साइटोटोक्सिक अणु है, रक्त-मस्तिष्क-अवरोध (बीबीबी) अखंडता को बाधित करता है, और कई सेलुलर सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर करके रक्तस्रावी परिवर्तन की मध्यस्थता करता है, जो इस्केमिक स्ट्रोक (मार्ला एट अल) में एक महत्वपूर्ण रोगजनक तंत्र का प्रतिनिधित्व करता है। , 1997)। मिटोफैगी का ऑक्सीडेटिव तनाव पर विनियामक प्रभाव पड़ता है क्योंकि क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया अधिक आरओएस की रिहाई को बढ़ावा देगा। ROS माइटोफैगी (वांग एट अल।, 2012) को सीधे प्रेरित कर सकता है, जिसे विभिन्न रोग स्थितियों में फायदेमंद दिखाया गया है क्योंकि माइटोफैगी ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है। हालाँकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि ONOO− Drp1 के टाइरोसिन नाइट्रेशन द्वारा अत्यधिक माइटोफैगी सक्रियण को प्रेरित करता है और Drp1 की माइटोकॉन्ड्रियल भर्ती की मध्यस्थता करता है, इस प्रकार सेरेब्रल I / R चोट (फेंग एट अल।, 2017) को बढ़ाता है। यह इस सवाल को उठाता है कि क्या आई / आर चोट के जवाब में माइटोफैगी फायदेमंद है या हानिकारक है जिस पर बाद में चर्चा की जाएगी। दरअसल, ओएनओओ-मध्यस्थ माइटोफैजी अत्यधिक होने का संदेह है और आईआर चोट के लिए एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है

मिटोफैगी और आईसूजन

एंटी-इंफ्लेमेशन माइटोफैगी का एक और कार्य है। माइटोकॉन्ड्रिया डिसफंक्शन होने पर, लीक हुए माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस इन्फ्लामेसोम को सक्रिय कर सकते हैं, सूजन में योगदान कर सकते हैं (मुराकामी एट अल।, 2012)। Mitophagy ने गुर्दे की बीमारी, इस्केमिक स्ट्रोक और I/R चोट पर सकारात्मक प्रभाव दिखाया है। उदाहरण के लिए, I/R चोट लगने पर, माइटोकॉन्ड्रिया से भरपूर गुर्दे की नलिकाएं ROS-ट्रिगर भड़काऊ प्रतिक्रिया (किमुरा एट अल।, 2011; झोउ एट अल।, 2011) से कोशिकाओं की रक्षा के लिए ऑटोफैगी (माइटोफैगी सहित) को बढ़ाएगी। इस्केमिक स्ट्रोक में, ATF4 जीन का ओवरएक्प्रेशन माइटोफैगी को बढ़ा सकता है और NLRP3 इन्फ्लामेसोम-मध्यस्थता भड़काऊ प्रतिक्रिया को रोक सकता है (He et al।, 2019)। पार्किन-आश्रित माइटोफैजी को प्रेरित करने से भड़काऊ प्रतिक्रिया में सुधार हो सकता है और मायोकार्डिअल आई / आर चोट (याओ एट अल।, 2019) में कोशिका मृत्यु को रोका जा सकता है।

I/R चोट में माइटोफैगी नियमन की रेप्यूटिक क्षमता

हाल के वर्षों में सेरेब्रल इस्किमिया और रिपेरफ्यूजन में माइटोफैगी के शोध को बढ़ावा मिलता है, उनमें से ज्यादातर माइटोफैगी की सुरक्षात्मक भूमिका का प्रदर्शन करते हैं। हालाँकि, अत्यधिक माइटोफैगी, जो संभवतः कुछ ऑक्सीडेटिव तनाव स्थितियों से प्रेरित होती है, को सेरेब्रल इस्किमिया और रिपेरफ्यूजन प्रक्रियाओं में भी हानिकारक दिखाया गया है। प्रीक्लिनिकल स्टडीज में, कई चिकित्सीय एजेंटों को सेरेब्रल I / R चोट को सुधारने के लिए प्रस्तावित किया गया है, या तो कुछ प्रकार के माइटोफैगी को बढ़ाने या बाधित करने के माध्यम से। इस्केमिक स्ट्रोक प्रबंधन के लिए इन माइटोफैगी-संबंधित हस्तक्षेपों को सहायक दृष्टिकोण के रूप में प्रस्तावित किया जा सकता है। 2018 के बाद I/R चोट में माइटोफैजी की भूमिका की जांच करने वाले अध्ययनों को संक्षेप में और तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है। पहले के अध्ययनों की Anzell et al द्वारा समीक्षा की गई है। (2018) और गुआन एट अल। (2018)। इस्केमिक स्ट्रोक में ऑटोफैगी और संभावित रणनीतियों की भूमिका को हाल ही की एक समीक्षा (अजूलाबादी एट अल।, 2021) में व्यापक रूप से संक्षेपित किया गया है।

Enh की सुरक्षात्मक भूमिकाआईआर चोट में पूर्वज माइटोफैगी

झांग और यू (2018) ने पाया कि रीपरफ्यूजन के बाद, NR4A1 मस्तिष्क के ऊतकों में काफी ऊंचा हो गया था, MAPK-ERK-CREB सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से सुरक्षात्मक माइटोफैगी की सक्रियता को रोकता है। NR4A1 के जेनेटिक एब्लेशन ने सेरेब्रल इन्फ्रक्शन एरिया और न्यूरोनल एपोप्टोसिस को कम किया। जैसा कि कार्यात्मक अध्ययनों द्वारा प्रदर्शित किया गया है, NR4A1 माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को प्रेरित करके मस्तिष्क संबंधी IR चोट को संशोधित करता है। उच्च NR4A1 ने माइटोकॉन्ड्रियल संभावित कमी को बढ़ावा दिया, बढ़े हुए सेलुलर ऑक्सीडेटिव तनाव, और कस्पासे -9-निर्भर एपोप्टोसिस की शुरुआत की। यंत्रवत् रूप से, NR4A1 ने Mfn 2-संबंधित माइटोफैगी को बाधित करके माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को प्रेरित किया। NR4A1 के नॉकडाउन ने माइटोफैगी गतिविधि को उल्टा कर दिया, जिससे एक संभावना बनी रही

सेरेब्रल आईआर चोट (झांग और यू, 2018) की सेटिंग में माइटोकॉन्ड्रिया के लिए संकेत।

इस्कीमिक स्ट्रोक के इलाज में इलेक्ट्रोक्यूपंक्चर (ईए) को प्रभावी दिखाया गया है। हाल ही में, वांग एट अल। (2019) ने प्रदर्शित किया कि ईए नाइट्रो/ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल कार्यात्मक क्षति को बढ़ाता है और सेरेब्रल I/R में न्यूरोनल चोट के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा के लिए पिंक1/पार्किं-मध्यस्थता माइटोफैगी क्लीयरेंस के माध्यम से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के संचय को कम करता है। बाद में, माओ एट अल। (2020) यह भी पाया गया कि ईए प्रेट्रीटमेंट का माइटोफैगी को बढ़ावा देने के माध्यम से सेरेब्रल I/R चोट पर एक सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है, जो ऑटोफैगोसोम, FUNDC1, p62 की संख्या और LC 3-II/I के अनुपात में उल्लेखनीय रूप से होने वाले परिणामों के आधार पर होता है। बढ़ा हुआ। फिर भी, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता और ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन p-mTORC1 I / R समूह (माओ एट अल।, 2020) में काफी कम हो गया। वह एट अल। (2019) ने दिखाया कि एएवी से प्रेरित एटीएफ4 ओवरएक्प्रेशन पार्किन एक्सप्रेशन को बढ़ाकर, माइटोफैगी गतिविधि को बढ़ाकर, और एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम-मध्यस्थता भड़काऊ प्रतिक्रिया को रोककर सेरेब्रल आई/आर चोट के खिलाफ सुरक्षात्मक था।

माइटोफैगी को बढ़ावा देने और I/R चोटों को कम करने की क्षमता रखने के लिए प्राकृतिक यौगिकों की एक श्रृंखला पाई गई है। कर्क्यूमिन पारंपरिक खाद्य जड़ी-बूटियों से निकाला गया एक जटिल है जो मस्तिष्क I/R चोट (वांग और जू, 2020) के बाद चूहों में न्यूरॉन्स की रक्षा कर सकता है। सेरेब्रल I/R से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की हानि को रोकने के लिए राज्य 3 श्वसन को बढ़ाते हुए कर्क्यूमिन ने ROS के स्तर को कम कर दिया। इसके अलावा, कर्क्यूमिन ने LC3B और माइटोकॉन्ड्रियल मार्कर VDAC1 के सह-स्थानीयकरण को बढ़ाया, LC3-II से LC3-I का अनुपात, माइटोफैगी को बढ़ाकर कर्क्यूमिन एक्सर्ट की सुरक्षात्मक भूमिका का सुझाव दिया। वू एट अल। (2020) में पाया गया कि गार्सीनिया एस्कुलेंट का एक नया ज़ैंथोन यौगिक garciesculenxanthone B (GeB), PINK 1-Parkinmediated mitophagy पाथवे को बढ़ावा दे सकता है और मस्तिष्क को I/R चोट से बचाता है। GeB खुराक के साथ उपचार ने YFP-Parkin HeLa कोशिकाओं और SH-SY5Y कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन टॉम20, टिम23 और MFN1 के क्षरण को बढ़ावा दिया। GeB ने PINK1 को स्थिर कर दिया और मिटोफैगी को प्रेरित करने के लिए बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रिया में पार्किन ट्रांसलोकेशन को ट्रिगर किया और PINK1 की दस्तक से इन प्रभावों को समाप्त कर दिया गया। इन विवो प्रयोगों ने प्रदर्शित किया कि जीईबी ने चूहों में इस्किमिया-रीपरफ्यूजन-प्रेरित मस्तिष्क की चोट को आंशिक रूप से बचाया।

माइटोफैगी (जियांग एट अल।, 2020) को बढ़ाने की क्षमता रखने के लिए गेरोंटॉक्सैन्थोन I (GeX1) और मैकलुरैक्सैन्थोन (McX) नाम के अन्य दो प्राकृतिक यौगिकों की भी जांच की गई। GeX1 और McX ने माइटोकॉन्ड्रिया की बाहरी झिल्ली पर सीधे PINK1 को स्थिर किया और फिर पार्किन को माइटोकॉन्ड्रिया में भर्ती किया, यह सुझाव देते हुए कि GeX1 और McX, PINK 1- पार्किन पाथवे के माध्यम से माइटोफैगी की मध्यस्थता करते हैं। GeX1 और McX उपचार ने H9c2 कोशिकाओं में IR चोट मॉडल में सेल एपोप्टोसिस और ROS स्तर को कम किया। इसके अतिरिक्त, संशोधित रचनाओं के साथ Angong Niuhuang गोलियों के चीनी शास्त्रीय नुस्खों से प्राप्त एक टैबलेट को माइटोफैगी और माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण (झांग एट अल।, 2020a) में सुधार करके सेरेब्रल I/R चोट को कम करने के लिए भी दिखाया गया है। गोलियों ने Bcl-2/Bax के अनुपात को बढ़ाया, एपोप्टोसिस को रोका, रोधगलन की मात्रा को कम किया, और MCAO चूहों के व्यवहार प्रदर्शन में सुधार किया। यद्यपि इन प्राकृतिक यौगिकों के सटीक आणविक नियामक नेटवर्क को पूरी तरह से संबोधित नहीं किया गया है, लेकिन उच्च उपयोगिता दर और प्रभावी उन्मूलन सहित कम विषाक्तता और सुरक्षित फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल जैसे प्राकृतिक यौगिकों के लाभों पर विचार करते हुए, प्राकृतिक यौगिकों से प्राप्त दवाएं उच्च अनुवादकीय मूल्य की हैं।

चेन एट अल। (2020) ने प्रदर्शित किया कि एक स्फिंगोसिन किनेज 2-टीएटी-पेप्टाइड की नकल करते हुए बीएनआईपी 3-मध्यस्थ माइटोफैगी को सक्रिय करके इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट से न्यूरॉन्स की रक्षा करता है। स्फिंगोसिन किनसे 2 (SPK2) अपने BH3 डोमेन के माध्यम से Bcl -2 के साथ इंटरैक्ट करता है, Beclin -1/Bcl -2 या Bcl -2/BNIP3 के पृथक्करण को प्रेरित करके ऑटोफैगी या माइटोफैगी को सक्रिय करता है। इस्केमिक चोट के खिलाफ जटिल और न्यूरॉन्स की रक्षा करता है। कार्डियक पेशी से भिन्न, लंबा अक्षतंतु न्यूरॉन्स का एक अत्यधिक विशिष्ट आकारिकी है, जो न्यूरॉन्स में कुल माइटोकॉन्ड्रिया सामग्री के आधे से अधिक में स्थित है (नेफ़स्टैड और ब्लैकस्टैड, 1966)। हालांकि, तनाव की स्थिति में, ऑटोफैगी और माइटोफैगी घटनाएं सोमा (मडे और होल्ज़बौर, 2014) में केंद्रित हैं, लेकिन एक्सॉन में नहीं, सोमा में केंद्रित ऑटोफैगोसोम और लाइसोसोम द्वारा इसका सबूत है (फारियास एट अल।, 2017)।

इस प्रकार, यह स्पष्ट नहीं है कि इस्केमिक न्यूरॉन्स (अशरफी एट अल।, 2014) में डिस्टल एक्सोन में माइटोकॉन्ड्रिया कैसे साफ़ किया जाता है। झेंग एट अल। (2019ए,बी) ने गिरावट के लिए अक्षतंतु से सोमा तक, न्यूरॉन्स में अद्वितीय माइटोकॉन्ड्रिया आंदोलन की पहचान की है। ऑक्सीजन और ग्लूकोज की कमी-रीपरफ्यूजन पर, एक्सोनल माइटोकॉन्ड्रिया ने एन्टरोग्रेड गतिशीलता का नुकसान दिखाया, लेकिन रेपरफ्यूजन पर प्रतिगामी गति में वृद्धि हुई, जिसका अर्थ है कि एक्सोनल माइटोकॉन्ड्रिया को गिरावट के लिए न्यूरोनल सोमा में ले जाया जाता है। सिंटाफिलिन द्वारा एक्सोनल माइटोकॉन्ड्रिया की एंकरिंग ने न्यूरोनल माइटोफैगी और उत्तेजित चोट को अवरुद्ध कर दिया। इसके विपरीत, माइटोकॉन्ड्रिया के डायनेन प्रबलित प्रतिगामी परिवहन को प्रेरित करने और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को रोकने और न्यूरोनल क्षति को कम करने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया को बढ़ाया गया। इसलिए, न्यूरॉन्स में माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता को विनियमित करना माइटोफैगी को बढ़ाने और I / R न्यूरोनल चोट को कम करने के लिए एक और दिशा होगी।

ONOO− हानिकारक माइटोफैगी को प्रेरित करता है

फेंग एट अल। (2018) में पाया गया कि नैरिंगिन, एक प्राकृतिक एंटीऑक्सिडेंट, ओएनओओओ-मध्यस्थ माइटोफैगी सक्रियण को रोक सकता है और सेरेब्रल आई / आर की चोट को कम कर सकता है। नरिंगिन के पास मजबूत ONOO− मैला ढोने की क्षमता थी और IR चोट की स्थिति में सुपरऑक्साइड और नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन को बाधित करता था। नरिंगिन ने चूहे के दिमाग में एनएडीपीएच ऑक्सीडेज सबयूनिट्स और आईएनओएस की अभिव्यक्ति को 2 एच इस्किमिया प्लस 22 एच रीपरफ्यूजन के अधीन रोक दिया। नरिंगिन रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार कर सकता है, न्यूरोलॉजिकल डेफिसिट स्कोर को कम कर सकता है, रोधगलितांश आकार को कम कर सकता है, और इस्किमिया रीपरफ्यूज्ड चूहे के दिमाग में एपोप्टोसिस को कम कर सकता है।

इसके अलावा, naringin ने माइटोकॉन्ड्रिया में LC3-II से LC3-I का अनुपात कम कर दिया। इसने पार्किन के माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानांतरण को बाधित किया, सुझाव दिया कि नरिंगिन ओएनओओ-मध्यस्थता वाले अत्यधिक माइटोफैजी को क्षीण करके मस्तिष्क को आई/आर चोट से रोकता है। रहमापिक्रोसाइड, एक औषधीय पौधे का एक प्राकृतिक यौगिक, ओएनओओ-मध्यस्थ माइटोफैगी सक्रियण (झांग एट अल।, 2020बी) को रोक सकता है। इन विट्रो में, rehmapicroside ने ONOO− के साथ सीधे ONOO− को साफ करने के लिए प्रतिक्रिया की, O2− और ONOO− को घटाया, Bcl -2 को अपग्रेड किया, लेकिन डाउन-रेगुलेटेड Bax, Caspase -3, और Cleaved Caspase -3, और डाउन-रेगुलेटेड PINK1, Parkin, p62 और LC3-II से LC3-I का OGD/RO-उपचारित PC12 सेल में अनुपात। विवो में, रेहमापिक्रोसाइड ने 3-नाइट्रोटायरोसिन गठन, Drp1 नाइट्रेशन के साथ-साथ NADPH ऑक्सीडेज और iNOS अभिव्यक्ति को इस्किमिया-रीपरफ्यूज्ड चूहे के दिमाग में दबा दिया; इसने माइटोकॉन्ड्रिया में माइटोकॉन्ड्रिया सक्रियण के लिए PINK1, Parkin, और Drp1 के अनुवाद को भी रोका; अंत में, रेहमपिक्रोसाइड ने रोधगलितांश आकार में सुधार किया और क्षणिक एमसीएओ सेरेब्रल इस्किमिया वाले चूहों में न्यूरोलॉजिकल डेफिसिट स्कोर में सुधार किया। डेंग एट अल। (2020) प्रदर्शित करता है कि lncRNA SNHG14 HT22 माउस हिप्पोकैम्पस न्यूरोनल कोशिकाओं में miR -182-5p/BINP3 अक्ष के माध्यम से अत्यधिक माइटोफैगी को प्रेरित करके OGD/R-प्रेरित न्यूरॉन चोट को बढ़ावा देता है। SNHG14 और BNIP3 अत्यधिक व्यक्त किए गए थे, और miR-182-5p को OGD/R-प्रेरित HT22 कोशिकाओं में डाउन-रेगुलेट किया गया था।

OGD/R-प्रेरित HT22 कोशिकाओं ने एपोप्टोसिस में वृद्धि प्रदर्शित की। SNHG14 overexpression ने OGD/R-प्रेरित HT22 कोशिकाओं में एपोप्टोसिस और क्लीवेड-कास्पेज़ -3 और क्लीवेड कास्पेज़ -9 की अभिव्यक्ति को बढ़ावा दिया। इसके अलावा, SNHG14 अप-विनियमन ने OGD/R-प्रेरित HT22 कोशिकाओं में BNIP3, Beclin -1, और LC3II/LC3I की अभिव्यक्ति को बढ़ाया। इसके अलावा, SNHG14 ने miR -182-5p को फैलाकर BNIP3 अभिव्यक्ति को विनियमित किया। MiR-182-5p overexpression या BNIP3 नॉकडाउन ने OGD/R-प्रेरित HT22 कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को दबा दिया, जिसे SNHG14 अप-विनियमन द्वारा समाप्त कर दिया गया था। एक साथ लिया गया, ओएनओओ-मध्यस्थता वाले अत्यधिक माइटोफैजी सक्रियण को रोकता है, न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है, जिसमें कई संभावित दवा उम्मीदवारों को सेरेब्रल आईआर चोट को कम करने के लिए खोजा जा रहा है। हालांकि अधिकांश अध्ययनों ने आईआर की चोट पर माइटोफैगी के संभावित सुरक्षात्मक प्रभावों का प्रदर्शन किया है, माइटोफैगी एक दोधारी तलवार है और इसकी नैदानिक ​​​​क्षमता का परीक्षण करने के लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

चर्चा और भविष्य Perspप्रभाव

इस्केमिक स्ट्रोक के उपचार में, थ्रोम्बोलिसिस और थ्रोम्बेक्टोमी के साथ रीपरफ्यूजन रक्त प्रवाह को बहाल करने और रोगी के परिणामों में सुधार करने के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि, एआईएस के रोगियों में रक्त के प्रवाह की बहाली के परिणामस्वरूप द्वितीयक रीपरफ्यूजन चोट लग सकती है। ऑक्सीजन की पुन: आपूर्ति एंजाइमों और पंपों के अतिसक्रियता का कारण बन सकती है जो पहले इस्केमिया-प्रेरित एटीपी की कमी से बाधित होती है, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के उत्पादन को बढ़ावा मिलता है और साइटोप्लाज्म और माइटोकॉन्ड्रिया दोनों में कैल्शियम होमियोस्टेसिस को बदल देता है। इस तरह के विकल्प माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकते हैं और mPTP के उद्घाटन को बढ़ावा दे सकते हैं, जो एपोप्टोसिस-संबंधी कारकों को ट्रिगर करता है और कोशिका मृत्यु का परिणाम होता है। माइटोफैगी एक आवश्यक कोशिकीय प्रक्रिया है जो माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता को बनाए रखती है।

जबकि IR चोट मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को प्रेरित करती है और ऑक्सीडेटिव तनाव, कैल्शियम होमियोस्टेसिस और सेल एपोप्टोसिस, माइटोकॉन्ड्रिया डायनेमिक्स (विखंडन और संलयन) के नियमन की ओर ले जाती है और मध्यम स्तर के माइटोफैगी की सक्रियता सेलुलर माइटोकॉन्ड्रिया गुणवत्ता के समायोजन में योगदान कर सकती है। माइटोफैगी-संबंधित पाथवे अणुओं की पहचान करना और लक्षित करना इस्केमिक स्ट्रोक वाले रोगियों के कुछ सबसेट को लाभान्वित कर सकता है। और ऊपर चर्चा की गई कुछ माइटोफैगी नियामकों ने नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग में पहले से ही काफी संभावनाएं दिखाई हैं। उदाहरण के लिए, तीव्र इस्केमिक स्ट्रोक रोगियों के लिए, अस्पताल पहुंचने से पहले कुछ हर्बल एजेंट लेना, और इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि लंबे समय तक ठीक होने के चरण के दौरान, महत्वपूर्ण न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव प्रदान कर सकते हैं और बेहतर रोग का निदान कर सकते हैं। माइटोफैगी की नैदानिक ​​​​क्षमता को संबोधित करने के लिए, माइटोफैगी और इसके क्रॉसस्टॉक तंत्र को स्ट्रोक की स्थिति में और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता है; माइटोफैगी मार्गों में हेरफेर करने के लिए चिकित्सीय लक्ष्यों और दवा के विकास की और खोज की आवश्यकता है।

सिस्टैंच न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव

Cistanche एक पौधे का अर्क है जो अपने न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों के लिए जाना जाता है, और इसकी क्रिया के तंत्र में एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ और एंटीपैप्टोटिक प्रभाव शामिल माना जाता है। सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों से संबंधित कई प्रासंगिक परीक्षण और अनुप्रयोग मामले हैं, जिनमें शामिल हैं:

1. इन विट्रो अध्ययनों में: इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच अर्क ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके न्यूरॉन्स को तनाव-प्रेरित क्षति से बचाता है।

2. पशु अध्ययन: जानवरों के अध्ययन से पता चला है कि सेरेब्रल इस्किमिया, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट और न्यूरोटॉक्सिन के संपर्क में आने से सिस्टैंच न्यूरोनल क्षति से बचा सकता है।

3. मानव अध्ययन: मनुष्यों में सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पर सीमित नैदानिक ​​साक्ष्य हैं, लेकिन कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि यह संज्ञानात्मक कार्य में सुधार कर सकता है और उम्र से संबंधित स्मृति में गिरावट को कम कर सकता है।

लुओन शेन1†, किनयी गण1†, यूचेंग यांग1, सीजर रीस2, झेंग झांग1, शानशान जू3, तोंग्यु झांग4 * और चेंगमेई सन1,3 *

1 झेजियांग यूनिवर्सिटी-यूनिवर्सिटी ऑफ एडिनबर्ग इंस्टीट्यूट, स्कूल ऑफ मेडिसिन, झेजियांग यूनिवर्सिटी, हेनिंग, चीन,

2 वीए लोमा लिंडा हेल्थकेयर सिस्टम, लोमा लिंडा यूनिवर्सिटी, लोमा लिंडा, सीए, यूनाइटेड स्टेट्स,

3 उन्नत अध्ययन संस्थान, शेन्ज़ेन विश्वविद्यालय, शेन्ज़ेन, चीन, 4 न्यूरोसर्जरी विभाग, जुआनवू अस्पताल, राजधानी चिकित्सा विश्वविद्यालय, बीजिंग, चीन