सेरेब्रल इस्किमिया और इस्केमिया/रीपरफ्यूजन इंजरीⅡ में माइटोफैगी

इस्कीमिक-रीपरफ्यूजन इंजरी की पैथोफिजियोलॉजी (चित्र 2)

इस्केमिक स्ट्रोक का नैदानिक ​​वर्गीकरण

इस्केमिक स्ट्रोक, जिसे सेरेब्रल इस्किमिया के रूप में भी जाना जाता है, सभी स्ट्रोक मामलों का एक महत्वपूर्ण प्रकार है। यह रोग तब होता है जब रक्त के थक्के या सजीले टुकड़े मस्तिष्क की धमनियों को अवरुद्ध या संकीर्ण कर देते हैं। पैथोलॉजिकल स्थिति के आधार पर, इस्केमिक स्ट्रोक को कई उपप्रकारों में विभाजित किया जा सकता है: इंट्राक्रानियल धमनी स्टेनोसिस, तीव्र धमनी रोड़ा और पुरानी धमनी रोड़ा। इंट्राक्रैनियल धमनी स्टेनोसिस फैटी जमा के गठन के कारण धमनियों के संकुचन को संदर्भित करता है जिसे एथेरोस्क्लेरोटिक प्लेक कहा जाता है और पोत की दीवारों की समवर्ती मोटाई होती है।

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इंट्राक्रेनियल धमनियों में, मध्य सेरेब्रल धमनियों, बेसिलर धमनी, कैरोटिड धमनियों, और इंट्राक्रानियल वर्टेब्रल धमनियों सहित, संकुचित रक्त वाहिकाएं रक्त के प्रवाह को काफी कम कर सकती हैं, जिससे इस्केमिक घटना हो सकती है (चिमोविट्ज़ एट अल।, 2005; बनर्जी और चिमोविट्ज़, 2017)। इस्केमिक स्ट्रोक में इंट्राक्रानियल एथेरोस्क्लेरोसिस की भूमिका पर ध्यान केंद्रित करने वाला एक व्यवस्थित विश्लेषण इंगित करता है कि एथेरोस्क्लेरोसिस-उत्प्रेरण स्टेनोसिस को 30 प्रतिशत से अधिक वर्गीकृत किया गया है जो घातक मस्तिष्क रोधगलन का कारण हो सकता है (मज़ीघी एट अल।, 2008)। एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका थ्रोम्बोजेनिक है। एक बार जब इसकी टोपी फट जाती है, तो धमनियों को संकीर्ण या पूरी तरह से बंद करने के लिए एक अस्थिर थक्का बन सकता है। रक्त का थक्का जो प्रभावित स्थल को अवरुद्ध करता है, स्थानीय रूप से बन सकता है या कहीं और उत्पन्न हो सकता है, जैसे कि हृदय में, और संचार प्रणाली के माध्यम से आलिंगनबद्ध हो जाता है।

सजीले टुकड़े और थक्का एम्बोलिस्म का टूटना आमतौर पर तीव्र धमनी रोड़ा से जुड़ा होता है, जो घंटों के भीतर स्ट्रोक के लक्षणों को प्रकट करता है (मल्होत्रा ​​​​एट अल।, 2017)। रोड़ा भी पुराना हो सकता है (4 सप्ताह से अधिक समय तक) यदि मस्तिष्क सेरेब्रल हेमोडायनामिक्स को बदल देता है और कम धमनी रक्त आपूर्ति (सुंदरम एट अल।, 2017) के जवाब में संपार्श्विक परिसंचरण का निर्माण करके रक्त प्रवाह की भरपाई करता है। उस मामले में, पर्याप्त संपार्श्विक मुआवजे के साथ, रोग स्पर्शोन्मुख और सौम्य हो सकता है (पॉवर्स एट अल।, 2000); संपार्श्विक संचलन से पर्याप्त मुआवजे के बिना जीर्ण रोड़ा अभी भी क्रोनिक सेरेब्रल हाइपोपरफ्यूजन का परिणाम हो सकता है, जिससे इस्केमिक रोधगलन हो सकता है। कुछ मामलों में, लंबे समय तक (3 महीने से अधिक) (डेलगाडो एट अल।, 2015) में लंबे समय तक अनायास पुनरावृत्ति हो सकती है।

इस्केमिक स्ट्रोक का प्रबंधन

प्रभावित धमनियों में रक्त के प्रवाह को ठीक करने के लिए थ्रोम्बोलिटिक एजेंटों और पुनरावर्तन प्रक्रियाओं को रीपरफ्यूजन रणनीतियों के रूप में विकसित किया जाता है। आमतौर पर, क्लिनिकल सेटिंग में स्ट्रोक के इन तीन उपप्रकारों के लिए अलग-अलग चिकित्सीय दृष्टिकोण दिए जाते हैं। तकनीकी सीमाओं के कारण, धमनियों के गंभीर स्टेनोसिस और तीव्र रोड़ा को सटीक रूप से अलग करना मुश्किल होता है (क्लीवर्ट एट अल।, 2006)। फिर भी, इष्टतम उपचार और बेहतर पूर्वानुमान के लिए सही निदान फायदेमंद हो सकता है। अंतःशिरा थ्रोम्बोलिसिस AIS रोगियों के लिए एकमात्र स्वीकृत चिकित्सा है और लक्षण शुरू होने के 3 घंटे के भीतर दी जा सकती है। हालांकि, गंभीर स्टेनोसिस और रोड़ा वाले रोगियों के लिए अकेले थ्रोम्बोलाइटिक चिकित्सा उपचार के नैदानिक ​​​​परिणामों ने अपेक्षित पूर्वानुमान और कम प्रभावकारिता (मोकिन एट अल।, 2012) से भी बदतर दिखाया है।

थक्के के विश्लेषण पर ध्यान केंद्रित करने वाले नैदानिक ​​​​परीक्षणों से पता चलता है कि अंतःशिरा थ्रोम्बोलाइटिक थेरेपी में रोगियों के बीच केवल 30-40 प्रतिशत की कम पुनरावर्तन दर है (चेन एट अल।, 2012)। आंतरिक कैरोटिड धमनी रोड़ा के लिए अंतःशिरा थ्रोम्बोलिसिस के नैदानिक ​​​​परिणामों का एक अन्य विश्लेषण बताता है कि अनुकूल परिणामों की दर 25 प्रतिशत है (मोकिन एट अल।, 2012)। इस प्रकार मध्यम या गंभीर स्टेनोसिस वाले रोगियों के लिए स्टेंटिंग या एंडटेरेक्टॉमी सहित पुनरोद्धार उपचार की सलाह दी गई है। अंतःशिरा थ्रोम्बोलिसिस की तुलना में, थ्रोम्बेक्टोमी प्राप्तकर्ताओं में ipsilateral स्ट्रोक की घटनाओं में काफी कमी आई है, जिसका अर्थ है बेहतर पूर्वानुमान। तीव्र रोड़ा (मोकिन एट अल।, 2012) के रोगियों में धमनी उपचार भी बेहतर परिणाम प्राप्त करते हैं। हालांकि, क्लिनिकल सेटिंग में, पूर्ण आईसीए रोड़ा के इलाज में कई लोगों द्वारा एंडेटेरेक्टॉमी को एक विकल्प नहीं माना जाता है क्योंकि यह ऑपरेशन अभी भी तकनीकी रूप से पोस्टऑपरेटिव थ्रोम्बस पीढ़ी को रोकने और एक अच्छा रोग का निदान (काओ एट अल।, 2007; चेन एट अल) बनाए रखने के लिए चुनौतीपूर्ण है। 2012; फैगियोली एट अल।, 2013)।

अब तक, पुरानी रोड़ा के लिए प्रभावी उपचार की तलाश जारी है। स्ट्रोक के जोखिम को कम करने के लिए रोगियों को एंटी-प्लेटलेट आक्रामकता दवाओं या अंतःशिरा ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर्स जैसे चिकित्सा उपचार दिए जा सकते हैं। एंडोटेरेक्टॉमी और स्टेंटिंग जैसे सर्जिकल दृष्टिकोणों का उपयोग पुरानी रोड़ा के इलाज में भी किया जा सकता है, हालांकि वे अभी भी कुछ कमियां दिखाते हैं। तीव्र रोड़ा की तरह, जटिल थक्का संगठन के मामलों में एंडोटेरेक्टोमी विफल हो सकती है, और पुरानी रोड़ा (थॉम्पसन एट अल।, 1986; जू एट अल।, 2018) के रोगियों में पुनरावर्तन की सफलता दर केवल 40 प्रतिशत प्राप्त करती है। हाइपोपरफ्यूज़न अभी भी उन रोगियों में होता है जो पुनरावर्तन उपचारों में रक्त के प्रवाह को बहाल करने में विफल रहे हैं, जिसके परिणामस्वरूप इस्केमिक घटनाओं की पुनरावृत्ति होती है (ग्रबब एट अल।, 1998)। इसके अलावा, स्टेंटिंग की प्रक्रिया में, जब स्टेंट जारी किया जाता है तो क्लॉट अलग हो सकता है, इंट्राक्रैनियल धमनी को अवरुद्ध कर सकता है और इसलिए पोस्ट-ऑपरेटिव जटिलताओं का कारण बन सकता है (जू एट अल।, 2018)।

इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट

रीकैनलाइजेशन थेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों में, रक्त प्रवाह की अचानक बहाली कभी-कभी हानिकारक हो सकती है, जिससे तथाकथित 'रीपरफ्यूजन इंजरी' हो सकती है। I/R चोट पूर्व इस्केमिक या एनोक्सिक ऊतकों को रक्त की आपूर्ति की अचानक वापसी के कारण ऊतक पुनर्ऑक्सीजन चोट को संदर्भित करता है। इस्केमिया चरण के दौरान, मानक कार्यात्मक आवश्यकताओं के नीचे रक्त की आपूर्ति ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की कमी का कारण बनेगी, जिससे प्रभावित क्षेत्रों में चयापचय संबंधी गड़बड़ी (इरी एट अल।, 2014) और भड़काऊ प्रतिक्रिया (जिन एट अल।, 2013) हो सकती है। इस प्रकार रक्त प्रवाह की बहाली को ऊतक के कार्य को बनाए रखने के लिए एक मौलिक उपचार माना गया है। रीपरफ्यूजन उपचारों पर अनुसंधान और नैदानिक ​​परीक्षणों के भार से पता चला है कि रीपरफ्यूजन थेरेपी, अंतःशिरा थ्रोम्बोलाइटिक एजेंटों और यांत्रिक थ्रोम्बेक्टोमी जैसे एंडोवास्कुलर हस्तक्षेप सहित, अपेक्षाकृत सुरक्षित हैं और एक संकीर्ण समय खिड़की के अंदर दिए जाने पर तीव्र इस्कीमिक स्ट्रोक (एआईएस) रोगियों की वसूली में मदद कर सकते हैं। (Kwiatkowski et al., 1999; Lees et al., 2010; Berkhemer et al., 2014; Jovin et al., 2015)।

हालांकि, रीपरफ्यूजन से पहले के इस्केमिक ऊतकों में माध्यमिक चोट भी लग सकती है क्योंकि पोषक तत्वों और ऑक्सीजन की पुन: आपूर्ति काफी आरओएस उत्पादन और संचय को ट्रिगर कर सकती है और इस बीच कैल्शियम होमियोस्टेसिस को बदल देती है, जिसके परिणामस्वरूप अत्यधिक ऑक्सीडेटिव तनाव और स्थानीय सूजन होती है। इस तरह के कोशिकीय परिवर्तन कोशिका क्षति का कारण बनते हैं और पूर्व इस्केमिक ऊतकों में कोशिका मृत्यु पथ को सक्रिय कर सकते हैं।

PI/R चोट की प्रक्रिया और क्रियाविधि (चित्र 2)

अत्यधिक ऑक्सीडेटिव तनाव I/R चोट में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है

ऑक्सीडेटिव तनाव मुक्त कणों और एंटीऑक्सीडेंट क्षमता के बीच संतुलन में गड़बड़ी है, और यह अक्सर तब होता है जब आरओएस का उत्पादन एंटीऑक्सीडेंट रक्षा से अधिक हो जाता है। इस्केमिक चरण में, कम ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति के साथ बाधित रक्त प्रवाह एरोबिक से अवायवीय में माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में बदलाव को प्रेरित करता है, इस प्रकार कोशिकाओं में एटीपी और एंटीऑक्सीडेटिव एजेंटों की कम सांद्रता पैदा करता है। इस्केमिक ऊतक में बाद में रक्त प्रवाह की वापसी माइटोकॉन्ड्रियल एरोबिक श्वसन के पुनर्सक्रियन का कारण बन सकती है और इस प्रकार आरओएस का उत्पादन बढ़ा सकती है। एंटीऑक्सीडेटिव एजेंटों के घटे हुए स्तर के कारण, रीपरफ्यूजन अवधि के दौरान ऑक्सीकरण एंटीऑक्सीडेशन से अधिक हो जाता है, जिससे ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ जाता है।

ज़ैंथिन ऑक्सीडेज सिस्टम, NADPH ऑक्सीडेज सिस्टम, नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) सिंथेज़ सिस्टम और माइटोकॉन्ड्रिया इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन सहित एंजाइम सिस्टम मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव की घटना में शामिल होते हैं। सामान्य कोशिकाओं में, प्यूरीन चयापचय एटीपी को इनोसाइन में परिवर्तित करने से शुरू होता है, जिसमें डीमिनेज और न्यूक्लियोटाइडेस की भागीदारी होती है, इसके बाद हाइपोक्सैन्थिन में इसका और परिवर्तन होता है। हाइपोक्सैंथिन का ज़ैंथिन और ज़ैंथिन से यूरिक एसिड का ऑक्सीकरण बाद में होता है, और ज़ैंथिन डिहाइड्रोजनेज (XDH) और ज़ैंथिन ऑक्सीडेज़ (XOD) इन दो ऑक्सीकरण प्रक्रियाओं में अलग-अलग कार्य करते हैं। एक्सडीएच एनएडीएच का उत्पादन करने के लिए एक इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता के रूप में एनएडी प्लस का उपयोग करता है, और इस्किमिया राज्य एक्सओडी में अपनी पारी को प्रेरित कर सकता है जो एक स्वीकर्ता के रूप में ओ2 का उपयोग करता है (किनुटा एट अल।, 1989)। रक्त प्रवाह और ऑक्सीजन की बहाली प्यूरीन चयापचय में ऑक्सीकरण प्रक्रिया को उत्तेजित कर सकती है। चूँकि XOD के स्तर को पहले बढ़ावा दिया जाता है, रिपरफ्यूजन चरण में यूरिक एसिड का निर्माण अत्यधिक प्रतिक्रियाशील सुपरऑक्साइड आयन (O2−) के उत्पादन के साथ होता है। सुपरऑक्साइड को बाद में हाइड्रोजन पेरोक्साइड (H2O2) और हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (OH•) में स्थानांतरित किया जा सकता है, जो आगे ऑक्सीडेटिव तनाव को उत्तेजित करता है और क्षति का कारण बनता है। NADPH ऑक्सीडेज ROS का प्राथमिक स्रोत है। वे NADPH को NADP प्लस में ऑक्सीकृत करते हैं और इलेक्ट्रॉनों को O2 में वितरित करते हैं, इस प्रकार सुपरऑक्साइड या H2O2 उत्पन्न करते हैं।

NADPH ऑक्सीडेज के Nox/Duox परिवार को I/R चोट के दौरान ROS उत्पादन में शामिल होने की सूचना दी गई है (वांग एट अल।, 2006; सिमोन एट अल।, 2014)। Nox2 स्ट्रोक में होने वाली I/R चोट पर केंद्रित रहा है। नॉक्स सबयूनिट-कमी वाले चूहों और एपोकिनिन (एक एनओएक्स 2 अवरोधक) प्रेट्रीटमेंट शो के साथ चूहों में उल्लेखनीय रूप से कम मात्रा में कमी आई है और स्ट्रोक के नैदानिक ​​​​परिणाम में सुधार हुआ है (चेन एट अल।, 2009; जैकमैन एट अल।, 2009), यह सुझाव देते हुए कि एनओएक्स-प्रेरित आरओएस एक भूमिका निभाता है। I/R चोट में महत्वपूर्ण भूमिका। तुरंत आरओएस का उत्पादन करने के अलावा, एनएडीपीएच ऑक्सीडेज भी एनओ सिंथेस सिस्टम को उत्तेजित करके आरओएस उत्पादन को नियंत्रित कर रहे हैं। एनओ, जिसे एंडोथेलियम-व्युत्पन्न आराम कारक के रूप में भी जाना जाता है, तीन स्रोतों के नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनओएस) द्वारा एल-आर्जिनिन से बनाया जाता है: न्यूरॉन एनओएस (एनएनओएस), इंड्यूसिबल एनओएस (आईएनओएस), और एंडोथेलियल एनओएस (ईएनओएस)। NO की भूमिका परिवर्तनशील है: यह आम तौर पर एक एंटी-ऑक्सीडेंट एजेंट के रूप में काम करता है, लेकिन सुपरऑक्साइड ऑयन के साथ इसकी बातचीत से पेरोक्सीनाइट्राइट (ONOO−) (Marla et al., 1997) का निर्माण हो सकता है। NADPH ऑक्सीडेज द्वारा बनाया गया ROS टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन (BH4) को ऑक्सीकृत कर सकता है, जो एक आवश्यक कोफ़ेक्टर है जो eNOS गतिविधि की मध्यस्थता करता है। BH4 ऑक्सीकरण बाद में eNOS के अयुग्मन को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप NO उत्पादन में कमी आती है और eNOS से ONOO− उत्पादन में वृद्धि होती है (Landmesser et al., 2003)।

माइटोकॉन्ड्रिया ऑक्सीडेटिव तनाव निर्माण, क्रिया और चोट की प्रमुख साइट हैं। ईटीसी से आरओएस उत्पन्न किया जा सकता है। इस्केमिया में, सेलुलर तनाव ईटीसी में ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण प्रोटीन के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों को प्रेरित कर सकता है, जिससे वे पुनः ऑक्सीकरण के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाते हैं (प्रबु एट अल।, 2006)। बाधित ईटीसी परिसरों के परिणामस्वरूप उच्च माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता हो सकती है, सकारात्मक रूप से अधिक आरओएस पीढ़ी (प्रबु एट अल।, 2006) के साथ जुड़ा हुआ है। बढ़ा हुआ ऑक्सीडेटिव तनाव माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित कर सकता है और ईटीसी को और नुकसान पहुंचा सकता है, जिससे बाद में अधिक आरओएस पीढ़ी (इंडो एट अल।, 2007) हो सकती है। बहिर्जात उत्पत्ति और माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस पीढ़ी से आरओएस से माइटोकॉन्ड्रिया डीएनए क्षति हो सकती है (इंडो एट अल।, 2007)। इसके अलावा, बहुत अधिक ऑक्सीडेटिव तनाव सेलुलर क्षति या मृत्यु (चित्र 2) कर सकता है।

कैल्शियम अधिभार: इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट में एक और गड़बड़ी

विभिन्न स्रोतों के कारण होने वाले ऑक्सीडेटिव तनाव के अलावा, कैल्शियम अधिभार, और असामान्य रूप से बढ़ा हुआ इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस स्तर अन्य प्रमुख पैथोलॉजिकल है जो रीपरफ्यूजन चोट में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस्किमिया में अवायवीय श्वसन इंट्रासेल्युलर पीएच को कम करता है; इस प्रकार, ना प्लस / एच प्लस एक्सचेंजर (एनएचई) पीएच को बनाए रखने के लिए ना प्लस के प्रवाह की अनुमति देता है। एनएचई आम तौर पर इस्किमिया के दौरान निष्क्रिय होता है, लेकिन इसकी गतिविधि को रीपरफ्यूजन के दौरान बढ़ाया जा सकता है, जिससे एक बड़ा ना प्लस प्रवाह (एलेन और जिओ, 2003) हो सकता है। इस्किमिया में एटीपी का निचला स्तर भी ऊर्जा-निर्भर Na प्लस पंपों की गतिविधि को कमजोर करता है, जिसके परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर Na प्लस का उच्च स्तर होता है।

1987 में एक अध्ययन ने सुझाव दिया कि पूर्ववर्ती सोडियम असंतुलन एक ऊर्जा-पुनर्पूर्ति Na प्लस लोडिंग मॉडल (ग्रिनवल्ड और ब्रोसनाहन, 1987) का उपयोग करके कैल्शियम अधिभार का कारण हो सकता है। ऑक्सीजन की बहाली पर सामान्य Na प्लस बैलेंस पर लौटने में विफल रहने से Na प्लस / Ca2 प्लस एक्सचेंजर (NCX) के कार्य को बढ़ावा मिल सकता है जो इंट्रासेल्युलर Na प्लस स्तर के प्रति संवेदनशील है, इस प्रकार उच्च Ca2 प्लस प्रवाह की ओर अग्रसर होता है। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) या गोल्गी उपकरण (चामी एट अल।, 2008) सहित एक आंतरिक स्रोत से कैल्शियम अधिभार भी उन्नत सीए 2 प्लस रिलीज और सीमित सीए 2 प्लस तेज से प्रेरित है। माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा Ca2 प्लस का प्रचारित उत्थान बाद में साइटोसोलिक कैल्शियम अधिभार (ब्रूक्स एट अल।, 2004) के बाद होता है। साइटोसोलिक और माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम अधिभार विभिन्न तरीकों से सेलुलर क्षति का कारण बन सकता है, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन (वांग एम। एट अल।, 2015) को बाधित करना, आरओएस उत्पादन (झू एट अल।, 2018) को बढ़ावा देना, और कोशिका मृत्यु को प्रेरित करना (बोहेनिंग एट अल।) शामिल है। 2004; झू एट अल।, 2018) (चित्र 2)।

मिटोकआई/आर चोट में होंड्रिया-आश्रित कोशिका मृत्यु

बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव और कैल्शियम अधिभार सहित सेलुलर विकल्प, माइटोकॉन्ड्रिया की भागीदारी के साथ एपोप्टोसिस को जन्म दे सकते हैं। यह प्रक्रिया माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र (mPTP) द्वारा नियंत्रित माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता में परिवर्तन द्वारा शुरू की जाती है। mPTP की गतिविधि माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स Ca2 प्लस स्तर द्वारा मध्यस्थ होने की संभावना है, और साइटोसोलिक कैल्शियम अधिभार से उत्पन्न माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम अधिभार mPTP (कियान एट अल।, 1999) के उद्घाटन की सुविधा प्रदान कर सकता है। I/R चोट के दौरान ROS उत्पादन, विशेष रूप से हाइड्रॉक्सिल रेडिकल्स और हाइड्रोजन पेरोक्साइड, को भी mPTP ओपनिंग (Assaly et al., 2012) में अपरिहार्य पाया गया है। पारगम्य झिल्ली प्रो-एपोप्टोटिक बीसीएल -2 परिवार के सदस्यों BAX और BAK को माइटोकॉन्ड्रिया झिल्ली (वी एट अल।, 2000; किर्कलैंड एट अल।, 2002) के सक्रियण और सम्मिलन की अनुमति देता है।

यह माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोक्रोम c सहित माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन को माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोसोल में स्थानांतरित करने में मदद करता है, इसके बाद साइटोक्रोम c और दो कॉफ़ेक्टर्स, एपोप्टोटिक प्रोटीज़ एक्टिवेटिंग फ़ैक्टर 1 (APAF -1) और प्रो-कैस्पेज़ -9 के बीच बातचीत होती है। एपोप्टोसोम का निर्माण करता है, जो अंततः कैसपेज़-9-कैस्पेज़-3 को सक्रिय करता है, प्रोटियोलिटिक घटनाओं और डीएनए विखंडन के साथ सेल डेथ पाथवे का संकेत देता है (ब्रॉटन एट अल।, 2009)। इस मार्ग को कस्पासे-निर्भर एपोप्टोटिक मार्ग कहा जाता है। एक और सेल डेथ पाथवे, कैसपेस-इंडिपेंडेंट एपोप्टोसिस को तब सक्रिय किया जा सकता है जब सेलुलर ऊर्जा समाप्त हो रही हो (डौगस एट अल।, 2000)। पॉली (ADP-राइबोस) पोलीमरेज़ -1 (PARP -1) एक परमाणु एंजाइम है जो मार्ग के अपस्ट्रीम (यू एट अल।, 2002) का पता लगाता है।

ROS-प्रेरित डीएनए क्षति PARP -1 अति सक्रियता को ट्रिगर कर सकती है, जिसमें NAD प्लस का उपयोग किया जाता है, इस प्रकार ऊर्जा भंडारण में कमी आती है। यू एट अल। (2002) ने यह भी पाया कि PARP -1 सक्रियण माइटोकॉन्ड्रियल इंटरमेम्ब्रेन से नाभिक तक अपने डाउनस्ट्रीम लक्ष्य एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक (AIF, एक माइटोकॉन्ड्रियल फ्लेवोप्रोटीन) की रिहाई का कारण बन सकता है, जिससे क्रोमैटिन संघनन और बड़े पैमाने पर डीएनए विखंडन हो सकता है। . अध्ययनों ने संकेत दिया है कि एआईएफ का प्रत्यक्ष डीएनए विखंडन प्रभाव नहीं है (सुसिन एट अल।, 1999; वांग एट अल।, 2002)। इस प्रकार, इस प्रक्रिया के दौरान संभवतः इसे डाउनस्ट्रीम इफेक्टर की आवश्यकता होती है। अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि एंडोन्यूक्लिज़ जी एआईएफ के साथ बातचीत कर सकता है और डीएनए विखंडन (वांग एट अल।, 2002; ली एट अल।, 2005) का कारण बन सकता है, हालांकि उनकी बातचीत अभी भी स्पष्ट नहीं है। PARP-1-प्रेरित कोशिका मृत्यु एक अद्वितीय कोशिका मृत्यु मार्ग है। यह आमतौर पर एपोप्टोसिस की विशेषताओं को प्रदर्शित करता है, और इसे कुछ शोधकर्ताओं द्वारा नेक्रोटिक भी माना जाता है क्योंकि क्लासिक एपोप्टोसिस ऊर्जा-निर्भर है (हा और स्नाइडर, 1999)।

Tमस्तिष्क I/R चोट के प्रति संवेदनशील है

I/R चोट मस्तिष्क, हृदय, कंकाल की मांसपेशियों और गुर्दे सहित कई अंगों और ऊतकों में हो सकती है। इन क्षेत्रों में I/R चोट द्वारा कुछ सामान्य विशेषताएं साझा की जाती हैं, जिनमें ROS का ऊंचा उत्पादन, कैल्शियम अधिभार, सूजन और mPTP का खुलना शामिल है। फिर भी, अंग-विशिष्ट विशेषताएँ विभिन्न अंगों में I/R चोट की गंभीरता को प्रभावित कर सकती हैं। मस्तिष्क, वह अंग जहां इस्किमिया के बाद 20 मिनट के भीतर अपरिवर्तनीय क्षति होती है और एक संकीर्ण समय खिड़की (आमतौर पर 3-4.5 घंटे) रीपरफ्यूजन थेरेपी के लिए दी जा सकती है, I/R चोट के लिए अतिसंवेदनशील माना जाता है (ऑर्डी एट अल।, 1993)। .

मस्तिष्क में आरओएस ज्यादातर मेटाबॉलिक रूप से सक्रिय क्षेत्र के रूप में अन्य एंजाइमैटिक आरओएस स्रोतों के बजाय माइटोकॉन्ड्रिया से उत्पन्न होता है। मस्तिष्क कुल शरीर ऑक्सीजन की खपत का 20 प्रतिशत से अधिक का खाता है, लेकिन अन्य अंगों की तुलना में अपेक्षाकृत कम एंटीऑक्सीडेटिव एजेंट स्तर के साथ, यह ऑक्सीडेटिव तनाव (मार्कस्बेरी और लोवेल, 2007; दामले एट अल।, 2009; कलोगेरिस एट अल। , 2012)। इसके अलावा, मस्तिष्क में संचित लेबिल आयरन H2O2 के साथ अत्यधिक प्रतिक्रियाशील •OH उत्पन्न करने के लिए प्रतिक्रिया कर सकता है। यह प्रतिक्रिया मस्तिष्क में बड़े पैमाने पर संचित पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड के ऑक्सीकरण और पेरोक्सीडेशन को उत्तेजित करती है, जिससे और भी अधिक ऑक्सीडेटिव तनाव होता है (फेरेटी एट अल।, 2008)। I/R चोट के लिए मस्तिष्क की संवेदनशीलता के कारण, स्ट्रोक के इलाज में मस्तिष्क को रीपरफ्यूजन चोट को रोकने के लिए लक्ष्य खोजना महत्वपूर्ण है।

इस्केमिक स्ट्रोक में चिकित्सीय समय खिड़की का विस्तार: विलंबित पुनरावर्तन

जितनी जल्दी हो सके अवरोधित पोत के सफल पुन:करण को एआईएस उपचार के महत्वपूर्ण सिद्धांत के रूप में व्यापक रूप से स्वीकार किया गया है। दुर्भाग्य से, कई वर्षों के लिए, अधिकांश एआईएस रोगियों को एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की के कारण प्रभावी पुनरावर्तन चिकित्सा प्राप्त करने से रोका गया था। हाल के वर्षों में, नैदानिक ​​​​परीक्षणों की एक श्रृंखला ने संकेत दिया है कि विलंबित पुनरावर्तन अभी भी एक विस्तारित चिकित्सीय खिड़की के दौरान इस्केमिक दिमाग में लाभ हो सकता है, 24 घंटे से अधिक, कई दिनों तक, और लक्षण शुरू होने के 1 महीने से भी अधिक समय तक [कांग द्वारा समीक्षा] और अन्य। (2020)]। नैदानिक ​​रूप से, इमेजिंग तकनीकों में प्रगति ने AIS में मस्तिष्क के ऊतकों और पोत की स्थिति के बेहतर लक्षण वर्णन की अनुमति दी है। ब्रेन इस्किमिया के मार्कर परफ्यूजन-वेटेड इमेजिंग/डिफ्यूजन-वेटेड इमेजिंग (PWI/DWI) मिसमैच और DWI/फ्लुइड-एटेन्यूएटेड इनवर्जन रिकवरी (DWI/FLAIR) मिसमैच ऑन मैग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग (MRI) द्वारा निर्देश दिए जाते हैं।

पीडब्ल्यूआई या कंप्यूटेड टोमोग्राफी (सीटी) परफ्यूजन (सीटीपी) स्कैनिंग के साथ एमआरआई स्कैनिंग विभिन्न हाइपोपरफ्यूजन स्तर दिखाती है। इन विकासों को देखते हुए, इंट्रावास्कुलर इंटरवेंशनल उपकरणों में प्रगति के साथ, कुछ रोगियों में पुनरावर्तन समय खिड़की का विस्तार संभव है। यादृच्छिक अध्ययनों में वृद्धि ने प्रदर्शित किया है कि विलंबित पुनर्नवीकरण का 90-दिन के परिणामों पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है। एंडोवास्कुलर मैकेनिकल थ्रोम्बेक्टोमी के दो उच्च-गुणवत्ता, यादृच्छिक नियंत्रित क्लिनिकल परीक्षण (DAWN और DEFUSE 3) ने बताया कि इमेजिंग मिसमैच के आधार पर चयनात्मक विलंबित पुनरावर्तन ने रोगियों के 90-दिन के परिणामों में सुधार किया, भले ही लक्षण शुरू होने के बाद 16-24 घंटे में प्रदर्शन किया गया हो। (रागोश्के-शुम्म और वाल्टर, 2018)। सारांश में, I/R चोट के जोखिम के बावजूद, जो पुनर्नवीकरण के लिए विलंबित समय बिंदु के साथ बढ़ सकता है, विलंबित पुनरावर्तन अभी भी रोगियों के एक निश्चित उपप्रकार के लिए फायदेमंद है।

सिस्टैंच न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव

Cistanche एक पौधे का अर्क है जो अपने न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों के लिए जाना जाता है, और इसकी क्रिया के तंत्र में एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ और एंटीपैप्टोटिक प्रभाव शामिल माना जाता है। सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों से संबंधित कई प्रासंगिक परीक्षण और अनुप्रयोग मामले हैं, जिनमें शामिल हैं:

1. इन विट्रो अध्ययनों में: इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच अर्क ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करके न्यूरॉन्स को तनाव-प्रेरित क्षति से बचाता है।

2. पशु अध्ययन: जानवरों के अध्ययन से पता चला है कि सेरेब्रल इस्किमिया, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट और न्यूरोटॉक्सिन के संपर्क में आने से सिस्टैंच न्यूरोनल क्षति से बचा सकता है।

3. मानव अध्ययन: मनुष्यों में सिस्टैंच के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पर सीमित नैदानिक ​​साक्ष्य हैं, लेकिन कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि यह संज्ञानात्मक कार्य में सुधार कर सकता है और उम्र से संबंधित स्मृति में गिरावट को कम कर सकता है।

लुओन शेन1†, किनयी गण1†, यूचेंग यांग1, सीजर रीस2, झेंग झांग1, शानशान जू3, तोंग्यु झांग4 * और चेंगमेई सन1,3 *

1 झेजियांग यूनिवर्सिटी-यूनिवर्सिटी ऑफ एडिनबर्ग इंस्टीट्यूट, स्कूल ऑफ मेडिसिन, झेजियांग यूनिवर्सिटी, हेनिंग, चीन,

2 वीए लोमा लिंडा हेल्थकेयर सिस्टम, लोमा लिंडा यूनिवर्सिटी, लोमा लिंडा, सीए, यूनाइटेड स्टेट्स,

3 उन्नत अध्ययन संस्थान, शेन्ज़ेन विश्वविद्यालय, शेन्ज़ेन, चीन, 4 न्यूरोसर्जरी विभाग, जुआनवू अस्पताल, राजधानी चिकित्सा विश्वविद्यालय, बीजिंग, चीन