मूड के लक्षण और क्रोनिक थकान सिंड्रोम, रिलैप्सिंग-रिमिटिंग मल्टीपल स्केलेरोसिस के कारण, एरिथ्रॉन भाग 2 में प्रतिरक्षा सक्रियण और विपथन के साथ जुड़े हुए हैं।

3.1.2. इम्यून बायोमार्कर द्वारा एमएस की विकलांगता और गंभीरता की भविष्यवाणी

सिस्टैंच एक थकान-विरोधी और सहनशक्ति बढ़ाने वाले के रूप में कार्य कर सकता है, और प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैंच ट्यूबुलोसा का काढ़ा प्रभावी रूप से वजन उठाने वाले तैराकी चूहों में क्षतिग्रस्त यकृत हेपेटोसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है, एनओएस 3 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, और हेपेटिक ग्लाइकोजन को बढ़ावा दे सकता है। संश्लेषण, इस प्रकार थकान-रोधी प्रभावकारिता बढ़ाता है। फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड से भरपूर सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क सीरम क्रिएटिन कीनेज, लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज और लैक्टेट के स्तर को काफी कम कर सकता है, और आईसीआर चूहों में हीमोग्लोबिन (एचबी) और ग्लूकोज के स्तर को बढ़ा सकता है, और यह मांसपेशियों की क्षति को कम करके थकान-विरोधी भूमिका निभा सकता है। और चूहों में ऊर्जा भंडारण के लिए लैक्टिक एसिड संवर्धन में देरी हो रही है। कंपाउंड सिस्टैंच ट्यूबुलोसा टैबलेट ने वजन वहन करने वाले तैराकी के समय को काफी लंबा कर दिया, हेपेटिक ग्लाइकोजन रिजर्व में वृद्धि की, और चूहों में व्यायाम के बाद सीरम यूरिया स्तर को कम कर दिया, जिससे इसका थकान-विरोधी प्रभाव दिखा। सिस्टैंचिस का काढ़ा व्यायाम करने वाले चूहों में सहनशक्ति में सुधार कर सकता है और थकान को दूर करने में तेजी ला सकता है, और लोड व्यायाम के बाद सीरम क्रिएटिन कीनेस की ऊंचाई को भी कम कर सकता है और व्यायाम के बाद चूहों के कंकाल की मांसपेशियों की संरचना को सामान्य रख सकता है, जो इंगित करता है कि इसका प्रभाव है शारीरिक शक्ति को बढ़ाने वाला और थकान दूर करने वाला। सिस्टैंचिस ने नाइट्राइट-जहर वाले चूहों के जीवित रहने के समय को भी काफी बढ़ा दिया और हाइपोक्सिया और थकान के खिलाफ सहनशीलता को बढ़ाया।

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सभी प्रतिभागियों पर प्रतिगमन #1 और #2 का प्रदर्शन किया गया (तालिका 3) और यह दर्शाता है कि पीसी विकलांगताओं में भिन्नता (42.2%) का एक महत्वपूर्ण हिस्सा Th1, CIRS और Th द्वारा समझाया जा सकता है। }एक्सिस। फिर भी, एमएस रोगियों के चयनित समूह के भीतर, ऐसा कोई सहसंबंध स्थापित नहीं किया जा सका। प्रतिगमन #2 प्रदर्शित करता है कि टी-सेल वृद्धि, सीआईआरएस, और टीएच1 एमएस में भिन्नता (53.3%) की एक महत्वपूर्ण मात्रा को समझा सकते हैं, जिसमें सभी भविष्यवक्ता सकारात्मक रूप से जुड़े हुए हैं। चित्र 1 Th1 प्रोफ़ाइल पर MS स्कोर का आंशिक प्रतिगमन दिखाता है। एमएस वाले रोगियों के चयनित समूह में, एमएस स्कोर में 17.8% भिन्नता की भविष्यवाणी Th1 और CIRS कार्यों द्वारा संयुक्त रूप से की गई थी। संयुक्त अध्ययन समूह में, हमने पीसी _आरबीसी और पीसी_विकलांगताओं (आर {{20}} −0.264, पी {) के बीच महत्वपूर्ण व्युत्क्रम सहसंबंध पाया। {23}}.011, एन=93) और पीसी_एमएसएसएस (आर=−0.251, पी=0.015, एन=93)। फिर भी, तालिका 3 में दिखाए गए एकाधिक प्रतिगमन विश्लेषणों में ये प्रभाव और पीसी _ आरबी सूचकांक महत्वपूर्ण नहीं थे।

3.1.3. एरिथ्रोन वेरिएबल्स और प्रतिरक्षा सूचकांकों द्वारा न्यूरोसाइकियाट्रिक (एनपी) लक्षणों की भविष्यवाणी

हमने निर्भर चर के रूप में न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों और पीसी {{{{10 }}आरबीसी, पीसी {{1}आरबीसी सूचकांकों और प्रतिरक्षा प्रोफाइल को व्याख्यात्मक चर (तालिका 4) के रूप में प्रतिगमन विश्लेषण किया। प्रतिगमन #1 से पता चलता है कि पीसी _ पीपी में विचरण (50.6%) का एक बड़ा हिस्सा Th {{7} अक्ष, श्वेत रक्त कोशिकाओं की गिनती (डब्ल्यूबीसी), सीआईआरएस (सभी सकारात्मक रूप से जुड़े हुए) द्वारा समझाया गया था, और पीसी_आरबीसी (विपरीत रूप से संबद्ध)। इस प्रतिगमन विश्लेषण में सेक्स के जबरन प्रवेश से पता चला कि सेक्स महत्वपूर्ण नहीं था (टी=−0.52, पी=0.607) और पीसी {{14}आरबीसी महत्वपूर्ण रहा (टी {{15) }} −2.55, पी=0.013). चित्र 2 और 3 क्रमशः Th{23}अक्ष और PC{24}}RBC पर PC{22}}PP का आंशिक प्रतिगमन दर्शाते हैं। इसके अलावा, विश्लेषण में एमएसएसएस की जबरन प्रविष्टि (प्रतिगमन #2) से पता चलता है कि पीसी _पीपी में 56.3% भिन्नता को एमएसएसएस, डब्ल्यूबीसी, टी-सेल वृद्धि (सकारात्मक रूप से संबद्ध), और सेक्स द्वारा समझाया गया था। प्रतिगमन #3 से पता चलता है कि जब हमने केवल रोगियों को शामिल किया, तो पीसी_पीपी में 17.1% भिन्नता को डब्ल्यूबीसी (पॉजिटिव एसोसिएशन) और पीसी_आरबीसी (व्युत्क्रम एसोसिएशन) द्वारा समझाया जा सकता था। सेक्स में प्रवेश करने के बाद ये संबंध महत्वपूर्ण बने रहे, जो महत्वपूर्ण नहीं था (टी=0.52, पी=0.603)। प्रतिगमन #4 से #9 जनसांख्यिकीय डेटा के प्रभावों की अनुमति देते हुए, साइटोकिन्स और आरबीसी प्रोफाइल पर विभिन्न उपडोमेन स्कोर के प्रतिगमन को दिखाते हैं। उच्चतम प्रभाव का आकार शुद्ध मनोदैहिक लक्षणों के लिए स्थापित किया गया था, जिससे पता चला कि इसके 50.3% भिन्नता को Th17-अक्ष, WBCs, CIRS (सभी सकारात्मक रूप से जुड़े), और लिंग (प्रतिगमन #4) द्वारा समझाया जा सकता है। पीसी_आरबीसी ने शुद्ध मनोदैहिक, थकान और नींद डोमेन को छोड़कर सभी उपडोमेन पर महत्वपूर्ण प्रभाव दिखाया। प्रतिगमन विश्लेषण में सेक्स के जबरन प्रवेश के बाद भी ये प्रभाव महत्वपूर्ण बने रहे। थकान में भिन्नता का एक बड़ा हिस्सा (41.7%) न्यूरोटॉक्सिसिटी, लिंग और सीआईआरएस द्वारा समझाया गया था। चित्र 4 न्यूरोटॉक्सिसिटी पर थकान के आंशिक प्रतिगमन को दर्शाता है।

3.2. ओवरफ़िफ़िट रोकथाम के साथ स्वचालित रैखिक मॉडलिंग विश्लेषण के परिणाम

तालिका 5 पीसी{1}}विकलांगताओं, पीसी{2}}पीपी, और आश्रित चर के रूप में उपडोमेन स्कोर, और सीरम एरिथ्रोन चर, डब्लूबीसी, के साथ स्वचालित रैखिक मॉडलिंग (ओवरफिट रोकथाम मानदंड के साथ सर्वोत्तम उपसमूह) के परिणाम दिखाती है। उम्र, लिंग, बीएमआई और धूम्रपान की अनुमति देते हुए साइटोकिन्स, केमोकाइन और वृद्धि कारक व्याख्यात्मक चर के रूप में। रिग्रेशन #1 से पता चलता है कि पीसी विकलांगताओं के सबसे अच्छे भविष्यवक्ता आईएफएन-, आईएल -17, और एसआईएल-आरए (सभी सकारात्मक रूप से जुड़े हुए) हैं, जो एक साथ पीसी विकलांगताओं में 45.9% भिन्नता की व्याख्या करते हैं। प्रतिगमन #2 ने संकेत दिया कि पीसी _ पीपी स्कोर में 47.4% विचरण को डब्ल्यूबीसी, आईएल -10, आईएल -6 (सकारात्मक रूप से), और पीसी _ आरबीसी द्वारा समझाया जा सकता है (विपरीत रूप से)। उपडोमेन स्कोर के सबसे अच्छे भविष्यवक्ता WBC और IFN-, IL-4, IL{18}}, IL{19}}, IL{20}}, TNF-, MIP1A, MCP1 सहित विभिन्न साइटोकिन्स थे। (सभी सकारात्मक), और पीसी_आरबीसी और एसआईएल-1आरए (दोनों विपरीत)।

4। चर्चा

4.1. प्रेषण चरण में प्रतिरक्षा प्रोफ़ाइल

वर्तमान शोध की पहली प्रमुख खोज यह है कि प्रेषित आरआरएमएस रोगियों का एक महत्वपूर्ण अनुपात (50.9%) सक्रिय आईआरएस और सीआईआरएस, एम 1, टीएच 1, टीएच 17 और टी-सेल विकास कारक प्रोफाइल दिखाता है। इसके अलावा, हमने स्थापित किया कि बढ़े हुए IFN- और IL-17 और बढ़े हुए CIRS संकेतकों के साथ Th1 और Th{7}}अक्ष सक्रियण का संयोजन MSसंबंधित विकलांगताओं से जुड़ा है। इस प्रकार, उपचारित रोगियों का एक अनुपात बढ़ी हुई न्यूरोटॉक्सिक क्षमता के साथ चल रही सामान्यीकृत प्रतिरक्षा-भड़काऊ प्रक्रिया को दर्शाता है, जो दर्शाता है कि आरआरएमएस के पैथोफिज़ियोलॉजिकल कारक उपचार के बावजूद अभी भी सक्रिय हैं, उदाहरण के लिए, बीटाफेरोन (आईएफएन -1 ) और नटालिज़ुमाब .

वर्तमान निष्कर्ष पिछले परिणामों का विस्तार करते हैं, जिसमें बताया गया है कि टीएनएफ-, आईएल -10, एसआईएल-आरए और आईआरएस के अन्य घटकों सहित केंद्रीय और परिधीय Th -1 / Th -2 साइटोकिन्स की महत्वपूर्ण ऊंचाई /सीआईआरएस आरआरएमएस रोगियों में देखा जाता है जो छूट चरण में हैं [51,52]। कल्लौर एट अल. प्रेषित एमएस रोगियों में Th1, Th2 और Th17 साइटोकिन्स के बीच असंतुलन का पता चला [53]। हॉलिफ़िल्ड एट अल। प्रेषित एमएस रोगियों के परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में टीजीएफ- और आईएफएन-, आईएल -1, टी-सेल माइटोजेन (पीएचए), और माइलिन मूल प्रोटीन में काफी कमी की सूचना दी गई है [54]। यह सुझाव दिया गया था कि सक्रिय चरण असामान्य साइटोकिन प्रोफाइल [18] के संदर्भ में छूट चरण से भिन्न होता है। उदाहरण के लिए, आरआरएमएस के रिलैप्स चरण के दौरान (24 घंटे या उससे अधिक समय तक बने रहने वाले नए या बिगड़ते लक्षणों के रूप में परिभाषित, जो पिछले रिलैप्स के कम से कम 30 दिन बाद दिखाई देते हैं), टीजीएफ - 1 काफी कम हो गया था, जबकि इस साइटोकिन को रिमिशन चरण में बढ़ाया गया था। , अपग्रेडेड सीआईआरएस और ट्रेग गतिविधियों को दर्शाता है [55-58]। इसके अलावा, रिलैप्स चरण [59,60] के दौरान एमएस रोगियों के सीएसएफ में व्यक्त Th17 लिम्फोसाइटों को व्यक्त करने वाले IFN - - में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ Th17 को अपग्रेड किया गया है। इसके अलावा, बढ़ा हुआ Th17 अक्सर आरआरएमएस [61] में देखा जाता है, और आईएल {{29} ए और आईएल -17 एफ रिलैप्स की संख्या से जुड़े होते हैं [62]।

रेमिटेड चरण के दौरान अपग्रेड किए गए एम1, थ1, और थ{2}}अक्ष प्रोफाइल और आईएफएन-उत्पादन के साथ चल रही आईआरएस/सीआईआरएस प्रतिक्रिया रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) और क्रोनिक न्यूरोटॉक्सिसिटी के टूटने में योगदान कर सकती है [63], और, इस प्रकार, डिमाइलिनेशन। बीबीबी [64] की क्षतिग्रस्त मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में परिधीय सूजन मध्यस्थों के प्रवास से सीएनएस न्यूरोइन्फ्लेमेशन बढ़ सकता है। इसके अलावा, प्रतिरक्षा सक्रियण, या तो आईआरएस या सीआईआरएस, वायरल पुनर्सक्रियन का कारण बन सकता है, जो एमएस में भूमिका निभा सकता है। उदाहरण के लिए, बढ़ी हुई सीआईआरएस गतिविधि से इम्यूनोसप्रेशन हो सकता है, जो अव्यक्त वायरल संक्रमण को फिर से सक्रिय कर सकता है। पुनरावृत्ति के बाद, महिला, लेकिन पुरुष नहीं, मरीज़ बी लिम्फोसाइटों में एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी) का पुनर्सक्रियन प्रदर्शित कर सकते हैं [65]। आरआरएमएस में उच्च पुनरावृत्ति दर कुछ मानव अंतर्जात रेट्रोवायरस (एचईआरवी) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ है [66]। एचईआरवी-डब्ल्यू परिवार से एमएस-संबद्ध रेट्रोवायरस (एमएसआरवी) का पुनर्सक्रियण टोल-लाइक रिसेप्टर सक्रियण के माध्यम से आईआरएस सक्रियण को प्रेरित कर सकता है, हालांकि एमएसआरवी पुनर्सक्रियण आईआरएस सक्रियण के परिणामस्वरूप भी हो सकता है [67]। यह जोड़ा जाना चाहिए कि आईएफएन- और आईएल -17 का बढ़ा हुआ उत्पादन, जो कि प्रेषित चरण के दौरान बढ़ी हुई विकलांगता से जुड़ा है, विभिन्न तंत्रों के माध्यम से ऑटोइम्यूनिटी में भूमिका निभा सकता है [68]।

बाद की जांच में यह पता लगाया जाना चाहिए कि क्या उन रोगियों का समूह, जिन्होंने छूट प्राप्त कर ली है और बढ़ी हुई प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित की हैं, उनमें नई पुनरावृत्ति का अनुभव करने या त्वरित पुनरावृत्ति प्रकट करने या एसपीएमएस में संक्रमण होने की संभावना है। यह सुझाव दिया गया है कि नई पुनरावृत्ति को रोकने के लिए दवा के लक्ष्य में प्रतिरक्षा प्रणाली का व्यापक सक्रियण शामिल होना चाहिए, जिसमें M1, Th1, IFN-, Th{3}}अक्ष, IRS और CIRS प्रोफाइल शामिल हों, बजाय इसके कि किसी एक पहलू को लक्षित किया जाए। रोग प्रतिरोधक तंत्र।

4.2. एमएस के कारण प्रतिरक्षा प्रोफाइल और अवसाद, चिंता, और शारीरिक लक्षण

वर्तमान अध्ययन की दूसरी प्रमुख खोज यह है कि स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में रेमिटेड आरआरएमएस और एसपीएमएस रोगियों में थकान, अवसाद और चिंता का स्कोर काफी अधिक है और रेमिटेड चरण के दौरान एमएस से संबंधित विकलांगताएं क्रोनिक थकान, अवसाद से दृढ़ता से जुड़ी हुई हैं। और चिंता, मनोदैहिक और स्वायत्त लक्षण, और अनिद्रा। चूँकि हमने अध्ययन से पहले के तीन महीनों में एचएएमडी, एचएएमए और एफएफ पैमानों का आकलन किया, परिणाम बताते हैं कि विकलांगता में छोटी वृद्धि के साथ पुरानी थकान और क्रोनिक भावात्मक लक्षण भी बढ़े हैं। पुनरावृत्ति के दौरान, अवसादग्रस्तता लक्षण छूट चरण [69] की तुलना में अधिक प्रमुख होते हैं, हालांकि अन्य रिपोर्ट अवसादग्रस्त लक्षणों और विभिन्न नैदानिक ​​चरणों [70] के बीच गैर-महत्वपूर्ण संबंध दिखाती हैं।

महत्वपूर्ण बात यह है कि छूट आरआरएमएस चरण के दौरान क्रोनिक थकान और भावात्मक लक्षणों की भविष्यवाणी बड़े पैमाने पर Th{0}}अक्ष द्वारा की जाती है, और बढ़े हुए IL{1}}, IL{2}}, IL के साथ-साथ CIRS और WBC संख्या में वृद्धि होती है। -9, आईएल-13, आईएल-4, और आईएफएन-। इस प्रकार, आरआरएमएस के प्रेषित चरण के दौरान Th{7}}अक्ष और सीआईआरएस की सक्रियता बढ़ने से एमएस के कारण पुरानी थकान और भावात्मक लक्षण उत्पन्न हो सकते हैं। पिछली रिपोर्टों से पता चला है कि आरआरएमएस [2,71,72] और पीएमएस [73] के कारण अवसादग्रस्त लक्षणों के साथ आईएल -6 सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है। क्रोनिक थकान सिंड्रोम को एक प्रतिरक्षा-भड़काऊ बीमारी माना जाता है जिसमें मल्टीपल स्केलेरोसिस के साथ कई पैथोफिजियोलॉजिकल समानताएं होती हैं, जिसमें विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षाविज्ञानी और न्यूरोलॉजिकल असामान्यताएं शामिल हैं, जैसे कि प्रतिरक्षा सक्रियण, इम्यूनोसप्रेशन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, परमाणु कारक-κB का ऊंचा संश्लेषण और ऑटोइम्यूनिटी। साथ ही ऑक्सीडेटिव क्षति में वृद्धि हुई और एंटीऑक्सीडेंट क्षमता में कमी आई [16]। इसी तरह, अवसाद की विशेषता सक्रिय आईआरएस, सीआईआरएस और ऑक्सीडेटिव तनाव मार्ग हैं [27,74-76]।

पहले, यह बताया गया था कि बढ़े हुए IL -17, IL -6, और TNF- (वर्तमान अध्ययन में Th 17- अक्ष के घटक) प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार और क्रोनिक थकान के लक्षणों में योगदान करते हैं [16,27,33,49,77-82]। दिलचस्प बात यह है कि पहले पेपर में प्रमुख अवसाद में टीएनएफ- में वृद्धि की सूचना दी गई थी, जिसमें पाया गया कि इस साइटोकिन का सीरम स्तर एमएस [83] की तुलना में प्रमुख अवसाद में अधिक था। मॉरिस और मेस ने निष्कर्ष निकाला कि, एमएस में, प्रतिरक्षा सक्रियण, जिसमें Th17-अक्ष घटकों का सक्रियण शामिल है, पुरानी थकान और मनोदैहिक लक्षणों को बढ़ा सकता है [16]।

Th{0}}अक्ष घटकों के न्यूरोटॉक्सिक प्रभाव, जो एमएस और एमएस के कारण होने वाली थकान और भावात्मक लक्षणों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, परिधीय सूजन, आंत अवरोध और बीबीबी टूटने, माइक्रोग्लियल सक्रियण, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और में उनकी भूमिका से उत्पन्न होते हैं। सीएनएस सर्किट में न्यूरोटॉक्सिसिटी [49,77,81,84,85]। सक्रिय प्रतिरक्षा-भड़काऊ मार्ग और मस्तिष्क संरचना और कार्यों में परिणामी विपथन से एमएस रोगियों में मनोदशा संबंधी लक्षण और क्रोनिक थकान सिंड्रोम विकसित होने का खतरा हो सकता है [16,73,86]। यह जोड़ा जाना चाहिए कि तीव्र पुनरावृत्ति के दौरान बढ़ी हुई थकान और भावात्मक लक्षण [87,88] को सक्रिय प्रतिरक्षा-भड़काऊ और नाइट्रो-ऑक्सीडेटिव तनाव मार्गों [19,75,81,89-91] के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है।

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