ग्लूटाथियोन के शारीरिक गुणों के आधार पर नैनो-ड्रग डिजाइन

अमूर्त:ग्लूटाथियोन (जीएसएच) एक आवश्यक एंटीऑक्सीडेंट के रूप में शरीर के महत्वपूर्ण शारीरिक कार्यों में शामिल है और इसे नियंत्रित करता है। जीएसएच में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैविरोधी ऑक्सीकरण, DETOXIFICATIONBegin के, बुढ़ापा विरोधी, प्रतिरक्षा में वृद्धि, औरट्यूमर विरोधी गतिविधि. इसमें मुख्य रूप से सहित विभिन्न रोगों में जीएसएच के शारीरिक गुणों पर आधारित हैजीएसएच की मजबूत कमी, ट्यूमर कोशिकाओं में उच्च जीएसएच सामग्री, और यहजीएसएसएच को जीएसएच तक कम करने पर एनएडीपीएच की कमी, हम बड़े पैमाने पर डिजाइन सिद्धांतों, प्रभाव और विभिन्न की संभावित समस्याओं की रिपोर्ट करते हैंमधुमेह में नैनो-दवाएं, कैंसर, तंत्रिका तंत्र के रोग, फ्लोरोसेंट जांच, इमेजिंग और भोजन। ये अध्ययन जीएसएच के शारीरिक और पैथोलॉजिकल मूल्य का पूर्ण उपयोग करते हैं और उत्कृष्ट डिजाइन विधियों का विकास करते हैंनैनो दवाओंजीएसएच से संबंधित, जो संबंधित रोगों के अनुसंधान के लिए महत्वपूर्ण वैज्ञानिक महत्व और प्रमुख अनुप्रयोग मूल्य को दर्शाता है जिसमें जीएसएच भाग लेता है या इसका जवाब देता है।

कीवर्ड:ग्लूटाथियोन; शारीरिक संपत्ति; नैनो-ड्रग्स; समीक्षा

एंटी-एजिंग के लिए सिस्टंचे पाने के लिए यहां क्लिक करें

1. ग्लूटाथियोन संरचना

ग्लूटाथियोन (GSH) की खोज 1921 [1] में हॉपकिंस द्वारा की गई थी, और यह पेप्टाइड बॉन्ड संघनन के माध्यम से ग्लूटामिक एसिड, सिस्टीन और ग्लाइसिन से बना एक ट्राइपेप्टाइड यौगिक है। इसका रासायनिक नाम -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine है, और आणविक सूत्र C10H17O6SN3 [2] है। ग्लूटाथियोन दो प्रकार के होते हैं, अर्थात् कम ग्लूटाथियोन (जीएसएच) और ऑक्सीकृत ग्लूटाथियोन (जीएसएसजी)। जीएसएच की संरचना में एक सक्रिय कम करने वाला समूह, सल्फहाइड्रील (-एसएच) होता है, जो आसानी से ऑक्सीकृत और निर्जलित होता है। ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (जीएसएच-पीएक्स) जीएसएच को जीएसएसजी में उत्प्रेरित कर सकता है, जबकि ग्लूटाथियोन रिडक्टेस (जीएसएच-आर) निकोटिनामाइड एडेनाइन डायन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) का उपयोग जीएसएसजी को जीएसएच में उत्प्रेरित करने के लिए कर सकता है। GSSG का मुख्य सक्रिय समूह डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड (-SS-) है। राइबोसोम [3-5] पर प्रोटीन संश्लेषण की तरह के बजाय, जीएसएच जैवसंश्लेषण को सीधे सिंथेज़ प्रणाली द्वारा नियंत्रित किया जाता है। विशिष्ट संरचना और संश्लेषण प्रक्रिया को चित्र 1 में दिखाया गया है।

2. जीएसएच का शारीरिक कार्य

जीएसएच शरीर की लगभग हर कोशिका में पाया जाता है [6], और व्यापक रूप से विभिन्न आवश्यक अंगों और ऊतकों में मौजूद होता है, जैसे कि रक्त, यकृत और किडनी, जिसमें यकृत और गुर्दे मुख्य सिंथेटिक, चयापचय और उत्सर्जन हैं। जीएसएच [7] के अंग। आम तौर पर, जीएसएच जीवों में एक महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका निभाता है, जबकि शारीरिक गतिविधि को प्राप्त करने के लिए जीएसएसजी को जीएसएच में कम करने की आवश्यकता होती है। जीएसएच प्रतिरक्षा प्रणाली के सामान्य कार्य को बनाए रखता है और इसमें स्पष्ट एंटीऑक्सिडेंट और विषहरण प्रभाव होते हैं। इसके अलावा, जीएसएच की अनूठी संरचना इसे शरीर में एक प्रमुख मुक्त-कट्टरपंथी अपमार्जक बनाती है [8-10]। इसलिए, जीएसएच में एंटी-एजिंग, प्रतिरक्षा बढ़ाने और एंटी-ट्यूमर गतिविधि [11-13] में उत्कृष्ट भूमिका के फायदे हैं। जब सेल में H2O2 की थोड़ी मात्रा उत्पन्न होती है, तो GSH-Px के साथ GSH, H2O2 को H2O में कम कर देता है, जबकि GSSG में ऑक्सीकृत हो जाता है। जीएसएसजी एच प्लस को स्वीकार करता है और जीएसएच-आर के साथ जीएसएच तक कम हो जाता है, ताकि शरीर में मुक्त कणों की मैला ढोने की प्रतिक्रिया जारी रह सके, जो कोशिका झिल्ली की संरचना और कार्य को हस्तक्षेप और ऑक्साइड के नुकसान से बचाता है [14]। इसके अलावा, जीएसएच में न्यूरोनल एक्साइटरी नशा [15] पर एक राहत देने वाली गतिविधि भी है, जिसका उपयोग घातक ट्यूमर [16] वाले रोगियों में कीमोथेरेपी के कारण विषाक्त और साइड प्रतिक्रियाओं को कम करने के लिए किया जा सकता है।

हालांकि जीएसएच शारीरिक कार्यों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, महत्वपूर्ण सीमाएं बनी रहती हैं, जिसमें कोशिका झिल्लियों में प्रवेश करने में असमर्थता, आसान ऑक्सीकरण, खराब स्थिरता और कम जैवउपलब्धता शामिल हैं, जो नाटकीय रूप से रोगों में उपचार की प्रभावशीलता से समझौता करती हैं। नैनोटेक्नोलॉजी एक उपन्यास दवा वितरण तकनीक है जो मुख्य रूप से भौतिक, रासायनिक और अन्य संयुग्मन पद्धतियों के माध्यम से जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ को नैनोमैटेरियल्स पर एम्बेड या संशोधित करती है। एनकैप्सुलेशन या स्व-असेंबली द्वारा गठित नैनोपार्टिकल्स न केवल जीएसएच की जैविक गतिविधि की रक्षा कर सकते हैं बल्कि इसकी स्थिरता और जैवउपलब्धता में भी सुधार कर सकते हैं। इसके अलावा, माइक्रोएन्वायरमेंट में जीएसएच की मजबूत कमी की विशेषता का उपयोग नियंत्रित-विमोचन और दवाओं के लक्ष्य के प्रभाव को प्राप्त करने के लिए विशिष्ट रेडॉक्स उत्तरदायी नैनोकणों को साफ करने के लिए किया जा सकता है। इसलिए, इस समीक्षा में, हम विभिन्न रोगों में जीएसएच की शारीरिक संपत्ति के आधार पर विभिन्न नैनो-दवाओं के डिजाइन सिद्धांतों, प्रभावों और संभावित समस्याओं पर अलग से ध्यान केंद्रित करते हैं। इसके अलावा, व्यावहारिक अनुप्रयोग के दृष्टिकोण से नैनो-दवाओं के विकास के लिए वर्तमान चुनौतियों और भविष्य की रणनीतियों पर भी चर्चा की गई है।

3. नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम

हाल के वर्षों में उच्च निवेश और तेजी से विकास के साथ, बायोमेडिकल विज्ञान और प्रौद्योगिकी [17] के सभी क्षेत्रों में नैनो तकनीक लागू की गई है। इसी तरह, नैनोटेक्नोलॉजी दवा वितरण, विशेष रूप से लक्षित दवा वितरण के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती है। लक्षित दवा वितरण प्रणाली रोगग्रस्त भागों में वांछित दवाएं पहुंचाती है और सामान्य ऊतकों या कोशिकाओं में वितरण को कम करती है [18]। दवा वितरण प्रणाली के रूप में नैनोकणों के फायदों का वर्णन इस प्रकार है: (1) अघुलनशील दवाओं को घोलें और शरीर से दवा के क्षरण को रोकें; (2) दवाओं के संचलन समय को लम्बा करना; (3) अच्छी जैव-अनुकूलता और जैव-अवक्रमणशीलता प्रदर्शित करना; (4) उच्च दवा लोडिंग क्षमता और कम विषाक्तता रखते हैं; (4) चुनिंदा चिकित्सीय लक्ष्यों, जैसे कि ट्यूमर ऊतक, ट्यूमर कोशिकाओं, ट्यूमर से जुड़े स्ट्रोमल कोशिकाओं, और उप-ऑर्गेनेल [1 9] के लिए दवाओं को वितरित करें। अब तक, पॉलिमर, लिपिड और अकार्बनिक सामग्री जैसी कई सामग्रियों को विकसित किया गया है और दवाओं के रिलीज व्यवहार को नियंत्रित करने के लिए दवा वाहक के रूप में उपयोग किया जाता है [20,21]। इसके अलावा, REDOX प्रतिक्रिया उत्तेजना को रोग के उपचार में अत्यधिक महत्व दिया गया है और इसका व्यापक रूप से नैनोमेडिकल ड्रग डिलीवरी [22,23] में उपयोग किया जाता है। सूक्ष्म वातावरण में REDOX की क्षमता विभिन्न ऊतकों में बहुभिन्नरूपी होती है और इसका उपयोग REDOX- संवेदनशील वितरण प्रणाली को डिजाइन करने के लिए किया जा सकता है। इसलिए, लक्षित दवा वितरण [24] के लिए ग्लूटाथियोन-उत्तरदायी नैनोकणों का डिजाइन और निर्माण एक आशाजनक दृष्टिकोण हो सकता है।

4. जीएसएच के शारीरिक गुणों के आधार पर मधुमेह के लिए नैनो-ड्रग डिजाइन

4.1। ऑक्सीडेटिव तनाव में जीएसएच की भूमिका के आधार पर नैनो-ड्रग डिजाइन

मधुमेह के लिए एक प्रमुख रोगजनन के रूप में ऑक्सीडेटिव तनाव की पुष्टि की गई है, और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए हाइपरग्लाइसेमिया एक प्राथमिक जोखिम कारक है। आरओएस कई प्रकार के होते हैं, जैसे सुपरऑक्साइड आयन (O2−), हाइड्रोजन पेरोक्साइड (H2O2), हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (OH−), नाइट्रोजन डाइऑक्साइड (NO2) और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) फ्री रेडिकल, और इसी तरह [25]। सामान्य शरीर में एंटीऑक्सिडेंट की एक श्रृंखला में विटामिन ए, विटामिन सी, विटामिन ई, जीएसएच, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी), जीएसएच-पीएक्स और जीएसएच-आर आदि शामिल हैं। [26]। उनमें से जीएसएच शरीर के अंतर्जात एंटीऑक्सीडेंट का एक महत्वपूर्ण सदस्य है। इसमें मुक्त कणों को साफ करने, क्षति को कम करने और कोशिकाओं में रेडॉक्स संतुलन बनाए रखने के फायदे हैं [27]। जब शरीर पर मुक्त कणों द्वारा हमला किया जाता है, तो जीएसएच का उपयोग मुक्त कणों के प्रत्यक्ष अपमार्जक के रूप में किया जा सकता है, जीएसएच-पीएक्स का सह-सब्सट्रेट, एक एंजाइमी प्रतिक्रिया का सहकारक, और ऑक्सीडेटिव तनाव और देरी में सुधार के लिए कई अंतर्जात प्रतिक्रियाओं का एक संयुग्म मधुमेह [28] का विकास।

विशेष रूप से, कई शोधकर्ताओं ने ऑक्सीडेटिव तनाव में जीएसएच की शारीरिक भूमिका के आधार पर मधुमेह और जटिलताओं के उपचार के लिए नैनो-दवाएं तैयार की हैं। वेई वांग एट अल। [29] ने डायबिटिक नेफ्रोपैथी की चिकित्सा में उपयोग करने के लिए एक उपन्यास एंटीऑक्सीडेंट ग्लूटाथियोन लाइपोसोम (जीएसएच-एलआईपी) तैयार किया। GSH-LIP न केवल GSH की जैव उपलब्धता में सुधार कर सकता है, बल्कि ऑक्सीडेटिव तनाव से प्रेरित अतिरिक्त ROS को भी हटा सकता है और एंटीऑक्सीडेंट क्षमता में सुधार कर सकता है। जिओ एट अल। [30] इंसुलिन के मौखिक वितरण के लिए एंटेरिक यूड्रागिट एल 100- सिस्टीन/कम ग्लूटाथियोन नैनोपार्टिकल्स (ईयूएल-सीआईएस/जीएसएच एनपी) से बना एक डिलीवरी सिस्टम विकसित किया। उन्होंने पाया कि Eul-cys/GSH NPs इंसुलिन के आंतों के अवशोषण को बढ़ावा दे सकते हैं, और रक्त शर्करा में कमी के समय को बढ़ा सकते हैं, जिसने सुझाव दिया कि Eul-cys/GSH NPs मधुमेह चिकित्सा के लिए एक आशाजनक वितरण प्रणाली हो सकती है। जीएसएच के उपरोक्त नैनो-ड्रग डिजाइन यह थे कि ड्रग्स फॉस्फोलिपिड्स या एम्फीफिलिक सामग्रियों, जैसे कि लिपोसोम्स, और मिसेल्स में समझाया गया था, जैसा कि चित्र 2ए में दिखाया गया है। कुआन एट अल। [31] जीएसएच-बाध्य चुंबकीय नैनोकणों को डिज़ाइन किया गया जो जीएसएच और नैनोकणों के सहसंयोजक बंधन लिंकेज के माध्यम से तैयार किए गए थे। इसने संकेत दिया था कि यह जीएसएच-बाउंड मैग्नेटिक नैनोपार्टिकल लगभग 87 प्रतिशत एंजाइम गतिविधि को बनाए रख सकता है और ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड -1 प्राप्त कर सकता है, जो टाइप 2 मधुमेह चिकित्सा के लिए एक पेप्टाइड हार्मोन है। नैनो-दवा का यह डिज़ाइन सहसंयोजक बंधन द्वारा सिला-एनएच2 के साथ जीएसएच में एसएच का संयोजन कर रहा था, जैसा कि चित्र 2बी में दिखाया गया है। मोट्टागीपिशेह एट अल। [32] ने पाया कि एस. मेरियनम, बी. वल्गेरिस, और डी. सोफिया के अर्क ने क्यूओ नैनोकणों के संयोजन से मधुमेह के चूहों पर एक निश्चित प्रभाव प्रदर्शित किया, और वे जीएसएच ऑक्सीकरण को रोकने के लिए जीएसएच-पीएक्स की सामग्री को महत्वपूर्ण रूप से कम कर सकते हैं। गुरुनाथन अनुसंधान समूह [33] ने मधुमेह के इलाज के लिए एयू नैनोपार्टिकल्स (एयूएनपी) को नियोजित किया और शरीर की एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणाली में खामियों की भरपाई की। प्रयोगात्मक परिणामों ने संकेत दिया कि हाइपरग्लेसेमिया के दौरान लिपिड पेरोक्सीडेशन और आरओएस पीढ़ी के अवरोध से एयूएनपी के साथ इलाज किए गए मधुमेह चूहों में जीएसएच, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी), कैटालेज और जीएसएच-पीएक्स के स्तर में काफी वृद्धि हुई थी। इनमें से अधिकांश नैनो-दवाएं सक्रिय नैनो एंजाइम हैं जो जीएसएच संश्लेषण को विनियमित करने के लिए सीधे जीएसएच या जीएसएच-पीएक्स पर कार्य करती हैं, जैसा कि चित्र 2सी में दिखाया गया है।

चित्र 2. मधुमेह के लिए नैनो-दवाएँ GSH के आधार पर डिज़ाइन की गई हैं। (ए) जीएसएच को कम ग्लूटाथियोन नैनोपार्टिकल्स (ईयूएल-सीआईएस/जीएसएच एनपी) [30] तैयार करने के लिए एंटरिक यूड्रागिट एल 100- सिस्टीन में समझाया गया था; (बी) जीएसएच-बाध्य चुंबकीय नैनोकण (SPION@silica-NH2)। SPION@silica-GSH नैनोपार्टिकल्स [31] बनाने के लिए GSH को मेनिक एनहाइड्राइड के साथ प्रतिक्रिया दी गई; (सी) क्यूओ नैनोपार्टिकल्स और एयू नैनोपार्टिकल्स एंजाइम [32,33] की ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोप छवियां

4.2। पॉलीओल पाथवे में जीएसएच की भूमिका के आधार पर नैनो-ड्रग डिजाइन

जब मधुमेह में रक्त ग्लूकोज एकाग्रता बढ़ जाती है और सामान्य चयापचय क्षमता से अधिक हो जाती है, तो पॉलीओल मार्ग के माध्यम से बहुत अधिक ग्लूकोज को चयापचय किया जाता है। पॉलीओल मार्ग में एल्डोज रिडक्टेस (एआर) एनएडीपीएच द्वारा एक सहकारक के रूप में अत्यधिक ग्लूकोज को सोर्बिटोल में कम कर देता है। बड़ी मात्रा में सोर्बिटोल संचय के परिणामस्वरूप कोशिका में अत्यधिक सोर्बिटोल होता है और उनकी कम लिपोफिलिसिटी के कारण कोशिका पारगम्यता को नुकसान पहुंचाता है। इसके बाद, सोर्बिटोल कोशिका झिल्ली में प्रवेश नहीं करता है, और आगे कोशिका सूजन और टूटना का कारण बनता है, मधुमेह और पुरानी जटिलताओं के विकास [34-37] की एक श्रृंखला को प्रेरित करता है। जीएसएसएच एनएडीपीएच को कम कर सकता है और जीएसएच-आर द्वारा जीएसएच में घटाया जा सकता है। यदि GSH का संश्लेषण सामान्य है, या GSH में नाटकीय गिरावट आती है, तो NADPH की खपत में वृद्धि होना तय है [21]। इसलिए, सोर्बिटोल उत्पादन को नियंत्रित करने के लिए पॉलीओल मार्ग को उलट दिया जाता है, जो मधुमेह की रोकथाम और उन्मूलन के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है (चित्र 3ए)।

GSH-R के साथ NADPH के लिए प्रतिस्पर्धा करके और इसलिए GSH की मात्रा कम होने के कारण, पॉलीओल मार्ग इंट्रासेल्युलर ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए संवेदनशीलता बढ़ाता है। वांग एट अल। [29] नए एंटीऑक्सिडेंट जीएसएच लिपोसोम्स (जीएसएच-एलआईपी) तैयार किए जो डायबिटिक नेफ्रोपैथी के उपचार में लगाए गए थे। यह इंगित करता है कि GSH-LIP ने NADPH को पॉलीओल मार्ग को अवरुद्ध करने के लिए प्रभावी रूप से समाप्त कर दिया, और नाटकीय रूप से मधुमेह अपवृक्कता से राहत दी, जिसने मधुमेह अपवृक्कता के उपचार में नैनो-दवा अनुसंधान के लिए एक नया सैद्धांतिक आधार प्रदान किया।

5. जीएसएच के शारीरिक गुणों के आधार पर ट्यूमर के लिए नैनो-ड्रग डिजाइन

5.1। नैनोकणों ने ट्यूमर लक्ष्यीकरण वितरण तंत्र को लागू किया

5.1.1। निष्क्रिय लक्ष्यीकरण

निष्क्रिय लक्ष्यीकरण मुख्य रूप से इसके नैनोमीटर आकार और ट्यूमर साइट पर सूक्ष्म संवहनी संरचना पर निर्भर करता है। सामान्य ऊतकों की तुलना में, संवहनी एंडोथेलियम के बीच 10–1000 एनएम के अंतराल के साथ, अधिकांश ट्यूमर के ऊतकों में जोरदार वृद्धि और चयापचय के कारण अधूरा संवहनी रीमॉडेलिंग होता है। इसलिए, संबंधित आकार के नैनोकण रक्त परिसंचरण के माध्यम से ट्यूमर के ऊतकों तक पहुंच सकते हैं और ट्यूमर के ऊतकों में संवर्धित पारगम्यता और प्रतिधारण (ईपीआर) प्रभाव [38] के माध्यम से समृद्ध होते हैं। आमतौर पर यह माना जाता है कि 10-100 एनएम नैनोकणों का बेहतर ईपीआर प्रभाव होता है [39]। दूसरी ओर, ट्यूमर क्षेत्रों में विकास की स्थिति और संवहनी एंडोथेलियल का घनत्व भी ईपीआर प्रभाव [40] को प्रभावित कर सकता है।

5.1.2। सक्रिय लक्ष्यीकरण

ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा नैनो-दवा वितरण प्रणाली के उत्थान को और बढ़ाने के लिए, नैनोकणों की सतह को सक्रिय रूप से लक्षित लिगेंड के साथ संशोधित किया जा सकता है, ताकि वे विशिष्ट रिसेप्टर्स को पहचानकर रिसेप्टर-लिगैंड-मध्यस्थता एंडोसाइटोसिस के माध्यम से कोशिकाओं में प्रवेश कर सकें। ट्यूमर कोशिकाओं की सतह [41]। निष्क्रिय लक्ष्यीकरण की तुलना में, सक्रिय लक्ष्यीकरण नैनोकणों में अधिक विशिष्टता होती है और यह ट्यूमर कोशिकाओं [42] में इंट्रासेल्युलर दवा एकाग्रता को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा सकता है।

5.1.3। ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण उत्तरदायी नैनो-दवा वितरण प्रणाली

सामान्य ऊतकों की तुलना में, ट्यूमर के ऊतकों और कोशिकाओं में माइक्रोएन्वायरमेंट की अनूठी विशेषताएं मौजूद होती हैं, जो मुख्य रूप से निम्नलिखित पहलुओं को दर्शाती हैं [43]: (1) पीएच मान: ट्यूमर का वातावरण कमजोर अम्लीय है, पीएच 6.5-7। 0। ट्यूमर कोशिका समावेशन या लाइसोसोम का पीएच 4.0–6.0 [44] से कम होता है; (2) ट्यूमर कोशिकाएं एक रिडक्टिव वातावरण पेश करती हैं जिसमें ग्लूटाथियोन की सांद्रता 1-10 एमएम तक पहुंच सकती है, जो रक्त पर्यावरण [45] की तुलना में 100-1000 गुना है; (3) ट्यूमर कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया एक ऑक्सीडेटिव वातावरण पेश करते हैं, जिसमें प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की एकाग्रता एमएम स्तर [46] तक पहुंच सकती है। पीएच-उत्तरदायी नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम: पीएच उत्तेजना के तहत शरीर के गुणों में परिवर्तन नैनोकणों को ट्यूमर कोशिकाओं [47] में लक्षित दवा वितरण के उद्देश्य को प्राप्त करने के लिए डीपॉलीमराइज करता है। रिडक्टिव नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम: ट्यूमर कोशिकाओं और सामान्य ऊतकों में जीएसएच के बीच एकाग्रता अंतर के अनुसार, कमी-संवेदनशील नैनोकैरियर सामग्री तैयार की जाती है। वाहक सामग्री में निहित डाइसल्फ़ाइड या डिस-सेलेनियम बांड को इंट्रासेल्युलर जीएसएच द्वारा कम किया जा सकता है और टूट सकता है, इस प्रकार वाहक के गुणों में भारी परिवर्तन हो सकता है और इनकैप्सुलेटेड दवाओं को जारी किया जा सकता है [48]।

5.2। फेरोप्टोसिस में जीएसएसजी रिडक्शन के दौरान एनएडीपीएच डिप्लेशन पर आधारित नैनो-ड्रग डिजाइन

फेरोप्टोसिस एक प्रोग्राम्ड सेल डेथ पाथवे है जिसमें परिवर्तित आयरन और रेडॉक्स होमियोस्टेसिस को चित्रित किया गया है। फेरोप्टोसिस की विशिष्टता को आम तौर पर लोहे पर निर्भर आरओएस का संचय माना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप लिपिड पेरोक्सीडेशन और कोशिका मृत्यु [49] होती है। इसके अलावा, फेरोप्टोसिस एंटीऑक्सीडेटिव सिस्टम (ग्लूटाथियोन सिस्टम) में कोर एंजाइम GPX4 के नियमन में गिरावट को भी दर्शाता है। GPX4 द्वारा लिपिड पेरोक्साइड को साफ किया जाएगा। यदि GPX4 की गतिविधि को रोक दिया जाता है, तो अधिक लिपिड पेरोक्साइड का उत्पादन किया जाएगा जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीडेटिव असंतुलन और फेरोप्टोसिस घटना [50] होगी। इसलिए, GPX4 गतिविधि को कम करने के लिए GPX4 निषेध या GSH जैवसंश्लेषण का मॉड्यूलेशन फेरोप्टोसिस प्रेरण के लिए दो विशिष्ट दृष्टिकोण हैं। GSSG को GSH-R के साथ GSH में घटा दिया गया है और NADPH का उपभोग कर रहा है। एनएडीपीएच लिपिड हाइड्रोपरॉक्साइड्स के उन्मूलन के लिए एक आवश्यक इंट्रासेल्युलर कम करने वाला एजेंट है, और जब ये प्रक्रियाएं खराब होती हैं, तो फेरोप्टोसिस शुरू हो जाता है [51]। इसके अलावा, फेरोप्टोसिस का एक अन्य तंत्र एराकिडोनिक एसिड / एड्रेनिक एसिड (AA / AdA) है, जिसमें PE-AA-OOH का संचय फेरोप्टोसिस का एक और स्पष्ट मार्कर है। यह ध्यान देने योग्य है कि कोशिकाओं में PE-AA-OOH का संचय GPX4 की गतिविधि पर निर्भर करता है, और PE-AA-OOH को GPX4 [52-54] की उपस्थिति में PE-AA-OH में ऑक्सीकृत किया जा सकता है। इसलिए, एनएडीपीएच की कमी, अत्यधिक पीई-एए-ओओएच, और जीपीएक्स4 की कमी को आमतौर पर प्रेरित फेरोप्टोसिस [55-57] की मुख्य विशेषताओं के रूप में प्रस्तावित किया जाता है, जैसा कि चित्र 3बी में दिखाया गया है।

चित्रा 3. जीएसएच के रोगजनन में शामिल: (ए) पॉलीओल मार्ग का तंत्र [21]; (बी) फेरोप्टोसिस [58] का तंत्र।

वांग एट अल। [58] नाइट्रोइमिडाज़ोल-संयुग्मित पॉलीपेप्टाइड (डीएचएम@आरएसएल3) के साथ एज़ोबेंज़ीन लिंकर डिज़ाइन किया गया, जो एक अवायवीय वातावरण के तहत विभाजित होता है। नैनो-मिसेल्स ने कोशिकाओं में प्रवेश किया और RSL3, एक प्रकार का GPX4 अवरोधक जारी करने के लिए क्लीव किया। इस बीच, azobenzene GSH और Trx (SH) 2 के संश्लेषण में एक प्रमुख कोएंजाइम NADPH को कम कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप GSH और Trx (SH) 2 की सामग्री घट जाती है, और ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने के लिए फेरोप्टोसिस को प्रेरित करता है। झाओ एट अल। [59] एक आरएसएल3 आयरन एफएल फ्लोरेसेंस इंड्यूसर तैयार किया, जिसे जीपीएक्स4 को लक्षित करने के लिए मिसेलस में समाहित किया गया था। उन्होंने पाया कि दवा प्रतिरोधी मानव डिम्बग्रंथि एडेनोकार्सीनोमा सेल मॉडल में, आरएसएल3 मिसेल्स सक्रिय नियंत्रण मिसेल्स की तुलना में 30 गुना जहरीले पाए गए। यह मुख्य रूप से जीएसएच में गिरावट के कारण होता है, जो कि आरएसएल3 की फेरोप्टोसिस को प्रेरित करने की क्षमता को बढ़ाता है।

5.3। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में जीएसएच रिडक्टिव एबिलिटी पर आधारित नैनो-ड्रग डिजाइन

5.3.1। नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम में रिडॉक्स-सेंसिटिव का सिद्धांत

जीएसएच को कोशिकाओं में एक कम करने वाले एजेंट के रूप में प्राथमिक मर्कैप्टन-डाइसल्फ़ाइड रेडॉक्स बफर माना जाता है [6 0, 61]। रक्त में GSH की सांद्रता कोशिकाओं [62] में केवल 0.1 प्रतिशत से 1 प्रतिशत होती है, इसलिए रक्त आमतौर पर वह वातावरण होता है जिसमें GSH कम मध्यस्थ रेडॉक्स प्रतिक्रिया करता है। हालांकि, ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होने पर ट्यूमर कोशिकाओं को असामान्य ट्यूमर चयापचय और ऊंचा जीएसएच स्तर के रूप में वर्णित किया जाता है, और ट्यूमर कोशिकाओं में साइटोसोलिक जीएसएच एकाग्रता (2-20 मिमीोल · एल -1) सामान्य कोशिकाओं की तुलना में 1000 गुना अधिक है, जिसके परिणामस्वरूप मजबूत कम करने वाला वातावरण [63,64] प्रस्तुत करना। एकाग्रता में यह अत्यधिक अंतर जीएसएच को दवा वितरण प्रणाली में रेडॉक्स ट्रिगर बनाता है। इसलिए, एक रेडॉक्स-सेंसिटिव लक्षित नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम उभरा है, जिसकी मुख्य डिजाइन विशेषता वाहक बैकबोन, साइड चेन या क्रॉसलिंकिंग एजेंट में उत्तरदायी रासायनिक बांडों की शुरूआत है। इसके अलावा, ये रासायनिक बंधन रक्त और ऊतक सहित मानव शरीर के सामान्य वातावरण में अपेक्षाकृत स्थिर होते हैं, लेकिन जीएसएच की उच्च सांद्रता के साथ रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं से गुजरना आसान होता है, जिससे दवाओं को छोड़ने के लिए रासायनिक बंधनों की दरार हो जाती है, और सटीक वितरण प्राप्त होता है। ट्यूमर कोशिकाओं में दवाओं की संख्या [65,66]।

5.3.2। जीएसएच के साथ प्रतिक्रिया करने वाले रासायनिक बंधन

रेडॉक्स-सेंसिटिव केमिकल बॉन्ड रेडॉक्स-सेंसिटिव लक्षित नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जो डिलीवरी सिस्टम के स्विच के बराबर है और सीधे ड्रग रिलीज को प्रभावित करता है। कुछ सामान्य रेडॉक्स-संवेदी रासायनिक बंधन हैं, जैसे कि डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड (-SS-), मोनो थायोथर बॉन्ड (-S-), -Pt-O- के संयुग्मित बॉन्ड, डिसेलेनाइड-संयुग्मित बॉन्ड (-Se-Se-) , -से-एन-, मोनो सेलेनियम बांड (-से-) का संयुग्मी बंधन। उनमें से, डाइसल्फ़ाइड बांड का व्यापक रूप से कैंसर थेरेपी के लिए कमी-उत्तरदायी दवा वितरण प्रणाली विकसित करने के लिए उपयोग किया गया है। सामान्य रेडॉक्स-संवेदनशील रासायनिक बंधनों के प्रकार और विशेषताओं को तालिका 1 में दिखाया गया है।

5.3.3। एसएस के साथ नैनो-ड्रग विभिन्न रासायनिक बांडों पर आधारित नैनो-ड्रग डिजाइन

डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड (SS) सबसे आम GSH रिडक्शन सेंसिटिव बॉन्ड में से एक है, और -SS- को पेश करने का मुख्य तरीका रेडॉक्स-सेंसिटिव बॉन्ड के साथ प्रोड्रग्स को डिज़ाइन करना है। शाओ एट अल। [67] एक नई दवा-संयुग्मित प्रोड्रग डिजाइन करने के लिए डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड द्वारा कैंप्टोथेसिन और क्लोरैम्बुसिल को सफलतापूर्वक संयोजित किया गया। ट्यूमर कोशिकाओं में जीएसएच की उच्च सांद्रता के तहत, डाइसल्फ़ाइड बांड नष्ट हो जाते हैं और प्रभावी रूप से इन दो एंटीकैंसर दवाओं को छोड़ देते हैं। एक एकल एंटीकैंसर दवा की तुलना में, दो एंटीकैंसर दवाएं न केवल ट्यूमर कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से मार सकती हैं, बल्कि सामान्य कोशिकाओं (चित्रा 4ए) पर प्रतिकूल दुष्प्रभावों को भी उल्लेखनीय रूप से कम कर सकती हैं। खोरसंड एट अल। [68] एक पेंडेंट डाइसल्फ़ाइड-लेबल मेथैक्रिलेट पॉलीमर ब्लॉक (PHMssEt) और एक हाइड्रोफिलिक पॉली (एथिलीन ऑक्साइड) (PEO) ब्लॉक से मिलकर थिओल-रिस्पॉन्सिव डिग्रेडेबल मिसेल डिज़ाइन किए गए। PEO-b-PHMssEt में डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड को GSH की कार्रवाई के तहत क्लीव किया जाता है, जिससे स्व-इकट्ठे मिसेल की अस्थिरता बढ़ जाती है। इस जीएसएच-ट्रिगर मिसेल अस्थिरता ने उनके आकार के वितरण को बदल दिया और बड़े समुच्चय का गठन किया, जिससे एनकैप्सुलेटेड एंटीकैंसर दवाओं की रिहाई में वृद्धि हुई और बहुक्रियाशील दवा वितरण अनुप्रयोग (चित्रा 4बी) प्रदान किया गया। सन एट अल। [69] उच्च दोहरी रेडॉक्स संवेदनशीलता, तेजी से ट्यूमर-विशिष्ट दवा रिलीज, और मजबूत एंटी-ट्यूमर गतिविधि (चित्रा 4सी) के साथ पीटीएक्स-एसएस सीआईटी नैनोकण तैयार किए। लुओ एट अल। [70] ने पीटीएक्स और ओए को एक डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड (पीटीएक्स-एसएस-ओए) के साथ जोड़कर नए रेडॉक्स-उत्तरदायी संयुग्मों को डिज़ाइन किया। पीटीएक्स एसएस-ओए नैनोकणों ने टैक्सोल और पीटीएक्स-ओए दोनों पर विशिष्ट श्रेष्ठता प्रदर्शित की, और नैनोकणों (चित्रा 4डी) द्वारा उपचार के बाद ट्यूमर चूहों में लगभग पूरी तरह से गायब हो गया। इसके अलावा, डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड [71,72] पर आधारित एंटी-ट्यूमर थेरेपी के लिए कई नैनो-ड्रग डिज़ाइन हैं, जो नैनो-ड्रग डिलीवरी सिस्टम के डिज़ाइन के लिए एक आशाजनक परिप्रेक्ष्य प्रदान करते हैं।

चित्र 4. डाइसल्फाइड बांड के साथ विभिन्न जीएसएच उत्तरदायी एंटीकैंसर दवाओं का योजनाबद्ध डिजाइन। (ए) कैंप्टोथेसिन और क्लोरैम्बुसिल डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड (एसएस) सुपरमॉलेक्यूलर एंटीकैंसर दवाओं के साथ संयुग्मित। जीएसएच [67] के साथ सीपीटी के लिए नैनोकणों की दरार; (बी) जीएसएच-उत्तरदायी गिरावट योग्य पीईओ-बी पीएचएमएसएसईटी मिसेलस। जीएसएच [68] के साथ पीईओ-बी-पीएचएमएसएच के लिए पीईओ-बी-पीएचएमएसएसईटी क्लीवेज; (सी) जीएसएच [60] के साथ विभिन्न यौगिकों के लिए डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड-ब्रिज्ड प्रोड्रग्स पीटीएक्स-एसएस-सीआईटी क्लीवेज; (डी) डाइसल्फाइड बॉन्ड (पीटीएक्स-एसएस-ओए) के साथ पीटीएक्स और ओए को पाटकर रेडॉक्स उत्तरदायी संयुग्मन। GSH [70] के साथ PTX-SS-OA क्लीवेज से PTX तक।''

जायदा के लिये पूछो:

ईमेल:wallence.suen@wecistanche.com व्हाट्सएप: प्लस 86 15292862950