मेलेनोजेनेसिस के उपचार के लिए प्राकृतिक त्वचा-सफेद करने वाले यौगिक (समीक्षा) भाग 1
May 08, 2023
अमूर्त।मेलानोजेनेसिस मेलेनिन के उत्पादन की प्रक्रिया है, जो मानव त्वचा रंजकता का प्राथमिक कारण है। स्किन-व्हाइटनिंग एजेंट व्यावसायिक रूप से उन लोगों के लिए उपलब्ध हैं जो हल्का त्वचा रंग चाहते हैं। तिथि करने के लिए, हालांकि कई प्राकृतिक यौगिकों को हाइपरपिग्मेंटेशन को कम करने के लिए प्रस्तावित किया गया है, संभावित प्राकृतिक त्वचा-श्वेत एजेंटों और यौगिक वर्गीकरण के दृष्टिकोण से उनकी क्रिया के तंत्र पर अपर्याप्त ध्यान केंद्रित किया गया है। वर्तमान लेख में, मेलेनोजेनेसिस की सिंथेटिक प्रक्रिया और संबद्ध कोर सिग्नलिंग मार्ग का सारांश दिया गया है। प्राकृतिक त्वचा-लाइटनिंग एजेंटों की सूची का अवलोकन, उनके यौगिक वर्गीकरणों के साथ भी प्रस्तुत किया गया है, जहां मेलानोजेनेसिस पर कार्रवाई के उनके संबंधित तंत्र के आधार पर उनकी प्रभावकारिता पर चर्चा की गई है।
प्रासंगिक अध्ययनों के अनुसार,धनियाएक आम जड़ी बूटी है जिसे "चमत्कारिक जड़ी बूटी जो जीवन को लम्बा खींचती है" के रूप में जाना जाता है। इसका मुख्य अवयव हैसिस्टेनोसाइडजिसके विभिन्न प्रभाव होते हैं जैसेएंटीऑक्सिडेंट, सूजनरोधी,औरप्रतिरक्षा समारोह को बढ़ावा देना. सिस्टंच और के बीच का तंत्रत्वचासफेदधनिया के एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव में निहित हैग्लाइकोसाइड. मानव त्वचा में मेलेनिन द्वारा उत्प्रेरित टाइरोसिन के ऑक्सीकरण द्वारा निर्मित होता हैटायरोसिनेस, और ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया में ऑक्सीजन की भागीदारी की आवश्यकता होती है, इसलिए शरीर में ऑक्सीजन मुक्त कण मेलेनिन उत्पादन को प्रभावित करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक बन जाता है। Cistanche में cistanoside होता है, जो एक एंटीऑक्सीडेंट है और इस प्रकार शरीर में मुक्त कणों के उत्पादन को कम कर सकता हैमेलेनिन उत्पादन को रोकना.
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अंतर्वस्तु.
1 परिचय
2. मेलानोजेनेसिस
3. मेलानोजेनेसिस के नियमन में कोर सिग्नलिंग पाथवे
4. मेलानोजेनेसिस को बाधित करने के लिए स्वाभाविक रूप से त्वचा को सफेद करने वाले एजेंट
प्र. 5। निष्कर्ष
1 परिचय
हल्की त्वचा का रंग लंबे समय से विभिन्न एशियाई संस्कृतियों के बीच युवा और सुंदरता से जुड़ा हुआ है। एशियाई देशों, विशेष रूप से चीन, भारत और जापान के बाजारों द्वारा प्रोत्साहित त्वचा-श्वेत एजेंटों में निवेश सालाना बढ़ रहा है (1)। त्वचा का रंग कई आंतरिक कारकों से प्रभावित होता है, जिसमें त्वचा का प्रकार और आनुवंशिक पृष्ठभूमि, और बाहरी कारक शामिल हैं, जिसमें सूर्य के प्रकाश के संपर्क की डिग्री और पर्यावरण प्रदूषण (2-4) शामिल हैं। त्वचा का रंग मेलेनोसोम की संख्या और त्वचा में उनके फैलाव की सीमा (5) से निर्धारित होता है। शारीरिक स्थितियों के तहत, रंजकता त्वचा को हानिकारक यूवी चोट से बचा सकती है। हालांकि, मेलेनिन के अत्यधिक उत्पादन के परिणामस्वरूप व्यापक सौंदर्य संबंधी समस्याएं हो सकती हैं, जिनमें मेलास्मा, एफिलाइड्स का रंजकता, और पश्च-भड़काऊ हाइपरपिग्मेंटेशन (1,6) शामिल हैं। कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, हाइड्रोक्विनोन और एमिनो मर्क्यूरिक क्लोराइड सहित पारंपरिक औषधीय एजेंट, मेलानोसाइट परिपक्वता के अवरोध या मेलानोजेनेसिस की प्रक्रिया में हस्तक्षेप के माध्यम से त्वचा की टोन को हल्का करते हैं। हालांकि, ऊपर बताए गए सभी नहीं तो अधिकांश एजेंट चुभने वाली सनसनी, संपर्क जिल्द की सूजन, जलन, उच्च विषाक्तता और संवेदनशीलता (7-10) सहित प्रतिकूल प्रभावों से निकटता से जुड़े हुए हैं। इसलिए, कॉस्मेटिक कंपनियों और अनुसंधान संस्थानों द्वारा हाल ही में किए गए शोध उपन्यास व्हाइटनिंग एजेंटों के विकास पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं जो सामान्य, स्वस्थ मेलानोसाइट्स को साइटोटॉक्सिसिटी से बचाते हुए हाइपरपिग्मेंटेशन को कम करने के लिए टाइरोसिनेस (टीवाईआर) की गतिविधि को चुनिंदा रूप से दबाते हैं। नतीजतन, प्राकृतिक त्वचा को गोरा करने वाले यौगिक वर्तमान में कॉस्मेटिक और चिकित्सा उद्योगों (11,12) में महत्वपूर्ण ध्यान आकर्षित कर रहे हैं।
वर्तमान समीक्षा मेलानोजेनेसिस की बायोसिंथेटिक प्रक्रिया और संबद्ध कोर नियामक सिग्नलिंग मार्ग का सारांश देती है। यह उनके यौगिक वर्गीकरण के संदर्भ में प्राकृतिक त्वचा-श्वेत एजेंटों की भी समीक्षा करता है और मेलानोजेनेसिस पर उनकी क्रिया के तंत्र के आधार पर उनकी प्रभावकारिता पर चर्चा करता है। इसके अलावा, मिश्रित बायोएक्टिविटी के मूल्यांकन के लिए लागू वर्तमान अनुसंधान पद्धति का अवलोकन प्रदान किया गया है। वर्तमान समीक्षा का उद्देश्य कॉस्मेटिक उद्योग में उपयोग के लिए सुरक्षित और प्रभावी अपचयन एजेंटों के विकास के लिए सूचनात्मक मार्गदर्शन प्रदान करना है।
2. मेलानोजेनेसिस
मेलेनिन मुख्य रूप से मेलानोसाइट्स द्वारा निर्मित होता है जो त्वचा की सबसे बाहरी परत एपिडर्मिस में स्थानीयकृत होते हैं; यह परत भी है जो मनुष्यों में त्वचा का रंग निर्धारित करती है (4)। मेलेनिन को मुख्य रूप से मेलानोसोम में संश्लेषित किया जाता है, जो मेलानोसाइट्स में विशेष ऑर्गेनेल के रूप में कार्य करता है। मेलानोजेनेसिस एक जटिल प्रक्रिया है जिसमें मेलेनोसोम के अंदर एंजाइमी और रासायनिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शामिल होती है, जिसके परिणामस्वरूप दो प्रकार के मेलेनिन का उत्पादन होता है: यूमेलानिन और फोमेलानिन। यूमेलानिन एक अघुलनशील बहुलक है जो गहरे भूरे-काले रंग का होता है, जबकि फेमोलेनिन एक घुलनशील बहुलक हल्का लाल-पीला होता है जिसमें सल्फर (13) भी होता है। सिस्टीन या ग्लूटाथियोन (14-16) के संयुग्मन से यूमेलानिन और फोमेलानिन दोनों बनते हैं। व्हाइटनिंग एजेंटों के तंत्र की समझ हासिल करने के लिए, त्वचा मेलानोजेनेसिस से जुड़े सिग्नलिंग मार्गों का सारांश चित्र 1 में प्रस्तुत किया गया है। रंजकता प्रक्रिया एल-टायरोसिन के ऑक्सीकरण से एल-डोपाक्विनोन (डीक्यू) की उपस्थिति में शुरू होती है। दर-सीमित एंजाइम TYR। DQ गठन के बाद, परिणामी क्विनोन इंट्रामोल्युलर साइक्लाइज़ेशन और ऑक्सीकरण से गुजरता है, जहां यह यूमेलानिन और फेमोलेनिन (17,18) के संश्लेषण के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है। मेलेनोजेनेसिस की प्रक्रिया के दौरान, एल-टायरोसिन का हाइड्रॉक्सिलेशन एल -3, 4- डाइहाइड्रॉक्सीफेनिलएलनिन (एल-डीओपीए) बनाने के लिए पूरी प्रक्रिया का दर-सीमित कदम है, जो टीआईआर द्वारा उत्प्रेरित होता है।
3. मेलानोजेनेसिस के नियमन में कोर सिग्नलिंग पाथवे
मेलानोजेनेसिस एक जटिल प्रक्रिया है जिसे मुख्य सिग्नलिंग कैस्केड और ट्रांसक्रिप्शन कारकों के नेटवर्क द्वारा संशोधित किया जाता है, जो विभिन्न स्तरों पर नियंत्रित होते हैं। विशेष रूप से, रंजकता विकारों के नैदानिक हस्तक्षेप के लिए TYR गतिविधि का मॉड्यूलेशन सबसे अधिक लागू की जाने वाली रणनीति है। चूंकि मेलेनोजेनेसिस के स्वाभाविक रूप से होने वाले अवरोधक आमतौर पर उपभोक्ताओं की कॉस्मेटिक मांगों के कारण रासायनिक रूप से संश्लेषित यौगिकों की तुलना में अधिक ध्यान आकर्षित करते हैं, इसलिए वर्तमान समीक्षा प्राकृतिक यौगिकों पर केंद्रित होती है जिन्हें टीवाईआर गतिविधि के अवरोध के माध्यम से त्वचा-सफेद प्रभाव प्रदर्शित करने के लिए प्रलेखित किया गया है। मेलानोजेनेसिस के नियमन में शामिल तीन मुख्य सिग्नल पाथवे हैं i) मेलानोकोर्टिन -1 रिसेप्टर (MC1R) सिग्नलिंग; ii) Wnt/-कैटेनिन सिग्नलिंग पाथवे; और iii) tyrosine kinase रिसेप्टर KIT/स्टेम सेल फैक्टर (SCF) पाथवे, जिनमें से सभी मास्टर रेगुलेटर-माइक्रोफथल्मिया-जुड़े ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर (MITF) (चित्र 2) (19) को सक्रिय करने के लिए डाउनस्ट्रीम में परिवर्तित होते हैं। निम्नलिखित खंड उन आनुवंशिक और आणविक न्यूनाधिकों का वर्णन करेंगे जो इन तीन प्रमुख मार्गों द्वारा मेलानोजेनेसिस के नियंत्रण में शामिल हैं।
-मेलानोसाइट-उत्तेजक हार्मोन (-MSH)-MC1R सिग्नलिंग मार्ग। -MSH प्रो-ओपियोमेलानोकोर्टिन से प्राप्त एक अग्रदूत पॉलीपेप्टाइड है जो पेराक्रिन क्रिया के माध्यम से रंजकता को संशोधित कर सकता है, जबकि MC1R जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर परिवार (20) का सदस्य है। -MSH को MC1R से बाँधने से एडेनिल साइक्लेज़ की सक्रियता होती है, cAMP के इंट्रासेल्युलर स्तर में वृद्धि होती है और बाद में TYR, टायरोसिनेस-संबंधित प्रोटीन -1 (TRP -1), और टायरोसिनेस-संबंधित प्रोटीन {{13) को अपग्रेड करता है। }} (टीआरपी -2) अभिव्यक्ति। सीएमपी उत्थान के जैविक प्रभावों को पहले सीएमपी पर निर्भर प्रोटीन किनेज (पीकेए) द्वारा मुख्य रूप से मध्यस्थता के लिए प्रदर्शित किया गया है, जो सीएमपी-प्रतिक्रिया तत्व (सीआरई) बाध्यकारी प्रोटीन (सीआरईबी) (21) को फॉस्फोराइलेट करता है। हालांकि, यह भी सुझाव दिया गया है कि न तो टीआरपी -1 और न ही टीआरपी -2 में उनके संबंधित प्रमोटर क्षेत्रों में सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व हैं। साक्ष्य ने संकेत दिया है कि CAMP द्वारा TRP -1 और TRP -2 की जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करना सीधे MITF से जुड़ा है, जो tyrosinase दूरस्थ तत्वों (TDEs) में स्थित M-बॉक्स अनुक्रम (AGTCATGTG CT) से जुड़ता है। ) इसके सक्रियण (22) के बाद। चूंकि MITF के प्रमोटर क्षेत्र में सर्वसम्मति CRE अनुक्रम होता है, इसलिए MITF की अभिव्यक्ति को -MSH उत्तेजना द्वारा cAMP- निर्भर तरीके (23) में भी बढ़ाया जा सकता है। इसने प्रदर्शित किया कि -MSH-MC1R सिग्नलिंग मार्ग मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर cAMP स्तरों को बढ़ाकर मेलेनिन उत्पादन को प्रेरित करता है, जिसका निषेध मेलेनोजेनेसिस पर निरोधात्मक प्रभाव डाल सकता है।
Wnt सिग्नलिंग पाथवे। Wnt सिग्नलिंग पाथवे को पहले मेलानोजेनेसिस (24,25) में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए सूचित किया गया है। Wnt लिगेंड कोशिका की सतह पर जमे हुए रिसेप्टर्स को बांधते हैं, जिसके परिणामस्वरूप साइटोप्लाज्मिक-कैटेनिन की स्थिरता में वृद्धि होती है, और इसके बाद नाभिक में अनुवाद होता है, जहां यह लिम्फोइड एन्हांसर-बाइंडिंग फैक्टर 1 (LEF1)/T के साथ इंटरप्ले द्वारा MITF के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करता है। -सेल फैक्टर (LEF1/TCF)(26)। मेलानोसाइट्स पर पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि -कैटेनिन और LEF1 सहक्रियात्मक रूप से LEF1 बाध्यकारी साइटों के माध्यम से MITF की M प्रमोटर गतिविधि को विनियमित करते हैं, जो मेलेनोमा (27,28) में MITF अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं। MITF ट्रांसक्रिप्शन को विनियमित करके, Wnt/-catenin सिग्नलिंग मार्ग TYR और अन्य रंजकता एंजाइमों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकता है।
एससीएफ-केआईटी सिग्नलिंग मार्ग। हाल के अध्ययनों ने मेलानोसाइट प्रसार और भेदभाव और मेलानोजेनेसिस (29,30) की प्रक्रिया में एससीएफ-केआईटी सिग्नलिंग मार्ग की महत्वपूर्ण भूमिकाओं को सत्यापित किया है। एससीएफ एक पेराक्रिन कारक है जो फाइब्रोब्लास्ट्स द्वारा स्रावित होता है, जबकि सी-केआईटी, इसके रिसेप्टर मेलानोसाइट्स (31) में व्यक्त किया जाता है। जब एससीएफ अपने रिसेप्टर-सी-केआईटी से जुड़ता है, तो यह टाइरोसिन किनसे गतिविधि को उत्तेजित करता है, जिसके परिणामस्वरूप सिग्नल ट्रांसडक्शन (32,33) आरंभ करने के लिए रिसेप्टर ऑटो-फॉस्फोराइलेशन होता है। सी-केआईटी फॉस्फोराइलेशन एमएपी किनेज परिवार के एक सदस्य, पी38 माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज (एमएपीके) को सीधे सक्रिय करता है, जो बदले में सीआरईबी को फास्फोराइलेट करता है और बाद में टीवाईआर ट्रांसक्रिप्शन (34) को बढ़ावा देने के लिए एमआईटीएफ को सक्रिय करता है। सी-किट ईआरके को भी सक्रिय कर सकता है। सी-केआईटी-मध्यस्थता वाला ईआरके सिग्नलिंग मार्ग एक तरफ मेलेनिन संश्लेषण को सक्रिय करने के लिए सीआरईबी फास्फारिलीकरण को प्रेरित कर सकता है, और दूसरी ओर, ईआरके सिग्नलिंग की सक्रियता सेरीन 73 अवशेषों में एमआईटीएफ को फास्फोराइलेट करने के लिए प्रदर्शित किया गया है, जो सर्वव्यापकता और गिरावट की ओर जाता है। MITF का, यह मेलेनिन उत्पादन (3,35) को विनियमित करने के लिए ERK मार्ग का फीडबैक तंत्र है। P38 MAPK और ERK के अलावा, c-KIT सक्रियण फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेज (PI3K) सिग्नलिंग पाथवे से जुड़ा हुआ है, जो न केवल कोशिका अस्तित्व को नियंत्रित करता है बल्कि सेरीन/थ्रेओनाइन-विशिष्ट प्रोटीन किनेज AKT को सक्रिय करके रंजकता का कारण भी बनता है। . डाउनस्ट्रीम, PI3K सक्रियण MITF गतिविधि (36) को बढ़ाने के लिए ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेज 3 (GSK -3) के फॉस्फोराइलेशन की ओर जाता है। इसलिए, SCF-KIT सिग्नलिंग मार्ग के अवरोधक संभावित रूप से एंटी-मेलानोजेनेसिस गतिविधि प्रदर्शित कर सकते हैं।
MITF। MITF मेलेनिन संश्लेषण के नियामक नेटवर्क के केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करता है जिसमें कई प्रतिलेखन कारक और सिग्नलिंग मार्ग शामिल होते हैं जो अस्तित्व, प्रसार और मेलानोबलास्ट्स और मेलानोसाइट्स (37) के भेदभाव को नियंत्रित करते हैं। MITF जीन में कई प्रमोटर होते हैं, M प्रमोटर ऐसे प्रमोटरों में से एक है, जो सामान्य डाउनस्ट्रीम एक्सॉन के निकट स्थित होता है और कई ट्रांसक्रिप्शनल कारकों द्वारा लक्षित होता है, जिसमें CREB, युग्मित बॉक्स जीन 3 (PAX3), LEF1 / TCF, SRY- शामिल हैं। संबंधित HMG-बॉक्स 10 (SOX10), SOX9 और स्वयं MITF (38)। मेलानोसाइट्स में, ये प्रतिलेखन कारक कई महत्वपूर्ण जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करते हुए MITF अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए MITF-M के प्रमोटर को बांधते हैं। ये जीन न केवल TYR, TRP -1, और TRP -2 सहित मेलेनिन के उत्पादन से संबंधित हैं, बल्कि मेलानोसाइट भेदभाव, प्रसार और सेल चक्र प्रगति के नियमन से भी जुड़े हैं। साइक्लिन-आश्रित किनेज 2 (CDK2), बी-सेल लिंफोमा -2 (बीसीएल -2), और हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर 1- अल्फा (एचआईएफ -1) ऐसे जीन हैं जो MITF द्वारा विनियमित हैं। इसके अलावा, MAPK, राइबोसोमल S6 किनेज (RSK), ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेज -3 (GSK -3), और p38 सभी MITF को फास्फोराइलेट कर सकते हैं और साथ ही विशिष्ट पर्यावरणीय संकेतों (39-) के जवाब में इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को संशोधित कर सकते हैं। 43).
4. मेलेनोजेनेसिस को बाधित करने के लिए प्राकृतिक रूप से त्वचा को सफेद करने वाले एजेंट
स्वाभाविक रूप से होने वाली त्वचा को सफेद करने वाले एजेंट कई तंत्रों के माध्यम से मेलेनिन उत्पादन को विनियमित करके अपना प्रभाव डालते हैं, जिसमें TYR की अभिव्यक्ति और गतिविधि को बाधित करना और मेलेनोसोम के तेज और वितरण को दबाना शामिल है। सौंदर्य प्रसाधन उद्योग में, चूंकि प्राकृतिक स्रोतों से त्वचा को सफेद करने वाले यौगिक आमतौर पर उपभोक्ताओं को अधिक आकर्षित करते हैं, हर्बल पौधों से प्राप्त मेलानोजेनेसिस के अवरोधकों की अधिक मांग मौजूद है जो हाइपरपिग्मेंटेड विकारों को रोकते हैं। स्वाभाविक रूप से होने वाले बायोएक्टिव यौगिक, जिनमें फ्लेवोनोइड्स, टेरपेनोइड्स, पॉलीसेकेराइड्स, और कुमारिन डेरिवेटिव शामिल हैं, जिनमें से सभी को पहले एंटीऑक्सिडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुणों को प्रदर्शित करने के लिए प्रदर्शित किया गया है, अब एंटी-मेलानोजेनेसिस फ़ंक्शंस (44,45) रखने के लिए तेजी से पहचाने जा रहे हैं। इसलिए, यह खंड प्राकृतिक सक्रिय त्वचा-श्वेतकरण एजेंटों पर केंद्रित है जो वर्तमान में मेलानोजेनेसिस पर कार्रवाई के अपने तंत्र के साथ-साथ उनके यौगिक वर्गीकरण के आधार पर जाने जाते हैं।
MITF के माध्यम से TYR एक्सप्रेशन का ट्रांसक्रिप्शनल कंट्रोल। MITF मेलानोजेनेसिस में एक अनिवार्य भूमिका निभाता है क्योंकि यह TYR और अन्य रंजकता से जुड़े एंजाइमों (46-48) के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है। स्वाभाविक रूप से होने वाले बायोएक्टिव यौगिकों को अब MITF अभिव्यक्ति को कम करने के लिए सिग्नलिंग पाथवे में हस्तक्षेप करके एक एंटी-मेलानोजेनेसिस फ़ंक्शन को निष्पादित करने की सूचना दी गई है। उनमें से, फेनोलिक यौगिक, [6]-शोगोल (49) सहित, हेराक्लेउमोएलेंडॉर्फी हांस अर्क (50) से व्युत्पन्न, ओरोक्सिलम इंडिशियम वेंट का एथिल एसीटेट अंश। बीज (51) और 2-[4 -(3-हाइड्रॉक्सीप्रोपाइल)-2-मेथॉक्सीफेनॉक्सी]-1,3-प्रोपेनेडियोल (35) जुग्लंस मैनडशुरिका पौधों से, मध्यस्थता करके मेलेनोजेनेसिस को रोकते हैं MITF का इस तरह से क्षरण जो ERK सिग्नलिंग से जुड़ा है। इसके विपरीत, अन्य फेनोलिक यौगिक (52-55) सीएमपी/सीआरईबी सिग्नलिंग मार्ग को डाउनरेगुलेट करके और/या मेलानोसाइट कोशिकाओं (तालिका I) के एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए संबंधित कैसपेस को सक्रिय करके एंटी-मेलेनोजेनिक गुणों को बढ़ाते हैं। फ्लेवोनोइड्स, जिसमें आइसोओरिएंटिन, कैटेचिन, कौमारिक एसिड, और काएम्फेरोल -7-ओडी-ग्लुकुरोनाइड शामिल हैं, जो जेंटियाना (56), फीलोस्टैचिस नाइग्रा (57), क्रिप्टोटेनिया जपोनिका (57) और सूखे अनार के केंद्रित पाउडर (58) से प्राप्त त्वचा प्रदर्शित करते हैं- PKA/CREB-मध्यस्थता वाले MITF एक्सप्रेशन को डाउनरेगुलेट करके वाइटनिंग इफेक्ट। अन्य बायोएक्टिव यौगिकों की एक सूची, जिसमें टेरपेनोइड्स, पॉलीसेकेराइड्स, और लिगैंड्स शामिल हैं, और मेलेनोजेनेसिस मार्ग पर उनके संबंधित आणविक क्रियाविधि को तालिका I (49, 59-72) में प्रदान किया गया है। यह देखा जा सकता है कि बायोएक्टिव कंपाउंड MITF या TYR गतिविधि को सीधे ट्रांसक्रिप्शन कारकों से बांधकर या सीएमपी/पीकेए, ईआरके, डब्ल्यूएनटी/-कैटेनिन और एमएपीके सहित मेलानोजेनिक पाथवे को अपस्ट्रीम में रोककर दबाने में सक्षम हैं। इसलिए, ये उपरोक्त यौगिक होनहार त्वचा-श्वेत एजेंटों का प्रतिनिधित्व करते हैं, लेकिन टीआईआर जीन अभिव्यक्ति को लक्षित करने वालों को मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड (73) के माध्यम से उनके गैर-विशिष्ट प्रभावों के लिए नैदानिक उपयोग के लिए अनुशंसित नहीं किया जाता है।
टीआईआर मॉड्यूलेशन। मेलानोजेनेसिस मार्ग के दर-सीमित कदम पर अपनी स्थिति के कारण टीआईआर त्वचा को सफेद करने वाले एजेंटों के विकास के लिए एक लोकप्रिय लक्ष्य है। इसके अतिरिक्त, TYR अवरोधकों में मेलेनोजेनेसिस को लक्षित करने के लिए उच्च विशिष्टता होती है, जिससे साइड इफेक्ट का जोखिम कम होता है। इसलिए, TYR अवरोधक सबसे सफल और आमतौर पर लागू त्वचा को गोरा करने वाले एजेंट बने हुए हैं। वर्तमान में लागू होने वाले प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले अधिकांश यौगिक TYR के वानस्पतिक अवरोधक हैं, जहाँ उनकी क्रिया का तंत्र मुख्य रूप से दो प्रक्रियाओं पर जोर देता है।
TYR उत्प्रेरक गतिविधि का निषेध। कई अध्ययनों ने प्राकृतिक स्रोतों से टीआईआर अवरोधकों की सूचना दी है, जिनमें से अधिकांश एशिया से उत्पन्न होते हैं। तालिका II उन अध्ययनों का सारांश प्रदान करती है जिन्होंने पहले इस प्रकार के TYR अवरोधकों का प्रयोग किया है। इन अध्ययनों की पर्याप्त संख्या में, मशरूम TYR का उपयोग प्रोटीन मॉडल के रूप में किया गया है, और भावी TYR अवरोधक के IC50 मूल्यों की तुलना कोजिक एसिड और अर्बुटिन सहित अन्य स्थापित अवरोधकों से की गई थी। TYR एक बहु-कार्यात्मक प्रकार -3 कॉपर युक्त ग्लाइकोप्रोटीन है जो मेलेनोसोम (1,74) की झिल्ली पर स्थित होता है। संरचनात्मक रूप से, TYR की सक्रिय साइट में दो तांबे के आयन होते हैं जो तीन हिस्टडीन अवशेषों (75) से घिरे होते हैं। L-टायरोसिन या L-DOPA (76,77) के समान रासायनिक संरचनाओं के कारण एंथ्राक्विनोन, फ्लेवोनोइड्स और फेनिलप्रोपानोइड्स TYR के प्रतिस्पर्धी अवरोधकों के रूप में काम कर सकते हैं।
यौगिकों के क्विनोन परिवार के भीतर, सबसे अधिक बार उपयोग किए जाने वाले त्वचा-श्वेत एजेंट हाइड्रोक्विनोन (एचक्यू) (78,79) और अर्बुटिन (80,81) हैं। यद्यपि मुख्यालय TYR के लिए एक वैकल्पिक सब्सट्रेट के रूप में कार्य कर सकता है, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (ROS) के उत्पादन में बाद की एंजाइमैटिक प्रतिक्रिया का परिणाम होता है, जिसे इसके त्वचा-चमकाने वाले गुणों के लिए जिम्मेदार माना जाता है, जिसमें ल्यूकोडर्मा और एक्सोजेनस ओक्रोनोसिस सहित संभावित संबद्ध दुष्प्रभाव होते हैं। (82,83)। इसलिए, यूरोपीय संघ, संयुक्त राज्य अमेरिका और कई अफ्रीकी और एशियाई देशों (5) में मुख्यालय पर प्रतिबंध लगा दिया गया है। इसके विपरीत, सौंदर्य प्रसाधन उद्योग में हाइपरपिग्मेंटेशन के इलाज के लिए अर्बुटिन एक प्रभावी एजेंट है, जिसे आमतौर पर मेलानोजेनेसिस अध्ययन के लिए एक सकारात्मक नियंत्रण के रूप में भी लागू किया जाता है।
एपिगैलोकैटेचिन गैलेट (84), क्वेरसेटिन (85), एलोसिन (86, 87), हाइड्रॉक्सीटोल्यूइन डेरिवेटिव्स और लीकोरिस अर्क सहित फ्लेवोनोइड यौगिकों का उपयोग हाइपरपिग्मेंटेशन के लिए सक्रिय रूप से आरओएस और केलेट धातु आयनों को हटाने की क्षमता के कारण किया जाता है। मेटलोएंजाइम की साइटें (88)। यौगिकों का हाइड्रॉक्सिटोलुइन परिवार, जिसमें एक प्रसिद्ध उदाहरण के रूप में रेस्वेराट्रोल शामिल है, फ्लेवोनोइड यौगिकों के अन्य परिवारों की तुलना में हाइपरपिग्मेंटेशन को कम करने में सबसे कुशल है। रेस्वेराट्रोल, जो अंगूर जैसे पौधों की एक विस्तृत विविधता में पाया जाता है, TYR (89,90) की ओर शक्तिशाली निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित करता है। अन्य फ्लेवोनोइड यौगिकों के संबंध में, लीकोरिस-ग्रामीसिडिन (91), नद्यपान अर्क (92) के हाइड्रोफोबिक अंश में पाया जाने वाला मुख्य घटक, पहले B16 murine मेलेनोमा कोशिकाओं (93,94) में TYR के खिलाफ निरोधात्मक गतिविधि प्रदर्शित करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। अन्य हाल ही में खोजे गए फ्लेवोनोइड्स की एक सूची जो TYR की गतिविधि को बाधित करने के लिए रिपोर्ट की गई है, तालिका II (95-104) में दिखाई गई है।
फेनिलप्रोपानोइड्स और ओलेफिनिक असंतृप्त यौगिक, जिनमें फेरुलिक एसिड, बेंजाल्डिहाइड (105), एस्टैक्सैन्थिन, करक्यूमिन, और सिनामिक एसिड एस्टर (106) शामिल हैं, को टीआईआर पर निरोधात्मक प्रभाव डालने के लिए प्रकट किया गया है। पार्क एट अल (107) के एक अध्ययन के अनुसार, फेरुलिक एसिड, टेट्रागोनिया टेट्रागोनियोइड्स में पाए जाने वाले मुख्य फेनोलिक घटकों में से एक, 5 और 20 माइक्रोन के बीच की सांद्रता में B16-F10 कोशिकाओं में TYR और MITF की अभिव्यक्ति को कम करके मेलेनिन संश्लेषण को दबा दिया। . इसके अतिरिक्त, राव एट अल (108), निवानो एट अल (109), और तू एट अल (110) ने प्रदर्शित किया कि एस्टैक्सैन्थिन और करक्यूमिन मेलेनिन संश्लेषण और सेलुलर टीवाईआर गतिविधि पर दमनकारी गुण प्रदर्शित करते हैं। TYR पर सूचित निरोधात्मक गतिविधियों वाले अन्य विशिष्ट एजेंटों में कोजिक एसिड (111,112), मिथाइल जेंटिसैट (113,114), गैनोडर्मानोन्डिओल (71,115), 10-हाइड्रॉक्सी-2-डिकेनोइक एसिड (116), स्टिचोपस जैपोनिकस अर्क (69) और बीआईएस (4-) शामिल हैं। हाइड्रॉक्सीबेंजाइल) सल्फाइड (117)। कार्रवाई के उनके विशिष्ट संबंधित तंत्रों की जानकारी तालिका II में दिखाई गई है।
TYR का पोस्ट-ट्रांसलेशनल रेगुलेशन। पदार्थ जो मेलेनोजेनिक एंजाइमों के प्रोटीन स्तर को प्रभावित करके मेलेनिन संश्लेषण को नियंत्रित कर सकते हैं, बिना एमआरएनए स्तरों में किसी भी बदलाव के बाद के बाद के स्तर पर मेलानोजेनिक एंजाइमों की गतिविधि को नियंत्रित कर सकते हैं। इस मार्ग में घटकों के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन मुख्य रूप से मेलेनिन संश्लेषण के अवरोध की ओर जाता है। वर्तमान में, दो मुख्य रास्ते TYR के क्षरण के लिए जाने जाते हैं, अर्थात् प्रोटीसोमल और लाइसोसोमल डिग्रेडेशन (118,119)। ओलिक एसिड (C18:1), लिनोलिक एसिड (C18:2) और -लिनोलेनिक एसिड (C18:3) सहित असंतृप्त फैटी एसिड, इन दो मार्गों में से एक को सक्रिय करके TYR के प्रोटीन अवक्रमण को तेज करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। एंटी-मेलानोजेनेसिस गतिविधि (120)। ये एजेंट सर्वव्यापी निर्भर गिरावट को बढ़ावा देकर, मेलेनिन संश्लेषण को बाधित करके और हाइपरपीग्मेंटेशन को दबाकर इंट्रासेल्यूलर टीआईआर प्रोटीन स्तर को कम करते हैं। पार्क एट अल (121) और ली एट अल (122) के पिछले अध्ययनों के अनुसार, टेरेन, एक उपन्यास फंगल मेटाबोलाइट एमआईटीएफ को इस तरह से कम करके टीवाईआर अभिव्यक्ति को कम करता है जो ईआरके सक्रियण पर निर्भर है, मेलेनिन संश्लेषण पर इसके निरोधात्मक प्रभाव के साथ लंबे समय तक सर्वव्यापी-मध्यस्थता प्रोटीसोमल क्षरण। इसके विपरीत, लाइसोसोम गिरावट के लिए TYR को भी लक्षित कर सकते हैं। जिओडिटिन ए, दक्षिण चीन सागर स्पंज जिओडिया जैपोनिका से प्राप्त एक आइसोमलबारिकेन ट्राइटरपीन यौगिक, पहले एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में पोस्ट-ट्रांसलेशनल रेगुलेशन और लाइसोसोम (123) में टीआईआर के क्षरण द्वारा मेलानोजेनेसिस को दबाने के लिए पाया गया है। रेड वाइन में पाया जाने वाला एक होनहार पिगमेंट-लाइटनिंग फ्लेवोनोइड, रेस्वेराट्रोल, हाल ही में TYR एक्सप्रेशन को MITF एक्सप्रेशन के निषेध के माध्यम से नहीं, बल्कि पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन द्वारा TYR गतिविधि को सीधे बाधित करके पाया गया था, जो पूरी तरह से परिपक्व TYR प्रोटीन के स्तर को कम करता है ( 119). एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में मिसफोल्डेड TYR प्रोटीन के प्रतिधारण से रंजकता की हानि होती है, जिसे रेस्वेराट्रॉल के प्रभावों के लिए जिम्मेदार प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल तंत्रों में से एक होने का भी प्रस्ताव दिया गया है।
मेलेनिन फैलाव का निषेध। मेलेनिन संश्लेषण के बाद, त्वचा में मेलानोजेनेसिस का एक प्रमुख चरण परिपक्व मेलेनोसोम्स का केराटिनोसाइट्स में स्थानांतरण है, जो तब एपिडर्मिस तक ले जाया जाता है जहां मेलेनिन फैलाया जाता है। इसलिए, एजेंट जो मेलेनोसोम के हस्तांतरण को रोक सकते हैं और/या एपिडर्मल टर्नओवर में तेजी ला सकते हैं, परिणामस्वरूप त्वचा का सफेद होना हो सकता है।
मेलेनोसोम स्थानांतरण का निषेध। कई अध्ययनों ने पहले हस्तांतरण प्रक्रिया (124,125) के दौरान केराटिनोसाइट्स और मेलानोसाइट्स के बीच डेन्ड्राइट्स और इंटरप्ले में मेलेनोसोम आंदोलन के नियामक तंत्र का प्रस्ताव दिया है। इस संबंध में, नियासिनमाइड और सोयाबीन के अर्क सहित शुरुआती त्वचा को सफेद करने वाले यौगिकों को इस प्रक्रिया में हस्तक्षेप करने की सूचना है। नियासिनमाइड को स्किन-को-कल्चर मॉडल (126) का उपयोग करके मेलेनोसोम ट्रांसफर को रोककर रंजकता को कम करने के लिए दिखाया गया है, जबकि सोयामिल्क और सोयाबीन के अर्क को पहले त्वचा में प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर 2 सक्रियण को रोकने का सुझाव दिया गया है, जो वर्णक हस्तांतरण को बढ़ा सकता है। त्वचा की सफेदी (127,128) में परिणाम। इसके अलावा, यह हाल ही में बताया गया था कि जिनसैनोसाइड एफ1 ने मेलेनोसाइट्स की बेसल परत से केराटिनोसाइट्स (129) की ऊपरी परत तक मेलेनिन हस्तांतरण को बाधित करके त्वचा को हल्का करने वाले प्रभाव प्रदर्शित किए। आगे के सूक्ष्म शोध से पता चला कि कोशिकाओं के बीच मेलेनोसोम परिवहन के लिए कई चरणों की आवश्यकता होती है, जिसमें सूक्ष्मनलिकाएं पर शीर्ष सतह पर द्विदिश लंबी दूरी का स्थानांतरण, एक्टिन फिलामेंट्स में स्थानांतरण, और एक्टिन डायनेमिक्स द्वारा अपरिवर्तनीय शॉर्ट-रेंज ट्रांसफर शामिल है, जिसके बाद सेल मेम्ब्रेन (130) से बंध जाता है। . रब27ए, मेलानोफिलिन (एमएलपीएच)/एसएलपी होमोलॉग, जिसमें सी2 डोमेन-ए की कमी है, सिनैप्टोटैगमिन जैसा प्रोटीन (एसएलपी) 2ए/सिनैप्टोटैगमिन 2, और मायोसिन वै सहित कई महत्वपूर्ण अणु मेलेनोसोम परिवहन (130,131) के नियमन में शामिल हैं। कूडो एट अल (132) ने बताया कि स्कुटेलरिया बैकलेंसिस जॉर्जी से निकाले गए ओ-मिथाइलेटेड फ्लेवोन, जैसे वोगोनिन, मेलानोफिलिन (एमएलपीएच) को नीचा दिखाकर इंट्रासेल्युलर मेलानोसोम के परिवहन को रोक सकते हैं, जो एक्टिन फिलामेंट्स पर मेलेनोसोम परिवहन से जुड़ा एक वाहक प्रोटीन है। इसके अतिरिक्त, Gauguin D, समुद्री स्पंज Phorbas sp से एक अत्यधिक ऑक्सीजन युक्त डाइटरपेनॉइड, भी पाया गया, जो रब27A, MLPH, और मायोसिन Va (133) सहित मेलेनोसोम ट्रांसफर से जुड़े प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करके एंटी-मेलेनोजेनिक गुणों का प्रदर्शन करता है। इसलिए, इन टिप्पणियों से पता चलता है कि मेलेनोसोम ट्रांसपोर्ट से जुड़े उपरोक्त प्रोटीन की अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम करना त्वचा के हाइपरपिग्मेंटेशन की प्रक्रिया को उलटने के लिए उपयोगी हो सकता है।
मेलेनिन फैलाव का निषेध और एपिडर्मल टर्नओवर का त्वरण। कई यौगिकों को मेलेनिन ग्रैन्यूल के फैलाव को रोकने और त्वचा के कारोबार में तेजी लाने की क्षमता रखने के लिए प्रलेखित किया गया है, जिसके परिणामस्वरूप हल्का त्वचा टोन हो सकता है। त्वचा पर इन यौगिकों के सामयिक अनुप्रयोग को उनके आकार या मात्रा को प्रभावित किए बिना त्वचा के धब्बों की दृश्यता को प्रभावी ढंग से कम करने के लिए प्रदर्शित किया गया है, जिसका उपयोग मेलास्मा के इलाज के लिए किया जा सकता है। इन यौगिकों के उदाहरणों में शामिल हैं - हाइड्रॉक्सी एसिड, सैलिसिलिक एसिड, लिनोलिक एसिड और रेटिनोइक एसिड, जो सेलुलर नवीकरण को बढ़ावा दे सकते हैं और मेलेनिनयुक्त केराटिनोसाइट्स के उन्मूलन की सुविधा प्रदान कर सकते हैं, जिससे मेलेनिन रंजकता (134,135) का नुकसान हो सकता है। हालांकि, उन अम्लों का उपयोग एरिथेमा, स्केलिंग, और सनबर्न के बढ़ते जोखिम (136-138) सहित साइड इफेक्ट्स से जुड़ा हुआ है। इसलिए, वर्तमान अनुसंधान प्रयास मुख्य रूप से न्यूनतम ऑफ-टारगेट प्रभावों के साथ प्राकृतिक यौगिकों के उपन्यास घटकों की खोज पर केंद्रित हैं। लिक्विरिटिन, नद्यपान का एक फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड, पहले मेलास्मा के नैदानिक निदान वाली 20 महिलाओं में हाइपरपिग्मेंटेशन को काफी कम करने के लिए दिखाया गया है। तंत्र को फ्लेवोनोइड रासायनिक संरचना के पाइरन रिंग और एपिडर्मल टर्नओवर (139) के त्वरण द्वारा मध्यस्थता वाले मेलेनिन फैलाव से जुड़ा होना प्रस्तावित किया गया था। यह हाइपरपिग्मेंटेशन के लिए सुरक्षित और प्रभावी हस्तक्षेप के विकास के लिए फ्लेवोनोइड्स को आशाजनक उम्मीदवार होने का सुझाव देता है।
