इम्यून चेकपॉइंट अवरोधकों की नेफ्रोटॉक्सिसिटी: 2013 से 2020 तक एक विषमता विश्लेषण

नेफ्रोटोक्सिटीकभी-कभी उपचार के दौरान होता हैप्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक(आईसीआई)। कुछ संबंधित अध्ययन इन दवाओं के बीच अंतर की तुलना करते हैं। इस अध्ययन का उद्देश्य लक्षण वर्णन करना हैनेफ्रोटोक्सिटीव्यवस्थित रूप से आईसीआई आरंभ करने के बाद। डेटा यूएस एफडीए प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग सिस्टम (एफएईआरएस) डेटाबेस से निकाला गया था। आईसीआई की संभावित गुर्दे की विषाक्तता को निर्धारित करने के लिए सूचना घटकों (आईसी) और रिपोर्टिंग ऑड्स अनुपात (आरओआर) सहित असंगतता विश्लेषण किया गया था। एफएईआरएस डेटाबेस में गुर्दे की प्रतिकूल घटनाओं (एई) की कुल 7,204 रिपोर्ट की पहचान की गई। निवोलुमैब (46.84%) के लिए सबसे अधिक रिपोर्ट किए गए थे। आईसीआई के साथ संयुक्त पुरुष रोगियों में मजबूत संकेत पाए गए। आईसीआई के नैदानिक ​​अनुप्रयोग में, रोगियों, विशेषकर पुरुष रोगियों पर ध्यान दिया जाना चाहिएतीक्ष्ण गुर्दे की चोट, नेफ्रैटिस, ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस, और अन्य नेफ्रोटॉक्सिक एई। आईसीआई के उपयोग से उनकी स्थिति खराब होने की संभावना है।

कीवर्ड:प्रतिकूल घटनाओं; प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग प्रणाली; असंगति विश्लेषण;प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक; नेफ्रोटोक्सिटी

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परिचय

इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (आईसीआई) कैंसर के उपचार में दवाओं का एक नया वर्ग है। उन्होंने कई प्रकार के कैंसर में नैदानिक ​​​​परिणामों को बेहतर बनाने में अपनी सफलता के लिए तेजी से लोकप्रियता हासिल की है (रैंगल एट अल 2018)। प्रतिरक्षा जांच बिंदुओं ने क्रमादेशित कोशिका मृत्यु प्रोटीन 1 पाथवे (पीडी{2}}/पीडी-एल1) और साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-संबद्ध प्रोटीन 4 (सीटीएलए-4) ​​ने प्रतिरक्षा कार्य में "ब्रेक" भूमिका के रूप में कार्य किया और सुझाव दिया कि प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधन टी कोशिकाओं को पुनः सक्रिय कर सकता है और कैंसर कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से समाप्त कर सकता है (Ljunggren et al. 2018)।

साक्ष्य एकत्रित करने से संकेत मिलता है कि पीडी -1 का निषेध कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ एक प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देता है (मेसेनहाइमर एट अल। 2017)। इसके अलावा, पीडी-एल1 चेकपॉइंट अवरोधकों के विकास ने गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) थेरेपी के परिदृश्य को बदल दिया है, पीडी{7}} अवरोधकों के लिए अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) से 2 अनुमोदन प्राप्त हुए हैं। दूसरी पंक्ति की चिकित्सा (सचर और गांधी 2016)। CTLA की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों के बारे में, निवोलुमैब प्लस आईपिलिमैटेब के साथ प्रथम-पंक्ति उपचार के परिणामस्वरूप एनएससीएलसी वाले रोगियों में कीमोथेरेपी की तुलना में समग्र जीवित रहने की अवधि लंबी हो गई, जो पीडी-एल 1 अभिव्यक्ति स्तर से स्वतंत्र है (हेलमैन एट अल। 2019) ).

हालाँकि, आईसीआई की प्रतिकूल घटनाओं (एई) के जोखिम ने नैदानिक ​​​​अभ्यास में ध्यान आकर्षित किया है।नेफ्रोटोक्सिटीएक सर्वव्यापी AE है. यदि डॉक्टर इसे पहचानकर तुरंत इलाज नहीं करते हैं तो यह गंभीर और घातक घटनाओं को जन्म दे सकता है। गुर्दे की प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाएँ दुर्लभ हैं, प्रकाशित चरण 2 और 3 परीक्षणों की समीक्षा में अनुमान है कि 2% एंटी-पीडी/पीडी-एल1 के साथ और 5% संयोजन चिकित्सा के साथ हैं, लेकिन हाल के अध्ययन सुझाव दिया है कि की घटनातीक्ष्ण गुर्दे की चोटप्रारंभ में रिपोर्ट की गई तुलना में अधिक है (ली एट अल. 2021)।

इस अध्ययन में, एफडीए प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग सिस्टम (एफएईआरएस) डेटाबेस में एई डेटा का उपयोग करके आईसीआई आहार से जुड़े नेफ्रोटॉक्सिसिटी को चिह्नित करने और मूल्यांकन करने के लिए एक असंगतता विश्लेषण आयोजित किया गया था। हालाँकि FAERS डेटाबेस के डेटा में विस्तृत नैदानिक ​​जानकारी का अभाव हो सकता है, यह दृष्टिकोण संभावित दवा-विषाक्तता संघों की खोज में मदद कर सकता है।

सामग्री और तरीके

अध्ययन डिज़ाइन और डेटा स्रोत

यह पूर्वव्यापी, फार्माकोविजिलेंस अध्ययन एफएईआरएस डेटाबेस पर आधारित एक असंगतता विश्लेषण है, जो उपभोक्ताओं, स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं, दवा निर्माताओं और अन्य लोगों द्वारा एई की रिपोर्ट का संग्रह है। यह दवाओं और एई की रिपोर्ट (मिन एट अल 2018) के बीच संबंध के संकेत का पता लगाने और मात्रा का ठहराव करने की अनुमति देता है। इस अध्ययन के लिए इनपुट डेटा एफएईआरएस डेटाबेस की सार्वजनिक रिलीज से लिया गया था, जो 2013 की पहली तिमाही से 2020 की दूसरी तिमाही तक की अवधि को कवर करता है।

प्रक्रिया

जिन दवाओं का अध्ययन किया गया उनमें शामिल हैंएंटीबॉडीलक्ष्यीकरण PD-1 (nivolumab और pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab, और durvalumab), और CTLA-4 (ipilimumab और tremelimumab)। आईसीआई से जुड़े रिकॉर्ड की पहचान करने के लिए जेनेरिक नामों और ब्रांड नामों का उपयोग किया गया था क्योंकि दवाओं के लिए कोई समान कोडिंग प्रणाली नहीं है।

इस अध्ययन में मेडड्रा संस्करण 23.0 के अनुसार सभी गुर्दे संबंधी विकार (नेफ्रोपैथी को छोड़कर) (मेडिकल डिक्शनरी फॉर रेगुलेटरी एक्टिविटीज (मेडडीआरए) कोड 1 0038430) और सभी नेफ्रोपैथी (मेडडीआरए कोड 10029149) शामिल थे। एफएईआरएस डेटाबेस में, प्रत्येक रिपोर्ट को मेडड्रा के पसंदीदा शब्दों (पीटी) का उपयोग करके कोडित किया गया है, जो मानव उपयोग के लिए फार्मास्यूटिकल्स के पंजीकरण के लिए तकनीकी आवश्यकताओं के सामंजस्य के लिए अंतर्राष्ट्रीय परिषद द्वारा विकसित अंतरराष्ट्रीय चिकित्सा शब्दावली है।

सांख्यिकीय विश्लेषण

जब फार्माकोविजिलेंस अध्ययन में कोई दवा किसी विशिष्ट एई से जुड़ी होती है तो असमानता प्रकट होती है। संदिग्ध दवाओं और अन्य दवाओं की एई रिपोर्टों की गिनती के लिए दो-दो-दो आकस्मिकता तालिकाओं का उपयोग किया गया (तालिका 1)। असमानता की गणना के लिए दो डेटा माइनिंग विधियों, रिपोर्टिंग ऑड्स रेशियो (आरओआर) और सूचना घटकों (आईसीएस) के बायेसियन आत्मविश्वास प्रसार तंत्रिका नेटवर्क (बीसीपीएनएन) का उपयोग किया गया था।

ROR को इस प्रकार व्यक्त किया जा सकता है (स्ट्राइकर और टिज़सेन 1992)

एलएन (आरओआर) की मानक त्रुटि और 95% विश्वास अंतराल की गणना की जा सकती है

बीसीपीएनएन और इसके विचरण की गणना इस प्रकार की जा सकती है (वेनस्टीन एट अल. 2009)

और ij {0}}, i=1,=2, j=1, और=2; C डेटाबेस में रिपोर्टों की कुल संख्या है, Cij ICI दवाओं (i) और नेफ्रोटॉक्सिसिटी प्रतिक्रिया (j) के बीच संयोजनों की संख्या है, Ci डेटाबेस में ICI दवाओं (i) पर रिपोर्टों की कुल संख्या है और सीजे डेटाबेस में नेफ्रोटॉक्सिसिटी प्रतिक्रिया (जे) पर रिपोर्ट की कुल संख्या है। सिग्नल को महत्वपूर्ण माना जाता था यदि 95% विश्वास अंतराल (आरओआर025) की निचली सीमा 1 से अधिक थी, या यदि सूचना घटक (आईसी025) के 95% विश्वास अंतराल का निचला छोर 0 से अधिक था। सभी विश्लेषण किए गए थे एसएएस संस्करण 9.4 और आर संस्करण 3.6.3 के साथ। नैतिकता अनुमोदन और भाग लेने की सहमति लागू नहीं है।

परिणाम

विवरणात्मक विश्लेषण

इस अध्ययन में एफएईआरएस डेटाबेस से कुल 52,583,692 रिकॉर्ड शामिल थे, और 7,204 रिपोर्ट आईसीआई के साथ उपचार के बाद नेफ्रोटॉक्सिसिटी के एई थे। रोगियों की नैदानिक ​​विशेषताएंगुर्दे की विषाक्तता using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) गैर-बुजुर्गों से बड़ा था (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

तालिका 2 आईसीआई और किसी भी अन्य दवाओं का उपयोग करके गुर्दे की विषाक्तता वाले रोगियों की नैदानिक ​​विशेषताओं को दर्शाती है। संख्या और प्रतिशत दर्शाया गया है. *FAERS डेटाबेस में गुम मान। एई, प्रतिकूल घटनाएँ; IC025, IC के 95% विश्वास अंतराल का निचला सिरा; ROR025, ROR के 95% विश्वास अंतराल की निचली सीमा; खाली कोशिकाएँ; गणना करने के लिए पर्याप्त डेटा नहीं है.

हालाँकि, सभी आईसीआई रेजिमेंस में विभिन्न विशिष्ट नेफ्रोटॉक्सिक एई में अंतर देखा गया। नेफ्रोटॉक्सिसिटी के एई की सभी रिपोर्टों में, तीव्र गुर्दे की चोट (2,404, 33.37%), गुर्दे की विफलता (1,128, 15.66%), गुर्दे की हानि (778, 10.8%), ट्यूबलोइंटरस्टीशियल नेफ्रैटिस (617, 8.56%), नेफ्रैटिस (350, 4.86%), और गुर्दे संबंधी विकार (299, 4.15%) सबसे अधिक बार रिपोर्ट किए गए (तालिका 5)। ये रिपोर्टें सभी रिपोर्टों का 77.47% हैं। नेफ्रोटॉक्सिसिटी के एई की अन्य रिपोर्टें दुर्लभ मानी जाती हैं।

नेफ्रोटॉक्सिसिटी एई का स्पेक्ट्रम इम्यूनोथेरेपी नियमों में भिन्न होता है

सामान्य तौर पर, आईसीआई गुर्दे की एई से शायद ही जुड़े थे। जब आगे का विश्लेषण किया गया, तो कुल मिलाकर नेफ्रोटॉक्सिसिटी और एटेज़ोलिज़ुमाब से संबंधित एई के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर था (आईसी025: 0.05; आरओआर025: 1.04), लेकिन नहीं अन्य आईसीआई (तालिका 6)। एटेज़ोलिज़ुमाब उपचार के साथ ग्यारह पसंदीदा शब्द (पीटी) महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे, जो पायलोनेफ्राइटिस (आरओआर025=1.20, आईसी025=0.07) से लेकर ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस क्रोनिक (आरओआर025=51.95, आईसी{) तक थे। {13}}.17). निवोलुमैब वृक्क एई के व्यापक स्पेक्ट्रम के साथ था, जिसमें 26 पीटी को संकेतों के रूप में पाया गया था, जो औरिया (आरओआर025=1.02, आईसी025=−0.03) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस (आरओआर025=29.03) तक था। , आईसी025=3.46). इक्कीस पीटी पेम्ब्रोलिज़ुमाब उपचार से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे, जिनमें वृक्क ट्यूबलर नेक्रोसिस (आरओआर025=1.06, आईसी025=0.04) से लेकर प्रतिरक्षा-मध्यस्थ वृक्क विकार (आरओआर025=185.22) शामिल थे। , आईसी025=1.69). नेफ्रोटिक सिंड्रोम (आरओआर025=1.08, आईसी025=−0.04) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्राइटिस (आरओआर025=72.67, आईसी{{42}) तक नौ पीटी आईपिलिमैटेब उपचार से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए थे। }.77). ड्यूरवैलुमैब के लिए, 7 असमानुपातिकता संकेतों का पता लगाया गया, जिनमें बायोटिक माइक्रोएन्जियोपैथी (आरओआर025= 1.97, आईसी025=0.77) से लेकर ऑटोइम्यून नेफ्राइटिस (आरओआर025=18.27, आईसी{51) तक शामिल हैं। }}.72). अन्य संकेतों की थोड़ी संख्या की सूचना दी गई। लेकिन कुछ बहुत मजबूत संकेत मिले. एवेलुमैब पायलोनेफ्राइटिस (आरओआर025=5.27, आईसी025=1.17) से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था। सेमिप्लिमैब ऑटोइम्यून नेफ्रैटिस (आरओआर025=375.35, आईसी025=0.83) और किडनी प्रत्यारोपण अस्वीकृति (आरओआर025=13.22, आईसी025=0.20) से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था। . ट्रेमेलिमैब नेफ्रैटिस (आरओआर025=27.90, आईसी025=2.83), आदि से बहुत अधिक जुड़ा हुआ था (चित्र 1 और 2)।