न्यूरोग्लिअल सेनेसेंस, -सिन्यूक्लिनोपैथी, और पार्किंसंस रोग में सेनोलिटिक्स की चिकित्सीय क्षमता भाग 1

परिचय

पार्किंसंस रोग (पीडी) सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जो मुख्य रूप से मोटर फ़ंक्शन के नुकसान से जुड़ी है। यह अल्जाइमर रोग के अलावा दूसरा सबसे प्रचलित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग भी है।

हाल के वर्षों में, शोध ने व्यायाम और स्मृति के बीच एक अटूट संबंध दिखाया है। जैसे-जैसे लोगों के दैनिक जीवन की गति तेज होती है और वे उच्च तीव्रता वाले काम और अध्ययन के माहौल में होते हैं, बहुत से लोग धीरे-धीरे खेल के महत्व को नजरअंदाज कर देते हैं। इसके अलावा, खेल की कमी न केवल शारीरिक स्वास्थ्य को प्रभावित करती है बल्कि याददाश्त को भी नुकसान पहुंचाती है।

सबसे पहले, आइए व्यायाम और मस्तिष्क और स्मृति स्वास्थ्य के बीच संबंध को देखें। आम तौर पर, मानव मस्तिष्क न्यूरॉन्स का उत्पादन करता है, जो कोशिकाएं हैं जो पूरे शरीर में संकेत ले जाती हैं। न्यूरॉन्स के बीच संबंध हमारी स्मृति प्रणाली बनाते हैं। क्योंकि यादें कई न्यूरॉन्स के बीच कनेक्शन और संचार में संग्रहीत होती हैं, मस्तिष्क जटिल होता है, और जीवनशैली, आहार, नींद और व्यायाम सहित न्यूरॉन्स को प्रभावित करने वाला कोई भी कारक हमारे मस्तिष्क के कार्य को प्रभावित करने की क्षमता रखता है।

दूसरे, शारीरिक दृष्टिकोण से, व्यायाम मानव शरीर के स्वास्थ्य को बनाए रखने और रक्त परिसंचरण को बढ़ावा देने में मदद करता है। व्यायाम के दौरान रक्त के माध्यम से मस्तिष्क तक बड़ी मात्रा में ऑक्सीजन और पोषक तत्व पहुंचाए जाते हैं, जो मस्तिष्क के स्वास्थ्य के लिए बहुत फायदेमंद होता है। साथ ही, व्यायाम शरीर में एंडोर्फिन जारी कर सकता है, जो एक न्यूरोट्रांसमीटर है जो मूड में सुधार कर सकता है और चिंता को कम कर सकता है, जो लोगों की याददाश्त, एकाग्रता और रचनात्मकता में सुधार के लिए बहुत फायदेमंद है।

अंत में, एक बड़े पैमाने के अध्ययन में पाया गया कि जब तक आप प्रति सप्ताह कम से कम 150 मिनट व्यायाम करते हैं, आप प्रभावी ढंग से स्मृति और सीखने की दक्षता में सुधार कर सकते हैं। इसके अलावा, विभिन्न प्रकार के खेल जैसे तैराकी, दौड़ना, पहाड़ पर चढ़ना, साइकिल चलाना, नृत्य आदि मानव मस्तिष्क को उत्तेजित कर सकते हैं और याददाश्त में सुधार के लिए बहुत फायदेमंद हैं।

इसलिए, हमें व्यायाम और स्मृति के बीच अद्भुत संबंध पर दृढ़ता से विश्वास करना चाहिए, मस्तिष्क पर व्यायाम के सकारात्मक प्रभाव पर ध्यान देना चाहिए और शरीर और मस्तिष्क के दोहरे स्वास्थ्य को प्राप्त करने के लिए स्वस्थ जीवन शैली की सक्रिय रूप से वकालत और अभ्यास करना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अद्वितीय प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टैंच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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हालाँकि पीडी को मुख्य रूप से एक गति विकार माना जाता है, यह गंभीर गैर-मोटर लक्षणों जैसे कि बिगड़ा हुआ मूत्राशय नियंत्रण, नींद की गड़बड़ी, भावनात्मक गड़बड़ी और कब्ज के साथ उपस्थित हो सकता है।

पीडी के लिए जोखिम उम्र, पुरुष लिंग, कीटनाशकों के संपर्क और मेलेनोमा के साथ बढ़ता है (चेन एट अल., 2017; डेलामारे और मीस्नर, 2017; ये एट अल., 2020)। इसके विपरीत, पीडी जोखिम का निकोटीन के उपयोग, कैफीन के साथ विपरीत संबंध है। सेवन, और यूरेट स्तर (चेन एट अल., 2013; बख्शी एट अल., 2015; डेलामारे और मीस्नर, 2017; मार्रास एट अल., 2019)।

कई जीन उत्परिवर्तन बढ़े हुए जोखिम से जुड़े हुए हैं। पारिवारिक पीडी एसएनसीए, पीआरकेएन, एलआरआरके2, पिंक1, एफबीएक्स07, पीएलए2जी6 और अन्य जैसे जीन से जुड़ा हुआ है (ब्लौवेंद्र एट अल., 2020)। छिटपुट पीडी मामले GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8, और अन्य (चाई और लिम, 2013) जैसे जीनों में आनुवंशिक उत्परिवर्तन से जुड़े हुए हैं।

पीडी की अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजी ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन से जुड़ी हुई है (हैल्ड एंड लोथारियस, 2005; चेन एट अल।, 2018)। हाल की और सम्मोहक चर्चाओं ने पीडी पैथोलॉजी में लिपिडोपैथी की भूमिका पर भी प्रकाश डाला है (फैनिंग एट अल।, 2020)। हालाँकि, प्रोटीनोपैथी इस बीमारी की पैथोलॉजिकल पहचान है, क्योंकि यह कई न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में होती है।

न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोफिजियोलॉजी का प्राथमिक ध्यान ऐतिहासिक रूप से मिसफोल्डेडपैथोजेनेटिक प्रोटीन की भूमिका पर केंद्रित रहा है। उदाहरण के लिए, अमाइलॉइड-बीटा पेप्टाइड्स को अल्जाइमर रोग में फंसाया जाता है, टीएआर डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन 43 को एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस और फ्रंटोटेम्पोरालोबार डिजनरेशन में फंसाया जाता है, हंटिंगटिन प्रोटीन को हंटिंगटन की बीमारी में फंसाया जाता है, और -सिन्यूक्लिन को पीडी में फंसाया जाता है (एरासेट और फिंकबीनर, 2012; हॉलिडे) एट अल., 2012; ब्लोखुइस एट अल., 2013;

इसके अलावा, कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में थेटाउ प्रोटीन का एकत्रीकरण शामिल है, जिसमें अल्जाइमर रोग, एमियोट्रोफिक लेटरलस्केलेरोसिस, फ्रंटोटेम्पोरल लोबार डीजनरेशन और पीडी (स्पिलैंटिनैंड गोएडर्ट, 2013; इफ़्तेख़ारज़ादेह एट अल।, 2018) शामिल हैं।

पीडी विकसित होने के लिए उम्र बढ़ना सबसे बड़ा जोखिम कारक है (रीवीट अल., 2014)। सेलुलर उम्र बढ़ने के नौ क्लासिक हॉलमार्क में जीनोमिक अस्थिरता, टेलोमेयर एट्रिशन, एपिजेनेटिक परिवर्तन, प्रोटीओस्टेसिस की हानि, अनियंत्रित पोषक तत्व संवेदन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, सेलुलर बुढ़ापा, स्टेम सेल थकावट और अंत में, परिवर्तित अंतरकोशिकीय संचार शामिल है, जो पुरानी सूजन से जुड़ा हुआ है (लोपेज़-ओटिन एट अल) ., 2013).

जीरोसाइंस परिकल्पना निम्नलिखित सात "उम्र बढ़ने के स्तंभों" की पहचान करती है: मैक्रोमोलेक्यूलर क्षति, एपिजेनेटिक्स, सूजन, तनाव के प्रति अनुकूलन, प्रोटियोस्टैसिस, स्टेम कोशिकाएं और पुनर्जनन, और चयापचय (कैनेडी एट अल।, 2014)।

बुढ़ापा कोशिकाएं आंतरिक रूप से उम्र बढ़ने की प्रक्रिया से जुड़ी होती हैं। बुढ़ापे से जुड़ी कोशिकाओं का स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी) प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन जारी करता है, और सूजन को बढ़ावा देता है (कोपे एट अल।, 2008)। हाल ही में विकसित फंडामेंटल एजिंग मैकेनिज्म का एकात्मक सिद्धांत उम्र बढ़ने के सेलुलर पहलुओं को इतनी बारीकी से परस्पर संबंधित बताता है कि एक पहलू का चिकित्सीय लक्ष्यीकरण, जैसे कि सेलुलर बुढ़ापा, कई या सभी को कम कर सकता है (त्चकोनिया एट अल।, 2021)।

इसके अलावा, फंडामेंटल एजिंग मैकेनिज्म का एकात्मक सिद्धांत कई अन्य अतिरिक्त उम्र बढ़ने से संबंधित हॉलमार्क की पहचान करता है जैसे कि फाइब्रोसिस में वृद्धि, सीडी 38 में वृद्धि, एनएडी + में कमी, और मिसफोल्डेड और एग्रीगेटेड प्रोटीन का संचय (टचकोनिया एट अल।, 2021)। फंडामेंटल के एकात्मक सिद्धांत के तहत काम करना एजिंगमैकेनिज्म, सेन्सेंटसेल्स और प्रोटीनोपैथी के बीच सीधा संबंध होना चाहिए।

चूंकि सेन्सेंट कोशिकाओं पर किए गए अधिकांश शोध परिधीय ऊतकों पर केंद्रित हैं, इसलिए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) (बेकर और पीटरसन, 2018) में सेन्सेंट कोशिकाओं और प्रोटीनोपैथी के बीच संबंधों का पता लगाना विशेष रूप से दिलचस्प है। यहां, हम सिन्यूक्लिनोपैथी, सेन्सेंट एस्ट्रोसाइट्स और सेन्सेंट माइक्रोग्लिया इनपीडी के बीच संबंध का पता लगाते हैं। इसके अतिरिक्त, पीडीविल में थेरेपी के लिए एनालिटिक्स की क्षमता पर चर्चा की जाएगी।

-पार्किंसंस रोग में सिन्क्लिओनोपैथी

प्रोटीन-सिन्यूक्लिन छोटा (14 केडीए), घुलनशील, आंतरिक रूप से असंरचित और एसएनसीए जीन (उवरस्की, 2003) द्वारा एन्कोड किया गया है। मोनोमेरिक सिन्यूक्लिन की आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रकृति स्तनधारी कोशिका प्रकारों में स्थिर और संरक्षित है (थिलेट एट अल।, 2016)। -सिन्यूक्लिन सीएनएसप्रेसिनेप्टिक टर्मिनलों में सर्वत्र स्थित है (जेक्स एट अल., 1994)।

यद्यपि -सिन्यूक्लिन के सामान्य कार्य को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है, यह कुछ नियामक भूमिकाओं में शामिल माना जाता है जैसे कि न्यूरोट्रांसमीटररिलीज और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, डोपामाइन चयापचय, मेम्ब्रेन रीमॉडलिंग और डीएनए मरम्मत (बेंडोर एट अल., 2013; मैककैनेट अल., 2014; शेज़र) एट अल., 2019)। मनुष्यों में पाया जाने वाला सबसे आम -सिन्यूक्लिनिसोफॉर्म 140 अमीनो एसिड लंबा है (जेक्स एट अल.,1994; गोएडर्ट एट अल., 2017)।

सामान्य शारीरिक स्थितियों के तहत, -सिन्यूक्लिन की संरचना एकत्रीकरण का विरोध करती है। एन-टर्मिनल क्षेत्र आइसोम्फिपैथिक है, इसमें एक बुनियादी पीएच होता है, जो झिल्लियों से बंधता है, और लिपिड से बंधे होने पर एक अव्यवस्थित संरचना से एक-पेचदार संरचना में बदल जाता है (बार्टल्स एट अल।, 2010, 2011; थिलेट एट अल।, 2016)। एन-टर्मिनल क्षेत्र सिन्यूक्लिन के पहले 60 अवशेषों तक फैला है और तीन पारिवारिक पीडी उत्परिवर्तन का स्थान है: A30P, E46K, और A53T (ओनो, 2017)।

एन-टर्मिनल क्षेत्र में "KTEKEGV" (डेटमर एट अल., 2015) की सात अपूर्ण पुनरावृत्तियों की एक श्रृंखला की शुरुआत भी शामिल है। एन-टर्मिनलएसिटिलेशन -सिन्यूक्लिन को अस्थिर करता है, -सिन्यूक्लिन के स्तर को बढ़ाता है, और -सिन्यूक्लिन विषाक्तता को बढ़ाता है (विनुएज़ा-गैविलेन्स एट अल.,2020)। केंद्रीय कोर अवशेष 61 से 95 तक फैला है और इसमें हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड होते हैं।

मध्य क्षेत्र को गैर-अमाइलॉइड-घटक (एनएसी) के रूप में भी जाना जाता है और यह मिसफोल्डिंग और एकत्रीकरण के लिए आवश्यक स्थल है (ओनो, 2017)। जंगली-प्रकार -सिन्यूक्लिन में, एन-टर्मिनल और सी-टर्मिनल के बीच लंबी दूरी की बातचीत के कारण एनएसी को साइटोप्लाज्मिक एक्सपोज़र से संरक्षित किया जाता है, जो एकत्रीकरण को रोकने के लिए कार्य करता है (बर्टोनसिनी एट अल।, 2005; थिलेट एट अल।, 2016)।

इसके अतिरिक्त, चैपरोन को tyr39 के आसपास एन-टर्मिनस से जुड़ने के लिए जाना जाता है, जो एकत्रीकरण को रोकने में मदद करता है (बर्मानेट अल।, 2020)। एन-टर्मिनल में उत्परिवर्तन को पैथोलॉजिकल गेन-ऑफ-फंक्शन सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण (बर्टोनसिनी एट अल।, 2005) को बढ़ावा देने के लिए एन-टर्मिनल और सी-टर्मिनल के बीच बातचीत को बाधित करते हुए दिखाया गया है।

अपूर्ण "KTEKEGV" दोहराए गए रूपांकनों के शेष भाग NAD क्षेत्र में पाए जाते हैं। सी-टर्मिनल आंतरिक रूप से अव्यवस्थित है और अत्यधिक अम्लीय है (सुजुकी एट अल., 2018)। -सिन्यूक्लिनीस की संरचना चित्र 1 में दर्शाई गई है।

मनुष्यों में एसएनसीए जीन का गुणसूत्र स्थान 4q22.1 है, लंबाई 114,226 आधार जोड़े है, और इसमें सिक्सएक्सॉन (टचमैन एट अल।, 2001) शामिल हैं। एसएनसीए प्रतिलेखन को बीटा एड्रेनोरिसेप्टर (बी2एआर) द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसे पीडी के जोखिम को बढ़ाने के लिए विरोध किया जा सकता है या पीडी के जोखिम को कम करने के लिए सक्रिय किया जा सकता है (मित्तल एट अल।, 2017)।

मनुष्यों और चूहों के बीच विभिन्न एसएनसीए प्रतिलेख मात्रा के सेलुलर वितरण पैटर्न को चित्र 2 में दिखाया गया है। पीडी के साथ जुड़ा हुआ पहला आनुवंशिक उत्परिवर्तन 209 वें न्यूक्लियोटाइड में जी-टू-ए संक्रमण है, जिसके परिणामस्वरूप एसएनसीएजीन के बीच स्थित ए 53 टी उत्परिवर्तन होता है। KTEKEGV का चौथा और पांचवां दोहराव (गोएडर्ट, 1997; पॉलीमेरोपोलोस एट अल., 1997; स्टेफनिस, 2012)।

पारिवारिक और अत्यधिक प्रवेशक A53T उत्परिवर्तन एनाटोसोमल प्रमुख तरीके से विरासत में मिला है और घिसे-पिटे सेटसेटपीडी (पुशमैन एट अल।, 2009) के साथ जुड़ा हुआ है।

चूहे की डोपामिनर्जिक PC12 कोशिकाओं में, A53T उत्परिवर्तन को प्रोटीसोम गतिविधि में कमी, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) में वृद्धि, माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता और शिथिलता में वृद्धि, साइटोक्रोम सी रिलीज, कैस्पेज़ 3, कैस्पेज़ की बढ़ी हुई गतिविधि के कारण सिन्यूक्लिन संबंधित कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। }}, और कैस्पेज़-12, और अंत में, ईआर में -सिन्यूक्लिन संचय के कारण एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव (तानाकेत अल., 2001; स्मिथ एट अल., 2005; कोला, 2019)। अनुक्रम उत्परिवर्तन एसएनसीए जीन, जैसे कि ए53टी, -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण की दर और परिमाण को बढ़ाने के लिए जाने जाते हैं। इंट्रासेल -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण के बाद, डोपामाइन साइटोप्लाज्म, एसएम में जमा हो जाता है, और डोपामिनर्जिक विषाक्तता गंभीरता में बढ़ जाती है (टैब्रीज़ी एट अल।, 2000)।

जंगली-प्रकार के एसएनसीए क्षेत्रों के दोहराव या त्रिगुणों को पीडीपैथोलॉजी, पीडी में मनोभ्रंश, लेवी निकायों के साथ मनोभ्रंश और मल्टीपल सिस्टम शोष (बुक एट अल।, 2018) में भी शामिल किया गया है।

एसएनसीए ट्रिप्लिकेशन प्रारंभिक शुरुआत ऑटोसोमल प्रमुख पारिवारिक पीडी और पीडी-संबंधित मनोभ्रंश से जुड़ा हुआ है, जैसा कि स्पेलमैन-म्यूएंटरकिंड्रेड, एक स्वीडिश-अमेरिकी परिवार, इटली का एक परिवार और कई अन्य (सिंगलटन एट अल।, 2003; फैरर एट अल।, 2004) में प्रदर्शित किया गया है। ; ओल्गियाटियेट अल., 2015; ज़फर एट अल., 2018). एसएनसीए के ट्रिप्लिकेटम्यूटेशन के मानव वाहकों के रक्त और मस्तिष्क के ऊतकों में -सिन्यूक्लिनएमआरएनए का नियंत्रण स्तर दोगुना था (मिलर एट अल., 2004)।

ट्रिप्लिकेट एसएनसीए वाहकों के रक्त में घुलनशील -सिन्यूक्लिन प्रोटीन का स्तर भी दोगुना हो गया, जबकि एसएनसीए के जीनोमिक ट्रिप्लिकेशन के कारण मस्तिष्क में अघुलनशील -सिन्यूक्लिन समुच्चय का स्तर अधिक हो गया (मिलर एट अल., 2004)।

पीएआरके4 रोगी के मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचआईपीएससी) से विभेदित डीए न्यूरॉन्स, जिनके पास एसएनसीए ट्रिप्लिकेशन भी था, ने हाईपीएससी-व्युत्पन्न डीन्यूरॉन्स (फुकुसुमी एट अल।, 2021) को नियंत्रित करने की तुलना में -सिन्यूक्लिन के स्तर में वृद्धि देखी।

एसएनसीए का जीनोमिक दोहराव -सिन्यूक्लिन स्तर को भी बढ़ाता है और पारिवारिक पीडी (चार्टियर-हार्लिन एट अल।, 2004; इबनेज़ एट अल।, 2004) के लिए कारण है। एसएनसीए प्रतिलिपि संख्या, -सिन्यूक्लिन बहुतायत, और पीडी फेनोटाइप गंभीरता (सिंगलटन और ग्विन-हार्डी, 2004) के बीच अच्छी तरह से स्थापित सीधा संबंध है। ट्रिप्लिकेशन के विपरीत, एसएनसीए दोहराव के मामले देर से शुरू होने और धीमी प्रगति के साथ इडियोपैथिक पीडी से मिलते जुलते हैं, और मनोभ्रंश से बचे रहते हैं (चार्टियर-हार्लिनेट अल., 2004; इबनेज़ एट अल., 2004)।

हालाँकि, हाल ही में एसएनसीए दोहराव वाले एक पुरुष का एक एकल मामला वर्णित किया गया है, जिसमें आक्रामक प्रगति और तेजी से संज्ञानात्मक गिरावट (कीलब एट अल।, 2021) के साथ प्रारंभिक-शुरुआत पीडी विकसित हुई है। अघुलनशील समुच्चय में फॉस्फोराइलेटेड -सिन्यूक्लिन का असामान्य संचय लेवी निकायों और लेवी न्यूराइट्स की विशेषता है। और -सिन्यूक्लिनोपैथियों का परिभाषित हिस्टोपैथोलॉजिकल हॉलमार्क है।

तीन मुख्य -सिन्यूक्लिनोपैथी रोगों में पीडी, लेवी बॉडी डिमेंशिया (एलबीडी), और मल्टीपल सिस्टमैट्रोफी (एमएसए) (मैककैन एट अल।, 2014) शामिल हैं। सबसे आम सिन्यूक्लिनोपैथी रोग पीडी (ग्राज़िया और गोएडर्ट, 2000) है।

लेविन्युराइट्स में ज्यादातर एक कोर्स, पतला और लम्बा रूप होता है (ब्रैक एट अल।, 1999)। वे साइटोप्लाज्म में स्थित होते हैं और लेवी निकायों की तुलना में संख्या में अधिक होते हैं, विशेष रूप से स्ट्रिएटम और एमिग्डाला में (वोल्पिसेली-डेली एट अल।, 2014)। वे पृष्ठीय योनि नाभिक, सीए 2/3 हिप्पोकैम्पस क्षेत्र और मेनर्ट के नाभिक बेसालिस (कोन एट अल।, 2020) में भी भारी रूप से वितरित होते हैं।

लेवी न्यूराइट्स को ऑटोफैगोसोम और एंडोसोम के एक्सोनल ट्रांसपोर्ट को ख़राब करने के लिए दिखाया गया है जिसमें रब 7 और ट्रक्ब्रेसेप्टर्स (वोल्पिसेली-डेली एट अल।, 2014) शामिल हैं। लेवी बॉडीज़ अच्छी तरह से परिभाषित, गोलाकार प्रोटीन समूह हैं जो मिसफोल्डेड -सिन्यूक्लिन और अन्य घटकों से बने होते हैं। वे कुछ विशिष्ट पारिवारिक मामलों को छोड़कर पीडी रोगियों में मौजूद हैं (जोहानसन एट अल., 2018)।

लेवी निकाय न्यूरोनल साइटोप्लाज्म में स्थित होते हैं और मस्तिष्क स्टेम, लिम्बिक क्षेत्रों और नियोकोर्टिकल मस्तिष्क क्षेत्रों में वितरित पाए जाते हैं (रेज़ाई एट अल।, 1996; स्पिलेंटिनी और गोएडर्ट, 2000)। लेवी शरीर का संचय उम्र बढ़ने और मनोभ्रंश की गंभीरता (सैटो एट अल., 2004) से संबंधित है। इसी तरह, ल्यूइबॉडीज़ में -सिन्यूक्लिन को फॉस्फोराइलेटेड और नाइट्रेट किया जाता है, जो उनके गठन के लिए ऑक्सीडेटिव तनाव को आंतरिक दर्शाता है (गियासन एट अल., 2000; फोल्डसेट अल., 2011; मैककॉर्मैक एट अल., 2012; वांग एट अल., 2012; केलीएट अल., 2014).

यद्यपि व्यापक रूप से न्यूरोडीजेनेरेशन में योगदान देने वाले के रूप में मान्यता प्राप्त है, लेकिन इस बात पर कुछ बहस है कि क्या लेवीबॉडी कोशिका में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाती है, क्या लेवी शरीर के निर्माण की प्रक्रिया न्यूरोडीजेनेरेशन को बढ़ावा देती है, या क्या लेवी शरीर स्वयं न्यूरोडीजेनेरेशन को बढ़ावा देता है (ओनो, 2017; इकबाल एट अल।, 2020) ; माहुल-मेलियर एट अल., 2020)। ये तीनों परिकल्पनाएँ संभवतः आंशिक रूप से सत्य हैं।

इसके अलावा, लेवीबॉडी रचना पर हाल ही में नए सिरे से ध्यान दिया गया है, जहां -सिन्यूक्लिन और -सिन्यूक्लिन दोनों घटकों की भूमिका का पुनर्मूल्यांकन किया जा रहा है। रुचि के कुछ -सिन्यूक्लिन घटकों में यूबिकिटिन, क्षतिग्रस्त अंग जैसे खंडित माइटोकॉन्ड्रिया और लिपिड शामिल हैं (नाकामुरा एट अल।, 2011; लेशुएल, 2020)।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि यह सुझाव देने के लिए सबूत हैं कि -सिन्यूक्लिन लेवी निकायों का सबसे प्रचुर घटक नहीं है, फिलामेंट-सेंट्रिकडोगमा (लैशुएल, 2020) के विपरीत। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन को इंट्रासेल्युलर और बाह्यकोशिकीय दोनों तरह से मौजूद दिखाया गया है (पेंग एट) अल.,2020). पीडी में, -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण को रोग की प्रगति में सबसे पहले देखा जाता है जो कि दसवीं कपाल तंत्रिका के घ्राण बल्ब और पृष्ठीय मोटर नाभिक में स्थित होता है (पेंग एट अल।, 2020; वाकाबायाशी, 2020)।

पैथोलॉजिकल -सिन्यूक्लिन फिर ब्रेनस्टेम, मिडब्रेन, फोरब्रेन और अंततः कॉर्टेक्स (ब्रैक और डेल ट्रेडिसी, 2017) के माध्यम से व्यापक रूप से फैलता है। सिन्यूक्लिन को न्यूरॉन्स के बीच, न्यूरॉन्स से माइक्रोग्लिया तक, न्यूरॉन्स से एस्ट्रोसाइट्स तक, एस्ट्रोसाइट्स के बीच और रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) के पार से गुजरते हुए दिखाया गया है (फेलनर एट अल., 2013; लोरीएट अल., 2017; रोस्तामी एट अल., 2017) ; बोगले एट अल., 2021).

पार्किंसंस रोग में माइक्रोग्लिअल-सिन्यूक्लिनोपैथी

माइक्रोग्लिया सीएनएस के निवासी प्रतिरक्षा मैक्रोफेज हैं जो होमोस्टैटिक खतरों की निगरानी करते हैं और आवश्यक होने पर हस्तक्षेप करते हैं। अन्य ग्लियाल आबादी के साथ, माइक्रोग्लिया उनके न्यूरोएनाटोमिकल स्थान और कार्यात्मक प्लास्टिसिटी के आधार पर अत्यधिक विविध हैं, यह सुझाव देते हैं कि वे स्थानीय पर्यावरण संकेतों से प्रभावित हैं (ओलाह एट अल।, 2011; बाचिलर एट अल।, 2018; लिआंड बैरेस, 2018; काम एट अल।, 2020).

उदाहरण के लिए, स्वस्थ माउस बेसल गैन्ग्लिया क्षेत्रों में माइक्रोग्लिया में क्षेत्र-विशिष्ट आकृति विज्ञान, कोशिका घनत्व और गिनती, लाइसोसोम सामग्री और वितरण, झिल्ली आराम क्षमता और ट्रांसक्रिप्टोम (डी बायसे एट अल।, 2017; कोस्टा एट अल।, 2021) थे।

इसके अतिरिक्त, माइक्रोग्लिया अनुभव ने उनके पर्यावरण के आधार पर इंट्रासेल्युलर -सिन्यूक्लिन स्तर को बदल दिया, जैसे कि पीडी रोगियों से साइटोकिन्स ऑर्सेरेब्रोस्पाइनल तरल पदार्थ (सीएसएफ) के जवाब में (बिक एट अल।, 2008; शिएस एट अल।, 2010)।

सबस्टैंटिया नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा (एसएनपीसी) माइक्रोग्लिया वेंट्रल टेक्टिकल एरिया (वीटीए) में माइक्रोग्लिया से भिन्न है (शेरज़ादेहेट अल., 2020)। शायद क्षेत्रीय माइक्रोग्लिअल अंतर वीटीए के बजाय एसएनपीसी में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के पीडी-संबंधित नुकसान को आंशिक रूप से समझा सकते हैं। डोपामिनर्जिक न्यूरोनल हानि की इस क्षेत्रीय चयनात्मकता के कारणों को अभी तक पूरी तरह से समझा नहीं गया है (क्रैशिया एट अल., 2019; शेरज़ादेह एट अल., 2020)।

हालाँकि, यह एक उचित परिकल्पना की तरह लगता है कि माइक्रोग्लियल सक्रियण की एक भूमिका होती है। उदाहरण के लिए, पूरे सीएनएस में जंगली प्रकार के मानव-सिन्यूक्लिन को अत्यधिक व्यक्त करने वाले चूहों में 1 महीने की उम्र में स्ट्रिएटुमस में सक्रिय माइक्रोग्लिया और टीएनएफ-अल्फा के स्तर में वृद्धि हुई थी और फिर 5 महीने की उम्र में मूल नाइग्रा, लेकिन मस्तिष्क के अन्य क्षेत्रों में नहीं (वाटसोनेट अल)। , 2012).

-सिन्यूक्लिन के बढ़े हुए स्तर के लिए क्षेत्र-विशिष्ट सक्रिय माइक्रोग्लियल प्रतिक्रिया 14 महीने से अधिक समय तक निगरानी के दौरान बनी रही (वाटसन एट अल।, 2012)। मानव पीडी रोगियों में, पीईटी इमेजिंग और पोस्टमॉर्टम मस्तिष्क विश्लेषण ने मिडब्रेन, फ्रंटल कॉर्टेक्स और टेम्पोरल कॉर्टेक्स (गेरहार्ड एट अल।, 2006; गार्सिया-एस्पार्सिया एट अल।, 2014) में क्षेत्रीय रूप से सक्रिय माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को दिखाया।

बंदरों में पीडी के दोनों 1-मिथाइल-4-फिनाइल{2}},2,3,{5}}टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी) और -सिन्यूक्लिन ओवर-एक्सप्रेशन मॉडल ने भी क्षेत्र-विशिष्ट और दीर्घकालिक दिखाया एसएनपीसी में माइक्रोग्लियल सक्रियण (कनान एट अल.,2008; बार्कहोल्ट एट अल., 2012)।

इसलिए, ऊंचा -सिंक्यूक्लिन स्तर माइक्रोग्लिया को जल्दी और लगातार सक्रिय होने का कारण बनता है, जिससे माइक्रोग्लिया से न्यूरोइन्फ्लेमेटरी स्राव बढ़ जाता है।

पीडी के इन विट्रो और विवो मॉडल में, -सिन्यूक्लिन के कारण माइक्रोग्लिया तेजी से सक्रिय हो जाता है, -सिन्यूक्लिन स्रोत की ओर स्थानांतरित हो जाता है और फिर फागोसाइटिक और प्रिनफ्लेमेटरी गतिविधि बढ़ जाती है (झांग एट अल., 2005; सु एट अल., 2008; वांग एट अल। , 2015; मावरोइदी और ज़िलौरी, 2021)।

हाल ही में खोजी गई और "सिन्यूक्लिनफैगी" (चोई एट अल.,2020) के रूप में गढ़ी गई एक प्रक्रिया में टीएलआर 4-एनएफ-केबी सिग्नलिंग द्वारा मध्यस्थ, सक्रिय माइक्रोग्लिअल एनगल्फिंग और ऑटोफैगी के माध्यम से एक्स्ट्रासेलुलर सिन्यूक्लिन को साफ किया जाता है।

हालाँकि, उम्र बढ़ने के साथ माइक्रोग्लियल फागोसाइटिक गतिविधि कम हो जाती है (ब्लिडरहेयूसर एट अल., 2016)। वाइल्ड-टाइप -सिन्यूक्लिन प्रोटीन की तुलना में -सिन्यूक्लिन म्यूटेंट की उपस्थिति में माइक्रोग्लियल सक्रियण का स्तर अधिक होता है, जो शायद उनके संबंधित विकृति विज्ञान की गंभीरता को दर्शाता है (रूडवेल्ट एट अल।, 2010; होएनन एट अल।, 2016)।

दरअसल, पीडी-संबंधित -सिन्यूक्लिनए53टी उत्परिवर्तन को सेल कल्चर और माउस एसएनपीसी (ली एट अल.,2019) में माइक्रोग्लिअल सीएक्ससीएल12 के उत्पादन को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। पीडी रोगियों के पोस्टमॉर्टम मस्तिष्क ऊतक में -सिन्यूक्लिन और सीएक्ससीएल12 स्तरों (ली एट अल।, 2019) के बीच सीधा संबंध दिखाया गया है।

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