न्यूरोइन्फ्लेमेशन के तहत एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम की न्यूरोप्रोटेक्टिव और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी एक्शन

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सार: एंडोकैनाबिनोइड्स (CBs) लिपिड-आधारित प्रतिगामी संदेशवाहक हैं, जिनका अपेक्षाकृत कम आधा जीवन होता है जो अंतर्जात रूप से उत्पन्न होते हैं और प्राथमिक कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स CB1 / 2 के लिए बाध्य होने पर, शरीर के भीतर अंतरकोशिकीय संचार के कई तंत्रों में मध्यस्थता करते हैं। एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग मस्तिष्क के विकास, स्मृति निर्माण, सीखने, मनोदशा, चिंता, अवसाद, खिला व्यवहार, एनाल्जेसिया और नशीली दवाओं की लत में निहित है। अब यह माना जाता है कि एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम न केवल न्यूरोनल संचार की मध्यस्थता करता है, बल्कि न्यूरॉन्स, ग्लिया और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच क्रॉसस्टॉक को भी नियंत्रित करता है, और इस प्रकार न्यूरोइम्यून इंटरफ़ेस के भीतर एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी का प्रतिनिधित्व करता है। प्राथमिक एंडोकैनाबिनोइड्स का निर्माण उनके जन्मदाताओं, एन-एसीलेथेनॉलमाइन्स (एनएई) के उत्पादन के साथ होता है, जो एन-एक्वीन्यूरोट्रांसमीटर, लिपोएमिनो एसिड और प्राथमिक फैटी एसिड एमाइड के साथ विस्तारित एंडोकैनाबिनोइड / एंड वैनिलॉइड सिग्नलिंग सिस्टम शामिल होते हैं। इन यौगिकों में से अधिकांश सीबी, 2 को बांधते नहीं हैं, लेकिन कई अन्य मार्गों के माध्यम से संकेत देते हैं जिनमें क्षणिक रिसेप्टर संभावित कटियन चैनल सबफ़ैमिली वी सदस्य 1 (टीआरपीवी 1), पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) - और गैर-कैनाबिनोइड जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स शामिल हैं। (जीपीआर) विरोधी भड़काऊ, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी और न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधियों में मध्यस्थता करने के लिए। कैनाबिनोइड यौगिकों की विवो पीढ़ी में शारीरिक और रोग संबंधी उत्तेजनाओं द्वारा ट्रिगर किया जाता है और, विशेष रूप से मस्तिष्क में, सिनैप्टिक ताकत, न्यूरोप्रोटेक्शन और के संकल्प के ठीक विनियमन में मध्यस्थता करता है।तंत्रिकाशोथ. यहां, हम आंतरिक न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र में एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम की भूमिका और उपचार के लिए इसकी चिकित्सीय क्षमता की समीक्षा करते हैं।तंत्रिकाशोथऔर संबंधित सिनैप्टोपैथी।

कीवर्ड: एंडोकैनाबिनोइड्स; एन-एसिलेथेनॉलमाइन;तंत्रिकाशोथ; ग्लूटामेट-मध्यस्थता एक्साइटोटॉक्सिसिटी; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग; सूत्रयुग्मक सुनम्यता

हाइलाइट

•प्रतिगामी एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग एक तंत्र प्रदान करता है जिसके द्वारा न्यूरॉन्स कर सकते हैं

उनके सिनैप्टिक इनपुट की ताकत को तेजी से नियंत्रित करते हैं।

• पोस्टसिनेप्टिक न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स और निरंतर सीए2 प्लस प्रवाह की उत्तेजना एंडोकैनाबिनोइड्स (ईसीबी) और उनके जन्मदाताओं के उत्पादन के लिए एक शक्तिशाली ट्रिगर है।

• न्यूरोइन्फ्लैमेशन और एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग में परिवर्तन कई न्यूरोलॉजिकल विकारों में शामिल हैं।

• सिनैप्स से ग्लूटामेट और ईसीबी के गतिविधि-निर्भर साथी माइक्रोग्लिअल आकर्षण, प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रो-सर्वाइवल कारकों के स्राव को नियंत्रित करते हैं, और सूजन और एक्साइटोटॉक्सिसिटी के तहत सिनैप्स स्थिरता को परिभाषित करते हैं।

• ईसीबी अवक्रमण का औषधीय निषेध घायल स्थलों पर प्राथमिक प्रभाव डालता है, जहां इन मध्यस्थों का सक्रिय रूप से उत्पादन किया जाता है।

•एंडोकैनाबिनोइड प्रणाली किसके विकास और समाधान के दौरान त्रिपक्षीय अन्तर्ग्रथन के भीतर संचार की मध्यस्थता करती हैतंत्रिकाशोथ. 

परिचय

न्यूरोइन्फ्लेमेशनव्यापक रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) की सूजन के रूप में माना जाता है जिसमें मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी शामिल होती है। भड़काऊ प्रक्रिया सक्रिय एंडोथेलियल और ग्लियल कोशिकाओं द्वारा सीएनएस में परिधीय भड़काऊ कोशिकाओं की घुसपैठ के साथ साइटोकिन्स, प्रोस्टाग्लैंडीन, और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन और नाइट्रोजन प्रजातियों जैसे प्रो-भड़काऊ मध्यस्थों की रिहाई से प्रेरित होती है। एक परिणाम के रूप में,तंत्रिकाशोथएडिमा, ऊतक क्षति, और न्यूरोनल कार्यों के नुकसान के साथ-साथ तेजी लाने और संज्ञानात्मक हानि और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का कारण बन सकता है। क्रोनिक . के सामान्य ट्रिगरतंत्रिकाशोथजहरीले मेटाबोलाइट्स, ऑटोइम्यूनिटी के दौरान हानिकारक स्व-प्रोटीन, उम्र बढ़ने, बैक्टीरिया और वायरल संक्रमण, साथ ही दर्दनाक मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की चोट शामिल हैं। एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम (ईसीएस), जिसमें कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स सीबी 1 और सीबी 2 शामिल हैं, उनके प्रमुख अंतर्जात लिगैंड्स 2- एराकिडोनिलग्लिसरॉल ({4}}एजी) और एराकिडोनॉयलेथेनॉलमाइड (एईए या एनाडामाइड), और उनके संश्लेषण और अपमानजनक एंजाइम, खेलता है। आंतरिक प्रतिक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिकातंत्रिकाशोथ, मस्तिष्क की चोट, और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [1-3]।

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इस प्रणाली को अब लिगैंड्स के साथ विस्तारित किया जा रहा है जो सीबी 1/2 के लिए आत्मीयता नहीं दिखाते हैं लेकिन कैनाबिमिमेटिक गतिविधि प्रदर्शित करते हैं और सच्चे ईसीबी के कार्यों को संशोधित कर सकते हैं। एन-एसीलेथेनॉलमाइन, लिपोएमिनोएसिड्स और न्यूरोट्रांसमीटर के एसाइल संयुग्मों के साथ एईए जन्मजात के रूप में उत्पन्न होता है, जो विभिन्न रिसेप्टर्स जैसे पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) - [4], क्षणिक रिसेप्टर संभावित कटियन चैनल सबफ़ैमिली वी सदस्य 1 (टीआरपीवी 1) के माध्यम से अपनी जैविक गतिविधियों को बढ़ाता है। गैर-कैनाबिनोइड जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स (जीपीआर)। इन यौगिकों के साथ-साथ सच्चे ईसीबी, उनके आणविक लक्ष्य, समग्र परस्पर क्रिया, और चयापचय में एंडोकैनाबिनोइडोम शामिल हैं जो हानिकारक अंतर्जात और बहिर्जात उत्तेजनाओं के लिए होमोस्टैटिक प्रतिक्रिया में एक गहन भूमिका निभाते हैं। एंडोकैनाबिनोइडोम के भीतर लिगैंड संश्लेषण और गिरावट के लिए कई लक्ष्यों और मार्गों का अस्तित्व सेलुलर राज्यों की जटिल स्कैनिंग को सक्षम बनाता है और प्रासंगिक परिवर्तनों के लिए कड़ाई से विनियमित प्रतिक्रिया की अनुमति देता है। विशेष रूप से रुचि मस्तिष्क में भड़काऊ और न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं के खिलाफ अंतर्निहित सुरक्षात्मक प्रतिक्रियाओं में इस प्रणाली की भागीदारी है क्योंकि इस प्रणाली के लक्षित हेरफेर में उच्च चिकित्सीय क्षमता है। इस समीक्षा में, हम इस दौरान एंडोकैनाबिनोइडोम की प्रतिरक्षा-नियामक और न्यूरोप्रोटेक्टिव क्षमता का अवलोकन प्रदान करते हैं।तंत्रिकाशोथ. 

निष्कर्ष

न्यूरोइन्फ्लेमेशनकारण और/या बीबीबी के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिकाओं के घुसपैठ और न्यूरोटॉक्सिक क्षमता वाले प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स और अन्य अणुओं की एक श्रृंखला के स्राव के साथ होता है। ग्लूटामेट रिसेप्टर-मध्यस्थता न्यूरोटॉक्सिसिटी और न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं के साथ ये परिवर्तन कई न्यूरोपैथोलॉजी के रोगजनन के अंतर्गत आते हैं, उनमें से हैंअल्जाइमर रोग, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस, स्ट्रोक, मल्टीपल स्केलेरोसिस और पार्किंसंस रोग। बैक्टीरियल और वायरल संक्रमण, दर्दनाक चोट, और ऑटोइम्यून रोग बीबीबी की अखंडता से समझौता करते हैं और प्रणालीगत सूजन के संक्रमण का पक्ष लेते हैंतंत्रिकाशोथ. रक्त-मस्तिष्क बाधा की चयनात्मक पारगम्यता का रखरखाव या बहाली प्रणालीगत सूजन के तहत सीएनएस में फैलने से प्रणालीगत सूजन को रोकने के लिए चिकित्सीय रणनीतियों में से एक है।

सच्चे ईसीबी और लिगेंड्स की परस्पर क्रिया जो अब विस्तारित ईसीएस से संबंधित हैं, की चिकित्सा के लिए सभी प्रासंगिक आणविक लक्ष्यों को ध्यान में रखने की अनुमति देता हैतंत्रिकाशोथ-संबंधित न्यूरोपैथोलॉजी। एंजाइमैटिक डिग्रेडेशन या एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग के साथ पीसीबी जन्मदाताओं का हस्तक्षेप प्राथमिक ईसीबी की गतिविधि को ट्यून करने में उनकी भूमिका का सुझाव देता है। उत्पादित गैर-कैनाबिनोइड 2-एसिलग्लिसरॉल्स, एनएई, और एन-एसिलेन्यूरोट्रांसमीटर का 'प्रतिवेश प्रभाव' कैनाबिनोइड गतिविधि के एक अतिरिक्त ठीक नियामक के रूप में काम कर सकता है। निवासी माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स सक्रिय सिनैप्टिक संपर्कों के कार्यों के लिए कसकर युग्मित होते हैं और अत्यधिक भड़काऊ प्रगति, उत्तरजीविता परिवर्तन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन के समाधान में शामिल होते हैं। ये कोशिकाएं न्यूरोनल सर्वाइवल, सिनैप्टोजेनेसिस, स्पाइन इंडक्शन और रोशनी को बढ़ावा देती हैं और न्यूरॉन्स को जहरीले मेटाबोलाइट्स से बचाती हैं।

कॉन्ट्री-इंट। जे. मोल. विज्ञान 2021, 22, 5431 23 eCB के 35 बटनों में से न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया के कार्यात्मक युग्मन में संकेत करते हैं, यह सुझाव देता है कि त्रिपक्षीय सिनेप्स की अवधारणा के अनुरूप, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं इस तरह के संचार में समान भागीदार हैं। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान सक्रिय होने के कारण, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं के समाधान में योगदान करती हैंतंत्रिकाशोथ; हालांकि, माइक्रोग्लिया की पुरानी सक्रियता न्यूरॉन्स के लिए हानिकारक है और विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में सिनैप्टोपैथी के विकास में योगदान करती है। ईसीएस के घटक सूजन के दौरान इन कोशिकाओं की प्रतिक्रियाशीलता में सक्रिय भूमिका निभाते हैं, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को कम करते हैं, और ग्लूटामेट-रिसेप्टर मध्यस्थ एक्साइटोटॉक्सिसिटी, इस्किमिया और ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्शन में मध्यस्थता करते हैं। सामान्य सिनैप्टिक गतिविधि के साथ-साथ पोस्टसिनेप्टिक न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स की पैथोलॉजिकल ओवरस्टिम्यूलेशन ईसीबी और गैर-कैनाबिनोइड एनएई के उत्पादन के लिए एक शक्तिशाली ट्रिगर है। ग्लूटामेट-प्रेरित एंडोकैनाबिनोइड्स [78] सक्रिय सिनेप्स और घायल स्थलों के साथी निवासी माइक्रोग्लियल कोशिकाओं [76,79] को आकर्षित कर सकते हैं।

सिनैप्टिक संपर्कों, एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया के तंग संरचनात्मक और कार्यात्मक सहयोग से सिनैप्टिक घटनाओं के लिए अत्यधिक गतिशील प्रतिक्रिया सक्षम होती है। प्रतिगामी एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग को लघु और दीर्घकालिक सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के कई रूपों में फंसाया जाता है। ये लिपिड मध्यस्थ समान या अन्य सिनैप्टिक संपर्कों के प्रीसानेप्टिक साइटों तक पहुंचते हैं और सीबी 1/2 से जुड़कर सिनैप्टिक वेसिकल फ्यूजन और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को रोकते हैं। इस प्रकार सिनैप्टिक संपर्क गतिशील रूप से अपनी ताकत को ट्यून करते हैं और वर्तमान इनपुट के आधार पर प्रतिक्रिया को प्रबल/अवरुद्ध कर सकते हैं। जारी किए गए ईसीबी के पास छोटे आधे जीवन और निकट के आसपास की कोशिकाओं पर सीबी रिसेप्टर अभिव्यक्ति में अंतर के कारण कार्रवाई का एक प्रतिबंधित क्षेत्र है।

इस प्रकार, eCBs की सांद्रता प्रवणता उनके संश्लेषण के स्थल पर बनती है। यह ईसीबी गिरावट के औषधीय निषेध को मुख्य रूप से घायल स्थलों में प्रभावी बनाता है, जहां वे सक्रिय रूप से उत्पादित होते हैं। एक अच्छी सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ एफएएएच और एमएजीएल के उपन्यास, अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक, एंटी-नोसिसेप्टिव, चिंताजनक और विरोधी भड़काऊ गतिविधि और लक्षित कार्रवाई के साथ संभावित एजेंट बन सकते हैं। CB1 / 2, TRPV1, GPR55, और GPR18 के अंतर्जात लिगैंड्स के समग्र परस्पर क्रिया और चयापचय को अब "एंडोकैनाबिनोइडोम" में एकीकृत किया गया है, जो सूजन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन की आंतरिक प्रतिक्रिया में सक्रिय रूप से शामिल है। इस प्रणाली की बहुरूपता सूजन-संबंधी सिनैप्टोपैथी की चिकित्सा के लिए अत्यधिक कुशल न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंटों के विकास के लिए एक विस्तृत क्षेत्र प्रदान करती है।