न्यूक्लियर सिर्टुइन्स एंड द एजिंग ऑफ द इम्यून सिस्टम पार्ट 2

कृपया संपर्क करेंoscar.xiao@wecistanche.comअधिक जानकारी के लिए

4. मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज

मैक्रोफेज शरीर के सभी ऊतकों में रहते हैं [59]। वे संदर्भ-विशिष्ट कार्यों के विकास के दौरान ऊतक होमियोस्टेसिस के लिए महत्वपूर्ण हैं, जैसा कि केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में फेफड़े या माइक्रोग्लियल कोशिकाओं में वायुकोशीय मैक्रोफेज का मामला है।

उनकी ऊतक-विशिष्ट भूमिकाओं के अलावा, मैक्रोफेज को फागोसाइट रोगजनकों की उनकी क्षमता के लिए भी जाना जाता है, जो एंटीजन प्रस्तुति और सूजन की ओर जाता है। मैक्रोफेज प्रारंभिक भ्रूण विकास के दौरान, या वयस्कता में घुसपैठ करने वाले मोनोसाइट्स से एरिथ्रो-माइलॉयड अग्रदूतों से उत्पन्न होते हैं। भ्रूण-व्युत्पन्न और मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज दोनों आवश्यकता पड़ने पर आत्म-नवीकरण के माध्यम से अपनी बहुतायत बनाए रखने में सक्षम हैं। मैक्रोफेज पर्यावरण पर प्रतिक्रिया करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप कार्यात्मक राज्यों के एक स्पेक्ट्रम का अधिग्रहण होता है। प्रतिजन उत्तेजना होने पर, मैक्रोफेज एक समर्थक या विरोधी भड़काऊ फेनोटाइप, तथाकथित शास्त्रीय रूप से सक्रिय एमएल और वैकल्पिक एम 2 मैक्रोफेज में सक्रिय और पीओ-लाराइज करते हैं। एमएल मैक्रोफेज साइटोटोक्सिक और ऊतक-क्षति प्रिनफ्लेमेटरी कार्य करते हैं, जबकि एम 2 मैक्रोफेज सूजन और ऊतक की मरम्मत को फिर से हल करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। वृद्ध मेजबानों में मैक्रोफेज फ़ंक्शन को बदल दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप संक्रमण और ऊतक अध: पतन के बाद खराब परिणाम होते हैं [60]। वृद्ध मैक्रोफेज की फेनोटाइपिक विशेषताएं मैक्रोफेज आबादी के आधार पर भिन्न हो सकती हैं, लेकिन कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि पुराने मेजबानों के मैक्रोफेज में फागोसाइटिक क्षमता क्षीण होती है और वे अधिक प्रो-इंफ्लेमेटरी फेनोटाइप की ओर तिरछे होते हैं। इम्यूनोथेरेपी प्रशासन के तहत वृद्ध चूहों में मैक्रोफेज की कमी कम प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन और अस्तित्व [61] के साथ जुड़ी हुई है। इसी तरह, वृद्ध चूहों में मैक्रोफेज लक्ष्यीकरण परिधीय तंत्रिका संरचना और मांसपेशियों के प्रदर्शन में सुधार करता है [62]। साथ में यह डेटा इंगित करता है कि उम्र के साथ मैक्रोफेज डीरेग्यूलेशन समग्र जीवों की उम्र बढ़ने में एक प्रमुख योगदानकर्ता है।

साक्ष्य की विभिन्न पंक्तियों से संकेत मिलता है कि परमाणु सिर्टुइन प्रतिरक्षादमनकारी कार्यों और M2-संबद्ध प्रतिक्रियाओं (आंकड़े 2 और 4) का समर्थन करते हैं। उदाहरण के लिए, एम 2- ध्रुवीकरण की स्थिति [55] के तहत माउस बीएम मैक्रोफेज में एसआईआरटी 6 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। इसी तरह, LPS उत्तेजना पर माउस माइक्रोग्लिया में SIRT2 की अभिव्यक्ति घट जाती है, जो Ml ध्रुवीकरण को प्रेरित करती है [56]।सिस्टैंच कोलेस्ट्रॉलSirtuins कई स्तरों पर मैक्रोफेज जीव विज्ञान का समर्थन करता है, जिसमें इसके सेलुलर भेदभाव, आत्म-नवीकरण, ध्रुवीकरण और सक्रियण शामिल हैं। SIRT1 और SIRT2 प्रोटीन का स्तर मानव मोनोसाइट्स के मैक्रोफेज में विभेदन के दौरान बढ़ जाता है, और कैनाबिनोल (तालिका 1) या कमी के साथ उनका निषेध एक प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप [46] के विकास को प्रेरित करता है। SIRT1 और SIRT2 अपने क्रोमैटिन संरचना के नियंत्रण के माध्यम से प्रिनफ्लेमेटरी जीन की समयपूर्व अभिव्यक्ति को रोकते हैं। यंत्रवत् रूप से, SIRTl और SIRT2 H3K4me3 और H3K27ac जमाव को सीमित करने के अलावा डीएनए मेथिलिकरण को बढ़ावा देने के लिए डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ 3B (DNMT3B) एंजाइम के साथ बातचीत करते हैं [47]। Sirt6W LysM-Cre चूहों से BM-व्युत्पन्न मैक्रोफेज, जिसमें SIRT6 जीन को विशेष रूप से मायलोइड कोशिकाओं में हटा दिया जाता है, ने इंटरल्यूकिन (IL) -6, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF-) सहित प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति के स्तर में वृद्धि की है। , और इंटरफेरॉन (IFN- ), और WT नियंत्रणों की तुलना में प्रवासन क्षमता में वृद्धि हुई है, लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि यह बिगड़ा हुआ सेलुलर भेदभाव के कारण है या नहीं [55]।

SIRT1, SIRT2, SIRT6 और SIRT7 गतिविधियाँ मैक्रोफेज ध्रुवीकरण (चित्र 4) के संतुलन के लिए भी महत्वपूर्ण हैं, जो विशिष्ट उत्तेजनाओं और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग घटनाओं [66] पर निर्भर करती है। M1 ध्रुवीकरण LPS या IFN-y के रूप में स्लच को ट्रिगर करने के जवाब में होता है और दृढ़ता से परमाणु कारक-kB (NF-KB) प्रतिलेखन कारक, सूजन और उम्र से संबंधित पथों का एक मास्टर नियामक [13,66] पर निर्भर करता है। M2 ध्रुवीकरण आईएल -4 या ⅡL -10 जैसी उत्तेजनाओं से प्रेरित है और सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 6 (STAT6) और पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर y (PPARy) सक्रियण सहित विभिन्न कैस्केड संकेतों का उपयोग करता है। कई अध्ययनों से पता चला है कि SIRT1, SIRT2 और SIRT6 NF-kB विनियमन [55,57,58] के माध्यम से मैक्रोफेज सूजन को सीमित करते हैं। SIRT1, SIRT2, और SIRT6 नॉकआउट BM मैक्रोफेज NF-kB p65 सबयूनिट के हाइपरसेटाइलेशन को प्रदर्शित करते हैं, जो इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाता है, और IL -6, TNF-a, और IL सहित NF-kB लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि करता है। {34}}। NF-kB के साथ SIRT1, SIRT2, और SIRT6 के जैव रासायनिक और कार्यात्मक परस्पर क्रिया को कई प्रकार के सेल [13,65,67] में अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है, यह सुझाव देते हुए कि NF-kB विनियमन के समान तंत्र मैक्रोफेज में मौजूद हो सकते हैं। हेला कोशिकाओं में, SIRT6: NF-kB लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को H3K9ac [13] को निष्क्रिय कर देता है।सिस्टैंच डेजर्टिकोला साइड इफेक्टइसके अलावा, 293Fcells में, SIRT6 NF-KB रेप्रेसर, IkBa (बी-सेल्स इनहिबिटर में कप्पा लाइट पॉलीपेप्टाइड जीन एन्हांसर का परमाणु कारक) की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, एक तंत्र के माध्यम से जिसमें हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ SUV39H1 का सिस्टीन विमुद्रीकरण शामिल होता है, जिसके परिणामस्वरूप IkBa जीन प्रमोटर से इसके पृथक्करण में और, परिणामस्वरूप, जीन सक्रियण [68]। माउस भ्रूणीय फ़ाइब्रोब्लास्ट में, SIRT2 सीधे लाइसिन 310 पर NF-kB के p65 सबयूनिट को डीसेटाइलेट करता है, इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि [67] को दबाता है। SIRT2 G2 / M संक्रमण के दौरान H4K16ac को बहरा कर देता है, लेकिन क्या SIRT2 एपिजेनेटिक रूप से NF kB लक्ष्य जीन को सूजन के दौरान या समान परिस्थितियों में नियंत्रित करता है, इसका पता नहीं लगाया गया है। अंत में, स्वस्थ रोगियों से ल्यूकोसाइट्स में आयु-निर्भर तरीके से SIRT7 अभिव्यक्ति में कमी की सूचना मिली है। मोनोसाइटिक टीएचपी -1 सेल लाइन में, पीएमए-मध्यस्थता वाले मोनोसाइट-टू-मैक्रोफेज भेदभाव एसआईआरटी 7 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जबकि एसआईआरटी 7 ओवरएक्प्रेशन गैर-उत्तेजित टीएचपी -1 कोशिकाओं [64] में भेदभाव मार्करों को बढ़ाता है।

अधिक जानने के लिए कृपया यहां क्लिक करें

SIRTI और SIRT2 भी माइक्रोग्लिया सक्रियण और मस्तिष्क की सूजन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिसका उम्र पर निर्भर न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [56,69] के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। माइक्रोग्लियल कोशिकाओं में SIRT1 अतिअभिव्यक्ति तंत्रिका कोशिकाओं को अमाइलॉइड-पेप्टाइड-प्रेरित मृत्यु से भी बचाता है, जो अल्जाइमर रोग के रोगजनन से संबंधित एक न्यूरोटॉक्सिक मार्ग है [69]। Sirt2 / चूहों और SIRT2 KD माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को LPS के साथ चुनौती दी गई है, जिसमें साइटोकाइन स्राव और मुक्त-कट्टरपंथी उत्पादन के उच्च स्तर और कोशिका मृत्यु [56] सहित एक मजबूत माइक्रोग्लियल प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रिया है। आणविक स्तर पर, SIRT1 और SIRT2 NF-kB गतिविधि को कम करके अपने विरोधी भड़काऊ गुणों को बढ़ाते हैं। SIRT2 एंजाइमी क्षमताओं को फॉस्फोराइलेशन द्वारा संशोधित किया जाता है, और SIRT2 के सेरीन S331 पर इस पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन की अनुपस्थिति माइक्रोग्लियल कोशिकाओं में NF-kB एसिटिलेशन को रोकती है। वास्तव में, फॉस्फो-प्रतिरोधी SIRT2 S331A उत्परिवर्ती का ओवरएक्प्रेशन, लेकिन फॉस्फो-मिमिक SIRT2 S331D उत्परिवर्ती का नहीं, माइक्रोग्लिया में लाइसिन 310 पर कम p65 सबयूनिट एसिटिलेशन होता है, संभवतः NF-kB लक्ष्य-जीन साइलेंसिंग लाता है।

हालांकि मैक्रोफेज अंतिम रूप से विभेदित कोशिकाएं हैं, उनमें हेमटोपोइएटिक अग्रदूत भेदभाव से स्वतंत्र रूप से स्थानीय प्रसार के माध्यम से स्वयं को बनाए रखने की क्षमता है, जो आमतौर पर स्टेम सेल [70] से जुड़ी एक विशेषता है। SIRTl कोशिका-चक्र प्रगति और प्रसार [42] को नियंत्रित करके मैक्रोफेज स्व-नवीकरण में भाग लेता है।सिस्टैंच खुराक redditSIRT1 केडी मैक्रोफेज कॉलोनी गठन assays में कम कुशल हैं और एक Gl सेल चक्र गिरफ्तारी प्रदर्शित करते हैं जो Myc डाउनरेगुलेशन, E2 फैक्टर (E2F) के बिगड़ा हुआ फॉस्फोराइलेशन और FOXOl ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर के बढ़े हुए परमाणु अनुवाद के साथ जुड़ा हुआ है। तदनुसार, SIRT1 की कमी के परिणामस्वरूप Myc और E2F पथों की जीन साइलेंसिंग होती है, जो स्व-नवीकरण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और FOXO कारकों को शामिल करने वाले उन मार्गों के अपग्रेडेशन, जो सेल-साइकल अरेस्ट को प्रेरित करने के लिए जाने जाते हैं। एनएएम (तालिका 1) के साथ इलाज किए गए मैक्रोफेज में एक समान फेनोटाइप देखा जाता है, जो इस संभावना को बढ़ाता है कि अन्य सिर्टुइन भी स्व-नवीकरण प्रक्रिया में शामिल हैं।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

सिर्टुइन की अच्छी तरह से स्थापित विरोधी भड़काऊ भूमिकाओं के बावजूद, केवल एक अध्ययन ने मैक्रोफेज उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों के विकास में उनके योगदान को संबोधित किया है। वृद्ध ऊतकों में सेन्सेंट कोशिकाओं की उपस्थिति एम 1 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण और सक्रियण को बढ़ावा देती है, जिसके परिणामस्वरूप ऊतक सूजन और समझौता इंसुलिन सिग्नलिंग [71] वास्तव में, बुजुर्गों में पुरानी निम्न-श्रेणी की सूजन इंसुलिन प्रतिरोध और मधुमेह [72] से जुड़ी होती है। इस संबंध में, मायलोइड एसआईआरटी 2 को वृद्ध-संबंधी सूजन [63] को नियंत्रित करके ग्लूकोज असहिष्णुता से बचाने के लिए दिखाया गया है। SIRT2 इस प्रक्रिया को कैसे नियंत्रित करता है, इसकी व्याख्या NLRP3 इन्फ्लामेसोम (चित्र 4) के साथ इसके कार्यात्मक परस्पर क्रिया द्वारा की गई है, जैसा कि HSCs में भी बताया गया है। मैक्रोफेज में, SIRT2 NLRP3 स्केफोल्ड प्रोटीन को इंटरैक्ट करता है और NLRP3 इन्फ्लामेसोम असेंबली और गतिविधि को दबाने के लिए डीसेटाइलेट करता है। महत्वपूर्ण रूप से, बढ़े हुए NLPR3 एसिटि-लेशन और सक्रियण के साथ संयोजन के रूप में मैक्रोफेज में उम्र के साथ SIRT2 का स्तर कम हो जाता है। इसके अलावा, सफेद वसा ऊतक जो पहले वृद्ध मैक्रोफेज के साथ सह-सुसंस्कृत थे, युवा नियंत्रणों की तुलना में बिगड़ा हुआ इंसुलिन संकेतन प्रदर्शित करता है, जिसे एसआईआरटी 2 के साथ ट्रांसड्यूस किए गए पुराने मैक्रोफेज या एक संवैधानिक डीएसेटाइलेटेड एनएलपीआर 3 फॉर्म के साथ बचाया जा सकता है। यह अध्ययन मैक्रोफेज में SIRT 2- NLPR3 अक्ष को उम्र से संबंधित सूजन को उलटने और ग्लूकोज होमियोस्टेसिस में सुधार के लिए एक दिलचस्प लक्ष्य के रूप में उजागर करता है।

5. ईोसिनोफिल्स

ईोसिनोफिल्स हेल्मिंथ परजीवी संक्रमण और एलर्जी की सूजन, जैसे एलर्जिक राइनाइटिस और अस्थमा से बचाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। अन्य भूमिकाओं में सेलुलर चयापचय, थर्मोजेनेसिस और एंटीट्यूमोरल प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। आईएल-5 की उपस्थिति में अस्थि मज्जा में इओसिनोफिल्स का उत्पादन होता है, एक प्रक्रिया जो गंभीर रूप से GATA-1 प्रतिलेखन कारक [73] पर निर्भर करती है। मनुष्यों और चूहों में, हाल के साक्ष्य इंगित करते हैं कि वृद्ध मेजबानों [74] के सफेद वसा ऊतक में ईोसिनोफिल आवृत्तियां कम हो जाती हैं। ईोसिनोफिल बहुतायत में यह आयु-निर्भर गिरावट सूजन की घटना और विभिन्न आयु-संबंधित स्थितियों के विकास के साथ सहसंबद्ध है, जिसमें टीकाकरण के लिए कमजोर और बिगड़ा प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शामिल है। महत्वपूर्ण रूप से, युवा ईोसिनोफिल्स का वृद्ध माउस प्राप्तकर्ताओं में स्थानांतरण प्रणालीगत निम्न-श्रेणी की सूजन को कम करता है, शारीरिक प्रदर्शन में सुधार करता है, और प्रतिरक्षा भेदभाव और गतिविधि, कायाकल्प एजेंटों के रूप में युवा ईोसिनोफिल की भूमिका को उजागर करता है।

सिर्टुइन और ईोसिनोफिल की भूमिका के बारे में हमारा ज्ञान बहुत सीमित है (आंकड़े 2 और 5)। उनके बीच कार्यात्मक परस्पर क्रिया का वर्णन करने वाली केवल एक रिपोर्ट है (चित्र 5ए)[75]। हालांकि, कुछ सबूत बताते हैं कि सिर्टुइन ईोसिनोफिल जीव विज्ञान में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। उदाहरण के लिए, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया एक ऐसी प्रक्रिया है जो परमाणु सिर्टुइन गतिविधि [76] से दृढ़ता से जुड़ी हुई है, और यह अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तुलना में ईोसिनोफिल में अधिक मजबूत होने के लिए जानी जाती है [77]। SIRT6 ईोसिनोफिल भेदभाव और कार्य [75] के लिए महत्वपूर्ण है। इन विट्रो में बीएम कोशिकाओं का ईोसिनोफिल्स में विभेदन SIRT6 की अनुपस्थिति में बदल दिया जाता है। इसके अलावा, ईोसिनोफिल-मध्यस्थता एम 2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण, एक प्रक्रिया जो ईोसिनोफिल आईएल -4 स्राव पर निर्भर करती है, भी Sirt67 ईोसिनोफिल की उपस्थिति में बिगड़ा हुआ है। SIRT6 GATA की बहुतायत और गतिविधि को नियंत्रित करता है -1, एक प्रतिलेखन कारक जो ईोसिनोफिल वंश प्रतिबद्धता और भेदभाव के लिए आवश्यक है [73]। दिलचस्प बात यह है कि SIRT6 अपनी एंजाइमी गतिविधि से स्वतंत्र GATA-1 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ावा देता है। SIRT6 GATA -1 गतिविधि को सकारात्मक रूप से विनियमित करने के लिए GATA -1 और p300 के साथ एक टर्नरी कॉम्प्लेक्स बनाता है, इसलिए यह संभव है कि SIRT6 इस कॉम्प्लेक्स में p300 एसिटाइलट्रांसफेरेज़ की भर्ती के लिए एक मचान प्रोटीन के रूप में कार्य करता है। जैसा कि वृद्ध मेजबानों में होता है, ठंड के संपर्क में आने के बाद, माइलॉयड। सिर्ट 6- चूहों में डब्ल्यूटी चूहों की तुलना में सफेद वसा ऊतक में ईोसिनोफिल की आवृत्ति कम होती है। अनुकूली थर्मोजेनेसिस के लिए ईोसिनोफिल्स द्वारा आईएल -4 सहित साइटोकिन्स के उत्पादन की आवश्यकता होती है, जो एम 2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण की ओर जाता है और बदले में सफेद एडिपोसाइट्स और गर्मी उत्पादन के ब्राउनिंग की सुविधा प्रदान करता है। हालांकि इस अध्ययन ने ब्राउन एडिपोसाइट गतिविधि में ईोसिनोफिल एसआईआरटी 6 की भूमिका को संबोधित किया, यह ध्यान देने योग्य है कि भूरे रंग के वसा ऊतक डिपो और बुजुर्गों में कार्य में गिरावट [78], जीवों की उम्र बढ़ने के तंत्र और ईोसिनोफिल एसआईआरटी 6 के साथ उनके संभावित संबंधों को समझने के लिए नए रास्ते सुझाते हैं। .

विभेदन, संभवतः GATA-1 स्थिरीकरण और सक्रियण [75] के माध्यम से। (बी) SIRT2 एनके सेल-मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी बनाम हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा कोशिकाओं को बढ़ाता है, लेकिन अंतर्निहित rnolecular तंत्र ज्यादातर अज्ञात रहता है [79]। (सी) DC में, SIRT1 बाद के Th भेदभाव [80-82] के लिए महत्वपूर्ण परिणामों के साथ साइटोकिन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। SIRT1 TGF- 1 उत्पादक के माध्यम से HIF1- निर्भर तरीके से Treg विभेदन को बढ़ावा देता है। SIRT1 भी IRF1 डीसेटाइलेशन के माध्यम से Th17 भेदभाव को बढ़ावा देता है, जिससे इसका il -27 p28 प्रमोटर के लिए बंधन सीमित हो जाता है और इसकी अभिव्यक्ति को शांत कर देता है। इसके अलावा, जाइमोसन की प्रतिक्रिया में, SIRT1 अपनी अभिव्यक्ति को दबाने और Th1 भेदभाव को सीमित करने के लिए एक जीन प्रमोटर il -12 में भर्ती हो जाता है। (डी) डीसी भेदभाव और परिपक्वता दोनों के लिए एसआईआरटी 6 आवश्यक है, लेकिन इसमें शामिल आणविक तंत्र की खोज नहीं की गई है [48]।

6.एनके सेल

एनके कोशिकाएं साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइट्स हैं जो वायरल-संक्रमित कोशिकाओं और ट्यूमर के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। एनके कोशिकाएं पेर्फोरिन और ग्रैनजाइम का स्राव करती हैं और लक्ष्य सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए अपनी सतह पर सेल-डेथ लिगैंड्स को व्यक्त करती हैं। इसके अलावा, एनके कोशिकाएं टीएनएफ-एक्स और आईएफएन- सहित विभिन्न प्रकार के प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का स्राव करती हैं, जिनकी मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक सेल सक्रियण के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बनाए रखने और बढ़ाने में महत्वपूर्ण भूमिका होती है। वृद्ध मनुष्यों में, NK सेल कम्पार्टमेंट परिपक्व दीर्घजीवी परिसंचारी NK कोशिकाओं में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है [83]। इस वृद्धि के बावजूद, एनके सेल-मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी, जिसमें ग्रैन्यूलसक्रिशन और डेथ रिसेप्टर-मध्यस्थता हत्या शामिल है, बिगड़ा हुआ है, जिसके परिणामस्वरूप वायरस की खराब प्रतिक्रिया होती है और कैंसर के विकास में वृद्धि होती है। एनके सेल फ़ंक्शन में सिर्टुइन की भूमिका की बहुत कम जांच की गई है (आंकड़े 2 और 5). मानव SIRT1 अभिव्यक्ति का स्तर वृद्ध NK कोशिकाओं में अधिक है [84]। विशेष रूप से, SIRT1 अभिव्यक्ति का स्तर 85 वर्ष से अधिक उम्र के विषयों की मानव NK कोशिकाओं में 75 और 21 वर्ष की औसत आयु वाले वरिष्ठ और युवा लोगों की तुलना में काफी अधिक है, क्रमश। इसी तरह, हीट शॉक प्रोटीन 70 (HSP70) का स्तर, प्रोटीन फोल्डिंग में महत्वपूर्ण भूमिका वाला प्रोटीन और प्रोटीन की गुणवत्ता के नियंत्रण में SIRT1 गतिविधि के डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक [85], 85 वर्ष से अधिक आयु के वरिष्ठ लोगों में भी उच्च हैं। इसी समूह में, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 (SOD2), कई कोशिकाओं [86] में SIRT1 द्वारा विनियमित एक प्रमुख एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम, सक्रिय NK कोशिकाओं में भी दृढ़ता से व्यक्त किया जाता है।सिस्टैंच का अर्क लाभआगे की जांच हमें वृद्ध NFK कोशिकाओं में SIRT1 की भूमिका को समझने और यह दिखाने में मदद कर सकती है कि SIRT1 का HSP70 और SOD2 के साथ कार्यात्मक संबंध है या नहीं।

SIRT2 हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (चित्र 5B) (HCC) [79] के जवाब में लीवर NK कोशिकाओं की गतिविधि को बढ़ावा देता है। SIRT2 अभिव्यक्ति विशेष रूप से HCC से लीवर NK कोशिकाओं में बढ़ जाती है। प्रेरित चूहों, जहां यह एनके सेल गतिविधि को बढ़ावा देता है। एसआईआरटी 2-एनके कोशिकाओं को ओवरएक्सप्रेस करने से उच्च प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, साइटोटोक्सिक ग्रैन्यूल्स का स्राव होता है, और ट्यूमरसाइडल गतिविधि को बढ़ाता है, जबकि एसआईआरटी2 केडी एनके सेलसाइटोटॉक्सिक गतिविधि को बाधित करता है। SIRT2 गतिविधि को बाह्य विनियमित किनेसे 1/2 (Erk1 / 2) और p38 के बढ़े हुए फॉस्फोराइलेशन के साथ सहसंबद्ध किया जाता है, NK सेल गतिविधि के लिए महत्वपूर्ण दो सिग्नलिंग मार्ग। लीवर एनके सेल-मध्यस्थता एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया के लिए एसआईआरटी 2 के महत्व के बावजूद, एनके सेल उम्र बढ़ने में इस सिर्टुइन की भूमिका का पता लगाया जाना बाकी है। 7. वृक्ष के समान कोशिकाएं

डेंड्रिटिक कोशिकाएं (डीसी) एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाएं हैं जिनकी अनुकूली प्रतिरक्षा और आत्म-सहिष्णुता के रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका होती है। स्थिर अवस्था में, डेंड्राइटिक कोशिकाएं अत्यधिक फैगोसाइटिक होती हैं और टी सेल प्रतिक्रियाशीलता को सीमित करने के लिए लगातार स्व-प्रतिजन मौजूद होती हैं। संक्रमण होने पर, डीसी परिपक्व हो जाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप सीडी 80, सीडी 86, और एमएचसी-द्वितीय अणुओं, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का स्राव, और टी सेल प्राइमिंग सहित कॉस्टिम्युलेटरी रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है। प्रमुख वृक्ष के समान उपप्रकारों में माइलॉयड मूल की पारंपरिक वृक्ष के समान कोशिकाएं (cDCs), और प्लास्मेसीटॉइड डेंड्राइटिक कोशिकाएं (pDCs) शामिल हैं, जो एक लिम्फोइड अग्रदूत से उत्पन्न होती हैं। डीसी गतिविधि में उम्र बढ़ने के कारण बड़े बदलाव होते हैं। सामान्य शब्दों में, जबकि रोगजनकों के प्रति डीसी प्रतिक्रिया कम हो जाती है, स्व-प्रतिजनों के प्रति प्रतिक्रियाशीलता बढ़ जाती है और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, जो सहिष्णुता के टूटने और सूजन में योगदान करते हैं [87]।

जबकि SIRTl DC विभेदन और परिपक्वता के लिए डिस्पेंसेबल है, DC SIRTl Th-मध्यस्थता प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (आंकड़े 2 और 5) के संतुलन को बनाए रखने में बहुत महत्व रखता है। दरअसल, मनुष्यों और चूहों में टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) उत्तेजना पर डीसी में एसआईआरटी 1 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, और चूहों में इसके विलोपन के परिणामस्वरूप टी सेल ध्रुवीकरण बदल जाता है [80,81] हालांकि, कई शोध समूहों ने इसमें एसआईआरटीएल के लिए विपरीत भूमिकाओं की सूचना दी है। सेल प्रकार (चित्र 5C)। यांग और उनके सहयोगियों ने पाया कि DC SIRT1 Th17 कोशिकाओं के उत्पादन को निर्देशित करता है, एक T सेल उपसमुच्चय, भड़काऊ गुणों के साथ, IL -27 के उत्पादन को रोककर, एक विरोधी भड़काऊ साइटोकाइन जो Th17 भेदभाव को दबाता है। . दरअसल, Sirt10 CD110-Cre चूहों, जिसमें SIRTl को विशेष रूप से DC में हटा दिया जाता है, में Th17 कोशिकाओं का प्रतिशत कम होता है। आणविक स्तर पर, SIRTl इंटरफेरॉन नियामक कारक 1 (IRF1) के साथ अंतःक्रिया करता है और आईएल -27 अभिव्यक्ति से संबंधित एक प्रतिलेखन कारक है। IL-27 एक प्रोटीन हेटेरोडिमर है जो सबयूनिट्स p28 और एपस्टीन-बार-प्रेरित जीन 3 (EBI3) SIRT 1- से बना है। इसकी चुप्पी में, इसलिए आईएल -27 उत्पादन कम हो गया और Th17 भेदभाव को बढ़ावा मिला। DC में Sirt1 विलोपन के समान माउस मॉडल का उपयोग करते हुए, लियू और उनके सहयोगियों ने बताया कि DC SIRT1 DC उत्तेजना पर Thl और नियामक T (Treg) सेल उत्पादन के संतुलन को निर्देशित करता है, जिसमें Th17 वंश में कोई परिवर्तन नहीं होता है। Sirt1/DC वाले चूहों में IFNyt T कोशिकाओं और IFNy स्राव का प्रतिशत अधिक होता है और FOXP3 प्लस T कोशिकाओं का प्रतिशत कम होता है और FOXP3 mRNA का स्तर होता है। इस अध्ययन में, SIRT1 IL-12 और TGF{{40} के उत्पादन को नियंत्रित करता है। }, हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर a (HIFla) -निर्भर तरीके से क्रमशः Thl और Treg विभेदन के लिए दो हॉलमार्क साइटोकिन्स। मानव DC में, SIRTl, ज़ीमोसन के जवाब में IL-12p70 के उत्पादन को भी सीमित करता है, एक TLR2 उत्तेजना जो इम्युनोटोलरेंस और Thl साइटोकाइन डाउनरेगुलेशन [82] में शामिल है। IL-12p70, p35 और p40 सबयूनिट्स का एक हेटेरोडिमर है, जो क्रमशः IL-12a और IL-12b जीन द्वारा एन्कोडेड हैं। यंत्रवत् रूप से, ज़ीमोसन एसआईआरटीएल को एक जीन प्रमोटर आईएल -12 में भर्ती करने के लिए प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप न्यूक्लियोसोम 1 पर क्रोमैटिन संघनन होता है और हिस्टोन डीसेटाइलेशन होता है, जो आईएल -12 p35 अभिव्यक्ति को सीमित करता है। कुल मिलाकर, इन अध्ययनों से संकेत मिलता है कि SIRTl DC में साइटोकाइन उत्पादन का एक प्रमुख नियामक है और इसके बाद के टी सेल सबसेट पीढ़ी के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं।

मनुष्यों और चूहों में, SIRT6 वृक्ष के समान कोशिका विभेदन और परिपक्वता में भाग लेता है (चित्र 5D)[48]। WT नियंत्रणों की तुलना में, Sirt6 / चूहों के अस्थि मज्जा में cDC अग्रदूत कम होते हैं। इसके अलावा, इन विट्रो भेदभाव और बीएम कोशिकाओं से माउस डीसी की परिपक्वता SIRT6 की अनुपस्थिति में बिगड़ा हुआ है। सीडीसी पीढ़ी के मानव मॉडल में अधिक हड़ताली परिणाम प्राप्त हुए हैं, जिसमें एस 6 अवरोधक (तालिका 1) के साथ एसआईआरटी 6 निषेध डीसी में मोनोसाइट भेदभाव को गंभीर रूप से बाधित करता है। एक फेनोटाइपिक दृष्टिकोण से, माउस Sirt6 // BM व्युत्पन्न DC कम परिपक्व होते हैं, जैसा कि CD 86, CD80, और MHCII की कम अभिव्यक्ति द्वारा मापा जाता है, एंडोसाइटिक क्षमता में वृद्धि होती है, और लिम्फोसाइट प्रसार को प्रोत्साहित करने की कम क्षमता होती है। महत्वपूर्ण रूप से, Sirt6 / BM व्युत्पन्न DC में LPS के साथ TLR जुड़ाव के परिणामस्वरूप TNF-o- और IL -6- कोशिकाओं का प्रतिशत बढ़ जाता है, जिसका अर्थ है कि SIRT6 इन कोशिकाओं में साइटोकिन उत्पादन को ठीक करता है। कुल मिलाकर, यह अध्ययन DC में SIRT6 की महत्वपूर्ण भूमिका पर प्रकाश डालता है और सुझाव देता है कि वृद्ध DC में SIRT6 की कमी खराब प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और सूजन के लिए आंशिक रूप से जिम्मेदार हो सकती है। 8. अनुकूली प्रतिरक्षा

जबकि जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली रोगजनकों और क्षतिग्रस्त मेजबान कोशिकाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में मौजूद कम-विशिष्टता दोहराए जाने वाले रूपांकनों को पहचानती है, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली इसकी उच्च स्तर की एंटीजन विशिष्टता के लिए उल्लेखनीय है। बी और टी लिम्फोसाइट्स, अनुकूली प्रतिरक्षा के दो सेलुलर सदस्य, अस्थि मज्जा (चित्रा 2) में उत्पन्न होते हैं, हालांकि टी सेल पूर्वज बाद में अपनी परिपक्वता को पूरा करने के लिए थाइमस में चले जाते हैं। परिपक्व बी और टी कोशिकाएं रक्तप्रवाह और लसीका प्रणाली में फैलती हैं, और दोनों अपनी झिल्ली में बी सेल रिसेप्टर्स (बीसीआर) या टी सेल रिसेप्टर्स (टीसीआर) व्यक्त करते हैं जो स्व-प्रतिजनों को सहन करते हुए लगभग किसी भी बहिर्जात या घातक एंटीजन को पहचानने के लिए उठाए जाते हैं। प्रतिजन विशिष्टता की क्लोनल विविधता इस प्रकार अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की आधारशिला है। संक्रामक एजेंटों की पहचान होने पर, बी और टी कोशिकाएं सक्रिय हो जाती हैं और प्रभावकारी कोशिकाओं या लंबे समय तक रहने वाली स्मृति कोशिकाओं में अंतर करती हैं। प्रभावकारी लिम्फोसाइट्स या तो विशेष रूप से रोगजनकों को लक्षित करके या साइटोकिन स्राव के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाते हैं, या संक्रमित और घातक मेजबान कोशिकाओं की मृत्यु को प्रेरित करते हैं, या चुनौती समाप्त होने के बाद प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को समाप्त करते हैं। इम्यूनोसेन्सेंस के संदर्भ में, बी और टी सेल क्लोनल विविधता से समझौता किया जाता है, और टीकों और नए रोगजनक एजेंटों पर प्रतिक्रिया करने की क्षमता में पर्याप्त कमी देखी जाती है। 9.टी सेल

टी लिम्फोसाइट्स को सहायक सीडी 4 टी टी और साइटोटोक्सिक सीडी 8 टी टी कोशिकाओं में उप-विभाजित किया जाता है और सेल-टू-सेल संपर्कों को शामिल करने वाली प्रक्रिया में टीसीआर-विशिष्ट एंटीजन द्वारा सक्रिय किया जाता है। साइटोटोक्सिक सीडी 8 टी टी कोशिकाएं संक्रमित कोशिकाओं या संक्रमित कोशिकाओं को पहचानती हैं और उन्हें विभिन्न तंत्रों द्वारा कोशिका मृत्यु के लिए लक्षित करती हैं, जिसमें ग्रैनजाइम और पेर्फोरिन का उत्पादन, दो प्रमुख प्रो-एपोप्टोटिक कारक शामिल हैं। हेल्पर सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं में इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कार्य होते हैं और इन्हें आगे असंख्य उपसमुच्चयों में विभाजित किया जाता है, जिनमें Th1, Th2, Th9, Th17, और Treg शामिल हैं, जिनमें से प्रत्येक में प्रतिरक्षा सेल लक्ष्य और साइटोकाइन अभिव्यक्ति पैटर्न का एक विशिष्ट समूह है (चित्र 2)[88, 89].

यद्यपि यह माना जाता है कि भोले टी सेल उत्पादन की एक निश्चित डिग्री बुढ़ापे तक बनी रहती है, यह स्वीकार किया जाता है कि मुख्य टीआर सेल पूल जीवन में जल्दी स्थापित हो जाता है। उम्र से संबंधित थाइमस शोष के दौरान, थाइमिक सेल्युलरिटी में एक प्रगतिशील कमी और ऊतक वास्तुकला का एक उल्लेखनीय नुकसान होता है। यह थायमोपोइजिस में घातीय कमी के साथ है, मनुष्यों में 16 साल के आधे जीवन के साथ [9]। उम्र के साथ नई टी कोशिकाओं के उत्पादन में गिरावट के पहले से मौजूद भोले टी सेल पूल और बाकी प्रतिरक्षा प्रणाली के परिणाम हैं।

एक ओर, वृद्ध भोली टी कोशिकाएं पर्याप्त टी सेल उत्पादन के अभाव में डिब्बे को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार हो जाती हैं, जो उन्हें स्टेम जैसी अवस्था में प्रवेश कराती है [91]। दूसरी ओर, नए रोगजनकों के निरंतर संपर्क और ऑटोइम्यून विकारों और पुराने संक्रमणों की उपस्थिति के परिणामस्वरूप परिधीय भोले टी सेल पूल की कीमत पर क्लोनली विस्तारित मेमोरी टी कोशिकाओं का एक बड़ा पूल होता है। यह अंततः TCR विविधता को सीमित करता है, नई और पहले से मौजूद चुनौतियों का सामना करने के लिए अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को कम करता है, और यह प्रतिरक्षण क्षमता [3,92] की पहचान है। टी सेल की उम्र बढ़ने के साथ टी सेल-आंतरिक दोषों की एक श्रृंखला होती है जिसमें टी सेल थकावट, व्यापक आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन, बिगड़ा हुआ टीसीआर सिग्नलिंग और प्रोटियोस्टेसिस और माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस का नुकसान शामिल है [92]।सिस्टांचे चंगेज खानSirtuins T कोशिका जीव विज्ञान (चित्र 6) और कई स्तरों पर T सेल डिब्बे में स्वास्थ्य-अवधि के संरक्षण में योगदान करते हैं: SIRT1 की TCR-मध्यस्थता T सेल प्रतिक्रियाओं, जीर्णता और सहायक T सेल ध्रुवीकरण को विनियमित करने वाली एक जटिल भूमिका है; टी कोशिकाओं में Sirt6 नॉकआउट चूहों में प्रणालीगत सूजन पैदा करता है, और स्तन कैंसर में SIRT7 अभिव्यक्ति के उच्च स्तर टी सेल थकावट से जुड़े होते हैं। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान टी कोशिकाओं की आनुपातिक सक्रियता टीसीआर सिग्नलिंग में एक सीमा पर सख्ती से निर्भर करती है जो यह निर्धारित करती है कि उत्तेजित टी कोशिकाएं एक प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को माउंट करती हैं या क्या वे एलर्जी हो जाती हैं। यह दहलीज ऑटोइम्यूनिटी को रोकने के लिए महत्वपूर्ण है और उम्र बढ़ने के दौरान विकृत हो सकती है [93,94]। TCR सिग्नलिंग को प्लाज्मा झिल्ली पर सह-उत्तेजक या सह-दमन रिसेप्टर्स द्वारा पूरी तरह से नियंत्रित किया जाता है, और इंट्रासेल्युलर मॉड्यूल द्वारा जो TCR सिग्नलिंग की तीव्रता को ठीक करता है। टीसीआर सिग्नलिंग (चित्रा 6ए और तालिका 1) की समाप्ति को विनियमित करके टी सेल प्रतिक्रियाओं को समायोजित करने के लिए एसआईआरटीएल एक महत्वपूर्ण कारक के रूप में उभरा है। SIRT1 की अनुपस्थिति में, CD28 सह-उत्तेजना की परवाह किए बिना एंटी-CD3 एंटीबॉडी के साथ T सेल सक्रियण की अनुमति है। चूहों में, TCR-उत्तेजित Sirtl'T कोशिकाएं असमान रूप से बढ़ती हैं, IL के बढ़े हुए स्तर -2 का उत्पादन करती हैं, और एलर्जी में प्रवेश करने में असमर्थ हैं, जिसका अर्थ है कि SIRTl विवो में TCR सिग्नलिंग को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है [40,95]। बदले में, इसके परिणामस्वरूप Sirt1-/T कोशिकाओं में सहनशीलता का नुकसान होता है। दरअसल, जबकि भोली और सक्रिय टी कोशिकाएं समान SIRT1 अभिव्यक्ति स्तर प्रदर्शित करती हैं, जो कि एनर्जिक टी काफी अधिक है। यंत्रवत् रूप से, एसआईआरटी 1- टीसीआर सिग्नलिंग की मध्यस्थता समाप्ति में ट्रांसक्रिप्शन कारक एपी -1 शामिल है, जो ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय होना चाहिए यदि टी सेल प्रभावकारक प्रतिक्रियाएं प्रभावी हों [95]। एपी के सी-जून सदस्य -1 हेटेरोडिमर के एसिटिलीकरण को सक्रिय होने के लिए आवश्यक है, और एसआईआरटी1 गतिशील रूप से टीसीआर सक्रियण के दौरान सी-जून एसिटिलेशन को नियंत्रित करता है [95-97] इसलिए, टीसीआर उत्तेजना पर, जब सी -जून एसिटिलेशन शिखर, एसआईआरटीएल अपने एसिटिलीकरण स्तर को कम करने के लिए सी-जून के साथ बातचीत करता है और इस तरह एपी -1- मध्यस्थता टीसीआर प्रतिक्रिया को बुझाता है। IL-2, जो T कोशिकाओं में ऊर्जा को उलट सकता है, FOXO3a को Sirtl प्रमोटर के लिए बाध्य करने से रोककर SIRTI अभिव्यक्ति को दबाता है। यह TCR संवेदनशीलता [98] को ठीक करने के लिए एक प्रशंसनीय तंत्र का प्रतिनिधित्व करता है।

(बी) बी कोशिकाओं में SIRTI की कमी के परिणामस्वरूप MHC-II का स्तर कम हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप CD4 * T कोशिकाओं में बिगड़ा हुआ क्रॉस-प्रेजेंटेशन होता है [104]। SIRTl वर्ग स्विचिंग पुनर्संयोजन के लिए भी महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह AID प्रमोटर [46] पर H3K9Ac और H3K14Ac के डीसेटाइलेशन द्वारा AID अभिव्यक्ति को दबा देता है। इसके विपरीत, Sirt7-/स्प्लेनिक बी कोशिकाएं दोषपूर्ण वर्ग स्विचिंग पुनर्संयोजन प्रदर्शित करती हैं [18]। फीकी रेखाएं उम्र से संबंधित कार्य के नुकसान का संकेत देती हैं, और लाल रंग की टिप्पणियां उम्र से संबंधित परिवर्तनों को दर्शाती हैं। BioRender.com के साथ बनाया गया चित्र। SIRT1 की कमी के परिणामस्वरूप MHC-Ⅱ का स्तर कम हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप CD4 प्लस T कोशिकाओं [104] के लिए क्रॉस-प्रस्तुति खराब हो जाती है। SIRT1 वर्ग स्विचिंग पुनर्संयोजन के लिए भी महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह AID प्रमोटर पर H3K9Ac और H3K14Ac के डीसेटाइलेशन द्वारा AID अभिव्यक्ति को दबा देता है। इसके विपरीत, Sirt7-/स्प्लेनिक बी कोशिकाएं दोषपूर्ण वर्ग स्विचिंग पुनर्संयोजन प्रदर्शित करती हैं [18]। फीकी रेखाएं उम्र से संबंधित कार्य के नुकसान का संकेत देती हैं, और लाल रंग की टिप्पणियां उम्र से संबंधित परिवर्तनों को दर्शाती हैं। BioRender.com के साथ बनाया गया चित्र।

वृद्ध टी कोशिकाओं में, विभिन्न परस्पर विरोधी अध्ययनों ने SIRTl प्रोटीन और mRNA स्तर में वृद्धि और कमी दोनों की सूचना दी है, जो इस संदर्भ में SIRT1 गतिविधि को नियंत्रित करने वाले एक जटिल सिग्नलिंग नेटवर्क के अस्तित्व को दर्शाता है (चित्र 6A)। CD8t T सेल विभेदन के दौरान, IL -12 उत्तेजना हिस्टोन एसिटिलिकेशन और ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर बेसिक ल्यूसीन ज़िपर ATF-लाइक ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर (BATF) को बढ़ाती है। BATF, SIRTI जीन के ट्रांसक्रिप्शन को दबाने के लिए c-जून के साथ सहयोग करता है, जिससे T-bet प्रमोटर में हिस्टोन एसिटिलेशन का उच्च स्तर सुनिश्चित होता है, ताकि बढ़े हुए ATP उत्पादन और T सेल विभेदन को प्रभावकारी कोशिकाओं में चलाया जा सके [99]। BATF अभिव्यक्ति का स्तर पुराने CD4 प्लस T कोशिकाओं में अधिक होता है, और BATF बाइंडिंग रूपांकनों की पहुँच CD8 प्लस T कोशिकाओं की आयु [105] के रूप में बढ़ जाती है। इन अवलोकनों से संकेत मिलता है कि SIRT1 डाउनरेगुलेशन टी सेल की उम्र बढ़ने के साथ टी सेल सक्रियण को जोड़ सकता है [106]। इस मॉडल के साथ समझौते में, Sirtl/चूहों ने स्वतःस्फूर्त ऑटोइम्यूनिटी विकसित की है जो दर्शाता है कि परिधीय सहिष्णुता के रखरखाव में SIRT1 की भूमिका टी इम्यूनोसेनेसेंस [107] के इस पैटर्न को रोकने के लिए महत्वपूर्ण हो सकती है। मानव बुजुर्ग व्यक्तियों में, SIRT1 की अभिव्यक्ति परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में काफी कम हो जाती है, लेकिन क्या यह SIRT1 ठिकाने के असामान्य एपिजेनेटिक विनियमन के कारण है और क्या इसका टी सेल प्रतिक्रिया पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, यह ज्ञात नहीं है [108]।

टी सेल की उम्र बढ़ने के दौरान, माइक्रोआरएनए miR-18ला के वृद्ध भोले और मेमोरी टी कोशिकाओं के डाउनरेगुलेशन को भी SIRT1 स्तरों को प्रभावित करने के लिए वर्णित किया गया है। miR-18ला प्रोटीन की अभिव्यक्ति को विनियमित करके टी सेल सक्रियण को ठीक करता है जो TCR सिग्नलिंग की तीव्रता और परिणाम को प्रभावित करता है। वृद्ध मानव टी कोशिकाओं में, miR-18ला डाउनरेगुलेशन TCR सिग्नलिंग के कई नकारात्मक प्रतिक्रिया नियामकों की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जिसमें SIRT1 भी शामिल है, इस प्रकार T सेल सक्रियण की दहलीज को बढ़ाता है और T सेल संवेदनशीलता को कम करता है [100]। विशेष रूप से, वृद्ध मानव टी कोशिकाओं को साइकिल चलाने में SIRTl निषेध या मौन न केवल कोशिका चक्र की प्रगति को पुनर्स्थापित करता है, बल्कि उनके प्रतिकृति तनाव को भी कम करता है [109]। यह प्राथमिक माउस फ़ाइब्रोब्लास्ट में टिप्पणियों के विपरीत है, जिसमें SIRTl की अनुपस्थिति असामान्य डीएनए प्रतिकृति [110] से जुड़ी है।

कुल मिलाकर, इन अध्ययनों से संकेत मिलता है कि उचित टी सेल प्रतिक्रियाओं को सुनिश्चित करने के लिए एसआईआरटीआई अभिव्यक्ति को कड़ाई से कैलिब्रेट किया गया है और वृद्ध टी कोशिकाओं में एसआईआरटी 1 डीरेग्यूलेशन या तो एसआईआरटी 1 डाउनरेगुलेशन के मामले में टी प्रतिक्रिया को बढ़ाने और एसआईआरटी 1 अपग्रेडेशन के मामले में खराब टी सेल प्रतिक्रियाओं के लिए पूर्वसूचक हो सकता है। .

अंतत: विभेदित CD8*CD28 T कोशिकाओं का संचय प्रतिरक्षण क्षमता की एक और पहचान है, और SIRT1 को इन कोशिकाओं की उम्र बढ़ने से जोड़ा गया है [1,112]। CD28 सह-उत्तेजना की अनुपस्थिति में, CD8 * CD28 T कोशिकाएँ अत्यधिक साइटोटोक्सिक हैं, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को व्यक्त करती हैं और प्रतिकृति सेनेसेंस [113] की विशेषताओं को प्राप्त करती हैं। उम्र बढ़ने के दौरान, SIRT1 प्लीहा और थाइमस सहित कई murine अंगों में ऑटोफैगी-मध्यस्थता गिरावट से गुजरता है। वृद्ध CD8 प्लस CD28 मेमोरी टी कोशिकाओं में, SIRTl को प्रोटीन स्तर पर डाउनग्रेड किया जाता है, SIRT1 ट्रांसक्रिप्शन को अपरिवर्तित किया जाता है, और ऑटोफैजिक गिरावट का निषेध SIRTl बहुतायत [49] को पुनर्स्थापित करता है। इसी तरह के निष्कर्ष जेंग और सहकर्मियों द्वारा प्राप्त किए गए थे, जिन्होंने देखा कि मानव सीडी 8 प्लस मेमोरी टी कोशिकाएं और, अधिक प्रमुख रूप से, टर्म-नैली विभेदित सीडी 8 * सीडी 28 टी कोशिकाएं नाटकीय रूप से एसआईआरटी 1 (लेकिन एसआईआरटी 6 या एसआईआरटी 7 नहीं) प्रोटीन के स्तर को बिना किसी बदलाव के प्रदर्शित करती हैं। इसकी जीन अभिव्यक्ति। यंत्रवत् रूप से, SIRT1 का नुकसान अपने लक्ष्य FOXOl के प्रोटीसोमल क्षरण को बढ़ाता है और इस तरह इन मेमोरी टी कोशिकाओं की ग्लाइकोलाइटिक क्षमता और साइटोटोक्सिक प्रभावकारक कार्यों को बढ़ाता है (चित्र 6A)[102]। दरअसल, FOXOl को हाल ही में सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं [114] में सक्रियता को रोकने और सक्रियण और टर्मिनल भेदभाव को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करने के लिए सूचित किया गया है। इसलिए, CD8 प्लस Tcell भेदभाव के नवीनतम चरणों के दौरान SIRT1 की हानि सक्रिय और अत्यधिक साइटोटोक्सिक CD8t T कोशिकाओं के संचय को बढ़ावा देकर सूजन को कम करने में योगदान कर सकती है। आमतौर पर सिर्टुइन के लिए जिम्मेदार विरोधी भड़काऊ भूमिकाओं के विपरीत, SIRT1 को Treg गतिविधि को दबाकर एक सामान्य प्रो-भड़काऊ फेनोटाइप में योगदान करने के लिए दिखाया गया है। यह प्रासंगिक है क्योंकि सक्रिय Tregs वृद्ध व्यक्तियों में परिधि पर जमा होते हैं, संभवत: उम्र [45,15,16] द्वारा लगाए गए प्रो-भड़काऊ संदर्भ के कारण। SIRT1 द्वारा FOXP3 डीसेटाइलेशन इसे प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए अधिक प्रवण बनाता है, जिससे इन विट्रो सप्रेशन एसेज़ में दमनात्मक Treg फ़ंक्शन कम हो जाता है। इसके विपरीत, NAM के साथ सिर्टुइन निषेध महत्वपूर्ण रूप से Treg सेल आवृत्ति और इन विट्रो में कार्य को बढ़ाता है (तालिका 1)[43,44]। इसके अलावा, FOXP3 प्लस कोशिकाओं में Sirtl के विशिष्ट विलोपन से विवो में FCXP3 स्तर और Treg फ़ंक्शन बढ़ जाता है, जिससे एलोग्राफ़्ट प्रत्यारोपण [118] में उत्तरजीविता में सुधार होता है। आगे के सबूत के रूप में कि SIRTl प्रो-इंफ्लेमेटरी टी सेल फेनोटाइप को बढ़ावा देता है, SIRT1 को Th17 कोशिकाओं के भेदभाव में शामिल पाया गया है। ये सीडी4 प्लस टी कोशिकाएं हैं जिनका बैक्टीरिया और फंगल संक्रमण में एक महत्वपूर्ण भड़काऊ कार्य है और जो कई सूजन-संबंधी बीमारियों से जुड़ी हुई हैं SIRT1 को Th17 विभेदक के दौरान अपग्रेड किया जाता है और इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को अनुकूलित करने के लिए केंद्रीय Th17 प्रतिलेखन कारक RORyt को डीसेटाइलेट करता है, इसलिए SIRT1 निषेध Th17 विभेदन और कार्य [101] दोनों को दबा देता है। इसके विपरीत, 5SIRT1 अपने सेलुलर वितरण को निर्धारित करने के लिए STAT3 एसिटिलिकेशन को नियंत्रित करता है। विभिन्न एगोनिस्ट (तालिका 1) के साथ SIRT1 सक्रियण STAT3 अनुवाद को नाभिक में कम कर देता है और बदले में STAT3 लक्ष्य RORC (जो RORy के लिए कोड) के प्रतिलेखन को बाधित करता है, जिससे Th17 भेदभाव [41] अवरुद्ध हो जाता है। SIRT1 तब अपनी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाते हुए RORy स्तरों को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। क्या इन दो विरोधी कार्यों को Th17 पीढ़ी को नियंत्रित करने के लिए संतुलित करने की आवश्यकता है और क्या यह संदर्भ-निर्भर है या नहीं, इसका पता नहीं लगाया जा सकता है। अंत में, SIRT1 को रैपामाइसिन (mTOR) -HIF 1 - आश्रित तंत्र [103] के एक यंत्रवत लक्ष्य के माध्यम से Th9 कोशिकाओं में CD4t T सेल भेदभाव को नकारात्मक रूप से विनियमित करने के रूप में वर्णित किया गया है। हालांकि उम्र बढ़ने के दौरान SIRT1in इफ़ेक्टर हेल्पर टी कोशिकाओं की भूमिका की अभी तक जांच नहीं की गई है, हेल्पर टी सेल भेदभाव के दौरान भाग्य निर्णयों में SIRT1 के स्थापित महत्व से पता चलता है कि SIRT 1- निष्क्रिय अभिव्यक्ति और गतिविधि संभवतः CD4 प्लस T में असंतुलन को प्रभावित करती है। सेल उप-जनसंख्या जो उम्र बढ़ने और बीमारी की शुरुआत में देखी जाती है।

चूहों में प्रतिरक्षा के दौरान होने वाले जीन अभिव्यक्ति परिवर्तनों का अध्ययन करने वाले एक पेपर में, एसआईआरटी 2 प्रोटीन का स्तर प्लीहा में और अधिक प्रमुख रूप से वृद्ध चूहों के थाइमस में काफी कम पाया गया। यह इस तथ्य के विपरीत था कि पुराने थाइमस ने SIRT2 लक्ष्य H4K16Ac [18] के निम्न स्तर को भी प्रदर्शित किया। अधिक सामान्यतः, H4K16Ac हाइपोएसेटिलेशन को पहले प्रतिकृति सेनेस से जोड़ा गया है और कई वृद्ध murine ऊतकों में अपेक्षाकृत कमजोर पाया गया है। लेखकों ने SIRT2 और H4K16Ac दोनों के निचले स्तरों के लिए एक प्रशंसनीय स्पष्टीकरण का प्रस्ताव दिया, जिसमें MOF का कमजोर जुड़ाव, मुख्य H4K 16- एसिटाइलट्रांसफेरेज़, परमाणु लैमिना के साथ H4K16 [119] के हाइपोसेटाइलेशन के लिए जिम्मेदार था।

उम्र बढ़ने के दौरान डीएनए मेथिलिकरण में परिवर्तन और मूक हेटरोक्रोमैटिन क्षेत्रों की हानि, और, विशेष रूप से, प्रतिरक्षा में, एपिजेनेटिक विकार हैं जिन्हें आमतौर पर बढ़ती उम्र के साथ प्रकट होने के रूप में पहचाना जाता है। इस संदर्भ में, हेटरोक्रोमैटिन चिह्न H3K9me3 को वृद्ध मनुष्यों में कमजोर माना जाता है। यद्यपि इसके आयु-निर्भर परिवर्तन संदर्भ- और प्रजाति-निर्भर प्रतीत होते हैं, H3K9me3 के निचले स्तर वृद्ध चूहों के तिल्ली में भी देखे जाते हैं, जो H3K9 मिथाइलट्रांसफेरेज़ SUV39H1 [118] के स्तरों में एक सहवर्ती कमी प्रदर्शित करते हैं। दरअसल, Sua39hl और Suv39h2 का डबल नॉकआउट चूहों में इम्यूनोसेन्सेंस के कई दोषों को पुन: व्यवस्थित करता है, जिसमें थाइमिक इनवोल्यूशन, लिम्फोसाइट उत्पादन में कमी, उच्च मेमोरी / भोले सेल अनुपात और माइलॉयड वंश की ओर अधिक एचएससी प्राइमिंग शामिल हैं। इसके अलावा, SUV39H1 द्वारा H3K9me3 के विनियमन को भोली सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में भाग्य के निर्णयों को निर्धारित करने के लिए दिखाया गया है। SUV39H1 की अनुपस्थिति में CD8 प्लस T कोशिकाएं मेमोरी ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को दबाने में असमर्थ हैं और इसलिए प्रभावकारी कार्यों को प्राप्त करने की क्षमता को क्षीण करती हैं। इसके बजाय, सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं का एक उच्च प्रतिशत मेमोरी टी कोशिकाओं में विकसित होता है, जिसके परिणामस्वरूप निरंतर अस्तित्व और दीर्घकालिक स्मृति में वृद्धि होती है। इसलिए, SUV39H1-मध्यस्थ H3K9me3 टी कोशिकाओं में सक्रियण पर स्मृति कार्यक्रमों को शांत करने के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होता है, संभावित रूप से उम्र बढ़ने के दौरान देखे गए भोले प्रदर्शनों की सूची में कमी को प्रभावित करता है [120]।

गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं में हेटरोक्रोमैटिन को बनाए रखने में सिर्टुइन की कई भूमिकाओं में से, SUV39Hl SIRT6 और SIRT1 का एक प्रमुख लक्ष्य है, यह सुझाव देता है कि वे प्रतिरक्षा कोशिकाओं में H3K9me3 को विनियमित करने के लिए भी महत्वपूर्ण हो सकते हैं। SIRT6 SUV39H1 के विमुद्रीकरण की मध्यस्थता करता है, जो क्रोमेटिन से इसके बंधन को रोकता है और इस तरह इसकी H3K9मेथिलेशन गतिविधि [68]। इसके विपरीत, SIRT1 सीधे SUV39H1 फ़ंक्शन को डीसेटाइलेशन द्वारा नियंत्रित करता है। SIRT1 की अनुपस्थिति में, SUV39H1 गतिविधि नाटकीय रूप से बिगड़ा हुआ है, जिसके परिणामस्वरूप H3K9Ac और हेटरोकोमैटिन प्रोटीन 1 (HPlo) foci का नुकसान होता है और बदले में, हेटरोक्रोमैटिन अस्थिरता [11] होती है।

अंत में, SIRT6 इम्यूनोसेन्सेंस और सूजन में भी शामिल है क्योंकि यह टी सेल भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है। उम्र बढ़ने में SIRT6 की भूमिका के सेमिनल अध्ययनों से पता चला है कि Sirt6 / चूहों ने एक गंभीर प्रोजेरॉइड फेनोटाइप प्रदर्शित किया जिसमें गहरा लिम्फोपेनिया शामिल था और जीवन के पहले महीने के भीतर ही उनकी मृत्यु हो गई। हालांकि, Sirt6/लिम्फोसाइट्स आमतौर पर प्रतिस्पर्धी प्रत्यारोपण assays में विकसित होते हैं, जो एक सेल-एक्सट्रिंसिक फेनोटाइप [25] का संकेत देते हैं। बाद के एक अध्ययन में Sirt6/चूहों में बड़े पैमाने पर मल्टीऑर्गन सूजन की सूचना दी गई, जो कि उनके लीवर में सबसे प्रमुख है। हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण ने सीडी 3 प्लस टी कोशिकाओं की मजबूत घुसपैठ और कुछ हद तक एफ 4/80 प्लस मैक्रोफेज [121] का संकेत दिया। इस अध्ययन में, टी कोशिकाओं में या माइलॉयड वंश में Sirt6 के लक्षित विलोपन, लेकिन हेपेटोसाइट्स में नहीं, यकृत में भड़काऊ और फाइब्रोटिक फेनोटाइप को पुनर्पूंजीकृत किया गया, यह दर्शाता है कि SIRT6 एक प्रतिरक्षा-कोशिका-स्वायत्त तरीके से सूजन को नियंत्रित करता है। जबकि SIRT7 का स्पष्ट रूप से इम्यूनोसेन्सेंस के संदर्भ में अध्ययन नहीं किया गया है, हुओ और सहकर्मियों ने बताया कि स्तन कैंसर कोशिकाओं में SIRT7 अभिव्यक्ति के उच्च स्तर खराब रोग का निदान, टी सेल थकावट, और प्रो-इंफ्लेमेटरी एम 1- प्रकार की घुसपैठ के साथ सहसंबद्ध हैं। मैक्रोफेज [122], यह सुझाव देते हुए कि SIRT7 गतिविधि उम्र बढ़ने के दौरान सूजन और टी सेल होमियोस्टेसिस के लिए हानिकारक हो सकती है।

यह लेख जीन 2021, 12, 1856 से निकाला गया है। https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes